CN112513295A - 用于预测疾病并发症和/或对治疗的反应的多基因风险评分 - Google Patents

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Abstract

本文描述了用于预测受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应的方法、过程和系统。该方法通常包括在与疾病相关的多个风险等位基因上和多个祖先信息标记处进行基因分型或接收来自受试者的基因分型信息。该基因分型信息用于通过用其关联的效应量加权风险等位基因的数量(加权遗传风险评分或wGRS)，结合由在所述祖先信息标记处受试者的基因型确定的地理种族主成分(PC)来生成多基因风险评分(PRS)。与缺乏地理种族主成分而生成的相应PRS相比，该PRS能够更好地预测受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应。本文还描述了计算机实现方法和过程。

Description

用于预测疾病并发症和/或对治疗的反应的多基因风险评分
2型糖尿病(T2D)的高新发病率和增加的现患病率是全球公共卫生中的最大挑战之一。糖尿病是心血管和肾疾病的主要病因，这些疾病既严重又费用昂贵1。T2D使预期寿命减少5至10年，导致超量的死亡，特别是在更年轻的年龄组中(60-69岁)2。通过控制血糖和血压的早期医疗干预可以推迟或部分预防糖尿病血管并发症的发病3，改善风险预测正变得至关重要，以能够靶向最能受益于早期预防的高风险中的个体3。
在过去几十年里，一些临床风险因素已经被结合到用于心血管疾病的临床预测工具诸如弗雷明汉风险评分(Framingham Risk Score，FRS)及其许多衍生物中，其中一些甚至包括一些遗传数据4,5。对于新诊断为糖尿病的患者存在两种预测模型6，均来自英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)，但它们的主要局限性是，它们是在几十年前用当时的药物和治疗靶标开发的。在诊断为糖尿病不同病程的群体中开发了几种其他预测模型7。这些预测模型的大多数预测5年心血管风险，具有包括年龄、性别和糖尿病病程、HbA1c和吸烟的预测因子。据报道，这些模型的受试者操作特征曲线(ROC)下面积(AUC)在0.68至0.85的范围内，但它们中只有少数的预测准确性进行了验证和测试7。来自ADVANCE试验的数据也被用于开发患有T2D的人中的心血管风险预测的模型。在ADVANCE模型中包括的风险因素是诊断时的年龄和已知的糖尿病病程、性别、脉压、治疗的高血压、心房颤动、视网膜病变、HbA1c、尿白蛋白/肌酐比值和非HDL胆固醇。对于4.5年的时间内发生的主要心血管事件，ADVANCE风险引擎达到了0.70的AUC8，并且在独立的一组患有T2D的患者DIABHYCAR队列中重复(AUC＝0.69)。
对使用遗传变体来预测疾病风险的兴趣日益增加9。全基因组关联研究(GWAS)的成功应用已使用基因组方法鉴定了与复杂性状诸如T2D10-12、肾和心血管疾病13相关的多种常见变体。单独来看，这些遗传变体只占很小的效应量(effect size)。将数百或甚至数千个遗传变体组合成多基因风险评分(PRS)最近被引入用于预测个体疾病风险的模型中14,15，并将PRS与临床风险评分组合，在一定程度上提高了模型的预测能力4。然而，仍然需要用于预测受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应的方法，特别是在T2D中，其中早期风险预测可以引起对最能受益的受试者的早期医学干预。
发明内容
我们的目的是开发对2型糖尿病和其他疾病的并发症有高预测价值的多基因风险评分(PRS)。包括糖尿病并发症的主要风险因素的遗传变体选自可以公开获得的GWAS数据。PRS是通过用其关联的效应量加权风险等位基因的数量结合作为个体化基因组背景的地理种族主成分而生成的。在ADVANCE试验的白种人受试者中测试了它的预测价值。PRS是微血管和大血管并发症以及总死亡率和心血管死亡率的重要预测因子，并且随着性别、发病年龄和糖尿病病程纳入模型，其性能得到改善。与在同一群体中弗雷明汉风险评分的0.650(95％CI,0.617-0.683)和英国前瞻性糖尿病研究的0.597(95％CI,0.563-0.631)相比，此增强PRS的心血管死亡预测的AUC为0.720(95％CI,0.668-0.752)。尽管大血管事件和死亡(总的和心血管)的最大风险出现在具有高PRS的老年患者中，但在具有高PRS和糖尿病早期发病的患者中微血管(包括肾)事件的风险最高。高PRS患者用ADVANCE联合治疗获得最大的相对风险降低，数字为在4.5年中为预防一例心血管死亡需要治疗12例(p＝0.0062)，并且在ADVANCE-ON试验后观察研究期间持续。显著地，本文描述的PRS在鉴定处于新发和现患血管和肾并发症及死亡率的增加的风险中的早期糖尿病患者中表现优于临床评分，突出了本发明在靶向最能受益于早期治疗的高风险个体中的临床效用。
在一些方面，本文描述的是用于预测受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应的方法，所述方法包括：(a)在与所述疾病相关的多个风险等位基因上将所述受试者基因分型；(b)在多个祖先信息标记处将所述受试者基因分型；以及(c)通过用其关联的效应量加权所述风险等位基因的数量(加权遗传风险评分或wGRS)，结合由在所述祖先信息标记处所述受试者的基因型确定的地理种族主成分(PC)来生成PRS，诸如，通过比较所述受试者的基因组和祖先概况(profile)与具有在选定的感兴趣时期期间收集的结局数据的所述受试者匹配队列来生成PRS，其中，所述PRS能够预测所述受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应(例如，基于来自匹配队列的数据)。
在一些方面，本文描述的是用于治疗患有糖尿病的受试者的方法，所述方法包括预测所述受试者的疾病并发症和/或对如本文所述的治疗的反应(例如，基于来自匹配队列的数据)，以及基于所述PRS开始或修改所述受试者的抗糖尿病治疗。
在一些方面，本文描述的是预测受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应的计算机实现过程，所述过程包括：(a)输入或接收来自所述受试者的在与所述疾病相关的多个风险等位基因上的基因分型信息；(b)输入或接收来自所述受试者的在多个祖先信息标记处的基因分型信息；(c)通过用其关联的效应量加权所述风险等位基因的数量(加权遗传风险评分或wGRS)，结合由在所述祖先信息标记处所述受试者的基因型确定的地理种族主成分(PC)来生成PRS，诸如，通过比较所述受试者的基因组和祖先概况与具有在选定的感兴趣时期期间收集的结局数据的受试者匹配队列来生成PRS，其中，所述PRS能够预测所述受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应(例如，基于来自匹配队列的数据)；以及(d)可选地将所述PRS传达给所述受试者和/或所述受试者的医疗服务人员。
