CN112535793A - 药物涂层球囊导管的制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本申请涉及医疗器械技术领域，提供了一种药物涂层球囊导管的制备方法，该方法以充气处理得到的立体球囊导管作为原材料，依次采用超声雾化喷涂、熏蒸晶化处理的方法进行处理，形成附着于立体球囊导管的结晶体，该制备方法能够减少介入过程药物损失率，保证有较多的药物用于治疗；同时，提高药物的释放率，使药物快速作用于细胞，且能够提高药物的体内的保留时间，使药物长时间作用于细胞，降低药物的代谢速率，促进药物的吸收，达到长时间的治疗效果。同时，该制备方法材料易得到，简单易操作，步骤清楚，有利于广泛应用。

Description

药物涂层球囊导管的制备方法与应用

技术领域

本申请属于医疗器械技术领域，尤其涉及一种药物涂层球囊导管的制备方法与应用。

背景技术

药物涂层球囊导管，其是一种带药物释放球囊系统的快速交换PTCA球囊导管，是在球囊扩张术或球囊成形术等介入技术基础上发展起来的新型治疗性球囊药物释放技术，它是将抗增生性的药物，涂覆于球囊表面，当球囊到达病变部位血管壁时被撑开、扩张，与血管壁内膜接触时，药物快速释放、转移药物在局部血管壁内的技术，药物在局部起到抗血管内膜增生的作用，从而预防血管介入术后的血管再狭窄，用于冠状动脉支架内再狭窄(ISR)、原位病变、分叉病变的治疗。

球囊导管表面的药物涂层方法有很多，针对不同的药物涂层材料，采用的制备方法也有所不同，制备得到的药物涂层球囊导管的治疗功效也有所不同。目前比较常规的药物涂层球囊导管的制备方法包括：直接采用超声雾化的方法将药物喷涂于球囊表面，直接采用真空的方法将药物喷涂于球囊表面，采用低压横向超声的方法将药物喷涂于球囊表面等。

由于药物球囊通过球囊成形术进入血管病变部位，药物需要通过血流冲洗和血管壁摩擦，尤其是球囊撑开过程，药物涂层松动，更容易随着血流循环损失。除了药物在手术过程中容易损失外，药物涂层球囊在短期时间内扩张，药物并不能完全释放，现有技术中的药物涂层球囊导管，药物利用率非常低，且生物利用度低，血管组织吸收差，不利于广泛应用。

发明内容

本申请的目的在于提供一种药物涂层球囊导管的制备方法与应用，旨在解决现有技术中药物球囊使用过程中药物利用率和释放速率低、药效的持久性和吸收效果差的问题。

为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：

第一方面，本申请提供一种药物涂层球囊导管的制备方法，包括如下步骤：

提供药物涂层溶液和球囊导管，将所述球囊导管进行充气处理得到立体球囊导管；

采用超声雾化喷涂的方法将所述药物涂层溶液喷涂至所述立体球囊导管的表面，得到药物涂层球囊导管粗材料；

提供晶化试剂溶液，将所述药物涂层球囊导管粗材料与所述晶化试剂溶液置于密封容器中进行熏蒸晶化处理，形成附着于所述立体球囊导管的结晶体，得到所述药物涂层球囊导管。

第二方面，本申请提供根据药物涂层球囊导管的制备方法制备得到的药物涂层球囊导管，所述药物涂层球囊导管的药物涂层的厚度为5-50nm，且，所述药物涂层的结晶体的大小为50nm-500μm。

第三方面，本申请提供了根据药物涂层球囊导管的制备方法制备得到的药物涂层球囊导管或药物涂层球囊导管在用于治疗冠状动脉支架内再狭窄、原位病变、分叉病变领域器械中的应用。

本申请第一方面提供的药物涂层球囊导管的制备方法，该方法以充气处理得到的立体球囊导管作为原材料，采用超声雾化喷涂的方法将药物涂层溶液喷涂至所述立体球囊导管的表面，超声雾化喷涂将药物涂层溶液雾化后进行喷涂，实现了对药物涂层颗粒的控制，使得到的药物涂层更薄、均匀度高、精度高，同时也保证药物涂层具有较强的牢固性；进一步采用熏蒸晶化处理的方法在涂层表面形成结晶体，熏蒸晶化处理是利用在密封容器中，晶化试剂的挥发形成的饱和气体压力，通过压力使气体不断渗入药物涂层中，将涂层渗透溶融后，随着气体渗入溶解，气体量减少，压力下降，使药物溶解度降低析出结晶，形成附着于所述立体球囊导管的结晶体，该制备方法可减少介入过程药物损失率，保证有较多的药物用于治疗，并提高药物的释放率，使药物快速作用于细胞，进一步保证药物在体内保留时间更长，长时间作用于细胞，并且在药物被体内血管组织吸收后，可在一定时期内持续释放药物，降低药物的代谢速率，促进药物的吸收，达到长时间的治疗效果。同时，该制备方法材料易得，操作简单，步骤清楚，有利于广泛应用。

本申请第二方面提供的药物涂层球囊导管，该药物涂层球囊导管是采用提供的药物涂层球囊导管的制备方法制备得到的，得到的药物涂层球囊导管性能优异，药物涂层具有较强的牢固性，保证在操作过程中药物损失率低；同时，药物球囊到达病变部位时，药物涂层表面的结晶体能够长时间、高效率地作用于于细胞，改善药物疗效，提高治疗效果。

本申请第三方面提供的根据药物涂层球囊导管的制备方法制备得到的药物涂层球囊导管或提供的药物涂层球囊导管，药物涂层球囊导管在用于治疗冠状动脉支架内再狭窄、原位病变、分叉病变领域器械中的应用，能够降低药物损失率，提高药物的作用时长以及作用效率，有利于改善药物疗效，提高治疗效果，适合广泛应用。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本申请实施例提供的采用超声雾化喷涂的方法将药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面的示意图。

图2是本申请实施例提供的将药物涂层球囊导管粗材料与晶化试剂溶液置于密封容器中进行熏蒸晶化处理的示意图。

图3是本申请实施例提供的制备得到的药物涂层球囊导管的示意图。

图4是本申请实施例提供的球囊覆膜的示意图。

图5是本申请实施例提供的折翼后的药物涂层球囊导管的示意图。

具体实施方式

为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。

本申请中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。

本申请中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，“a,b,或c中的至少一项(个)”，或，“a,b,和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a,b,c,a-b(即a和b),a-c,b-c,或a-b-c，其中a,b,c分别可以是单个，也可以是多个。

应理解，在本申请的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本申请实施例的实施过程构成任何限定。

在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。

本申请实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本申请实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本申请实施例说明书公开的范围之内。具体地，本申请实施例说明书中所述的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。

