KR101686343B1 - 히알루론산-키토산 복합체를 포함하는 생체 흡수성 고분자 복합재, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 의료용 이식 재료 - Google Patents

히알루론산-키토산 복합체를 포함하는 생체 흡수성 고분자 복합재, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 의료용 이식 재료 Download PDF

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Abstract

본 발명은 히알루론산-키토산 복합체를 포함하는 생체 흡수성 고분자 복합재 및 이를 포함하는 의료용 이식 재료에 관한 것이다. 본 발명은 히알루론산-키토산 복합체 미세 입자를 생체 흡수성 고분자와 함께 블렌딩하여 3차원 구조를 형성한 것으로서, 강도 증진, 생체 흡수속도 제어 및 생체 적합성이 극대화할 수 있는 효과가 있음이 확인됨에 따라, 이를 이용하여 외과 수술 등에 사용될 수 있는 이식 재료로 성형 시, 종래 외과수술에서 사용되는 생체 흡수성 이식 재료가 금속 재료에 비해 강도가 낮아 시술시 파단 혹은 나사산의 붕괴 등과 같은 문제점을 해결할 수 있다.

Description

히알루론산-키토산 복합체를 포함하는 생체 흡수성 고분자 복합재, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 의료용 이식 재료{Bio-resorbable polymer composites comprising hyaluronic acid-chitosan composite, the manufacturing method thereof and medical implant material comprising the same}
본 발명은 히알루론산-키토산 복합체를 포함하는 생체 흡수성 고분자 복합재, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 의료용 이식 재료에 관한 것이다.
이식(bone graft)은 골절된 골 손상 부위를 수리하거나 보강을 위해 골편을 이식하는 방법으로, 정형외과 수술과 악안면 수술 등에 주로 금속 이식 재료들이 이용되어 왔다.
금속 이식 재료는 강력한 기계적 강도를 확보하며 큰 이점을 보이고 있으나, 체내에서 이물반응을 일으키거나 염증반응을 일으키는 결정적인 단점이 있고, 또한 환자에게는 치료 후 금속 이식 재료를 제거해야 하는 부담이 수반되는 문제점이 있다.
이에, 인체를 구성하는 무기물 성분인 마그네슘을 생체 흡수성 금속 이식 재료로 이용하였으나, 마그네슘은 인체 내에 존재하는 Cl- 이온을 포함하는 수용액 내에서 매우 빠른 부식 속도를 보인다는 단점을 가지고 있고, 빠른 부식으로 인한 강도 저하는 마그네슘 이식 재료가 생체 내에서 그 기능을 수행하는데 필요한 기간 동안 요구되는 지지력을 급격히 감소시키며, 분해반응에 따른 대량의 수소 발생과 pH의 증가로 염증발생이나 주변 조직의 괴사를 유발할 수 있는 문제점이 있는 것으로 알려져 있다.
이와 같은 단점을 보완하기 위해 생분해성 고분자를 이용한 이식 재료의 개발이 여러 분야에서 이루어지고 있다.
특히 폴리락트산(PLA)은 많은 고분자 이식 재료 중에서도 비교적 좋은 기계적 강도와 결정화도를 갖고 있는 고분자로 생체적합성이 우수하여 정형외과용 핀, 스크루 및 고정판용으로 널리 사용되고 있으나, 재료의 생분해 시 발생되는 젖산(lactic acid) 및 PLA 입자로 인하여 부피가 비교적 많이 요구되는 이식 재료에는 사용이 제한되고 있고, 골 접합 판(bone plate), 골 접합 나사(bone screw), 골 고정용 핀(bone fin) 등으로 적용하기 위해서는 그 기계적 강도가 금속 재료에 비해 떨어진다는 결정적인 단점이 있다.
이러한 문제점을 해결하기 위해, PLA 내에 강화제를 혼합하여 기계적 강도를 개선하는 연구가 진행되고 있고, 대표적으로는 무기계 강화제인 TCP(tricalcium phosphate), HAp(hydroxyapatite) 등을 PLA와 함께 블랜딩하는 경우가 알려져 있다.
이렇게 TCP나 HAp를 PLA와 함께 블랜딩 하게 되면, 복합재의 기계적 강도가 향상되나, 이들 무기계 강화제가 첨가되면 생분해성 속도의 제어가 용이하지 않고, 복합재로부터 유리된 무기계 강화제들이 체내에 축적되는 문제점이 있다.
이외에도 우수한 생체적합성과 생분해성을 지니고 있는 천연강화제인 키토산 또는 히알루론산을 PLA와 함께 사용하는 경우가 알려져 있는데, 이때 키토산이나 히알루론산은 주로 섬유상 형태로 PLA와 블렌딩 되어 제조되고, 이를 사출성형 방법으로 골 고정판이나 골 접합 나사 등으로 성형하려면 고온/고압 조건이 필요하고, 이 경우에는 고온으로 인한 천연 강화제의 열변성이 발생하여 성형품의 변색과 물성이 저하되는 문제점이 있는 것으로 알려져 있다.
