CN112543678B - 图案化微流体装置及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

一种微流体装置，其包括：第一基板，其包括表面；流动通道，其设置在第一基板中，使得流动通道的侧壁在流动通道的底部和所述表面之间延伸；膜，其设置在流动通道的底部上；设置在膜中的孔阵列；以及与第一基板的表面结合的第二基板，由此第二基板至少部分覆盖流动通道。

Description

图案化微流体装置及其制造方法
相关申请的交叉参考
本申请根据35 U.S.C.§119要求2018年8月6日提交的美国临时申请系列第62/714,983号的优先权，其内容作为本申请的基础并且通过参考完整地粘结于此。
背景
1.领域
本公开涉及图案化微流体装置和制造图案化微流体装置的方法，例如用于生物分子分析，尤其是基因测序。
2.技术背景
生物样品的成分和数量可能很复杂。生物样品中生物分子的分析可涉及将单个样品分成数万个或数百万个样品进行定量测定，例如，使用固体基质表面选择性地固定和分配生物样品中的不同生物分子。
微流体装置可用于生物分子分析。例如，基于光学检测的大规模平行基因测序(也称为下一代测序或NGS)技术可包括将基因组DNA样品中的数百万个短DNA片段捕获并分配到微流体装置的表面，从而使DNA片段在空间上彼此分开。这种捕获和分配可以例如通过合成、连接或单分子实时成像来促进测序。
概述
本文公开了图案化微流体装置和制造图案化微流体装置的方法。
本文公开了一种微流体装置，其包括：第一基板，其包括表面；流动通道，其设置在第一基板中，使得流动通道的侧壁在流动通道的底部和所述表面之间延伸；膜，其设置在流动通道的底部上；设置在膜中的孔阵列；以及与第一基板的表面结合的第二基板，由此第二基板至少部分覆盖流动通道。
本文公开了一种制造微流体装置的方法，该方法包括：在第一基板上沉积珠粒层；减小设置在第一基板上的珠粒的尺寸；在减小珠粒的尺寸之后，将膜沉积到第一基板上，由此在珠粒之间的间隙区域将膜沉积在第一基板上；将珠粒从第一基板上去除，以在膜中形成孔阵列；以及将第二基板结合到第一基板的表面以包围在第一基板和第二基板之间的腔中的孔阵列。
本文公开了一种制造微流体装置的方法，该方法包括将珠粒层沉积到设置在第一基板中的流动通道的底部上。流动通道的侧壁在流动通道的底部与第一基板的表面之间延伸。该方法包括减小设置在第一基板上的珠粒的尺寸；在减小珠粒的尺寸之后将膜沉积到第一基板上，由此在珠粒之间的间隙区域将膜沉积在第一基板的流动通道的底部上；将珠粒从第一基板上去除以在膜中形成孔阵列；以及将第二基板结合到第一基板的表面，以将孔阵列包围在第一基板和第二基板之间的腔中。
应理解，前面的一般性描述和以下的详细描述都仅仅是示例性的，用来提供理解要求权利的主题的性质和特性的总体评述或框架。所附附图提供了对本发明的进一步理解，附图被结合在本说明书中并构成说明书的一部分。附图说明了一个或多个实施方式，并与文字描述一起用来解释各个实施方式的原理和操作。
附图简述
图1是微流体装置的一些实施例的示意性俯视图。
图2是沿着图1的线2-2截取的微流体装置的示意性截面图。
图3是膜和设置在膜中的孔阵列的一些实施方式的原子力显微镜图像。
图4是膜、设置在膜中的孔阵列以及设置在膜中的标记珠粒的一些实施方式的扫描电子显微镜图像。
图5是微流体装置的一些实施方式的示意性截面图。
图6是微流体装置的一些实施方式的示意性截面图。
图7是微流体装置的一些实施方式的示意性截面图。
图8是制造微流体装置的方法的一些实施例的各个步骤的示意图。
图9是可用于制造微流体装置的珠粒的一些实施方式的示意性截面图。
图10是可用于制造微流体装置的珠粒的一些实施方式的示意性截面图。
详细描述
下面详细描述附图所示的示例性实施方式。在任何可能的情况下，相同的附图标记在所有附图中用来指示相同或类似的部件。部件在图中不一定符合比例，重点在于阐释示例性实施方式的原理。
包括范围的端点在内的数值在本文中可以表示为用前缀“约”、“约”等修饰的近似值。在这种情况下，其他实施方式包括特定的数值。不管数值是否表示为近似值，本公开中都包括两种实施方式：一种实施方式表示为近似值，而另一种实施方式不表示为近似值。还将理解，每个范围的端点相对于另一个端点以及独立于另一个端点都是有意义的。
如本文所用，术语“由……形成”可意指包括、基本上由……组成或由……组成。例如，由特定材料形成的部件可以包括特定材料，基本上由该特定材料组成，或由该特定材料组成。
在各种实施方式中，一种制造微流体装置的方法包括：将珠粒层沉积到第一基板上；减小设置在第一基板上的珠粒的尺寸；以及在减小珠粒的尺寸之后，接着将膜沉积到第一基板上，由此在珠粒之间的间隙区域将膜沉积到第一衬底上；以及从第一基板去除珠粒，以在膜中形成孔阵列。在一些实施方式中，该方法包括将第二基板结合到第一基板的表面，以将孔阵列包围在第一基板和第二基板之间的腔中。在一些实施方式中，每个珠粒包括核和至少部分地包封核的壳。在一些这样的实施方式中，减小珠粒的尺寸包括从珠粒上除去至少一部分壳(例如，通过等离子体蚀刻、光解、酶消化、溶剂分解和/或臭氧分解)。