术语“第一“、“第二”仅用于描述目的，用来将目的如物质彼此区分开，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。例如，在不脱离本申请实施例范围的情况下，第一XX也可以被称为第二XX，类似地，第二XX也可以被称为第一XX。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。

本申请实施例第一方面提供一种药物涂层球囊导管的制备方法，包括如下步骤：

S01.提供药物涂层溶液和球囊导管，将球囊导管进行充气处理得到立体球囊导管；

S02.采用超声雾化喷涂的方法将药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面，得到药物涂层球囊导管粗材料；

S03.提供晶化试剂溶液，将药物涂层球囊导管粗材料与晶化试剂溶液置于密封容器中进行熏蒸晶化处理，形成附着于立体球囊导管的结晶体，得到药物涂层球囊导管。

本申请第一方面提供的药物涂层球囊导管的制备方法，该方法以充气处理得到的立体球囊导管作为原材料，依次采用超声雾化喷涂、熏蒸晶化处理的方法进行处理，形成附着于立体球囊导管的结晶体，该制备方法可减少介入过程药物损失率，保证有较多的药物用于治疗，并提高药物的释放率，使药物快速作用于细胞，进一步保证药物在体内保留时间更长，长时间作用于细胞，并且在药物被体内血管组织吸收后，可在一定时期内持续释放药物，降低药物的代谢速率，促进药物的吸收，达到长时间的治疗效果。同时，该制备方法材料易得，操作简单，步骤清楚，有利于广泛应用。

在步骤S01中，提供药物涂层溶液和球囊导管，将球囊导管进行充气处理得到立体球囊导管。

优选的，药物涂层溶液选自采用有机溶剂溶解活性药物和油溶性抗氧化剂载体的混合溶液，采用油溶性抗氧化剂载体和活性药物进行复配形成药物涂层溶液，使药物在油溶性抗氧化剂载体的运输下能够较好地释放，保证药物在输送过程中损失少，球囊扩张转载时快速转载释放。

优选的，活性药物选自雷帕霉素及其衍生物中的至少一种，由于不同的药物具有不同的成分，若采用脂溶性药物，则会导致生物利用度低、血管组织吸收差，不利于药物发挥效果，同时制备过程中，根据不同药物组分，喷涂和晶化处理工艺均不同。在本发明优选实施例中，对活性药物雷帕霉素及其衍生物进行研究分析。

优选的，油溶性抗氧化剂载体选自二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、叔丁基对苯二酚中的至少一种，选择油溶性抗氧剂作为活性药物的载体，一方面防止活性药物雷帕霉素药物氧化降解，保证药物稳定性，另一方面作为活性药物雷帕霉素及其衍生物的药物载体，与活性药物结合后，可提高活性药物的吸附牢固度，减少药物在输送过程中损失。

优选的，有机溶剂选自异丙醇、甲醇、丙酮、乙腈中的至少一种，根据相似相容的原理，提供有机溶剂能够完全将活性药物和油溶性抗氧化剂载体进行溶解，使药物涂层溶液溶解完全，有利于后续喷涂处理中形成稳定、均匀的颗粒。

优选的，药物涂层溶液中，活性药物的浓度为5～50mg/mL；控制活性药物的浓度较高，最高可达到活性药物的饱和浓度，保证在后续制备过程中有利于结晶，若活性药物浓度过低，则制备得到的药物涂层溶液较稀释，导致喷涂效率低，在喷涂过程中为了达到一定的涂层重量，需要多圈喷涂，多圈喷涂会降低涂层的附着力和牢固度，同时也会影响后续的使用。

优选的，药物涂层溶液中，油溶性抗氧化剂载体的浓度为0.05～5mg/mL；控制油溶性抗氧化剂载体的浓度适中，使载体与活性药物的浓度配比合适，有利于涂层的形成，也有利于使用过程中运载活性药物。

进一步优选的，活性药物和油溶性抗氧化剂载体的质量比为100：(0.1～10)。控制活性药物和油溶性抗氧化剂载体的质量比，能够保证在该质量比中，药物浓度适中，有利于适当地附着于球囊表面形成涂层，也有利于药物在使用过程中完全释放，进而达到治疗的效果；同时协同适当质量比的油溶性抗氧化剂载体，载体的添加能够提高药物吸附的牢固度，降低药物的损失。

在本申请优选实施例中，药物涂层溶液的制备方法包括如下步骤：提供活性药物和油溶性抗氧化剂载体，将活性药物和油溶性抗氧化剂载体溶解于有机溶剂中，采用超声溶解，得到药物涂层溶液。

进一步，提供球囊导管，优选的，球囊导管的材料选自尼龙、尼龙弹性体、聚乙烯中的至少一种。

具体的，将球囊导管进行充气处理得到立体球囊导管，使喷涂处理时球囊导管处于充气状态。优选的，立体球囊导管的充气气压为0.5-5atm，控制球囊导管为充气状态，确保喷涂得到的药物涂层的均匀性和稳定性，若球囊不充气就进行后续试验，则在晶化过程受气压影响，晶化后球囊干瘪，晶化不均匀

在本发明优选实施例中，将球囊导管进行充气处理得到立体球囊导管的操作方法包括如下步骤：将球囊导管的一端接上一鲁尔接头，再在鲁尔接头远离球囊导管的一端接上一单向阀，将气体通过单向阀打压，经过鲁尔接头，再传入球囊导管进行充气，将单向阀与气体切断后，因单向阀只进气不出气，保证球囊一直处于充气状态。

在步骤S02中，采用超声雾化喷涂的方法将药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面，得到药物涂层球囊导管粗材料；采用超声雾化喷涂的方法将药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面，超声雾化喷涂是将药物涂层溶液雾化后进行喷涂，实现了对药物涂层颗粒的控制，使得到的药物涂层更薄、均匀度高、精度高，同时也保证药物涂层具有较强的牢固性。

优选的，提供超声波喷涂设备进行超声雾化喷涂处理，超声波喷涂设备是集成超声波雾化喷头、超声波发生器、供液系统、运动系统、加热系统、排风系统等为一体的表面精密超声波喷涂设备。超声喷涂是基于超声波雾化喷头技术的一种喷涂方式，超声波雾化喷涂可带来更高的均匀度、更薄的涂层厚度以及更高的精度。与此同时，由于超声波喷头并不需要气压辅助就可以雾化，所以超声喷涂可以大大减少喷涂过程造成的涂料飞溅，从而极大程度地减少了涂料的浪费，使涂料的利用率更高。

优选的，采用超声雾化喷涂的方法将药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面，具体方法如图1所示，包括如下步骤：将药物涂层溶液加入喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将药物涂层溶液超声雾化，在气体作用下进行引流，将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面，干燥后再重复喷涂。