이러한 문제들로 인해, 여전히 생체 활성 및 생체 분해 흡수성이 우수한 의료용 이식 재료 개발이 요구되고 있다.
한국 등록특허 제10-0148103호
본 발명은 히알루론산-키토산 복합체 입자를 포함하는 생체 흡수성 고분자 복합재, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 의료용 이식 재료를 제공하고자 한다.
본 발명의 제 1 양태는, 히알루론산-키토산 복합체 입자를 포함하는 생체 흡수성 고분자 복합재를 제공한다.
본 발명의 상기 히알루론산-키토산 복합체는 하기 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물을 기본단위로 하는 히알루론산과 그 유도체의 개질된 카르복실기(carboxyl) 부분과 화학식 4으로 표시되는 화합물을 기본단위로 하는 키토산의 아미드기(amide) 부분이 교차 이온결합을 형성하여 이루어진 것일 수 있다:
[화학식 1]
Figure 112015085473793-pat00001
[화학식 2]
Figure 112015085473793-pat00002
[화학식 3]
Figure 112015085473793-pat00003
[화학식 4]
Figure 112015085473793-pat00004
본 발명의 상기 히알루론산-키토산 복합체 입자는 수평균분자량이 50,000 내지 400,000일 수 있다.
본 발명의 상기 히알루론산-키토산 복합체 입자는 생체 흡수성 고분자에 대하여, 0.1 내지 20의 중량%로 포함되는 것일 수 있다.
본 발명의 상기 히알루론산-키토산 복합체 입자는 1 내지 20 μm일 수 있다.
본 발명의 상기 생체 흡수성 고분자 복합재는 폴리락트산(poly(lactic acid); PLA), 폴리글리콜산(poly(glycolic acid), PGA), 폴리(D,L-락틱-코-글리콜산(poly(D,L-lactic-co-glycolic acid), PLGA), 폴리ε-카프로락톤(poly(ε-caprolactone), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoesters) 또는 및 이의 공중합체일 수 있다.
본 발명의 상기 고분자 복합재는 의료용 이식 재료로 성형되는 것일 수 있다.
예를 들어, 상기 의료용 이식 재료는 외상, 정형, 악안면 외과수술, 하악골 외과수술, 치과 수술 또는 수의학 외과수술에 사용하는 것일 수 있고, 상기 의료용 이식 재료는 골접함용 판, 골접합용 나사, 골접합용 블레이드(blade), 골접합용 핀, 골접합용 스테이플, 골접합용 로드(rod), 인공치근, 골수내 고정로드 및 추간체 고정 보형제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종일 수 있다.
본 발명의 상기 생분해성 고분자 복합재는 생물학적 골 성장 인자를 더 포함하는 것일 수 있다.
예를 들어, 상기 생물학적 골 성장 인자는 BMP(Bone Morphogenic Protein), TGF-β(Transforming Growth Factor-β), EP4(Prostanoid Receptor), b-FGF(basic Fibroblast Growth Factor) 및 PRP(platelet-rich plasma)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 제 2 양태는, (1) 생체 분해성 고분자를 유기 용매에 녹인 후, 히알루론산-키토산 복합체 입자를 첨가하여 분산시키는 제1 단계; 및
(2) 상기 제1 단계의 유기 용매를 제거하는 제2 단계;를 포함하는 제 1 양태에 따른 생체 흡수성 고분자 복합재의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 생체 흡수성 고분자 복합재 제조 방법에 사용된 상기 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로폼, 디클로로에탄 및 사염화탄소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 상기 히알루론산-키토산 복합체 입자는 하기 반응식 1에서 보는 바와 같이,
(a) 히알루론산을 염기와 반응시켜 히아루로난 염(화학식 5)을 제조하는 제a 단계;
(b) 상기 히아루로난 염과 테트라부틸암모늄 히드록사이드를 반응시켜 테트라부틸암모늄 히아루로네이트(화학식 6)를 제조하는 제b 단계;
(c) 상기 테트라부틸암모늄 히아루로네이트를 신남모일 클로라이드를 용매 존재 하에서 반응시켜 신남모일기가 치환된 테트라부틸암모늄 히아루로네이트(화학식 2)를 제조하는 제c 단계; 및
(d) 상기 신남모일기가 치환된 테트라부틸암모늄 히아루로네이트와 키토산을 혼합, 교반 후 농축하여 키토산-히알루론산 복합체를 제조하는 제d 단계;를 포함하여 제조되는 것일 수 있다:
[반응식 1]
Figure 112015085473793-pat00005
상기 히알루론산-키토산 복합체 입자 제조 시, 상기 제a 단계의 염기는 수산화나트륨이고, 상기 제c 단계의 용매는 DMF(dimethylformamide)일 수 있다.
본 발명의 제 3 양태는, 상기 제 1 양태에 따른 생체 흡수성 고분자 복합재를 포함하는 골이식 재료 제조용 키트를 제공한다.
본 발명의 상기 키트로 제조되는 골이식 재료는 몰드의 형태에 의해 결정되는 것일 수 있다.