本文所述的方法能够实现在基板上有效形成孔阵列，例如，用作体外诊断(IVD)应用(例如DNA测序)中的图案化基板。附加地或替代地，与传统的刻蚀或压制(例如，纳米压印)工艺不同，本文所述方法可用于在平坦或非平坦基板上形成孔阵列。例如，可以在图案化之前在基板中形成的通道(例如，流动通道)内形成孔阵列，从而能够制造图案化微流体装置(例如，流通池)，而无需昂贵和/或费时的半导体制造工艺，该半导体制造工艺可用来在图案化基板表面周围建立流动通道。
在各种实施方式中，微流体装置包括具有表面的第一基板。在一些实施方式中，流动通道设置在基板中，使得流动通道的侧壁在流动通道的底部与上述表面之间延伸。在一些实施方式中，将膜设置在基板的表面上和/或流动通道的底部上，并且将孔阵列设置在膜中。在一些实施方式中，例如，将第二基板结合到第一基板的表面，使得第二基板至少部分地覆盖流动通道。
图1是微流体装置100的一些实施方式的示意性俯视图，而图2是沿着图1中的线2-2截取的微流体装置的示意性截面图。在一些实施方式中，微流体装置100包括具有表面104的第一基板102。第一基板102可以由玻璃材料、玻璃陶瓷材料、金属材料、金属氧化物材料、硅材料、聚合物材料、另一种合适的材料或其组合形成。在一些实施方式中，第一基板100包括由单一材料或由多种材料的均相复合物形成的整体(例如，单层)结构(例如，如图2所示的整体玻璃基板)。在其他实施方式中，第一基板102包括由不同材料形成的多个层(例如，如图5所示的玻璃基板和设置在玻璃基板上的表皮和/或如图6所示的聚合物间隔件)。
在一些实施方式中，流动通道106设置在第一基板102中，使得流动通道的侧壁108在流动通道的底部110和第一基板的表面104之间延伸。例如，流动通道106从表面104向内延伸到第一基板102中，使得流动通道的底部110偏离第一基板的表面(例如，设置在其下方)，并且流动通道设置在所述底部与所述表面之间的第一基板内。可以通过加工(例如，机械加工和/或光加工)、蚀刻(例如，湿法化学蚀刻和/或干法蚀刻)、注射成型、另一种合适的工艺或其组合在第一基板102中形成流动通道106。用于形成通道106的方法的选择可取决于第一基板102的属性。例如，在第一基板102由聚合物材料形成的一些实施方式中，注射成型可能是合适的工艺。附加地或替代地，在第一基板102由玻璃材料形成的一些实施方式中，湿法化学蚀刻可能是合适的工艺。附加地或替代地，在第一基板102由硅和/或金属材料形成的一些实施方式中，干法蚀刻可能是合适的工艺。在一些实施方式中，微流体装置100包括多个流动通道106。例如，如图1所示，微流体装置100包括八个流动通道。在各种实施方式中，微流体装置可包括一个、两个、三个、四个或更多个流动通道。
在一些实施方式中，第一基板102包括如图2所示的整体玻璃基板。在一些这样的实施方式中，流动通道106可以这样形成于第一基板102中：在表面104上施加掩模，使对应于流动通道的一部分表面暴露；并使表面的暴露部分与蚀刻剂(例如，基于HF的蚀刻剂)接触，以蚀刻第一基板中的流动通道。
在一些实施方式中，微流体装置100包括结合到第一基板102的第二基板112。例如，第二基板112结合到第一基板102的表面104，由此第二基板至少部分地覆盖流动通道106。在一些实施方式中，第一基板102包括如图2所示的整体玻璃基板。在一些这样的实施方式中，第一基板102限定流动通道106的侧壁108和底部110，并且第二基板112限定流动通道的顶部。在其他实施方式中，第二基板112包括由不同材料形成的多个层。
第二基板112可以通过粘接剂结合、激光结合(或激光焊接)、阳极结合、酸和/或压力辅助低温结合、另一种合适的结合技术或其组合结合到第一基板102上。第一基板102和第二基板112之间的结合可以是液密和/或气密结合，其可以帮助流体通过流动通道106(例如，在将微流体装置100用于IVD应用期间)而不会从微流体装置的一个流动通道漏进或露出另一个流体通道。例如，所述结合可以是液密结合，其可以承受IVD应用中典型的流体压力。在一些实施方式中，所述结合可以承受至少约1磅/平方英寸(psi)、至少3psi和/或至少5psi的流体压力。
在一些实施方式中，通道106的深度是流动通道的底部110和流动通道的顶部111之间的距离。例如，流动通道106的顶部111可由第二基板112(例如，第二基板的内表面113)限定。在一些实施方式中，流动通道110的深度是约30μm，约40μm，约50μm，约60μm，约70μm，约80μm，约90μm，约100μm，约150μm，约200μm，约250μm，约300μm，约350μm，约400μm，约450μm，约500μm或任何所列值限定的范围。例如，流动通道110的深度为约30μm至约500μm。
在一些实施方式中，微流体装置100包括入口114和/或出口116。入口114和出口116中的每一者可以设置在第一基板102或第二基板112中的至少一者中或延伸穿过第一基板102或第二基板112中的至少一者。例如，入口114和出口116中的每一者完全延伸穿过第一基板102或第二基板112中的至少一者，以提供用于流体从外部微流体装置100进入流动通道106和/或离开流动通道106的流动路径。在一些实施方式中，入口114和出口116中的每一者设置在第二基板112中，如图1和2所示。在其他实施方式中，入口114和出口116中的每一者设置在第一基板102中，或者入口或出口中的一者设置在第一基板中，而另一者设置在第二基板112中。在一些实施方式中，出口116与入口114相对设置。例如，入口114和出口116设置在流动通道106的相对纵向端部，使得流体可以通过入口被引入流动通道106中，流过流动通道的长度，并且通过出口离开流动通道。