在一些方面，本文描述了用于预测受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应的计算机实现系统，所述计算机实现系统包括配置为以下的计算机：(i)接收受试者的在与所述疾病相关的多个风险等位基上和在多个祖先信息标记处的基因分型信息；(ii)通过用其关联的效应量加权所述风险等位基因的数量(加权遗传风险评分或wGRS)，结合由在所述祖先信息标记处所述受试者的基因型确定的地理种族主成分(PC)来生成PRS，诸如，通过比较所述受试者的基因组和祖先概况与具有在选定的感兴趣时期期间收集的结局数据的所述受试者匹配队列来生成PRS，其中，所述PRS能够预测所述受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应(例如，基于来自匹配队列的数据)；以及(iii)可选地将所述PRS传达给所述受试者和/或所述受试者的医疗服务人员。
在一些方面，本文描述的是存储处理器可执行指令的非暂时性计算机可读介质，当处理器执行所述指令时，致使所述处理器执行以下方法：(i)接收受试者的在与所述疾病相关的多个风险等位基因上和在多个祖先信息标记处的基因分型信息；(ii)通过用其关联的效应量加权所述风险等位基因的数量(加权遗传风险评分或wGRS)，结合由在所述祖先信息标记处所述受试者的基因型确定的地理种族主成分(PC)来生成PRS；以及(iii)可选地将所述PRS输出给用户。
在一些方面，本文描述的是用于治疗患有糖尿病的患者的方法，所述方法包括如本文所述使用通过计算机实现过程、计算机实现系统或通过执行存储在非暂时性计算机可读介质上的指令而生成的PRS来预测所述受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应。
通用定义
标题和其他标识符，例如(a)、(b)、(i)、(ii)等，仅为了便于阅读说明书和权利要求书而呈现。在说明书或权利要求书中标题或其他标识符的使用不一定要求步骤或元素以字母或数字顺序或它们被呈现的顺序执行。
当在权利要求书和/或说明书中连同术语“包括”使用时，词语“一个”或“一种”的使用可能意指“一个/一种”，但其也与“一个或多个/一种或多种”、“至少一个/至少一种”和“一个或超过一个/一种或超过一种”的含义一致。
如在本说明书和一个或多个权利要求中所用，词语“包括”(和包括的任何形式，诸如“包括”和“包括”)、“具有”(和具有的任何形式，诸如“具有”和“具有”)、“含有”(和含有的任何形式，诸如“含有”和“含有”)或“包含”(和包含的任何形式，诸如“包含”和“包含”)是包括性的或开放式的，且不排除额外的、未述及的元素或方法步骤。
如本文所用，“受试者”通常是指包括灵长类的哺乳动物，并且特别是人类。
当下描述的其它目的、优点和特征将在阅读以下仅以实施例的方式参考附图给出的其具体实施方式的非限制性描述之后变得更加显而易见。
附图说明
在附图中:
图1：与整个ADVANCE队列相比，在基线时ADVANCE基因分型的参与者的特征。*报告了整个ADVANCE的所有特征的值，并提取自Patel et al.16，除了eGFR&UACR提取自NinomiyaT.et al.17。缩写词：n：患者数量，yr：年，SD：标准偏差，IQR：四分位数间距。BMI：体重指数，HbA1c：糖化血红蛋白，SBP：收缩血压，DBP：舒张血压，eGFR：基于CKD-EPI公式估算的肾小球滤过率，UACR：尿白蛋白肌酐比率。
图2：用于选择PRS中包括的SNP的逐步方法。构建PRS的SNP选择的方法整合了公共访问资源，包括持续更新的GWAS结果数据库、NHGRI-EBI GWAS目录和PubMed。整理包括从仅包括白种人参与者的GWAS和PubMed各自相关文献中，以给定的显著性阈值提取与所选表型之一相关的SNP。聚类：根据由与所选SNP的欧洲群体匹配的HapMap CEU1000基因组参考群体确定的连锁不平衡(LD)的模式，将提取的SNP聚类，以产生一组LD区块(LD Block)。匹配：从LD区块中识别的SNP用于与来自ADVANCE GWAS数据库的SNP匹配。保留的SNP被用来构建在ADVANCE基因分型的参与者中测试的PRS。缩写词：NHGRI-EBI GWAS目录：国家人类基因组研究所-欧洲生物信息学研究所发表的全基因组关联研究的目录。
图3：来自已发表的数据&对ADVANCE基因分型患者的测试的多基因风险评分构建。PRS创建是基于分组在9个风险组中的27个风险预测因子，并使用加性模型对ADVANCE 4098基因分型的受试者进行加权PRS测试。
图4：PRS预测指标的优化以及不同对照组对其在微血管和大血管疾病和死亡的现患病例和新发病例上的性能的效果。用于此分析的逻辑回归模型包括发病年龄、糖尿病病程、性别和PRS(PRS4)。“对照”组由在基线或在研究期间不具有特定表型但可能具有其他表型的受试者组成；“超级对照”组由在进入时或在整个ADVANCE试验期间没有并发症的受试者组成；“血压正常对照”组由不包括在基线时高血压受试者的对照组成，以及“清白血压正常对照”组为血压正常的清白对照，由在基线时无高血压且进入ADVANCE研究时无并发症的受试者组成。缩写词：AUC：曲线下面积，PPV：阳性预测值，NPV：阴性预测值
图5：从文献中选取SNP并且分为T2D并发症的9个风险组。SNP选自从由Ibrahim-Verbaas CA18所描述的模型中改编的参考列表。
图6：由风险组组织的622个SNP的列表。缩写词：SNP：单核苷酸多态性，EAF：效应等位基因频率，T2D：2型糖尿病，HbA1c：糖化血红蛋白，BMI：体重指数，WC：腰围，WHR：腰臀比，MA：微量白蛋白尿，UACR：尿白蛋白肌酐比率，eGFR：基于CKD-EPI公式估算的肾小球滤过率，CREAT：血浆肌酐，ESRD：终末期肾病，HTN：高血压，PP：脉压，SBP：收缩血压，CRP：C反应蛋白，HDL：高密度脂蛋白，LDL：低密度脂蛋白，TC：总胆固醇，TG：甘油三酯，AF：心房颤动，CAC：冠状动脉钙化，CAD：冠状动脉疾病，CHD：冠状心脏疾病，ICA：颅内动脉瘤，MI：心肌梗死。