이하에서, 본 발명의 여러 측면 및 다양한 구현예에 대해 더욱 구체적으로 살펴보도록 한다.
본 명세서에서 용어 '생체 흡수성 고분자'는 생체조직 내에서 일정 기간이 경과하면 분해되어 완전히 흡수 및 배출되는, 생체 소재로 사용할 수 있는 고분자로서, 생체조직 내에 남아 일으킬 수 있는 염증이나 이물반응 등의 부작용을 미연에 방지할 수 있고, 분해 및 대사를 통한 배출 물질 역시 인체에 무해하며 생체 적합성을 나타내는 고분자로 정의된다.
또한, 용어 '복합재'는 일반적인 넓은 의미로는 성질이 서로 다른 두 가지 이상의 물질이 거시적으로 혼합되어 보다 유용한 기능을 발현하는 재료로 정의된다.
본 발명의 제 1 양태는, 히알루론산-키토산 복합체 입자를 포함하는 생체 흡수성 고분자 복합재를 제공한다.
종래 고분자를 이용한 생체 이식 재료는 금속 재료에 비해 강도가 매우 낮을 뿐만 아니라 생분해 속도의 제어에 어려움이 있어 광범위한 응용이 제한적이었다.
특히 종래 키토산이나 히알루론산이 주로 섬유상(fiber) 형태로 폴리락트산과 블렌딩 되어 제조되는 경우와는 다르게, 본 발명의 생체 흡수성 고분자 복합재는 히알루론산-키토산 복합체 입자가 고분자 매트릭스 내에 분산되어 있는 형태이다.
히알루론산-키토산 복합체가 입자 형태로 분산이 될 경우, 섬유상과는 다르게 보다 정밀한 크기로 고르게 분산을 시켜 분산도를 향상시킬 수 있으므로, 고르게 분산된 복합체 입자들이 메트릭스에 작용하는 외부응력 및 충격을 섬유상과 다르게 직교 방향이 아닌 전방향으로 분산시킴으로써 재료자체의 전반적인 강도를 의료용 골 접합용에 맞도록 강화시킬 수 있다.
본 발명의 생체 흡수성 고분자 복합재는 강도 증진, 생체 흡수속도 제어 및 생체 적합성이 극대화할 수 있는 효과가 있음이 확인됨에 따라, 이를 이용하여 외과 수술 등에 사용될 수 있는 이식 재료로 성형 시, 종래 외과수술에서 사용되는 생체 흡수성 이식 재료가 금속 재료에 비해 강도가 낮아 시술시 파단 혹은 나사산의 붕괴 등과 같은 문제점을 해결할 수 있다.
뿐만 아니라, 시술 후, 이식 재료를 제거하기 위한 2차 시술이 필요하지 않으며, 이식 재료가 체내에 남아 일으킬 수 있는 염증이나 이물반응 등의 부작용을 미연에 방지할 수 있는 효과를 달성할 수 있다.
본 발명의 상기 히알루론산-키토산 복합체는 하기 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물을 기본단위로 하는 히알루론산과 그 유도체의 개질된 카르복실기(carboxyl) 부분과 화학식 4으로 표시되는 화합물을 기본단위로 하는 키토산의 아미드기(amide) 부분이 교차 이온결합을 형성하여 이루어진 것일 수 있다:
[화학식 1]
Figure 112015085473793-pat00006
[화학식 2]
Figure 112015085473793-pat00007
[화학식 3]
Figure 112015085473793-pat00008
[화학식 4]
Figure 112015085473793-pat00009
본 발명의 상기 히알루론산-키토산 복합체 입자는 수평균분자량이 50,000 내지 400,000일 수 있다. 상기 히아루론산 유도체는 히아루론산에 신남모일기가 치환된 것으로, 자외선에 의한 가교효과를 가지고 있으며, 이 때 신남모일기의 치환도는 0.1 내지 49.9 %이다.
상기 신남모일기의 치환도의 범위를 초과하면, 가교 후의 생물학적 물성이 변하며, 상기 치환도의 범위 미만이면, 가교가 되지 않는다.
키토산은 D-글루코사민 단위로 구성된 다당류로서, 면역학적으로 항균성과 상처치유능력을 가지는 무독성의 생분해성 물질로서, 본 발명의 키토산은 통상적으로 제조할 수 있는 것을 사용할 수 있으며, 일예로 게(crab)에서 추출한 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 히알루론산-키토산 복합체 입자는 생체 흡수성 고분자에 대하여, 0.1 내지 20의 중량%로 포함되는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 히알루론산-키토산 복합체는 본 발명에서 결정화제로써 중요한 역할을 하는 것으로서, 생체 흡수성 고분자에 대하여 0.1 중량% 미만으로 포함하는 경우, 히알루론산-키토산 복합체의 함량이 매우 적어 결정화제로의 역할을 충분히 수행하기 어려움에 따라, 기계적 강도가 떨어지는 문제점이 있다.