尽管参照图1-2描述的流动通道106是基本上直线形的，但是其他实施方式也包括在本公开中。例如，在其他实施方式中，流动通道可以具有弯曲的形状(例如，U形或C形)、V形、之字形、另一种合适的形状或其组合。附加地或替代地，不同的流动通道可以具有相同或不同的形状。
在一些实施方式中，微流体装置100包括设置在第一基板102上的膜120。例如，如图2所示，膜120设置在流动通道106的底部110上。附加地或替代地，膜120设置在第一基板102的表面104上。例如，膜120可以设置在基本上整个第一基板102(例如，表面104和底部110)上，或者基本上被限制在流动通道106中(例如，设置在底部上，而表面基本上保持没有膜)。膜120可以由玻璃材料、玻璃陶瓷材料、硅、二氧化硅、金属材料、金属氧化物材料、聚合物材料、另一种合适的材料或其组合形成。例如，膜120由金属、金属氧化物或二氧化硅形成。可以使用本文所述的合适的沉积工艺将膜120沉积到第一基板102(例如，表面104和/或底部110)上。例如，可以通过热蒸发、电子束蒸发、溅射、脉冲激光沉积、另一种合适的沉积工艺或它们的组合将膜120沉积到第一基板102上。附加地或替代地，膜120可以是设置在第一基板102上的连续或基本连续的层或者不连续的层(例如，被一个或多个孔中断)。例如，可以如本文所述将膜120图案化。
在一些实施方式中，微流体装置100包括设置在膜120中的孔122的阵列。图3是膜120的一些实施方式的原子力显微镜图像，以及如图2所示设置在膜中的孔122的阵列。孔122可以配置为膜120中的孔穴或凹陷。例如，孔122包括完全延伸穿过膜120的孔穴，使得孔阵列的底表面包括流动通道106的底部110的暴露部分。附加地或替代地，孔122包括部分地延伸穿过膜120的凹陷，使得孔阵列的底表面包括膜(例如，通过形成凹陷而暴露的膜的内部)。孔122的阵列可以配置为有序阵列(例如六边形阵列)或无序阵列(例如无规阵列)。有序阵列可以是长程的(例如，在大于约50μm的范围内)或短程的(例如，在小于约50μm的范围内)。在一些实施方式中，孔122的阵列可以具有有序部分和无序部分。
在一些实施方式中，孔122的阵列包括标记物140。图4是微流体装置100的一些实施方式的扫描电子显微镜图像，其包括设置在膜120中的多个标记物140。例如，标记物140包括设置在孔122的一部分中的荧光珠粒。在一些实施方式中，荧光珠粒可以用作图案化模板，并且可以通过控制珠粒去除过程来将荧光珠粒的一部分有意地留在孔122的阵列上。荧光珠粒可以用作荧光成像校准工具和/或位置识别、配准和/或跟踪标记。附加地或替代地，标记物140包括宏观特征(例如，线、正方形区域、矩形区域、圆形区域、环形结构或者没有图案或没有孔的另一成形区域)。这种宏观特征可以在珠粒沉积之前引入，例如，通过印刷抗蚀剂材料或聚合物油墨，或通过放置具有特定形状的带。附加地或替代地，标记物140包括标记物阵列。标记物可以用作位置标识符，或用作局部配准和/或跟踪的标记。
膜120和孔阵列122可限定微流体装置100的图案化表面(例如，图案化流动通道表面)，这对于IVD应用(例如，DNA测序)可能是有益的。例如，孔122的阵列可以使感兴趣的样品(例如，DNA片段或低聚物)能够以较高的密度沉积和/或沉积在微流体装置100内的限定位置处，以实现更快和/或更高质量的分析(例如，测序)。图案化流动通道表面可以克服泊松分布统计的局限性，从而增加单位表面积用于基因测序的有效读数的数量(例如，从非图案化表面的约30％通滤(Pass Filter)(PF)读数增加到图案化表面的约70％PF读数)。
在一些实施方式中，每个孔122的直径124是在膜120的面126处(例如，沿着横跨孔的面的平面)测量的孔的最大宽度。附加地或替代地，每个孔122的深度128是膜120的面126(例如，该面所在的平面)与孔的底表面130(例如，流动通道106的底部110)之间的距离。附加地或替代地，孔122的阵列的间距132是相邻孔之间的中心到中心的距离。间距132可以表示为单对孔122之间的间距，或者表示为限定区域或限定数量的孔的平均间距。
在一些实施方式中，孔122的阵列包括直径的低变化性。例如，对于孔122的阵列，每个区域上所有孔的平均直径具有至多约20％标准偏差(s.d.)，至多约10％，至多约5％s.d.，至多约2％s.d.，或至多约1％s.d.。附加地或替代地，孔122的阵列包括深度的低变化性。例如，对于孔122的阵列，每个区域的所有孔的平均深度具有至多约10％s.d.，至多约5％s.d.，至多约2％s.d.，或至多约1％s.d.。附加地或替代地，孔122的阵列包括间距的低变化性。例如，对于孔122的阵列，平均间距值具有至多约10％s.d.，至多约5％s.d.，至多约2％s.d.，或至多约1％s.d.。直径、深度和/或间距可以使用SEM、AFM或其他合适的技术来测量。直径、深度和/或间距的低变化性可以通过如本文所述的用于形成孔122的阵列的工艺来实现。例如，可以通过控制形成的珠粒单层的质量、减小珠粒尺寸的处理工艺参数和/或膜沉积工艺参数来控制孔的直径、深度、节距和/或排序。与单一材料的珠粒(例如，二氧化硅珠粒或聚苯乙烯珠粒)相比，使用核-壳珠粒可以有利地利用核-壳珠粒的核材料的能力，作为减小珠粒尺寸的处理过程的停止机制，从而可以如本文所述精确地控制所形成的孔的直径和间距。