进一步优选的，在喷涂机的喷嘴处将药物涂层溶液超声雾化，经过超声雾化得到的药物涂层溶液的平均粒径为13～15μm，保证喷涂均匀度及精度。

优选的，雾化的功率为0.7-4W，控制雾化的功率进而控制雾化粒径效果，功率太低无法将药液雾化，会导致喷涂液漂移，不利于形成涂层；功率太高易将液体过度雾化打碎，喷涂外观将附着很多小细粉粒，涂层不均匀，影响使用。

进一步优选的，在气体作用下进行引流的步骤中，选择压缩空气或高纯氮气作为引流气体，且，引流气体的气流量为0.5-5.0psi。控制引流气体的气流量适中，进而保证得到较好的喷涂效果，若气流量太高，会导致压力过大，过大压力接触球囊表面，大部分药液飞溅掉落，不利于涂层的制备；若气流量太低，会导致无法导流到产品表面，导致药液漂移，均不利于涂层的均匀度以及牢固度。

进一步优选的，将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面的步骤中，喷涂的温度为18-26℃，喷涂的湿度为30-80％；通过控制喷涂的温度和湿度适中，保证喷涂后的药物涂层外观效果较佳；若温湿度太高，则药物涂层易泛白，影响涂层牢固度。

进一步优选的，将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面的步骤中，喷涂的流速为0.01-2mL/min；控制喷涂的流速，保证喷涂后的药物涂层外观效果较佳；若喷涂的流速过高，则喷涂得到的药物涂层溶液太黏稠，导致涂层泛白；若喷涂的流速过低，则喷涂效率低，同时也会导致涂层的牢固性较低。

进一步优选的，立体球囊导管的进给速度为0.1-5cm/s；立体球囊导管的旋转速度为50-300REV/min；喷涂的圈数为5-50圈；基于需求的涂层重量以及药液浓度进行计算设置，协同立体球囊导管的进给速度、立体球囊导管的旋转速度及喷涂的圈数，使喷涂过程保持样品一直处于旋转状态，保证喷涂均匀性，并进而控制涂层的厚度适中。

进一步优选的，将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面，干燥后再重复喷涂，其中，干燥是指立体球囊导管的表面每喷涂一圈后，先进行干燥，再进行下一圈喷涂。优选的，干燥的时间为5-60s，控制干燥的时间，使涂层干燥后再进行下一次喷涂，保证涂层牢固度较高。

进一步优选的，喷涂结束后，将药物涂层自然晾干5h以上，保证涂层完全干燥，再进行后续熏蒸晶化处理。

在步骤S03中，提供晶化试剂溶液，将药物涂层球囊导管粗材料与晶化试剂溶液置于密封容器中进行熏蒸晶化处理，形成附着于立体球囊导管的结晶体，得到药物涂层球囊导管。采用熏蒸晶化处理的方法在涂层表面形成结晶体，熏蒸晶化处理是利用在密封容器中，晶化试剂的挥发形成的饱和气体压力，通过压力使气体不断渗入药物涂层中，将涂层渗透溶融后，随着气体渗入溶解，气体量减少，压力下降，使药物溶解度降低析出结晶，形成附着于立体球囊导管的结晶体，结晶化处理能够保证药物在体内保留时间更长，能够长时间作用于细胞，并且在药物被体内血管组织吸收后，可在一定时期内持续释放药物，提高药物在体内的保留时间，降低药物的代谢速率，促进药物的吸收，达到长时间的治疗效果。

优选的，晶化试剂溶液选自体积比为(1～90)：10的有机晶化试剂与甘油的混合溶液，其中，有机晶化试剂选自乙醇、乙腈、丙酮、异丙醇、甲醇中的至少一种。选自易溶雷帕霉素及其衍生物的有机晶化试剂，而甘油为不溶解药物但能溶于有机晶化试剂的脂溶性试剂，通过控制两种试剂比例配置，控制晶化试剂挥发速度以及晶型大小。

进一步优选的，有机晶化试剂与甘油的体积比为(1～90)：10，通过控制二者的体积比，进而控制晶化试剂溶液的挥发速率，以控制晶化效果。若晶化试剂溶液过少，则会导致挥发速率过慢，则无法形成饱和气压渗入涂层内，无法溶融涂层后再析出，会导致晶化不成功；若晶化试剂溶液过多，则会导致挥发速率过快，则会将药层全部溶融，无法将药层重新结晶析出或形成“部分溶融，部分结晶”的不均匀的晶体。

优选的，将药物涂层球囊导管粗材料与晶化试剂溶液置于密封容器中进行熏蒸晶化处理的步骤中，如附图2所示，包括：将药物涂层球囊导管粗材料与晶化试剂溶液置于密封容器中，使晶化试剂溶液在密封容器中挥发形成饱和气体压力，静置5～20小时进行熏蒸晶化处理，形成附着于立体球囊导管的结晶体，得到结晶药物涂层球囊导管粗材料；其中，密封容器的容积为500～5000mL，晶化试剂溶液的体积为1～100mL。

进一步优选的，静置5～20小时进行熏蒸晶化处理的过程中，根据晶化试剂挥发速率决定，挥发快则静置时间短，挥发慢则静置时间稍长。通过熏蒸晶化处理，如附图3所示，形成附着于立体球囊导管的结晶体，得到药物涂层球囊导管。

进一步优选的，对形成附着于立体球囊导管的结晶体的大小进行测试，结晶体的大小为50nm-500μm。

优选的，制备方法还包括：采用医用保护薄膜对药物涂层球囊导管进行缠绕后，使用折翼机进行折翼处理，卸下医用保护薄膜，套上保护套，得到折翼后的药物涂层球囊导管。

进一步优选的，医用保护薄膜选自医用PTFE膜，且医用保护薄膜的厚度为0.001～0.0015inch。控制保护膜越薄，折翼效果越好，折翼贴合度越好，产品输送进入人体过程，受血液冲刷造成的损失率越小。在本发明优选实施例中，医用保护薄膜选自厚度为0.001inch的医用PTFE膜。

进一步优选的，采用医用保护薄膜对药物涂层球囊导管进行缠绕，得到球囊覆膜，如附图4所示，对药物涂层球囊导管进行缠绕的目的是为了在折翼过程中避免药物涂层受到摩擦之后脱落，保证药物涂层材料的附着性较强，减少生产过程药物涂层损失。

进一步优选的，如图5所示，使用折翼机进行折翼处理，使球囊折翼形成三瓣，再卸下医用保护薄膜，套上保护套，得到折翼后的药物涂层球囊导管。折翼后确保球囊部分有较小外径，保证球囊通过效果，同时采用保护套进行保护，使药物涂层在未使用之前不受外力影响导致脱落等情况。