한편, 생체 분해성 고분자와 히알루론산-키토산 복합체 입자의 거리 및 히알루론산-키토산 복합체 입자들 간의 거리가 중첩되지 않게 고르게 분산시키는 것이 중요한데, 20 중량% 초과하는 범위로 포함되는 경우, 고분자 매트릭스 내에 고르게 분산되지 못하고 응집되는 현상이 발생하여 기계적 강도가 떨어질 뿐만 아니라, 색 변색이 일어나, 상품성이 떨어지는 문제점이 있다.
상기 히알루론산-키토산 복합체 입자는 1 내지 20 μm인 것일 수 있다.
히알루론산-키토산 복합체 입자는 고분자 메트릭스에 분산되어 그 사이의 강력한 얽힘 현상을 통해서 외부의 충격이나 응력을 분산시킬 수 있으나, 입자의 크기가 클수록 고르게 분산되지 못해 입자간의 거리와 고분자와 입자간의 거리가 좁아져 중첩현상이 일어나 강력한 얽힘을 유도 할 수 없게되므로 상기 크기 범위 내의 히알루론산-키토산 복합체 입자를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 생체 흡수성 고분자 복합재는 폴리락트산(poly(lactic acid); PLA), 폴리글리콜산(poly(glycolic acid), PGA), 폴리(D,L-락틱-코-글리콜산(poly(D,L-lactic-co-glycolic acid), PLGA), 폴리ε-카프로락톤(poly(ε-caprolactone), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoesters) 또는 및 이의 공중합체일 수 있다.
바람직하게는 폴리락트산일 수 있다.
본 발명의 상기 고분자 복합재는 의료용 이식 재료로 성형되는 것일 수 있다.
기존에는 골절된 뼈를 고정하기 위해 금속 제품을 사용하였으나 이러한 경우, 재료가 부식될 수도 있고 치료 후 제거 수술이 반드시 필요하며, 또 부러진 부위를 과잉보호하므로 뼈가 완전히 회복되지 않는다는 문제점이 있다.
이런 문제점을 해결하기 위해 개발된 본 발명에 따른 생체 흡수성 고분자 복합재를 의료용 이식 재로로 성형하여 적용된 경우, 부식되지 않고 상처 회복과 함께 서서히 분해되어 제거 수술이 필요하지 않기 때문에 고정용 지지체로 활용성이 매우 우수하다.
본 발명에 따른 의료용 이식 재료는 외상, 정형, 악안면 외과수술, 하악골 외과수술 또는 수의학 외과수술용으로 사용될 수 있다.
예를 들면, 정형외과에서 사용되는 외상 골격을 고정시켜주는 골접함용 판, 골접합용 나사, 골접합용 블레이드(blade), 골접합용 핀, 골접합용 스테이플, 골접합용 로드(rod) 등에 적용이 가능하고, 더 나아가 심장내과에서 사용되는 스텐트에 적용될 수 있다.
또한, 두개, 악안면 분야에서는 두개성형판, 두개성형판고정재, 악안명성형용판, 악안면성형용나사 등에 적용이 가능하고, 척추외상고정분야에서는 골접합용판, 골절합용나사, 금속골고정재, 추간체공정보형제 등에 적용이 가능하다.
뿐만 아니라, 일시 골충전재, 치주포켓소실용 조직공학용 지지체로 사용될 수 있는데, 매입된 재료 중에 신생골이 형성됨으로써 생체조직이 회복될 수 있고, 중이염 등에 의해 손상된 이소골의 치환에는 고밀도 소결체로 이용될 수 있으며, 청력수준이 개선될 수 있는 효과를 얻을 수 있다.
한편, 상기 생분해성 고분자 복합재는 생물학적 골 성장 인자를 더 포함하여 이식 재료로 사용 시, 골재생의 촉진 효과를 얻을 수 있다.
특히 상기 생물학적 골 성장 인자는 예를 들어, BMP(Bone Morphogenic Protein), TGF-β(Transforming Growth Factor-β), EP4(Prostanoid Receptor), b-FGF(basic Fibroblast Growth Factor) 및 PRP(platelet-rich plasma)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 제 2 양태는, (1) 생체 분해성 고분자를 유기 용매에 녹인 후, 히알루론산-키토산 복합체 입자를 첨가하여 분산시키는 제1 단계; 및
(2) 상기 제1 단계의 유기 용매를 제거하는 제2 단계;를 포함하는 제 1 양태에 따른 생체 흡수성 고분자 복합재의 제조방법을 제공한다.
상기 히알루론산-키토산 복합체 입자는 생체 분해성 고분자 총 중량에 대하여, 0.1 내지 20의 중량% 첨가하는 것일 수 있다.