图7：当在遗传模型中加入性别、T2D发病年龄和糖尿病病程时不同结局的分辨力(PRS到PRS4)的改善以及与临床模型(弗雷明汉和UKPDS)的比较。多基因风险评分由加权的T2D并发症遗传风险评分组成。AUC和基于百分位数的置信区间从ROC曲线估算，并从由回归模型得出的预测风险计算。PRS＝PC1+遗传变体，PRS1＝性别+PRS，PRS2＝发病年龄+性别+PRS，PRS3＝糖尿病病程+性别+PRS，以及PRS4＝发病年龄+糖尿病病程+性别+PRS。用于每个结局的对照在基线时或在研究期间不具有特定的表型，但可能具有其他表型(对照组)。如文献中所述计算弗雷明汉和UKPDS风险评分，并使用线性回归测试其与ADVANCE表型的关联。微量白蛋白尿定义为研究结束时尿白蛋白肌酐比率为30至300mg/g。大量白蛋白尿定义为研究结束时尿白蛋白肌酐比率为>300mg/g。新发或恶化肾病定义为大量白蛋白尿的发展，血清肌酐加倍到至少200mmol/L的水平，终末期肾病(ESRD)定义为需要透析或肾移植，以及由于肾病而死亡。新发或恶化的视网膜病变定义为增殖性视网膜病变、黄斑水肿以及有视网膜光凝术治疗史。主要微血管事件是ESRD的组合，并且定义为需要肾替代治疗、由肾疾病诱导的死亡、需要视网膜光凝术或任何一只眼的糖尿病相关失明。主要大血管事件是非致命性心肌梗死、非致命性卒中或心血管死亡的组合。缩写词：n：事件的数量，AUC：曲线下面积，CI：置信区间。
图8：由PRS和年龄层的心肌梗死、卒中、主要微血管和大血管事件和心血管和全因死亡的频率。通过年龄和PRS三等分的全因死亡(A)、心血管死亡(B)、主要大血管事件(C)、主要微血管事件(D)、心肌梗死(E)和卒中(F)的ADVANCE的4.5年随访期间的频率。这里使用的模型只包括PRS(参见图7)。对照组由在研究期间的任何时间都无特定结局的血压正常的患者组成(血压正常对照)。分别对不同年龄组别和PRS层使用参数法在形式化回归分析中进行趋势检验。主要微血管事件是ESRD的组合，并且定义为需要肾替代治疗、由肾疾病诱导的死亡、需要视网膜光凝术或任何一只眼的糖尿病相关失明。主要大血管事件是非致命性心肌梗死、非致命性卒中或心血管死亡的组合。
图9：通过年龄三等分和总体PRS五等分的在ADVANCE的4.5年随访期间由性别划分的心血管死亡频率。这里使用的模型只包括PRS(参见图7)总体风险包括大血管事件(非致命性心肌梗死、非致命性卒中或心血管死亡的组合)、总肾事件(包括血清肌酐加倍、大量白蛋白尿事件、新发微量白蛋白尿和ESRD)和全因死亡。这里使用的对照由在进入时或在整个ADVANCE试验期间没有并发症的受试者组成(超级对照)。非参数ANOVA用于比较斜率。
图10：通过PRS和发病年龄层的主要微血管和大血管事件频率。由T2D发病年龄和PRS三等分的主要微血管(A)和主要大血管(B)事件的ADVANCE的4.5年随访期间的频率。这里使用的模型只包括PRS(参见图7)计算PRS与T2D发病年龄之间的相互作用的P值。使用的对照是在基线时无并发症表型的血压正常的受试者(血压正常对照)。趋势检验是使用参数法在形式化回归分析中进行的。主要微血管事件和主要大血管事件如图7中所定义。
图11：由PRS、年龄、T2D发病年龄及其病程层的白蛋白尿和低eGFR事件的频率。由年龄、糖尿病病程、T2D发病年龄和PRS三等分的白蛋白尿事件(A-C)和总低eGFR(D-F)的ADVANCE的4.5年随访期间的频率。这里使用的模型只包括PRS。使用的模型只包括PRS。对照组由在研究期间的任何时间都无白蛋白尿或低eGFR事件的血压正常的受试者组成。分别对不同年龄组别和PRS层使用参数法在形式化回归分析中进行趋势检验。计算PRS和年龄之间、PRS和糖尿病病程之间以及PRS和T2D发病年龄之间的相互作用的p值。白蛋白尿事件定义为研究结束时尿白蛋白肌酐比率≥30mg/g。总低eGFR定义为在基线时或在研究结束时基于CKD-EPI公式估算的肾小球滤过率<60ml/min/1.73m2。
图12：通过降糖和降BP治疗和风险分层的心血管死亡的累积危险。在高(红色)、中(蓝色)和低PRS 4(绿色)三等分中，通过组合强化降血压和降糖治疗臂的9.5年心血管死亡的调整累积危险曲线。通过Cox比例危险回归分析估算危险比率。这里使用的PRS 4包括PRS、性别、诊断年龄和糖尿病病程。使用的对照是血压正常的受试者。高、中、低风险组别间的差异是高度显著的(p<0.0001)。降BP和降糖治疗对于包括在高风险组中的个体的效果是显著的(在ADVANCE试验的4.5年结束时p＝0.005，以及在ADVANCE-ON随访的9.5年结束时p＝0.025)。缩写词：HR：危险比率。
图13：ADVANCE治疗对通过UKPDS、FRS和PRS4分层为低(A)和高(B)风险组的患者中心血管死亡的效果。这里使用的模型包括PRS、性别、诊断年龄和糖尿病病程(参见图7中的PRS4)。NNT示出为接受组合降BP和强化糖控制治疗的患者，并且p值为该组与组合对照组之间的NNT中的差异。缩写词：NNT：需要治疗的人数，BP：血压，Per-Ind：培哚普利-吲达帕胺(Perindopril-Indapamide)。
图14：通过在标准和强化血压和糖治疗臂中的PRS三等分分层的全因死亡、心血管死亡和终末期肾病的累积危险图。通过在高、中和低PRS4三等分中的标准和强化血压或糖治疗臂的全因死亡、心血管死亡和终末期肾病的调整累积危险曲线。危险比率通过Cox比例危险回归分析来分析。红色：高风险，蓝色：中风险，绿色：低风险组别。使用的模型包括PRS、性别、诊断年龄和糖尿病病程(参见图7中的PRS4)。对照组包括在基线时无并发症的血压正常的受试者(血压正常对照)。降BP治疗的效果仅对包括在全因(在ADVANCE试验结束时p＝0.046,以及在ADVANCE-ON结束时p＝0.047)和心血管死亡(在ADVANCE试验结束时p＝0.009，以及在ADVANCE-ON结束时p＝0.0014)的高风险三等分中的个体显著。糖治疗的效果仅在终末期肾病(在ADVANCE试验结束时p＝0.043，以及在ADVANCE-ON结束时p＝0.026)的高风险三等分中的个体中观察到。缩写词：HR：风险比率，AD：ADVANCE试验，AD-ON：ADVANCE-ON随访。
图15：心血管和全因死亡的PRS4的种族和性别特异性校准图。
图16：通过PRS4的十分位数的事件百分比。通过比较分布最顶端的30％与其余群体而获得OR和p值。(A)微量白蛋白尿、(B)大量白蛋白尿、(C)新发或恶化肾病、(D)心肌梗死、(E)卒中、(F)心力衰竭、(G)主要微血管、(H)主要大血管、(I)全因死亡以及(J)心血管死亡事件。
图17：使用无监督层次聚类算法通过PRS4对组合的大血管疾病风险的聚类。该聚类方法确定了具有合并的大血管风险的低(绿色；“g”)、中(橙色；“o”)或高(红色；“r”)风险的三类个体分别占ADVANCE患者的37.1％、33.5％和29.4％。(A)每个参与者和每个结局的PRS4值在热图中由Z评分表示(蓝色：低风险评分和红色：高风险评分)。(B)比较低风险类和高风险类之间的心血管和全因死亡的发生率(％)。在这三个类中测定UACR和eGFR值，并在低风险类和高风险类之间进行比较。缩写词：UACR：尿白蛋白肌酐比率，eGFR：基于CKD-EPI公式估算的肾小球滤过率。