本申请实施例第二方面提供一种根据药物涂层球囊导管的制备方法制备得到的药物涂层球囊导管，药物涂层球囊导管的药物涂层的厚度为5-50nm，且，药物涂层的结晶体的大小为50nm-500μm。

本申请第二方面提供的药物涂层球囊导管，该药物涂层球囊导管是采用提供的药物涂层球囊导管的制备方法制备得到的，得到的药物涂层球囊导管性能优异，药物涂层具有较强的牢固性，保证在操作过程中药物损失率低；同时，药物球囊到达病变部位时，药物涂层表面的结晶体能够长时间、高效率地作用于细胞，改善药物疗效，提高治疗效果。

本申请实施例第三方面提供一种根据药物涂层球囊导管的制备方法制备得到的药物涂层球囊导管或药物涂层球囊导管在用于治疗冠状动脉支架内再狭窄、原位病变、分叉病变领域器械中的应用。

本申请第三方面提供的根据药物涂层球囊导管的制备方法制备得到的药物涂层球囊导管或提供的药物涂层球囊导管，药物涂层球囊导管在用于治疗冠状动脉支架内再狭窄、原位病变、分叉病变领域器械中的应用，能够降低药物损失率，提高药物的作用时长以及作用效率，有利于改善药物疗效，提高治疗效果，适合广泛应用。

下面结合具体实施例进行说明。

实施例1

利用药物涂层球囊导管的制备方法制备药物涂层球囊导管

制备方法包括如下步骤：

提供药物涂层溶液：将活性药物雷帕霉素和载体二丁基羟基甲苯加入异丙醇中，采用超声方式溶解，得到药物涂层溶液，其中，活性药物雷帕霉素的浓度为30mg/ml，载体二丁基羟基甲苯的剂浓度为：3mg/ml；

提供球囊导管：将球囊导管接上一个鲁尔接头后，再接上一个单向阀，将气体通过单向阀打压后，经过鲁尔接头，再传入产品充气，将单向阀与气体切断后，因单向阀只进气不出气，保证球囊一直处于充气状态，得到立体球囊导管，其中，立体球囊导管的充气气压为0.5～5atm；

将药物涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将药物涂层溶液超声雾化，在气体作用下进行引流，将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面，干燥后再重复喷涂，其中，雾化的功率为1.0W；引流的气流量为1.5psi；喷涂的温度为25℃；喷涂的湿度为50％；喷涂的流速为0.03mL/min；立体球囊导管的进给速度为3cm/s；立体球囊导管的旋转速度为120REV/min；喷涂的圈数为18圈；干燥的时间为15s；

提供晶化试剂溶液，其中，晶化试剂溶液选自体积比为70：10的甲醇与甘油的混合液；将药物涂层球囊导管粗材料与晶化试剂溶液置于密封容器中，使晶化试剂溶液在密封容器中挥发形成饱和气体压力，静置15小时进行熏蒸晶化处理，形成附着于立体球囊导管的结晶体，得到结晶药物涂层球囊导管粗材料；其中，密封容器的容积为2000mL，晶化试剂溶液的体积为10mL；

使用0.001inch厚度医用PTFE膜将结晶药物涂层球囊导管粗材料进行缠绕保护后，使用折翼机对球囊部分进行折翼卷绕，折翼结束后，再将PTFE膜卸下，套上保护套管，得到药物涂层球囊导管，其中，药物涂层球囊导管的药物涂层的厚度为10nm，且，药物涂层的结晶体的大小为20μm。

实施例2

利用药物涂层球囊导管的制备方法制备药物涂层球囊导管

制备方法包括如下步骤：

提供药物涂层溶液：将活性药物雷帕霉素和载体二丁基羟基甲苯加入异丙醇中，采用超声方式溶解，得到药物涂层溶液，其中，活性药物雷帕霉素的浓度为32mg/ml，载体二丁基羟基甲苯的剂浓度为2mg/ml；

提供球囊导管：将球囊导管接上一个鲁尔接头后，再接上一个单向阀，将气体通过单向阀打压后，经过鲁尔接头，再传入产品充气，将单向阀与气体切断后，因单向阀只进气不出气，保证球囊一直处于充气状态，得到立体球囊导管，其中，立体球囊导管的充气气压为0.5～5atm；

将药物涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将药物涂层溶液超声雾化，在气体作用下进行引流，将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面，干燥后再重复喷涂，其中，雾化的功率为1.5W；引流的气流量为2.0psi；喷涂的温度为25℃；喷涂的湿度为60％；喷涂的流速为0.05mL/min；立体球囊导管的进给速度为3cm/s；立体球囊导管的旋转速度为150REV/min；喷涂的圈数为14圈；干燥的时间为12s；

提供晶化试剂溶液，其中，晶化试剂溶液选自体积比为60：10的乙腈与甘油的混合液；将药物涂层球囊导管粗材料与晶化试剂溶液置于密封容器中，使晶化试剂溶液在密封容器中挥发形成饱和气体压力，静置12小时进行熏蒸晶化处理，形成附着于立体球囊导管的结晶体，得到结晶药物涂层球囊导管粗材料；其中，密封容器的容积为1000mL，晶化试剂溶液的体积为5mL；

使用0.001inch厚度医用PTFE膜将结晶药物涂层球囊导管粗材料进行缠绕保护后，使用折翼机对球囊部分进行折翼卷绕，折翼结束后，再将PTFE膜卸下，套上保护套管，得到药物涂层球囊导管，其中，药物涂层球囊导管的药物涂层的厚度为15nm，且，药物涂层的结晶体的大小为50μm。

实施例3

利用药物涂层球囊导管的制备方法制备药物涂层球囊导管

制备方法包括如下步骤：

提供药物涂层溶液：将活性药物雷帕霉素和载体二丁基羟基甲苯加入异丙醇中，采用超声方式溶解，得到药物涂层溶液，其中，活性药物雷帕霉素的浓度为35mg/ml，载体二丁基羟基甲苯的剂浓度为1mg/ml；

提供球囊导管：将球囊导管接上一个鲁尔接头后，再接上一个单向阀，将气体通过单向阀打压后，经过鲁尔接头，再传入产品充气，将单向阀与气体切断后，因单向阀只进气不出气，保证球囊一直处于充气状态，得到立体球囊导管，其中，立体球囊导管的充气气压为0.5～5atm；

将药物涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将药物涂层溶液超声雾化，在气体作用下进行引流，将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面，干燥后再重复喷涂，其中，雾化的功率为1.3W；引流的气流量为2.0psi；喷涂的温度为23℃；喷涂的湿度为55％；喷涂的流速为0.06mL/min；立体球囊导管的进给速度为3cm/s；立体球囊导管的旋转速度为180REV/min；喷涂的圈数为12圈；干燥的时间为15s；