상기 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로폼, 디클로로에탄 및 사염화탄소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 상기 히알루론산-키토산 복합체 입자는 하기 반응식 1에서 보는 바와 같이,
(a) 히알루론산을 염기와 반응시켜 히아루로난 염(화학식 5)을 제조하는 제a 단계;
(b) 상기 히아루로난 염과 테트라부틸암모늄 히드록사이드를 반응시켜 테트라부틸암모늄 히아루로네이트(화학식 6)를 제조하는 제b 단계;
(c) 상기 테트라부틸암모늄 히아루로네이트를 신남모일 클로라이드를 용매 존재 하에서 반응시켜 신남모일기가 치환된 테트라부틸암모늄 히아루로네이트(화학식 2)를 제조하는 제c 단계; 및
(d) 상기 신남모일기가 치환된 테트라부틸암모늄 히아루로네이트와 키토산을 혼합, 교반 후 농축하여 키토산-히알루론산 복합체를 제조하는 제d 단계;를 포함하여 제조되는 것일 수 있다:
[반응식 1]
Figure 112015085473793-pat00010
상기 히알루론산-키토산 복합체 입자 제조 시, 상기 제a 단계의 염기는 수산화나트륨이고, 상기 제c 단계의 용매는 DMF(dimethylformamide)일 수 있다.
본 발명의 제 3 양태는, 상기 제 1 양태에 따른 생체 흡수성 고분자 복합재를 포함하는 골이식 재료 제조용 키트를 제공한다.
본 발명의 상기 키트로 제조되는 골이식 재료는 몰드의 형태에 의해 결정되는 것일 수 있다.
본 발명은 히알루론산-키토산 복합체 미세 입자를 생체 흡수성 고분자와 함께 블렌딩하여 3차원 구조를 형성한 것으로서, 강도 증진, 생체 흡수속도 제어 및 생체 적합성이 극대화할 수 있는 효과가 있음이 확인됨에 따라, 이를 이용하여 외과 수술 등에 사용될 수 있는 이식 재료로 성형 시, 종래 외과수술에서 사용되는 생체 흡수성 이식 재료가 금속 재료에 비해 강도가 낮아 시술시 파단 혹은 나사산의 붕괴 등과 같은 문제점을 해결할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 실시예 1 내지 4 및 비교예 1의 독본 모양으로 성형된 생분해성 고분자 복합재를 나타내는 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 구현예에 따른 실시예 1 내지 4 및 비교예 1의 인장강도를 분석한 결과를 나타내는 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 구현예에 따른 실시예 1 내지 4 및 비교예 1의 인장탄성률을 분석한 결과를 나타내는 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 구현예에 따른 실시예 1 내지 4 및 비교예 1의 DSC 분석 결과를 나타내는 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 구현예에 따른 실시예 1의 파단면 표면 형태의 SEM 사진을 분석한 결과를 나타내는 도면이다.
도 6은 본 발명의 일 구현예에 따른 실시예 2의 파단면 표면 형태의 SEM 사진을 분석한 결과를 나타내는 도면이다.
도 7는 본 발명의 일 구현예에 따른 실시예 3의 파단면 표면 형태의 SEM 사진을 분석한 결과를 나타내는 도면이다.
도 8은 본 발명의 일 구현예에 따른 실시예 4의 표면 형태의 SEM 사진을 분석한 결과를 나타내는 도면이다.
도 9는 본 발명의 일 구현예에 따른 비교예 1의 표면 형태의 SEM 사진을 분석한 결과를 나타내는 도면이다.
이하에서 실시예 등을 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 하며, 다만 이하에 실시예 등에 의해 본 발명의 범위와 내용이 축소되거나 제한되어 해석될 수 없다. 또한, 이하의 실시예를 포함한 본 발명의 개시 내용에 기초한다면, 구체적으로 실험 결과가 제시되지 않은 본 발명을 통상의 기술자가 용이하게 실시할 수 있음은 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연하다.
재료
사용된 PLA는 한국 Pureco 사로부터 pellet 형태의 수지를 구입하여 사용하였다. Hyaluronic acid 는 한국 Biorain 사로부터 구입하여 사용하였다. Chitosan, PBS (Phosphate buffered saline), esterase (Enzyme No. : EC 3.1.1.1, Lyophilized powder, 60 units), acetic acid 는 Sigma-Aldrich Chem. Co. (St. Louis, MO, USA) 에서 구입하여 별도의 정제 없이 사용하였다. Dichloromethane (DCM) 은 TCI (Tokyo Chemical Industry Co., Tokyo, Japan) 에서 구매하여 사용하였다.
제조예 1: HA-CS 이온화 복합체의 제조
히알루론산(HA)와 키토산(CS)은 각각 1:1 중량비로 아세트산 완충 용액에 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 용해시킨 뒤, 두 혼합 용액을 상온에서 6 시간 동안 혼합 시켰다. 혼합된 용액은 미니 스프레이 드라이어 B-191형(Buchi Co. Ltd., Swiss)을 이용하여 용매를 제거하여 파우더 형태로 수득하였다. 이 때 용액은 스프레이 노즐을 통해서 공급(process rate : 5.25 m3/h)되어 압력을 통해서 분사된다. 분사된 용액은 적정 온도(Inlet temp.: 130 ℃ / Outlet temp. : 160 ℃) 하에서 제거되어 최종적으로 파우더 형태의 HA-CS 시료를 수득하였다.