具体实施方式
本研究在确定T2D并发症的风险因素的大多数位点(loci)中选择了大量的SNP以构建多基因风险评分(PRS)，并将其性能与两个已建立的临床风险评分(弗雷明汉风险评分和UKPDS风险引擎)比较。我们在ADVANCE试验16,19的白种人起源的患有T2D的4098位基因分型的患者中测试了这三个风险评分，延伸至其试验后随访ADVANCE-ON20。我们对信息性遗传变体的选择是基于GWAS数据的meta分析的可以公开获得的结果。选定的遗传变体的风险等位基因用于通过用其在原始关联研究中的关联的效应量加权风险等位基因的数量来生成PRS。种族在几种糖尿病并发症的发展中起作用，并且我们最近报道19了可以使用具有数千个SNP的主成分(PC)分析将ADVANCE白种人参与者分层为两个主要的地理种族群。第一主成分(PC1)沿着东西梯度将欧洲的个体划分为波罗的-斯拉夫(Balto-Slavic)和日耳曼-凯尔特(Germano-Celtic)起源19。这两种地理种族群对于T2D并发症表现出不同的风险概况，因此我们将PC1整合到PRS中作为个体化遗传背景(IGB)。然后将该PRS与发病年龄和糖尿病病程、在ADVANCE风险引擎8中使用的两种糖尿病特异性预测因子组合，以便定义通过ROC曲线的AUC测试的特定预测模型。我们还调查了PRS是否可以用来识别最能受益于在ADVANCE中施用组合治疗的个体21。
因此，在一些实施方式中，本描述涉及用于预测受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应的方法，该方法包括：(a)在与疾病相关的多个风险等位基因上将所述受试者基因分型；(b)在多个祖先信息标记处将所述受试者基因分型；以及(c)通过用其关联的效应量加权风险等位基因的数量(加权遗传风险评分或wGRS)，结合由在所述祖先信息标记处受试者的基因型确定的地理种族主成分(PC)来生成多基因风险评分(PRS)(例如，通过比较所述受试者的基因组和祖先概况与具有在选定的感兴趣时期期间收集的结局数据的受试者匹配队列来生成PRS)，其中，该PRS能够预测所述受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应(例如，基于来自匹配队列的数据)。为了更加清楚，可以通过比较受试者的基因组和祖先概况与具有在选定的感兴趣时期期间(例如，5年或10年期间)收集的结局数据的受试者的匹配队列来生成受试者的PRS。例如，PRS确定可考虑受试者的多个基因组和/或祖先概况变体，并将它们与数据库中具有相似基因组和/或祖先概况的受试者以及谁在相同时期内发展或未发展疾病或其并发症进行匹配。
有利的是，本文所描述的PRS(例如，由上述(c)生成的)与缺乏由在所述祖先信息标记处受试者的基因型确定的地理种族主成分而生成的相应PRS相比，能够更好和/或更早地预测受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应。在一些实施方式中，与已批准的用于疾病的临床风险评分相比，本文描述的PRS能够更早地预测受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应。例如，与弗雷明汉风险评分和/或UKPDS风险评分相比，本文描述的PRS能够更好和/或更早地预测受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应，例如，对于一种或多种结局包括：微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、新发或恶化肾病、新发或恶化视网膜病变、血清肌酐加倍、主要微血管、主要大血管、心肌梗死、卒中、心力衰竭、全因死亡、心血管死亡或其任何组合。
在一些实施方式中，基因分型是由来自受试者的生物样本进行的，诸如血液或组织样本。在一些实施方式中，基因分型是由微阵列分析进行的。
在一些实施方式中，wGRS由方程确定
Figure BDA0002922345950000111
其中，
Figure BDA0002922345950000112
是ith受试者在jthSNP中对于kth表型的等位基因频率，以及β为表型的效应量。
在一些实施方式中，PRS进一步包括一个或多个临床组分(例如，受试者的性别、年龄、所述疾病的发病年龄、所述疾病的病程或其任何组合)。在一些实施方式中，包括一个或多个临床成分进一步提高了本文所述的PRS用于预测受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应的性能(例如，基于来自匹配队列的数据)。
在一些实施方式中，多个风险等位基因可以包括至少100、200、300、400、500或600个不同的单核苷酸多态性(SNP)(例如，已知与T2D或其他疾病或所描述的结局相关)。在一些实施方式中，多个祖先信息标记可包括至少1000、2000、3000、4000、5000、10000、15000、20000或30000个不同的SNP。
在一些实施方式中，适用于本文通常所描述的基于PRS的预测方法、过程和系统的疾病和/或疾病并发症，是指那些不同的地理种族群表现出不同的风险概况的疾病和/或疾病并发症。预期对这样的疾病和/或疾病并发症的预测将受益于如本文所描述的通过将加权遗传风险评分与由在多个祖先信息标记处受试者的基因型确定的地理种族主成分结合而生成的PRS(例如，基于来自匹配队列的数据)。
在一些实施方式中，受试者最近(或第一次)被诊断为糖尿病(例如T2D)。在一些实施方式中，PRS区分了从强化抗高血压和/或降糖治疗中受益最大的受试者。在一些实施方式中，PRS能够预测具有血管并发症和/或心血管死亡的增加风险的糖尿病患者。
在一些实施方式中，本文描述的方法可用于预测受试者的糖尿病并发症，诸如大量白蛋白尿、新发或恶化肾病、新发或恶化视网膜病变、血清肌酐加倍、主要微血管、主要大血管、心肌梗死、卒中、心力衰竭、全因死亡、心血管死亡或其任何组合。