在一些实施方式中，孔阵列的每个孔122具有约0.05μm、约0.1μm、约0.2μm、约0.3μm、约0.4μm、约0.5μm、约0.6μm、约0.7μm、约0.8μm、约0.9μm、约1μm、约2μm、约3μm、约4μm、约5μm或任何所列值限定的范围的直径。例如，孔阵列的每个孔122具有约0.05μm至约5μm的直径。附加地或替代地，孔阵列的相邻孔122的平均间距为约0.06μm、约0.1μm、约0.2μm、约0.3μm、约0.4μm、约0.5μm、约0.6μm、约0.7μm、约0.8μm、约0.9μm、约1μm、约2μm、约3μm、约4μm、约6μm、约15μm或任何所列值定义的范围。例如，孔阵列的相邻孔122的平均间距为约0.08μm至约5μm。在一些实施方式中，间距大于孔122的直径。例如，间距约为孔122的平均直径的1.2倍、1.5倍、1.8倍、2倍或3倍。
在一些实施方式中，孔122的阵列包括如图3所示的六边形格子。这样的配置可以是用于形成孔的制造过程的结果(例如，如本文所述的珠粒的填装)。
在一些实施方式中，微流体装置100包括施加至孔122的底表面130的涂层。例如，孔122的底表面130包括能够与DNA、蛋白质和/或核苷酸接合的接合材料的涂层。在一些实施方式中，接合材料包括胺封端的硅烷、环氧基封端的硅烷、羧酸酯基封端的硅烷、硫醇封端的硅烷、含不饱和部分的硅烷衍生物或它们的组合中的至少一种。附加地或替代地，接合材料包括胺封端的有机磷酸酯、含环氧基的有机磷酸酯、羧酸酯有机磷酸酯或它们的组合中的至少一种。接合材料可以包括能够连接DNA、蛋白质和/或核苷酸的聚合材料。
图5是微流体装置100’的一些实施方式的示意性截面图。除了以下描述的差异之外，微流体装置100’类似于微流体装置100。因此，参照图5不再重复对微流体装置100’和微流体装置100共有的特征的详细描述，微流体装置100的描述适用于微流体装置100’。
在一些实施方式中，微流体装置100’包括第一基板102，该第一基板102包括由不同材料形成的多个层。例如，如图5所示，第一基板102包括基础基板102a和设置在基础基板上的表皮102b。基础基板102a可以由玻璃材料、玻璃陶瓷材料、硅材料、金属材料、金属氧化物材料、聚合物材料、另一种合适的材料或其组合形成。例如，基础基板102a可以是如本文结合微流体装置100的第一基板102所描述的整体结构。附加地或替代地，表皮102b可以由玻璃材料、玻璃陶瓷材料、硅材料、金属材料、金属氧化物材料、聚合物材料、另一种合适的材料或其组合形成。在一些实施方式中，基础基板102a由玻璃材料形成，而表皮102b由金属、金属氧化物或二氧化硅形成。
在一些实施方式中，流动通道106设置在第一基板102中，使得流动通道的侧壁108在流动通道的底部110和第一基板的表面104之间延伸。表皮102b可以设置在基础基板102a上，使得表皮限定流动通道106的底部110，如图5所示。例如，表皮102b可以沉积在基础基板102a上(例如，作为通道106内和/或表面104上的层)，使得基础基板和表皮共同限定第一基板102。在一些实施方式中，基础基板102a包括在其中形成的通道。例如，通道形成在基础基板102a中，然后表皮102b沉积在该通道中，从而限定了微流体装置100’的流动通道106。在一些实施方式中，基础基板102a限定了流动通道106的侧壁108，表皮102b限定了流动通道的底部110，并且第二基板112限定了流动通道的顶部。在一些实施方式中，表皮102b限定了流动通道的表面104、侧壁108和底部110。
在一些实施方式中，微流体装置100’包括设置在第一基板102上的膜120。例如，膜120设置在如图5所示的流动通道106的底部110上和/或第一基板的表面104上。在一些实施方式中，膜120设置在第一基板102上，使得表皮102b设置在基础基板102a与膜之间。例如，将膜120设置在流动通道106内的表皮102b上。
在一些实施方式中，微流体装置100’包括设置在膜120中的孔122的阵列。孔122可以配置为膜120中的孔穴或凹陷。例如，孔122包括完全延伸穿过膜120的孔穴，使得孔阵列的底表面包括流动通道106的底部110的暴露部分(例如，表皮102b的暴露部分)。
包括基础基板102a和表皮102b的微流体装置100’可以使微流体装置的主体(例如，侧壁108和/或外部结构)由与孔122的底表面不同的材料形成。例如，基础基板102a可以由适合于在其中形成通道、结合到第二基板112和/或提供期望的光学特性(例如，高透明度和/或低自发荧光)的材料形成。附加地或替代地，表皮102b可以由适合于结合至感兴趣的样品(例如，DNA片段或低聚物)或结合至待施加到孔122的底表面的涂层材料的材料形成。