실시예 1: PLA 및 HA-CS를 포함하는 생분해성 고분자 복합재의 제조-1
폴리락티드(PLA) 및 HA-CS 블렌딩 조성물은 용액 캐스팅(solvent casting)법을 이용하여 제작하였다. 300 ml의 디클로로메탄 용액에 PLA 수지 10 g을 상온에서 용해시킨 뒤, PLA와 HA-CS의 조성비를 99 : 1 중량비로 설정하여 상기 제조예 1에서 얻은 HA-CS 파우더를 첨가한 후, 초음파 처리(ultrasonicate) 조건하에서 1 시간동안 분산시켰다.
상기 분산된 PLA 및 HA-CS를 포함하는 생분해성 고분자 복합재의 용매를 제거한 뒤, 미니 인젝션 장치(CSI-1831M, CSI Co Ltd., USA)를 이용(Process temp. : 160-170 ℃)하여 독-본(Dog bone) 형태의 시편으로 제작하였다.
제작된 시편은 ASTM standard D-638 규격에 의거하였다.
실시예 2: PLA 및 HA-CS를 포함하는 생분해성 고분자 복합재의 제조-2
PLA와 HA-CS의 조성비를 99 : 1의 중량비로 설정하는 대신 95 : 5의 중량비로 설정하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 PLA 및 HA-CS를 포함하는 생분해성 고분자 복합재를 제조하였다.
실시예 3: PLA 및 HA-CS를 포함하는 생분해성 고분자 복합재의 제조-3
PLA와 HA-CS의 조성비를 99 : 1의 중량비로 설정하는 대신 90 : 10의 중량비로 설정하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 PLA 및 HA-CS를 포함하는 생분해성 고분자 복합재를 제조하였다.
실시예 4: PLA 및 HA-CS를 포함하는 생분해성 고분자 복합재의 제조-4
PLA와 HA-CS의 조성비를 99 : 1의 중량비로 설정하는 대신 85 : 15의 중량비로 설정하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 PLA 및 HA-CS를 포함하는 생분해성 고분자 복합재를 제조하였다.
비교예 1: PLA를 포함하는 생분해성 고분자의 제조
PLA와 HA-CS의 조성비를 99 : 1의 중량비로 설정하는 대신 순수 PLA만 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 PLA를 포함하는 생분해성 고분자를 제조하였다.
비교예 2: PLA 및 HA-CS를 포함하는 생분해성 고분자 복합재의 제조-5
PLA와 HA-CS의 조성비를 99 : 1의 중량비로 설정하는 대신 70 : 30의 중량비로 설정하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 PLA 및 HA-CS를 포함하는 생분해성 고분자 복합재를 제조하였다.
실험예 1: 인장강도 및 인장탄성률 분석
상기 실시예 1 내지 실시예 4 및 비교예 1에서 제조된 생분해성 고분자 복합재의 인장강도(Tensile strength) 및 인장탄성률(Tensile modulus)을 분석하기 위해 모든 생분해성 고분자 복합재 시편은 Instron Electropulse E3000(Instron Co. Ltd., High Wycombe, UK)을 이용하였고, 모든 실험은 ASTM standard D-638에 의거하여 1 mm/min의 인장속도를 유지하며 5 kN load cell을 사용하였다. 측정 결과는 하기 표 1 및 도 1 내지 2에 나타내었다.
인장강도(Mpa) 인장탄성률(Mpa)
실시예 1 101.6 1483.6
실시예 2 97.3 1442.3
실시예 3 96.8 1560.9
실시예 4 94.6 1536.9
비교예 1 72.8 1381.2
상기 표 1 및 도 1 내지 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 실시예 4에서 제조된 생분해성 고분자 복합재는 비교예 1의 순수 PLA만으로 구성된 생분해성 고분자에 비해 전반적으로 증가된 것을 확인할 수 있다.
특히 비교예 1의 순수 PLA를 포함하는 생분해성 고분자의 인장강도가 72.8 Mpa 인데 비해 HA-CS 파우더가 1 wt% 첨가된 실시예 1의 PLA 및 HA-CS를 포함하는 생분해성 고분자 복합재는 101.6 Mpa로 인장강도가 가장 크게 증가하였다. 반면에 HA-CS 파우더가 15 wt% 첨가된 실시예 4의 PLA 및 HA-CS를 포함하는 생분해성 고분자 복합재의 인장강도는 오히려 94.6 Mpa로 비교에 1의 샘플에 비해 증가 폭이 감소하였다.
이러한 경향은 적은 양의 HA-CS 파우더가 PLA 매트릭스에 고르게 분산된 반면에 많은 양의 HA-CS 파우더는 PLA 매트릭스에 고르게 분산되지 못하고 응집되는 현상으로 설명할 수 있다.
이러한 현상은 PLA와 HA-CS 파우더간의 거리와 HA-CS 파우더간의 거리에 의해서 중첩이 되기 때문에 발생한다. 즉, 고르게 분산된 HA-CS 파우더는 PLA 매트릭스 내에서 고분자 표면과 파우더 사이의 강력한 얽힘을 통해서 외부의 충격을 고르게 분산을 시킨다.