在一些实施方式中，多个风险等位基因包括图6中列出的SNP。在一些实施方式中，多个风险等位基因包括至少50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550或600个选自以下的不同的SNP：rs10923931、rs2779116、rs340874、rs7578597、rs243021、rs7593730、rs552976、rs7578326、rs1801282、rs4607103、rs11708067、rs1470579、rs10010131、rs7754840、rs1800562、rs9472138、rs2191349、rs864745、rs1799884、rs4607517、rs972283、rs4737009、rs896854、rs13266634、rs10811661、rs13292136、rs12779790、rs1111875、rs2334499、rs231362、rs2237892、rs5215、rs1552224、rs1387153、rs10830963、rs1153188、rs1531343、rs7961581、rs7957197、rs7998202、rs11634397、rs8042680、rs9939609、rs1046896、rs855791、rs3127553、rs2815752、rs7531118、rs1514175、rs4130548、rs11165623、rs1555543、rs984222、rs1011731、rs633715、rs543874、rs2820292、rs4846567、rs6429082、rs2867125、rs6755502、rs713586、rs887912、rs6545714、rs2890652、rs10195252、rs2176040、rs6784615、rs6795735、rs3849570、rs2325036、rs13078807、rs6440003、rs9816226、rs1516725、rs10938397、rs2112347、rs4836133、rs6861681、rs1294421、rs806794、rs206936、rs16894959、rs6905288、rs987237、rs943005、rs9400239、rs9491696、rs2489623、rs1055144、rs10968576、rs6163、rs7903146、rs4929949、rs10840100、rs10767658、rs10767664、rs2293576、rs3817334、rs7121446、rs718314、rs7138803、rs1443512、rs4771122、rs12429545、rs10132280、rs12885454、rs10150332、rs7144011、rs4776970、rs2241423、rs2531992、rs12444979、rs12446632、rs2650492、rs7498665、rs7359397、rs1549293、rs1558902、rs7239883、rs6567160、rs571312、rs29941、rs3810291、rs16996700、rs4823006、rs11579312、rs4072037、rs914615、rs13427836、rs17346504、rs16827742、rs11678190、rs11678190、rs13079877、rs1077216、rs7634770、rs13160548、rs12719264、rs17738155、rs2110904、rs4722909、rs17301329、rs7851726、rs1109861、rs17343073、rs1801239、rs6602163、rs12764441、rs3740393、rs7922045、rs729014、rs10899033、rs649529、rs2303658、rs7145202、rs1728897、rs1528472、rs231227、rs6513791、rs2828785、rs1800615、rs12136063、rs267734、rs3850625、rs2802729、rs807601、rs1260326、rs6546838、rs13538、rs4667594、rs2712184、rs6795744、rs2861422、rs347685、rs9682041、rs10513801、rs17319721、rs228611、rs11959928、rs11959928、rs7759001、rs881858、rs9472135、rs316009、rs3127573、rs3750082、rs848490、rs7805747、rs7805747、rs3758086、rs1731274、rs4744712、rs1044261、rs10994860、rs163160、rs963837、rs4014195、rs10774021、rs10491967、rs7956634、rs1106766、rs653178、rs716877、rs626277、rs476633、rs2453533、rs2467853、rs491567、rs1394125、rs4293393、rs13329952、rs164748、rs11657044、rs8068318、rs12460876、rs11666497、rs6088580、rs17216707、rs4821467、rs17367504、rs17367504、rs848309、rs4360494、rs112557609、rs3889199、rs2932538、rs2289081、rs11690961、rs74181299、rs11689667、rs1250259、rs13082711、rs3774372、rs419076、rs419076、rs871606、rs1458038、rs13107325、rs78049276、rs146853253、rs13139571、rs1566497、rs17059668、rs1173771、rs10057188、rs31864、rs1799945、rs805303、rs185819、rs11154027、rs36083386、rs449789、rs1322639、rs76206723、rs17477177、rs6557876、rs35783704、rs2071518、rs4454254、rs72765298、rs4373814、rs1813353、rs9337951、rs10826995、rs4590817、rs932764、rs11191548、rs7129220、rs381815、rs11442819、rs2289125、rs633185、rs8258、rs11222084、rs10770612、rs73099903、rs7312464、rs17249754、rs139236208、rs3184504、rs3184504、rs10850411、rs12434998、rs9323988、rs1378942、rs56249585、rs7500448、rs7226020、rs62080325、rs17608766、rs12940887、rs57927100、rs7236548、rs2116941、rs2206815、rs1327235、rs6081613、rs6015450、rs6015450、rs73161324、rs12628032、rs12037222、rs4420065、rs4129267、rs2794520、rs12239046、rs1260326、rs6734238、rs511154、rs1800789、rs2522056、rs4705952、rs6901250、rs13233571、rs9987289、rs10745954、rs1183910、rs340029、