图6是微流体装置100”的一些实施方式的示意性截面图。除了以下描述的差异之外，微流体装置100”类似于微流体装置100和微流体装置100’。因此，参照图6不再重复对微流体装置100”与微流体装置100和/或微流体装置100’共有的特征的详细描述，对微流体装置100和/或微流体装置100’的描述适用于微流体装置100”。
在一些实施方式中，微流体装置100”包括第一基板102，该第一基板102包括由不同材料形成的多个层。例如，如图6所示，第一基板102包括基础基板102c和设置在基础基板上的间隔件102d。基础基板102c可以由玻璃材料、玻璃陶瓷材料、硅材料、金属材料、金属氧化物材料、聚合物材料、另一种合适的材料或其组合形成。附加地或替代地，间隔件102d可以由玻璃材料、玻璃陶瓷材料、金属材料、金属氧化物材料、聚合物材料、另一种合适的材料或其组合形成。在一些实施方式中，基础基板102c由玻璃材料形成，而间隔件102d由聚合物材料形成。例如，间隔件102d包括由聚合物载体和设置在聚合物载体的一个或两个表面上的粘合剂形成的双面胶带。
在一些实施方式中，流动通道106设置在第一基板102中，使得流动通道的侧壁108在流动通道的底部110和第一基板的表面104之间延伸。间隔件102d可以设置在基础基板102c上，使得间隔件限定流动通道106的侧壁108，如图6所示。例如，可以将间隔件102d沉积或施加到基础基板102c上，使得基础基板和间隔件共同限定第一基板102。可以通过在将间隔件施加到基础基板102c之前或之后去除间隔件102d的一部分来在第一基板102中形成流动通道106。在一些实施方式中，基础基板102c包括基本平坦的基板。例如，将间隔件102d沉积在基础基板102c上以形成流动通道110。在一些实施方式中，间隔件102d限定流动通道106的侧壁108，基础基板102c限定流动通道的底部110，而第二基板112限定流动通道的顶部。
在一些实施方式中，微流体装置100”包括设置在第一基板102上的膜120。例如，如图6所示，膜120设置在流动通道106的底部110上。
在一些实施方式中，微流体装置100”包括设置在膜120中的孔122的阵列。孔122可以配置为膜120中的孔穴或凹陷。例如，孔122包括完全延伸穿过膜120的孔穴，使得孔阵列的底表面包括流动通道106的底部110的暴露部分(例如，基础基板102c的暴露部分)。
包括基础基板102c和间隔件102d的微流体装置100”可以实现用于组装微流体装置的替代制造工艺。例如，可以在基础基板102c的相对平坦的表面上沉积膜120和形成孔122的阵列，然后使用粘合剂将间隔件102d和第二基板112结合到基础基板102c。因此，与在通道内操作相反，可以在平坦表面上进行图案化。在一些实施方式中，可以先将间隔件102d放置在基础基板102c上，然后形成孔122的阵列。当与第二基板112结合时(例如，当使用间隔件102d或其一部分作为结合材料时)，可以通过辐射或用粘合材料涂覆来活化间隔件。
图7是微流体装置100”’的一些实施方式的示意性截面图。除了以下描述的差异之外，微流体装置100”’类似于微流体装置100、微流体装置100’和微流体装置100”。因此，参照图7不再重复对微流体装置100、微流体装置100’和/或微流体装置100”共有的特征的详细描述，对微流体装置100、微流体装置100’和/或微流体装置100”的描述适用于微流体装置100”’。
在一些实施方式中，微流体装置100”’的第一基板102和第二基板112中的每一者包括在其中形成的通道，并且第一基板和第二基板的通道共同形成微流体装置的流动通道106，如图7所示。例如，第一基板102和第二基板112中的每一者可以如结合微流体装置100、微流体装置100’和/或微流体装置100”的第一基板102所描述的那样配置。第一基板102和第二基板112可以具有基本相同的构造或不同的构造。例如，在一些实施方式中，第一基板102和第二基板112中的每一者可以如结合微流体装置100的第一基板102所描述的那样配置，如图7所示。在其他实施方式中，第一基板102或第二基板112中的一者可以如结合微流体装置100、微流体装置100’或微流体装置100”中的一者的第一基板102所描述的那样被配置；第一基板102或第二基板112中的另一者可以如结合微流体装置100、微流体装置100’或微流体装置100”中的另一者的第一基板102所描述的那样配置。在一些实施方式中，第一基板102和第二基板112共同限定流动通道106的侧壁108，第一基板限定流动通道的底部110，并且第二基板限定流动通道的顶部111。
在一些实施方式中，微流体装置100”’包括设置在第一基板102和/或第二基板112上的膜120。例如，如图7所示，膜120设置在流动通道106的底部110和顶部111上。
在一些实施方式中，微流体装置100”’包括设置在膜120中的孔122的阵列。孔122可以配置为膜120中的孔穴或凹陷。例如，孔122包括完全延伸穿过膜120的孔穴，使得孔阵列的底表面包括流动通道106的底部110或顶部111的暴露部分(例如，第一基板102和/或第二基板112的暴露部分)。