한편, 인장 탄성률의 경우 인장강도만큼 증가 폭이 크지 않았다. 비교예 1의 순수 PLA를 포함하는 생분해성 고분자가 1381.2 Mpa의 인장탄성률을 나타낸 반면에 1 wt% 와 15 wt% 의 HACS 가 첨가된 PLA 및 HA-CS를 포함하는 생분해성 고분자 복합재는 각각 1483.6 Mpa와 1536.9 Mpa인 것으로 보아 HA-CS 파우더는 PLA 및 HA-CS를 포함하는 생분해성 고분자 복합재의 강도에는 큰 효과를 나타내지 않은 것을 알 수 있다.
실험예 2: 결정화 거동 특성 측정
상기 실시예 1 내지 실시예 4 및 비교예 1에서 제조된 생분해성 고분자 복합재의 결정화 거동을 관찰하기 위해 difference scanning calorimetry (DSC, Q20, TA instruments, USA)을 사용하였다. 측정시료의 무게는 약 5 mg 을 취한 뒤, 충분한 질소 분위기 하에서 승온 및 냉각 속도를 10 ℃/min 설정하여 30 ℃ 에서 250 ℃ 까지 측정하였다. 측정 결과는 하기 표 2 및 도 3에 나타내었다.
Xc(%) Tg(℃) Tc(℃) Tm(℃)
실시예 1 14.72 59.67 111.15 170.02
실시예 2 10.51 58.7 118.59 169.65
실시예 3 8.92 59.11 118.41 170.35
실시예 4 7.74 59.91 125.50 170.01
비교예 1 3.35 57.46 114.08 166.87
상기 표 2 및 도 3에 나타낸 바와 같이, HA-CS 파우더의 첨가로 PLA 및 HA-CS를 포함하는 생분해성 고분자 복합재의 결정화도는 전반적으로 순수 PLA에 대비해서 증가한 것을 확인할 수 있다.
비교예 1의 순수 PLA를 포함하는 생분해성 고분자의 결정화도가 3.35%인 것에 비해서 실시예 1의 PLA 및 HA-CS를 포함하는 생분해성 고분자 복합재와 실시예 4의 PLA 및 HA-CS를 포함하는 생분해성 고분자 복합재는 각각 14.72%, 7.74%의 결정화도 증가를 보였다.
그러나 HA-CS 파우더의 양이 증가할수록 결정화도가 감소하는 경향을 보였는데, 이는 고르게 분산되지 못하고 응집된 HA-CS 파우더가 결정화를 수반하기 어렵고 충분하지 못한 공간으로 인해서 감소하는 것으로 볼 수 있다.
실험예 3: 표면형태 분석
상기 실시예 1 내지 실시예 4 및 비교예 1에서 제조된 생분해성 고분자 복합재의 파단면의 표면형태의 분석을 위해서 EDS system(Oxford INCA system, USA) 이 장착이 된 scanning electron microscopy (SEM, JSM6700F, JEOL Co. Ltd., Japan) 을 사용하였다. 측정 결과는 하기 표 3 및 도 4 내지 8에 나타내었다.
Element 실시예 1 (Square)
Weight % Atomic %
C (Carbon) 62.47 61.83
O (Oxygen) 30.71 30.83
N (Nitrogen) 3.41 4.18
본 발명에 따른 PLA 및 HA-CS를 포함하는 생분해성 고분자 복합재의 파단면 표면형태의 변화를 분석한 결과, 도 4 내지 7에 나타낸 실시예 1 내지 4의 PLA 및 HA-CS를 포함하는 생분해성 고분자 복합재의 표면에서는 도 8에 나타낸 비교예 1의 순수 PLA를 포함하는 생분해성 고분자의 표면에서 확인되지 않는, HA-CS가 분산되어 있음이 확인되었고(붉은 원형으로 표시되어 있는 부분), HA-CS 파우더의 양이 증가할수록 파우더간 응집이 일어나는 것을 확인할 수 있었다.
이러한 결과는 상기 표 3에 나타낸 실시예 1의 EDS를 통한 원소 확인 결과에서도 확인할 수 있는데, 붉은 원형 표식의 부분에서 4.18% 원소비율의 질소가 검출되어 HA-CS 파우더의 존재를 확인할 수 있었다.
실험예 4: 생분해 실험
상기 실시예 1 내지 실시예 4 및 비교예 1에서 제조된 생분해성 고분자 복합재의 In vitro 생분해 실험을 위해 0.95 g의 PBS 파우더를 1 L의 2차 증류수에 용해시켜 pH 7.4 의 PBS 수용액을 제작하였다.
모든 상기 실시예 1 내지 실시예 4 및 비교예 1에서 제조된 생분해성 고분자 복합재 시편들은 PBS 수용액 3 mL 과 esterase 4 mg 이 혼합된 용액에 12 주 동안 37 ℃ 의 온도 조건하에서 thermo-control shaking bath 를 사용하여 진행하였다. 5일마다 PBS 수용액과 esterase 를 새롭게 교체해주어 실험상의 효소 활성화를 유지시켰다. 이와 동시에 모든 시편은 증류수로 세척한 뒤, 1 시간 동안 진공오븐에 두어 잔여 수분을 제거하고 각각의 무게 변화량을 관찰하였다.