rs2847281、rs4420638、rs12027135、rs4660293、rs2479409、rs2131925、rs7515577、rs629301、rs1689800、rs2642442、rs4846914、rs514230、rs1367117、rs4299376、rs7570971、rs2972146、rs2290159、rs645040、rs442177、rs6450176、rs9686661、rs12916、rs6882076、rs3757354、rs3177928、rs2814944、rs9488822、rs605066、rs1564348、rs12670798、rs2072183、rs17145738、rs4731702、rs11776767、rs1495741、rs12678919、rs2081687、rs2293889、rs2954029、rs11136341、rs581080、rs1883025、rs9411489、rs10761731、rs2255141、rs2923084、rs10128711、rs3136441、rs174546、rs12280753、rs964184、rs7941030、rs11220462、rs7134375、rs11613352、rs7134594、rs1169288、rs4759375、rs4765127、rs2929282、rs1532085、rs11649653、rs3764261、rs16942887、rs2000999、rs2925979、rs11869286、rs7206971、rs4148008、rs4129767、rs7241918、rs12967135、rs737337、rs10401969、rs2277862、rs2902940、rs6029526、rs6065906、rs181362、rs5756931、rs161802、rs225132、rs11206510、rs17114036、rs9970807、rs56170783、rs7528419、rs646776、rs646776、rs602633、rs12122341、rs11810571、rs6689306、rs12118721、rs13376333、rs1800594、rs10911021、rs35700460、rs17465637、rs17465637、rs67180937、rs585967、rs4299376、rs13407662、rs10176176、rs7568458、rs17678683、rs6725887、rs6725887、rs114123510、rs1250229、rs13003675、rs7623687、rs142695226、rs139016349、rs9818870、rs16851055、rs12493885、rs72627509、rs10857147、rs2634074、rs12646447、rs17042171、rs2200733、rs1906599、rs6843082、rs7678555、rs4593108、rs6841581、rs2306556、rs72689147、rs7692395、rs4975709、rs9369640、rs9349379、rs12526453、rs6909752、rs3130683、rs4472337、rs12205331、rs1544935、rs56015508、rs2916260、rs556621、rs632728、rs783396、rs12202017、rs12190287、rs6922269、rs2048327、rs10455872、rs10455872、rs2315065、rs6941513、rs4721377、rs10486776、rs12669789、rs11984041、rs11984041、rs7798197、rs2107595、rs2107595、rs10230207、rs112370447、rs11556924、rs11556924、rs264、rs2083636、rs2001846、rs2954029、rs6475606、rs1537370、rs4977574、rs4977574、rs2891168、rs10757278、rs1333047、rs1333049、rs514659、rs514659、rs532436、rs1887318、rs2505083、rs1870634、rs501120、rs1746048、rs1746048、rs1004467、rs11191416、rs12413409、rs11196288、rs10840293、rs3993105、rs2019090、rs2839812、rs9326246、rs964184、rs12425791、rs2229357、rs2681472、rs3184504、rs10774625、rs653178、rs2238151、rs10744777、rs17696736、rs2244608、rs11057830、rs4304924、rs16945184、rs11617955、rs55940034、rs1924981、rs12435908、rs1005224、rs963474、rs10139550、rs72743461、rs1994016、rs1994016、rs3825807、rs7164479、rs7165042、rs7173743、rs2083460、rs247616、rs7193343、rs2106261、rs879324、rs7500448、rs4843416、rs113348108、rs2281727、rs9914266、rs4792143、rs12936587、rs9897596、rs35895680、rs4643373、rs7212798、rs8068952、rs6565653、rs1122608、rs1122608、rs8108632、rs56131196、rs28451064、rs9982601、rs9982601、rs2473248、rs4330912、rs72480273、rs61830764、rs7575873、rs1374204、rs2168443、rs11719201、rs10935733、rs900399、rs2724475、rs2131354、rs4432842、rs2946179、rs35261542、rs9379832、rs9368777、rs1187118、rs1415701、rs10872678、rs798489、rs11765649、rs6959887、rs62466330、rs13266210、rs6989280、rs12543725、rs12551019、rs3780573、rs1411424、rs4836833、rs10818797、rs2497304、rs79237883、rs740746、rs2421016、rs10830963、rs11055034、rs2306547、rs1351394、rs7964361、rs7998537、rs34217484、rs1819436、rs7402982、rs1011939、rs113086489、rs72833480、rs10402712、rs6040076、rs28530618、rs6016377、rs2229742和rs134594(图6)。