图8是制造微流体装置(例如，微流体装置100、微流体装置100’、微流体装置100”和/或微流体装置100”’)的方法的一些实施方式的各个步骤的示意图。例如，本文描述的方法可以用于形成微流体装置的图案化表面(例如，设置在用于IVD应用的流动通道的底部上的图案化表面)。在一些实施方式中，该方法包括在步骤(a)将珠粒200的层沉积到第一基板102上。珠粒200的层可包括如图8所示的单层构造、双层构造或另一合适的构造。附加地或替代地，珠粒200的层可通过旋涂、浸涂、朗缪尔-布洛杰特(Langmuir-Blodgett)工艺(可如本文所述进行修改)、另一种合适的工艺或其组合沉积在第一基板102上。在一些实施方式中，将珠粒200的层沉积到第一基板102上包括将珠粒层沉积到设置在第一基板中的流动通道106的底部110上。因此，与常规的光刻和压印刻蚀工艺相比，本文描述的方法可以实现在流动通道内或结构化表面上的图案化。
图9是珠粒200的一些实施方式的示意性截面图。在一些实施方式中，每个珠粒200包括核202和至少部分地包封核的壳204。壳204可包括如本文所述的可降解或可溶解的材料。附加地或替代地，核202可包括如本文所述的不可降解或不可溶解的材料。在一些实施方式中，壳204包括可降解材料，而核202包括不可降解材料。这样的构造可以使得能够从珠粒200选择性地去除壳204，而使核202不被覆盖并且如本文所述基本上不变。
在一些实施方式中，壳204由可降解或可溶解的材料形成。例如，壳204由聚合物形成。在一些实施方式中，聚合物包括聚苯乙烯、苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸类、聚半乳糖醛酸或其组合中的至少一种。在一些实施方式中，核202由不可降解或不可溶解的材料形成。例如，核202由玻璃、玻璃陶瓷、二氧化硅、金属、金属氧化物或其组合中的至少一种形成。
图10是珠粒200’的一些实施方式的示意性截面图。除了以下所述的区别外，珠粒200’与珠粒200相似。因此，参照图10不再重复对珠粒200和珠粒200’共有的特征的详细描述，珠粒200的描述适用于珠粒200’。在一些实施方式中，每个珠粒200’包括核202和至少部分地包封核的壳204。在一些这样的实施方式中，核202包括内核202a和基本上包封该内核的外核202b，使得外核设置在内核和壳204之间。外核202b可包括不可降解或不可溶解的材料。内核202a可包括不可降解或不可溶解的材料，或者内核可包括可降解或可溶解的材料。例如，外核202b可以在从珠粒200’去除壳204的过程中保护内核202a，因此内核可以抵抗或可以不抵抗用于去除壳的材料或工艺。在一些实施方式中，可以省略内核202a，使得外核202b包括中空结构。
在一些实施方式中，珠粒200包括磁性材料(例如，铁氧体或氧化铁)。例如，核202(例如，内核202a和/或外核202b)由磁性材料形成。在一些实施方式中，内核202a由聚苯乙烯形成，外核202b由铁氧体或氧化铁形成，并且壳204由聚苯乙烯形成。在一些实施方式中，将珠粒200的层沉积到第一基板102上包括将珠粒暴露于磁场。例如，将包含磁性材料的珠粒200暴露于磁场可以帮助将珠粒设置(例如，成单层或双层构造)和/或将珠粒吸引向第一基板102。
在一些实施方式中，将珠粒层200沉积到第一基板102上包括将电荷(例如，静电荷)施加到珠粒，以及将相反的电荷施加到第一基板。例如，带电的珠粒200和/或第一基板102可以帮助设置珠粒(例如，成单层或双层构造)和/或将珠粒吸引向第一基板。带电的珠粒200可以提供附加的力，以使得在沉积到第一基板102上时珠粒能够进行长程排序。附加地或替代地，带电的珠粒200和/或第一基板102可以帮助使用旋涂或浸涂来改善珠粒填装的效率和/或质量(例如，通过利用珠粒与第一基板之间的静电相互作用)。
在一些实施方式中，设置在第一基板102上的珠粒200的层包括六边形密堆积构造。这样的配置可以是例如用于在第一基板102上沉积珠粒200的层的过程的结果。在一些实施方式中，设置在第一基板102上的珠粒200的层包括六边形非密堆积构造(例如，作为旋涂条件的结果)。在一些实施方式中，珠粒200层的包括无规构造。
在一些实施方式中，将珠粒200的层沉积到第一基板102上包括改进的朗缪尔-布洛杰特(Langmuir-Blodgett)工艺。例如，沉积珠粒200的层包括将第一基板102定位在框架上，该框架设置在容器内，该容器包括位于框架下方的排水管。可以将水添加到容器中，直到将第一基板102浸没在水中。在容器中，可在水-空气界面处形成单层珠粒200。例如，可以将包含珠粒200和有机溶剂的溶液分配到水浴中(例如，使用自动和受控的注射泵)，直到在水-空气界面处形成珠粒单层。可以使用排水管排出水，以将珠粒200单层转移到第一基板102。
在一些实施方式中，该方法包括在步骤(b)中减小设置在第一基板102上的珠粒200的尺寸，如图8所示。例如，减小珠粒200的尺寸包括使珠粒收缩，以形成和/或扩大设置在相邻珠粒之间的间隙空间。在一些实施方式中，减小珠粒200的尺寸包括减小珠粒的直径。