提供晶化试剂溶液，其中，晶化试剂溶液选自体积比为50：10的异丙醇与甘油的混合液；将药物涂层球囊导管粗材料与晶化试剂溶液置于密封容器中，使晶化试剂溶液在密封容器中挥发形成饱和气体压力，静置18小时进行熏蒸晶化处理，形成附着于立体球囊导管的结晶体，得到结晶药物涂层球囊导管粗材料；其中，密封容器的容积为1000mL，晶化试剂溶液的体积为5mL；

使用0.001inch厚度医用PTFE膜将结晶药物涂层球囊导管粗材料进行缠绕保护后，使用折翼机对球囊部分进行折翼卷绕，折翼结束后，再将PTFE膜卸下，套上保护套管，得到药物涂层球囊导管，其中，药物涂层球囊导管的药物涂层的厚度为18nm，且，药物涂层的结晶体的大小为100μm。

实施例4

利用药物涂层球囊导管的制备方法制备药物涂层球囊导管

制备方法包括如下步骤：

提供药物涂层溶液：将活性药物雷帕霉素和载体二丁基羟基甲苯加入异丙醇中，采用超声方式溶解，得到药物涂层溶液，其中，活性药物雷帕霉素的浓度为25mg/ml，载体二丁基羟基甲苯的剂浓度为1.5mg/ml；

提供球囊导管：将球囊导管接上一个鲁尔接头后，再接上一个单向阀，将气体通过单向阀打压后，经过鲁尔接头，再传入产品充气，将单向阀与气体切断后，因单向阀只进气不出气，保证球囊一直处于充气状态，得到立体球囊导管，其中，立体球囊导管的充气气压为0.5～5atm；

将药物涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将药物涂层溶液超声雾化，在气体作用下进行引流，将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面，干燥后再重复喷涂，其中，雾化的功率为0.9W；引流的气流量为2.0psi；喷涂的温度为24℃；喷涂的湿度为45％；喷涂的流速为0.05mL/min；立体球囊导管的进给速度为3cm/s；立体球囊导管的旋转速度为150REV/min；喷涂的圈数为25圈；干燥的时间为10s；

提供晶化试剂溶液，其中，晶化试剂溶液选自体积比为55：10的乙醇与甘油的混合液；将药物涂层球囊导管粗材料与晶化试剂溶液置于密封容器中，使晶化试剂溶液在密封容器中挥发形成饱和气体压力，静置8小时进行熏蒸晶化处理，形成附着于立体球囊导管的结晶体，得到结晶药物涂层球囊导管粗材料；其中，密封容器的容积为5000mL，晶化试剂溶液的体积为15mL；

使用0.001inch厚度医用PTFE膜将结晶药物涂层球囊导管粗材料进行缠绕保护后，使用折翼机对球囊部分进行折翼卷绕，折翼结束后，再将PTFE膜卸下，套上保护套管，得到药物涂层球囊导管，其中，药物涂层球囊导管的药物涂层的厚度为25nm，且，药物涂层的结晶体的大小为55μm。

实施例5

利用药物涂层球囊导管的制备方法制备药物涂层球囊导管

制备方法包括如下步骤：

提供药物涂层溶液：将活性药物雷帕霉素和载体二丁基羟基甲苯加入异丙醇中，采用超声方式溶解，得到药物涂层溶液，其中，活性药物雷帕霉素的浓度为30mg/ml，载体二丁基羟基甲苯的剂浓度为0.5mg/ml；

提供球囊导管：将球囊导管接上一个鲁尔接头后，再接上一个单向阀，将气体通过单向阀打压后，经过鲁尔接头，再传入产品充气，将单向阀与气体切断后，因单向阀只进气不出气，保证球囊一直处于充气状态，得到立体球囊导管，其中，立体球囊导管的充气气压为0.5～5atm；

将药物涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将药物涂层溶液超声雾化，在气体作用下进行引流，将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面，干燥后再重复喷涂，其中，雾化的功率为1.5W；引流的气流量为2.0psi；喷涂的温度为25℃；喷涂的湿度为60％；喷涂的流速为0.05mL/min；立体球囊导管的进给速度为2.5cm/s；立体球囊导管的旋转速度为200REV/min；喷涂的圈数为18圈；干燥的时间为15s；

提供晶化试剂溶液，其中，晶化试剂溶液选自体积比为40：10的异丙醇与甘油的混合液；将药物涂层球囊导管粗材料与晶化试剂溶液置于密封容器中，使晶化试剂溶液在密封容器中挥发形成饱和气体压力，静置20小时进行熏蒸晶化处理，形成附着于立体球囊导管的结晶体，得到结晶药物涂层球囊导管粗材料；其中，密封容器的容积为2000mL，晶化试剂溶液的体积为5mL；

使用0.001inch厚度医用PTFE膜将结晶药物涂层球囊导管粗材料进行缠绕保护后，使用折翼机对球囊部分进行折翼卷绕，折翼结束后，再将PTFE膜卸下，套上保护套管，得到药物涂层球囊导管，其中，药物涂层球囊导管的药物涂层的厚度为25nm，且，药物涂层的结晶体的大小为5μm。

实施例6

利用药物涂层球囊导管的制备方法制备药物涂层球囊导管

制备方法包括如下步骤：

提供药物涂层溶液：将活性药物雷帕霉素和载体二丁基羟基甲苯加入异丙醇中，采用超声方式溶解，得到药物涂层溶液，其中，活性药物雷帕霉素的浓度为24mg/ml，载体二丁基羟基甲苯的剂浓度为0.5mg/ml；

提供球囊导管：将球囊导管接上一个鲁尔接头后，再接上一个单向阀，将气体通过单向阀打压后，经过鲁尔接头，再传入产品充气，将单向阀与气体切断后，因单向阀只进气不出气，保证球囊一直处于充气状态，得到立体球囊导管，其中，立体球囊导管的充气气压为0.5～5atm；

将药物涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将药物涂层溶液超声雾化，在气体作用下进行引流，将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面，干燥后再重复喷涂，其中，雾化的功率为1.0W；引流的气流量为2.0psi；喷涂的温度为25℃；喷涂的湿度为55％；喷涂的流速为0.04mL/min；立体球囊导管的进给速度为3cm/s；立体球囊导管的旋转速度为150REV/min；喷涂的圈数为25圈；干燥的时间为15s；

提供晶化试剂溶液，其中，晶化试剂溶液选自体积比为80：10的甲醇与甘油的混合液；将药物涂层球囊导管粗材料与晶化试剂溶液置于密封容器中，使晶化试剂溶液在密封容器中挥发形成饱和气体压力，静置10小时进行熏蒸晶化处理，形成附着于立体球囊导管的结晶体，得到结晶药物涂层球囊导管粗材料；其中，密封容器的容积为1000mL，晶化试剂溶液的体积为5mL；