在一些实施方式中，祖先信息标记可以是白种人祖先信息标记。
在一些实施方式中，本描述涉及用于治疗患有糖尿病的受试者的方法，该方法包括如本文所阐述的预测受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应，并基于所述PRS开始或修改所述受试者的抗糖尿病治疗(例如，强化抗高血压和/或降糖治疗)。
在一些方面，本描述涉及预测受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应的计算机实现过程，该过程包括：(a)输入或接收来自所述受试者的在与疾病相关的多个风险等位基因上的基因分型信息；(b)输入或接收来自所述受试者的在多个祖先信息标记处的基因分型信息；以及(c)PRS是通过比较所述受试者的基因组和祖先概况与具有在10年期间收集的结局数据的患者匹配队列推断的，通过用其关联的效应量加权所述风险等位基因的数量(加权遗传风险评分或wGRS)，结合由在所述祖先信息标记处受试者的基因型确定的地理种族主成分(PC)来生成多基因风险评分(PRS)，诸如，通过比较所述受试者的基因组和祖先概况与具有在选定的感兴趣时期期间收集的结局数据的受试者匹配队列来生成PRS，其中，该PRS能够预测所述受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应(例如，基于来自匹配队列的数据)。在一些实施方式中，该计算机实现过程可进一步包括(d)将所述PRS传达给用户或利益团体(例如，所述受试者和/或所述受试者的医疗服务人员)。
在一些实施方式中，本文描述的计算机实现过程可以是或包括基于云的计算机实现过程。在一些实施方式中，本文描述的计算机实现过程可进一步包括本文描述的方法的一个或多个特征。
在一些方面，本描述涉及用于预测受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应的计算机实现系统，该计算机实现系统包括配置为以下的计算机：(i)接收受试者的在与疾病相关的多个风险等位基上和在多个祖先信息标记处的基因分型信息；以及(ii)通过用其关联的效应量加权风险等位基因的数量(加权遗传风险评分或wGRS)，结合由在所述祖先信息标记处受试者的基因型确定的地理种族主成分(PC)来生成多基因风险评分(PRS)，诸如，通过比较所述受试者的基因组和祖先概况与具有在选定的感兴趣时期期间收集的数据的受试者匹配队列来生成PRS，其中，该结局PRS能够预测所述受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应(例如，基于来自匹配队列的数据)。在一些实施方式中，该计算机实现系统可进一步包括(iii)将PRS传达给用户或利益团体(例如，受试者和/或受试者的医疗服务人员)。
在一些实施方式中，本文所描述的计算机实现系统可以是或包括基于云的计算机实现系统。
在一些实施方式中，本文所描述的计算机实现系统可以配置为实现本文所描述的方法或过程。
在一些方面，本描述涉及存储处理器可执行指令的非暂时性计算机可读介质，当处理器执行该指令时，致使处理器执行以下方法：(i)接收受试者的在与疾病相关的多个风险等位基因上和在多个祖先信息标记处的基因分型信息；以及(ii)通过用其关联的效应量加权风险等位基因的数量(加权遗传风险评分或wGRS)，结合由在所述祖先信息标记处受试者的基因型确定的地理种族主成分(PC)来生成多基因风险评分(PRS)。在一些实施方式中，当处理器执行该处理器可执行指令时，进一步包括(iii)将PRS输出给用户或利益团体(例如，受试者和/或受试者的医疗服务人员)。
在一些实施方式中，当处理器执行该处理器可执行指令时，可致使处理器执行如本文所述的方法、计算机实现过程或计算机实现系统。
在一些方面，本描述涉及用于治疗患有糖尿病的患者的方法，该方法包括如本文所述使用通过计算机实现过程、计算机实现系统或通过执行存储在非暂时性计算机可读介质上的指令而生成的PRS来预测受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应。
实施例
实施例1：方法
1.1基因分型患者的ADVANCE队列和子集
ADVANCE是一项在患有T2D的患者中降低血压(BP)和强化糖控制的因素随机对照临床试验。总共11,140名参与者从20个国家的215个中心招募。他们的年龄在55岁或以上，并且在30岁后确诊患有T2D。简而言之，ADVANCE是一项降血压(培哚普利-吲达帕胺对比安慰剂)和糖控制(基于格列齐特(glicazide)MR的强化干预对比标准治疗)的2x2因素随机对照试验。该试验通过用血压控制16以及血糖和血压控制的组合22减弱合并的微血管和大血管结局，成功降低了总死亡率。
在本研究中，分析了来源于ADVANCE队列的白种人的4098例T2D患者的基因分型子集。用于本研究使用的基线表型(参见图1)由以下组成：年龄、性别、BMI、诊断为T2D的年龄、糖尿病病程、HbA1c、收缩血压(SBP)、舒张血压(DBP)、目前治疗过的高血压病史以及由eGFR和UACR确定的肾功能。ADVANCE-ON是在80％受试者中进行的ADVANCE的4.5年试验后观察性延伸，其证明了强化血压控制在降低ADVANCE-ON中持续的死亡率中的益处20。与已在对1型糖尿病的强化治疗的DCCT/EDIC试验23,24的长期观察中报道的相似，强化血糖控制的长期益处仅在ADVANCE-ON期间在减少末期肾疾病上持续。统计分析、基因分型和填充(imputation)的细节，以及用于选择与T2D并发症的风险因素相关的SNP的逐步方法在实施例1.3-1.5中描述。
同样，并入了地理种族/个体化遗传背景(IGB)的多基因风险评分(PRS)的创建在实施例1.5和1.6以及图2和3中详细说明。最后，为了优化我们的PRS的预测能力，我们评价了各种对照组的影响，由于所有受试者都是糖尿病患者，出于高风险的心血管结局而被招募，独立于他们的初始血压，包括许多有过往事件。所以，如实施例1.7所述，我们测试了作为“对照”的以下受试者：在基线或研究期间无所讨论的表型，患有或未患有高血压，以及在基线或整个ADVANCE试验中有或无任何表型(图4)。
1.2使用弗雷明汉和UKPDS风险预测因子的临床预测