在一些这样的实施方式中，减小珠粒200的尺寸包括从珠粒去除壳204的至少一部分。例如，去除壳204的至少一部分包括对珠粒200进行以下至少一种处理：等离子体蚀刻、光解、酶消化、溶剂分解、臭氧分解或其组合，但基本上不改变核202的尺寸。例如，在珠粒200包括核202和壳204的一些实施方式中，减小珠粒的尺寸包括从珠粒上去除壳的基本上全部或至少一部分。可以在基本上不改变核202的尺寸和/或形状的情况下完成壳204的这种去除。例如，珠粒200可以与降解或溶解壳204而基本上不降解或溶解核202的材料接触。因此，可以从核202选择性地去除壳204，从而减小珠粒200的尺寸。壳204的这种选择性去除可以使珠粒200的尺寸精确减小。例如，一旦珠粒200的直径已经减小了外壳204的厚度的两倍(例如，通过去除外壳)，则去除可以自动停止(例如，因为核202不可降解或不可溶解)。珠粒200的尺寸的这种精确减小可以实现如本文所述的孔122的阵列的直径、深度和/或间距的精确性(或低可变性)。例如，在减小珠粒的尺寸之前，可以至少部分地通过珠粒200的尺寸(例如，直径)来确定孔122的阵列的间距。附加地或替代地，在减小珠粒的尺寸之前，可以至少部分地通过珠粒200的外壳204的厚度来确定孔122的直径和/或孔的深度。
在一些实施方式中，反应性等离子体灰化或蚀刻可用于去除珠粒200的壳204(例如，在壳由聚合物或生物聚合物形成的实施方式中)。附加地或替代地，可以利用光解作用(例如，具有可见光能量的电磁波或更高能量的电磁波，例如紫外光、X射线或伽马射线)来去除珠粒200的外壳204。附加地或替代地，可以利用酶促过程(例如，使用能够消化壳204的酶)来去除珠粒200的壳(例如，在壳由可生物降解的生物聚合物例如聚半乳糖醛酸形成的实施方式中)。附加地或替代地，可以利用溶剂分解作用(例如，使用酸或碱作为催化剂的水解)去除珠粒200的壳204(例如，在壳由逐步生长的聚合物如聚酯、聚酰胺或聚碳酸酯形成的实施方式中)。附加地或替代地，可以利用臭氧分解和/或氧化(例如，在干燥条件下)去除珠粒200的壳204。
在一些实施方式中，该方法包括步骤(c)：在减小珠粒200的尺寸之后，接着将膜120沉积到第一基板102上，由此在珠粒之间的间隙区域将膜沉积到第一基板上。因此，珠粒200用作掩模，以控制膜120在第一基板102上的沉积。沉积在第一基板102上的膜120的图案可以对应于相邻的珠粒200之间的间隙区域，该间隙区域可以由设置在第一基板上的珠粒层的构造以及如本文所述的珠粒的尺寸减小来确定。
在一些实施方式中，将膜120沉积到第一基板102上包括将膜沉积到珠粒200上和在珠粒之间的间隙区域沉积到第一基板的流动通道106的底部110上。例如，珠粒200的层可以如本文所述设置在流动通道106的底部110上，使得膜120可以沉积在流动通道的底部上，这可以实现如本文所述在流动通道的底部上形成图案化的表面。
在一些实施方式中，该方法包括在步骤(d)中从第一基板102去除珠粒200，以在膜120中形成孔122的阵列。例如，可以在诸如水、乙醇或其他溶剂的溶剂溶液中使用超声处理来去除珠粒200。附加地或替代地，可以利用化学消化或降解或者酶消化或降解来去除珠粒200(例如，HF蚀刻去除二氧化硅核，或者在珠粒由可降解或可生物降解的聚合物例如聚半乳糖醛酸(PGA)制成的实施方式中)。
在一些实施方式中，珠粒200的至少一部分包括荧光珠粒(例如，荧光聚苯乙烯珠粒)。在一些这样的实施方式中，从第一基板102去除珠粒200包括通过控制珠粒去除过程将一部分珠粒(例如，全部或一部分荧光珠粒)留在第一基板上(例如，在一部分孔122内)。留在第一基板102上的荧光珠粒200可以用于荧光成像校准和/或位置识别、配准和/或跟踪。例如，荧光二氧化硅珠粒或稀土金属掺杂的玻璃珠粒可以用作核-壳珠粒的核。
在一些实施方式中，该方法包括将第二基板112结合到第一基板102的表面104，以将孔122的阵列包围在第一基板和第二基板之间的腔(例如，流动通道106)中。例如，第二基板112可以通过以下方式结合到第一基板102：粘合剂结合；激光结合(或激光焊接)；阳极结合；酸和/或压力辅助低温结合；另一种合适的结合技术；或其组合。
对本领域技术人员显而易见的是，在不背离要求权利的主题的精神或范围的情况下，可以做出各种改进和变化。因此，除了所附权利要求及其等同要求之外，要求权利的主题不受限制。

Claims (30)

1.一种微流体装置，其包括:
包含表面的第一基板；
设置在第一基板中的流动通道，使得流动通道的侧壁在流动通道的底部与所述表面之间延伸；
设置在流动通道的底部上的膜；
设置在膜上的孔阵列；以及
与第一基板的表面结合的第二基板，由此第二基板至少部分覆盖流动通道，
其中，所述微流体装置由以下方法制造，所述方法包括：
在第一基板上沉积一层珠粒；
减小设置在第一基板上的珠粒的尺寸；
在减小珠粒的尺寸之后将膜沉积到第一基板上，由此在珠粒之间的间隙区域将膜沉积到第一基板上；
从第一基板去除珠粒，以在膜中形成孔阵列；以及