使用0.001inch厚度医用PTFE膜将结晶药物涂层球囊导管粗材料进行缠绕保护后，使用折翼机对球囊部分进行折翼卷绕，折翼结束后，再将PTFE膜卸下，套上保护套管，得到药物涂层球囊导管，其中，药物涂层球囊导管的药物涂层的厚度为15nm，且，药物涂层的结晶体的大小为10μm。

对比例1

利用药物涂层球囊导管的制备方法制备药物涂层球囊导管

制备方法包括如下步骤：

提供药物涂层溶液：将活性药物雷帕霉素和载体二丁基羟基甲苯加入异丙醇中，采用超声方式溶解，得到药物涂层溶液，其中，活性药物雷帕霉素的浓度为30mg/ml，载体二丁基羟基甲苯的剂浓度为3mg/ml；

提供球囊导管：将球囊导管接上一个鲁尔接头后，再接上一个单向阀，将气体通过单向阀打压后，经过鲁尔接头，再传入产品充气，将单向阀与气体切断后，因单向阀只进气不出气，保证球囊一直处于充气状态，得到立体球囊导管，其中，立体球囊导管的充气气压为0.5～5atm；

将药物涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将药物涂层溶液超声雾化，在气体作用下进行引流，将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面，干燥后再重复喷涂，其中，雾化的功率为1.0W；引流的气流量为1.5psi；喷涂的温度为25℃；喷涂的湿度为50％；喷涂的流速为0.03mL/min；立体球囊导管的进给速度为3cm/s；立体球囊导管的旋转速度为120REV/min；喷涂的圈数为18圈；干燥的时间为15s；得到药物涂层球囊导管。

对比例2

利用药物涂层球囊导管的制备方法制备药物涂层球囊导管

制备方法包括如下步骤：

提供药物涂层溶液：将活性药物雷帕霉素和载体二丁基羟基甲苯加入异丙醇中，采用超声方式溶解，得到药物涂层溶液，其中，活性药物雷帕霉素的浓度为32mg/ml，载体二丁基羟基甲苯的剂浓度为2mg/ml；

提供球囊导管：将球囊导管接上一个鲁尔接头后，再接上一个单向阀，将气体通过单向阀打压后，经过鲁尔接头，再传入产品充气，将单向阀与气体切断后，因单向阀只进气不出气，保证球囊一直处于充气状态，得到立体球囊导管，其中，立体球囊导管的充气气压为0.5～5atm；

将药物涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将药物涂层溶液超声雾化，在气体作用下进行引流，将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面，干燥后再重复喷涂，其中，雾化的功率为1.5W；引流的气流量为2.0psi；喷涂的温度为25℃；喷涂的湿度为60％；喷涂的流速为0.05mL/min；立体球囊导管的进给速度为3cm/s；立体球囊导管的旋转速度为150REV/min；喷涂的圈数为14圈；干燥的时间为12s；得到药物涂层球囊导管。

对比例3

利用药物涂层球囊导管的制备方法制备药物涂层球囊导管

制备方法包括如下步骤：

提供药物涂层溶液：将活性药物雷帕霉素和载体二丁基羟基甲苯加入异丙醇中，采用超声方式溶解，得到药物涂层溶液，其中，活性药物雷帕霉素的浓度为35mg/ml，载体二丁基羟基甲苯的剂浓度为1mg/ml；

提供球囊导管：将球囊导管接上一个鲁尔接头后，再接上一个单向阀，将气体通过单向阀打压后，经过鲁尔接头，再传入产品充气，将单向阀与气体切断后，因单向阀只进气不出气，保证球囊一直处于充气状态，得到立体球囊导管，其中，立体球囊导管的充气气压为0.5～5atm；

将药物涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将药物涂层溶液超声雾化，在气体作用下进行引流，将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面，干燥后再重复喷涂，其中，雾化的功率为1.3W；引流的气流量为2.0psi；喷涂的温度为23℃；喷涂的湿度为55％；喷涂的流速为0.06mL/min；立体球囊导管的进给速度为3cm/s；立体球囊导管的旋转速度为180REV/min；喷涂的圈数为12圈；干燥的时间为15s；得到药物涂层球囊导管。

对比例4

利用药物涂层球囊导管的制备方法制备药物涂层球囊导管

制备方法包括如下步骤：

提供药物涂层溶液：将活性药物雷帕霉素和载体二丁基羟基甲苯加入异丙醇中，采用超声方式溶解，得到药物涂层溶液，其中，活性药物雷帕霉素的浓度为25mg/ml，载体二丁基羟基甲苯的剂浓度为1.5mg/ml；

提供球囊导管：将球囊导管接上一个鲁尔接头后，再接上一个单向阀，将气体通过单向阀打压后，经过鲁尔接头，再传入产品充气，将单向阀与气体切断后，因单向阀只进气不出气，保证球囊一直处于充气状态，得到立体球囊导管，其中，立体球囊导管的充气气压为0.5～5atm；

将药物涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将药物涂层溶液超声雾化，在气体作用下进行引流，将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面，干燥后再重复喷涂，其中，雾化的功率为0.9W；引流的气流量为2.0psi；喷涂的温度为24℃；喷涂的湿度为45％；喷涂的流速为0.05mL/min；立体球囊导管的进给速度为3cm/s；立体球囊导管的旋转速度为150REV/min；喷涂的圈数为25圈；干燥的时间为10s；得到药物涂层球囊导管。

对比例5

利用药物涂层球囊导管的制备方法制备药物涂层球囊导管

制备方法包括如下步骤：

提供药物涂层溶液：将活性药物雷帕霉素和载体二丁基羟基甲苯加入异丙醇中，采用超声方式溶解，得到药物涂层溶液，其中，活性药物雷帕霉素的浓度为30mg/ml，载体二丁基羟基甲苯的剂浓度为0.5mg/ml；

提供球囊导管：将球囊导管接上一个鲁尔接头后，再接上一个单向阀，将气体通过单向阀打压后，经过鲁尔接头，再传入产品充气，将单向阀与气体切断后，因单向阀只进气不出气，保证球囊一直处于充气状态，得到立体球囊导管，其中，立体球囊导管的充气气压为0.5～5atm；

将药物涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将药物涂层溶液超声雾化，在气体作用下进行引流，将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面，干燥后再重复喷涂，其中，雾化的功率为1.5W；引流的气流量为2.0psi；喷涂的温度为25℃；喷涂的湿度为60％；喷涂的流速为0.05mL/min；立体球囊导管的进给速度为2.5cm/s；立体球囊导管的旋转速度为200REV/min；喷涂的圈数为18圈；干燥的时间为15s；得到药物涂层球囊导管。