그 결과, HA-CS 파우더의 함량이 증가할수록 순수 PLA에 비하여 그 생분해 속도가 증가함이 확인되었다. 이는 HA-CS 파우더의 구성 성분이 생분해성 특징을 갖고 있어, HA-CS 함량이 증가함에 따라 전반적인 분해능이 증가한 것으로 판단된다.

Claims (17)

  1. 히알루론산-키토산 복합체 입자를 포함하는 생체 흡수성 고분자 복합재.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 히알루론산-키토산 복합체는 하기 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물을 기본단위로 하는 히알루론산과 그 유도체의 개질된 카르복실기(carboxyl) 부분과 화학식 4으로 표시되는 화합물을 기본단위로 하는 키토산의 아미드기(amide) 부분이 교차 이온결합을 형성하여 이루어진 것인 생체 흡수성 고분자 복합재:
    [화학식 1]
    Figure 112015085473793-pat00011

    [화학식 2]
    Figure 112015085473793-pat00012

    [화학식 3]
    Figure 112015085473793-pat00013

    [화학식 4]
    Figure 112015085473793-pat00014

  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 히알루론산-키토산 복합체 입자는 수평균분자량이 50,000 내지 400,000인 생체 흡수성 고분자 복합재.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 히알루론산-키토산 복합체 입자는 생체 흡수성 고분자에 대하여, 0.1 내지 20의 중량%로 포함되는 것인 생체 흡수성 고분자 복합재.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 히알루론산-키토산 복합체 입자는 1 내지 20 μm인 생체 흡수성 고분자 복합재.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 생체 흡수성 고분자 복합재는 폴리락트산(poly(lactic acid); PLA), 폴리글리콜산(poly(glycolic acid), PGA), 폴리(D,L-락틱-코-글리콜산(poly(D,L-lactic-co-glycolic acid), PLGA), 폴리ε-카프로락톤(poly(ε-caprolactone), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoesters) 또는 및 이의 공중합체인 생체 흡수성 고분자 복합재.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 고분자 복합재는 의료용 이식 재료로 성형되는 것인 생체 흡수성 고분자 복합재.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 의료용 이식 재료는 외상, 정형, 악안면 외과수술, 하악골 외과수술, 치과 수술 또는 수의학 외과수술에 사용하는 것인 생체 흡수성 고분자 복합재.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 의료용 이식 재료는 골접함용 판, 골접합용 나사, 골접합용 블레이드(blade), 골접합용 핀, 골접합용 스테이플, 골접합용 로드(rod), 인공치근, 골수내 고정로드 및 추간체 고정 보형제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 생체 흡수성 고분자 복합재.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 고분자 복합재는 생물학적 골 성장 인자를 더 포함하는 것인 생분해성 고분자 복합재.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 생물학적 골 성장 인자는 BMP(Bone Morphogenic Protein), TGF-β(Transforming Growth Factor-β), EP4(Prostanoid Receptor), b-FGF(basic Fibroblast Growth Factor) 및 PRP(platelet-rich plasma)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 생체 흡수성 고분자 복합재.
  12. (1) 생체 흡수성 고분자를 유기 용매에 녹인 후, 히알루론산-키토산 복합체 입자를 첨가하여 분산시키는 제1 단계; 및
    (2) 상기 제1 단계의 유기 용매를 제거하는 제2 단계;를 포함하는 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 생체 흡수성 고분자 복합재의 제조방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로폼, 디클로로에탄 및 사염화탄소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 제조방법.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 히알루론산-키토산 복합체 입자는 하기 반응식 1에서 보는 바와 같이,
    (a) 히알루론산을 염기와 반응시켜 히아루로난 염(화학식 5)을 제조하는 제a 단계;
    (b) 상기 히아루로난 염과 테트라부틸암모늄 히드록사이드를 반응시켜 테트라부틸암모늄 히아루로네이트(화학식 6)를 제조하는 제b 단계;
    (c) 상기 테트라부틸암모늄 히아루로네이트를 신남모일 클로라이드를 용매 존재 하에서 반응시켜 신남모일기가 치환된 테트라부틸암모늄 히아루로네이트(화학식 2)를 제조하는 제c 단계; 및
    (d) 상기 신남모일기가 치환된 테트라부틸암모늄 히아루로네이트와 키토산을 혼합, 교반 후 농축하여 키토산-히알루론산 복합체를 제조하는 제d 단계;를 포함하여 제조되는 것인, 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112015085473793-pat00015

  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 제a 단계의 염기는 수산화나트륨이고,
    상기 제c 단계의 용매는 DMF(dimethylformamide)인, 제조방법.
  16. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 생체 흡수성 고분자 복합재를 포함하는 골이식 재료 제조용 키트.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 키트로 제조되는 골이식 재료는 몰드의 형태에 의해 결정되는 것인 골이식 재료 제조용 키트.
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