将第二基板结合到第一基板的表面，以将孔阵列包围在第一基板和第二基板之间的腔中，使得所述孔阵列具有以下至少一者：（i）直径的低变化性，每个区域上所有孔的平均直径的标准偏差至多20%；（ii）深度的低变化性，每个区域上所有孔的平均深度的标准偏差至多10%；或（iii）间距的低变化性，平均间距的标准偏差至多20%。
2.根据权利要求1所述的微流体装置，其中孔阵列具有直径的低变化性，每个区域上所有孔的平均直径的标准偏差至多20%。
3.根据权利要求1所述的微流体装置，其中孔阵列具有深度的低变化性，每个区域上所有孔的平均深度的标准偏差至多10%。
4.根据权利要求1所述的微流体装置，其中孔阵列具有间距的低变化性，平均间距的标准偏差至多20%。
5. 根据权利要求1所述的微流体装置，其中流动通道的深度为30 µm至500 µm。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的微流体装置，其中孔阵列的底表面包含流动通道的底部的暴露部分。
7.根据权利要求6所述的微流体装置，其中：
第一基板包含玻璃基板；
膜设置在玻璃基板上；以及
流动通道的底部的暴露部分包含玻璃。
8.根据权利要求6所述的微流体装置，其中：
第一基板包含玻璃基板和设置在玻璃基板上的表皮；
膜设置在该表皮上；以及
流动通道的底部的暴露部分包含该表皮。
9.根据权利要求8所述的微流体装置，其中表皮包含金属、金属氧化物、硅或二氧化硅中的至少一种。
10.根据权利要求1-5中任意一项所述的微流体装置，其中孔阵列的底表面包含能够与蛋白质和/或核苷酸接合的涂层。
11.根据权利要求10所述的微流体装置，其中涂层包含胺封端的硅烷、环氧基封端的硅烷、羧酸酯基封端的硅烷、硫醇封端的硅烷、含不饱和部分的硅烷衍生物中的至少一种。
12.根据权利要求10所述的微流体装置，其中涂层包含胺封端的有机磷酸酯、含环氧基的有机磷酸酯或羧酸酯有机磷酸酯中的至少一种。
13.根据权利要求10所述的微流体装置，其中涂层包含聚合物材料，该聚合物材料包含氨基、酸酐基、叠氮基或溴基中的至少一种。
14.根据权利要求1-5中任意一项所述的微流体装置，其中：
第一基板包含玻璃基板；以及
流动通道的至少一部分设置在玻璃基板中。
15.根据权利要求1-5中任意一项所述的微流体装置，其中：
第一基板包含玻璃基板和设置在玻璃基板上的间隔件层；以及
流动通道设置在间隔件层中。
16.一种制造微流体装置的方法，所述方法包括：
在第一基板上沉积一层珠粒；
减小设置在第一基板上的珠粒的尺寸；
在减小珠粒的尺寸之后将膜沉积到第一基板上，由此在珠粒之间的间隙区域将膜沉积到第一基板上；
从第一基板去除珠粒，以在膜中形成孔阵列；以及
将第二基板结合到第一基板的表面，以将孔阵列包围在第一基板和第二基板之间的腔中。
17.根据权利要求16所述的方法，其中：
每个珠粒包括核和至少部分地包封核的壳；以及
减小珠粒的尺寸包括从珠粒上去除壳的至少一部分。
18.根据权利要求17所述的方法，其中去除壳的至少一部分包括对珠粒进行以下至少一种处理：等离子体蚀刻、光解、酶消化、溶剂分解、臭氧分解或其组合，但基本上不改变核的尺寸。
19.根据权利要求17所述的方法，其中壳包括聚合物。
20.据权利要求19所述的方法，其中聚合物包括聚苯乙烯、苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸类、聚半乳糖醛酸或其组合中的至少一种。
21.根据权利要求17所述的方法，其中核包括玻璃、玻璃陶瓷、二氧化硅、金属、金属氧化物或它们的组合中的至少一种。
22.根据权利要求17所述的方法，其中核包括内核和基本包封内核的外核，使得外核设置在内核与壳之间。
23.根据权利要求16-22中任意一项所述的方法，其中：
将珠粒层沉积到第一基板上包括将珠粒层沉积到设置在第一基板中的流动通道的底部上，流动通道的侧壁在流动通道的底部和第一基板的表面之间延伸；以及
将膜沉积到第一基底上包括将膜沉积到珠粒上和在珠粒之间的间隙区域沉积到第一基板的流动通道的底部上。
24.根据权利要求16-22中任意一项所述的方法，其中：
珠粒包括磁性材料；以及
将珠粒层沉积到第一基板上包括将珠粒暴露于磁场。
25.根据权利要求16-22中任意一项所述的方法，其中珠粒层包括六边形密堆积构造。
26.根据权利要求16-22中任意一项所述的方法，其中珠粒层包括无规构造。
27.根据权利要求16-22中任意一项所述的方法，其中珠粒层包括单层构造。
28.根据权利要求16-22中任意一项所述的方法，其中珠粒层包括双层构造。
29.根据权利要求16-22中任意一项所述的方法，其中：
一部分珠粒包括荧光珠粒；以及
从第一基板去除珠粒包括将至少一部分荧光珠粒留在第一基板上。
30.一种制造微流体装置的方法，所述方法包括：
将珠粒层沉积到设置在第一基板中的流动通道的底部上，流动通道的侧壁在流动通道的底部和第一基板的表面之间延伸；
减小设置在第一基板上的珠粒的尺寸；
在减小珠粒的尺寸之后将膜沉积到第一基板上，由此在珠粒之间的间隙区域将膜沉积到第一基板的流动通道的底部上；
从第一基板去除珠粒，以在膜中形成孔阵列；以及
将第二基板结合到第一基板的表面，以将孔阵列包围在第一基板和第二基板之间的腔中。
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