对比例6

利用药物涂层球囊导管的制备方法制备药物涂层球囊导管

制备方法包括如下步骤：

提供药物涂层溶液：将活性药物雷帕霉素和载体二丁基羟基甲苯加入异丙醇中，采用超声方式溶解，得到药物涂层溶液，其中，活性药物雷帕霉素的浓度为24mg/ml，载体二丁基羟基甲苯的剂浓度为0.5mg/ml；

提供球囊导管：将球囊导管接上一个鲁尔接头后，再接上一个单向阀，将气体通过单向阀打压后，经过鲁尔接头，再传入产品充气，将单向阀与气体切断后，因单向阀只进气不出气，保证球囊一直处于充气状态，得到立体球囊导管，其中，立体球囊导管的充气气压为0.5～5atm；

将药物涂层溶液加入超声喷涂机的管道，在喷涂机的喷嘴处将药物涂层溶液超声雾化，在气体作用下进行引流，将雾化后的药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面，干燥后再重复喷涂，其中，雾化的功率为1.0W；引流的气流量为2.0psi；喷涂的温度为25℃；喷涂的湿度为55％；喷涂的流速为0.04mL/min；立体球囊导管的进给速度为3cm/s；立体球囊导管的旋转速度为150REV/min；喷涂的圈数为25圈；干燥的时间为15s；到药物涂层球囊导管。

性能测试：

性能测试(一)

将实施例1～6和对比例1～6制备得到的药物涂层球囊导管各5个，规格均为3.0×20mm，根据球囊规格选择相当直径模型，置于装有足够量浸没球囊的人工模拟血液中，将球囊通过模拟冠脉推送装置指定位置后，将球囊推出剪取，置于容量瓶中，用乙腈定容超声萃取，使用高效液相色谱法定量测试计算损失率。每个样品均进行两次平行试验。

其中，损失率＝100*(药物球囊原始载药量-药物球囊穿越模拟血管后载药量)/药物球囊原始载药量。

将球囊通过模拟冠脉推送装置指定位置后，使用球囊加压器将球囊充气至标称压，保压60s，泄压后立即取出球囊，置于容量瓶中，用乙腈定容超声萃取，使用高效液相色谱法定量测试计算释放率。

其中，释放率＝100*(药物球囊原始载药量-药物球囊撑开释放后残药量)/药物球囊原始载药量。

性能测试(二)

将实施例1～6和对比例1～6制备得到的药物涂层球囊导管作为样品，提供巴马猪6只，每只动物选择2支冠脉心外膜血管，介入2套药物涂层球囊导管样品(实施例与对比例对照介入)，共介入12套药物球囊。手术后实验动物继续观察饲养7天，到指定时间点后，将猪处死，取出对应介入部位的血管组织，用LC-MS/MS检测雷帕霉素浓度。每个样品均进行两次平行试验。

具体的试验及检测的操作方法如下：

(1)术前准备

术前3天起，每天每只动物饲喂氯比格雷(75mg/d)阿司匹林(150mg/d)。手术当天采用舒泰50肌肉注射麻醉，耳缘静脉建立静脉通道，胶布固定。动物仰卧固定于手术台后，气管插管，连接呼吸机，予呼吸机辅助呼吸，通气量为10mL/kg/次，呼吸次数为16次/分，异氟烷维持麻醉。

(2)植入术中过程

①穿刺入路：所有手术操作过程采用介入方法以常规无菌技术在动物实验中心介入导管室进行，以股动脉(多为右侧)为中心消毒、铺巾。穿刺股动脉，经导丝送入6Fr股动脉穿刺鞘。

②冠脉造影：耳缘静脉给予肝素约200IU/kg。经鞘管，沿导引导丝送入6F的JR4.0指引导管，分别送入左右冠脉行冠脉造影。

③球囊介入：选择LAD\LCX\RCA中血管平直、分支较少的血管作为目标血管，根据QCA测量分析，选择与血管尺寸匹配的球囊植入。沿导引导丝将球囊输送血管至指定位置后，给予球囊8atm扩张压力，球囊保压60秒后撤除球囊压力，然后将球囊撤出体外。

(3)植入术后

手术结束，从实验动物体内撤除一切器械、设备。麻醉复苏后，实验动物继续观察饲养7天。取目标血管用LC-MS/MS检测雷帕霉素浓度，同时取空白血管作为对照样品。

(4)用LC-MS/MS检测血管组织药量

将猪处死，取出对应介入部位的血管组织，称取一定质量的样品(湿重)于定量PBS溶液(磷酸盐缓冲溶液)中匀浆；同法处理空白血管，空白血管经过加标，历经包括涡旋混合、蛋白沉淀、溶剂萃取、离心、取上清液挥干、复溶、再离心等前处理步骤，利用LC-MS/MS进行检测，测试前先建立标准曲线，样品血管经过同样的前处理后上机检测，通过内标法定量，其中，LC-MS/MS测试参数条件见下表1：

表1

结果分析：

结果分析(一)

将实施例1～6和对比例1～6制备得到的药物涂层球囊导管，根据性能测试(一)提供的方法分别测定穿越模拟血管损失率和药物球囊撑开60秒释放率，实施例1～6为喷涂药层后经过晶化处理并缠绕保护的样品，而对比例1～6为喷涂药层的样品，对应的实施例和对比例的反应条件均相同，结果如下表2所示，下表2的结果为每个实施例和对比例各5个样品分别进行两次平行试验后计算得到的平均值，具体如下：实施例1和对比例1的样品进行对比，实施例1的样品穿越模拟血管损失率为8％，药物球囊撑开60s释放率为93％，对比例1的样品穿越模拟血管损失率为28％，药物球囊撑开60s释放率为45％；实施例2的样品穿越模拟血管损失率为9％，药物球囊撑开60s释放率为92％，对比例2的样品穿越模拟血管损失率为30％，药物球囊撑开60s释放率为52％；实施例3的样品穿越模拟血管损失率为5％，药物球囊撑开60s释放率为88％，对比例3的样品穿越模拟血管损失率为35％，药物球囊撑开60s释放率为43％；实施例4的样品穿越模拟血管损失率为3％，药物球囊撑开60s释放率为86％，对比例4的样品穿越模拟血管损失率为40％，药物球囊撑开60s释放率为55％；实施例5的样品穿越模拟血管损失率为4％，药物球囊撑开60s释放率为88％，对比例5的样品穿越模拟血管损失率为29％，药物球囊撑开60s释放率为40％；实施例6的样品穿越模拟血管损失率为5％，药物球囊撑开60s释放率为90％，对比例6的样品穿越模拟血管损失率为32％，药物球囊撑开60s释放率为47％。

通过分析对比，可以发现，实施例1～6喷涂药层后经过晶化处理并缠绕保护的样品中，穿越模拟血管损失率均低于10％，药物球囊撑开60s释放率均高于85％；而对比例1～6仅喷涂药层的样品，穿越模拟血管损失率均为28％以上，最高达到40％，药物球囊撑开60s释放率均低于55％，最低为40％；可以看出采用本申请提供的药物涂层球囊导管的制备方法，得到的产品在使用过程中，可减少介入过程药物损失率，保证有较多的药物用于治疗；同时，提高药物的释放率，使药物快速作用于细胞。

表2

结果分析(二)

将实施例1～6和对比例1～6制备得到的药物涂层球囊导管，根据性能测试(二)提供的方法测定雷帕霉素药物在动物血管组织的残留量。实施例1～6为喷涂药层后经过晶化处理并缠绕保护的样品，而对比例1～6为喷涂药层的样品，对应的实施例和对比例的反应条件均相同，结果如下表3所示，下表3的结果为每个样品分别进行两次平行试验后计算得到的平均值，具体如下：

通过表3的结果可以发现，实施例1～6采用本申请的制备方法制备得到的药物涂层球囊导管进行试验，7天后血管组织的药物均有残留，其中，实施例1的样品7天后血管组织残留量为15.2μg/g，实施例2的样品7天后血管组织残留量为23.8μg/g，实施例3的样品7天后血管组织残留量为8.2μg/g，实施例4的样品7天后血管组织残留量为30.8μg/g，实施例5的样品7天后血管组织残留量为6.8μg/g，实施例6的样品7天后血管组织残留量为18.6μg/g。而对比例1～6提供的药物涂层球囊导管进行试验，7天后血管组织的药物均未检出。

通过分析对比，可以发现，本申请提供的制备方法制备得到的药物涂层球囊导管能够提高药物的体内的保留时间，使药物长时间作用于细胞，降低药物的代谢速率，促进药物的吸收，达到长时间的治疗效果。

表3

综上，本申请提供的制备方法以充气处理得到的立体球囊导管作为原材料，采用超声雾化喷涂的方法将药物涂层溶液喷涂至立体球囊导管的表面，超声雾化喷涂将药物涂层溶液雾化后进行喷涂，实现了对药物涂层颗粒的控制，使得到的药物涂层更薄、均匀度高、精度高，同时也保证药物涂层具有较强的牢固性；进一步采用熏蒸晶化处理的方法在涂层表面形成结晶体，熏蒸晶化处理是利用在密封容器中，晶化试剂的挥发形成的饱和气体压力，通过压力使气体不断渗入药物涂层中，将涂层渗透溶融后，随着气体渗入溶解，气体量减少，压力下降，使药物溶解度降低析出结晶，形成附着于立体球囊导管的结晶体，该制备方法可减少介入过程药物损失率，保证有较多的药物用于治疗，并提高药物的释放率，使药物快速作用于细胞，进一步保证药物在体内保留时间更长，长时间作用于细胞，并且在药物被体内血管组织吸收后，可在一定时期内持续释放药物，降低药物的代谢速率，促进药物的吸收，达到长时间的治疗效果。同时，该制备方法材料易得，操作简单，步骤清楚，有利于广泛应用。

以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种药物涂层球囊导管的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

提供药物涂层溶液和球囊导管，将所述球囊导管进行充气处理得到立体球囊导管；

采用超声雾化喷涂的方法将所述药物涂层溶液喷涂至所述立体球囊导管的表面，得到药物涂层球囊导管粗材料；

提供晶化试剂溶液，将所述药物涂层球囊导管粗材料与所述晶化试剂溶液置于密封容器中进行熏蒸晶化处理，形成附着于所述立体球囊导管的结晶体，得到所述药物涂层球囊导管。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，采用超声雾化喷涂的方法将所述药物涂层溶液喷涂至所述立体球囊导管的表面的步骤中，所述超声雾化喷涂的方法的工艺条件包括如下：雾化的功率为0.7-4W；引流的气流量为0.5-5.0psi；喷涂的温度为18-26℃；喷涂的湿度为30-80％；喷涂的流速为0.01-2mL/min；立体球囊导管的进给速度为0.1-5cm/s；立体球囊导管的旋转速度为50-300REV/min；喷涂的圈数为5-50圈；干燥的时间为5-60s。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将所述药物涂层球囊导管粗材料与所述晶化试剂溶液置于密封容器中进行熏蒸晶化处理的步骤中，包括：将所述药物涂层球囊导管粗材料与所述晶化试剂溶液置于密封容器中，使所述晶化试剂溶液在所述密封容器中挥发形成饱和气体压力，静置5～20小时进行熏蒸晶化处理，形成附着于所述立体球囊导管的结晶体，得到所述药物涂层球囊导管；

其中，所述密封容器的容积为500～5000mL，所述晶化试剂溶液的体积为1～100mL。

4.根据权利要求1～3任一所述的制备方法，其特征在于，所述晶化试剂溶液选自体积比为(1～90)：10的有机晶化试剂与甘油的混合溶液，其中，所述有机晶化试剂选自乙醇、乙腈、丙酮、异丙醇、甲醇中的至少一种。

5.根据权利要求1～3任一所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：采用医用保护薄膜对所述药物涂层球囊导管进行缠绕后进行折翼处理，卸下所述医用保护薄膜，套上保护套，得到折翼后的药物涂层球囊导管。

6.根据权利要求1～3任一所述的药物涂层球囊导管的制备方法，其特征在于，所述药物涂层溶液选自采用有机溶剂溶解活性药物和油溶性抗氧化剂载体的混合溶液，其中，所述药物涂层溶液中，所述活性药物的浓度为5～50mg/mL，所述油溶性抗氧化剂载体的浓度为0.05～5mg/mL；且，

所述活性药物和所述油溶性抗氧化剂载体的质量比为100：(0.1～10)。

7.根据权利要求6所述的药物涂层球囊导管的制备方法，其特征在于，所述活性药物选自雷帕霉素及其衍生物中的至少一种；和/或，

所述油溶性抗氧化剂载体选自二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、叔丁基对苯二酚中的至少一种；和/或，

所述有机溶剂选自异丙醇、甲醇、丙酮、乙腈中的至少一种。

8.根据权利要求1～3任一所述的药物涂层球囊导管的制备方法，其特征在于，所述立体球囊导管的充气气压为0.5-5atm。

9.根据权利要求1～8任一所述的药物涂层球囊导管的制备方法制备得到的药物涂层球囊导管，其特征在于，所述药物涂层球囊导管的药物涂层的厚度为5-50nm，且，所述药物涂层的结晶体的大小为50nm-500μm。

10.根据权利要求1～8任一所述的药物涂层球囊导管的制备方法制备得到的药物涂层球囊导管或权利要求9所述的药物涂层球囊导管在用于治疗冠状动脉支架内再狭窄、原位病变、分叉病变领域器械中的应用。

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