我们没有在我们的基因分型患者组中计算ADVANCE临床风险评分5，因为原始的ADVANCE预测模型是在相同来源群体中开发的。以类似的方式，我们没有从要对其进行测试的ADVANCE GWAS数据中选择我们的PRS的SNP。作为比较的临床风险预测因子，我们使用流行的弗雷明汉和UKPDS预测工具。FRS包括年龄、性别、总胆固醇、HDL胆固醇、吸烟状况、糖尿病、SBP和血压治疗作为临床风险因素25，而UKPDS预测模型(UKPDS 56)包括年龄、性别、糖尿病病程、总胆固醇、HDL胆固醇、SBP、吸烟状况和HbA1c6。我们计算了我们的4098例ADVANC患者的风险评分。这些制定的风险评分随后用于我们的模型中，以预测微血管和大血管并发症和死亡率。将PRS对于性别和地理种族背景两者进行了整体和单独的校准。
1.3统计分析
使用用于分类变量的频率(％)和用于连续变量的平均值(±SD)计算描述性总结统计。使用二项检验来比较分类变量的两个比例。通过对PRS进行多变量逻辑回归拟合，计算出具有95％置信区间的AUC，包括遗传确定的种族(PC1)。如在其他研究中进行的，FRS和UKPDS引擎是在ADVANCE试验受试者上计算的18。我们将研究参与者分为代表携带低、中或高PRS值的相等数量的个体的三等分，年龄层三等分、糖尿病发病年龄三等分和糖尿病病程三等分，并且分析了这些层在总死亡和心血管死亡、微血管事件和大血管事件、心肌梗死和卒中事件上的预测性能。使用比例趋势检验26来计算分层数据的趋势p值。我们使用R中的pROC包用于ROC曲线的分析27。受试者操作特征(ROC)曲线下面积(AUC；95％置信区间)，从来源于回归模型的预测风险计算，用于评估PRS的预测性能和两个临床风险评分。使用DeLong方法计算p值，用于比较两种ROC曲线28。借助于Cox比例危险模型通过累积危险曲线检测PRS三等分和治疗效果。使用时序检验(log-rank test)来比较累积危险，并且示出了在9.5年期间(ADVANCE-ON)的图以检查强化血压降低和强化糖治疗在三个遗传风险组中对心血管死亡、全因死亡和终末期肾病的试验后效果。
1.4基因分型与填充
使用Affymetrix全基因组人类SNP阵列5.0或6.0或Affymetrix UK BioBankAxiom阵列(Affymetrix，圣克拉拉，加利福尼亚，美国)按照由制造商推荐的标准方案进行基因分型。将质量控制过滤步骤应用于基因型调用，如我们先前的工作中所描述的19。额外的质量控制步骤包括粗粒分层以确保白种人群体比率超过0.8(STRUCTURE软件29)，遗传相似度检查以确保独立样本(PLINK)，以及性别检查以确保基因准确性和数据库完整性30。
对最终的基因型也进行质量控制，以移除整个队列中缺失值超过4％的任何SNP，以及缺失SNP基因型超过2％的任何样本。将更严格的阈值用于次要等位基因频率(MAF)在1至5％之间的任何SNP。将缺失值超过1％的低MAF的SNP在填充前移除。4098个样品通过了这些质量过滤器。使用SHAPEIT31、IMPUTE2软件32和1000基因组计划33,34三期数据集作为参考，对在Affymetrix阵列5.0、6.0或UK Biobank上基因分型的个体分别进行三组填充。只有填充质量评分大于或等于0.80的SNP被保留，如已在其他研究中提出的那样35。选择所有三种微芯片共有的34,570个独立SNP的子集，以使用EIGENSOFT 3.0包36对白种人起源的ADVANCE研究参与者进行主成分(PC)19分析。如前所述，第一主成分(PC1)将4098个个体沿从东(波罗的-斯拉夫)到西(日耳曼-凯尔特)欧洲的地理梯度分离19。将单个PC1值添加到下面所述的622个SNP中，以创建PRS。
1.5逐步方法用于选择与T2D并发症的风险因素相关的SNP
我们选择了27个T2D血管并发症的风险因素，如由Ibrahim-Verbaas18最初建议的将其分为9个风险组，并如图5示出的表中所述的进行修改。9个风险组包括与糖尿病、肥胖、血压、白蛋白尿、肾小球滤过率(GFR)、生物标志物水平、血脂、心血管和出生体重相关的SNP。我们识别了在NGHRI GWAS目录中报告的大部分GWAS(按照2017年10月10日)，并且使用HuGE导航器提取了图5中列出的27个风险因素的所有SNP连同其p值和效应量(β)。我们还进行了手工文献整理，并且在该SNP有独立复制的证据和/或在由主要GWAS联合会发表的对于血压、肾功能、卒中和血脂的meta分析中被报告的情况下，通过放宽关联的p值阈值来包含额外的SNP。然后，我们使用来自1000基因组3期的HapMap CEU样本定义了LD区块并鉴定了标签SNP(在LD中的SNP，其中包含在区块中的先导SNP(lead SNP)在R2≥0.8)。我们将标签SNP与我们基因型数据库中的SNP进行匹配。当标签SNP在ADVANCE中无法找到时，则将LD阈值放宽至R2≥0.7，并且选择最近的LD代理。如果没有找到SNP标记，则将LD区块从分析中移除。当一类风险因素中的多个SNP位于同一位点时，我们选择具有最低P值的顶部SNP。在一些情况下，SNP与超过一种性状相关，并因此它被包括在多于一个风险组中。我们鉴定了总计622个SNP(594个独特的SNP)(图5和6)。除了其他事项，他们的rs编号、基因组位置、他们所属的风险组以及描述他们的发表的参考文献都包括在补充表3中。图2和3中示出了用于选择包括在PRS中的SNP的我们的逐步策略。
1.6PRS的创建
为了创建PRS，首先我们在所有研究参与者中为27个上述风险预测因子的每一个创建加权遗传风险评分(wGRS)，以评价622个SNP的效果(图5)。我们使用加性模型，假设每个SNP与风险独立地相关联，以根据在原始关联研究中归因于被测SNP的效应量(β)来构建wGRS(不同的SNP对GRS值贡献不同的权重)(图5)。
如前所述，我们计算了这些预测因子的wGRS，通过将每个患者的风险等位基因的数量与那些SNP的效应量的乘积相加，即，
Figure BDA0002922345950000211
其中，
Figure BDA0002922345950000212
是ith受试者在jthSNP中对于kth表型的等位基因频率，以及β为表型的效应量。位点的数量对于27个预测因子以及所使用的单位是不相同的，因此，wGRS不得不通过其效应系数并乘以该特定性状的位点的数量的总和来缩放。用这种缩放，每个风险预测因子将在相同数量的位点上具有相同的权重(图5)。使用这27个预测因子的wGRS，然后我们形成了9个风险组，并将这些风险组加到PC1值中以构建PRS。PRS的预测性能是单独计算的，并且在模型中包括了性别(PRS1)、性别和糖尿病的发病年龄(PRS2)、性别和糖尿病病程(PRS3)或性别和两种年龄(PRS4)。
1.7优化PRS的预测值
众所周知，风险预测工具的性能不仅取决于病例的定义，还取决于对照组16。由于在ADVANCE研究中招募了高风险患者，并且他们中的许多患者在研究开始时具有多种风险因素，因此我们使用不同组的对照来估算PRS4的最大预测能力(AUCmax)：1)对照组定义为在基线和研究期间均无特定表型但可能有其他表现的患者；2)超级-对照组由在进入或整个ADVANCE试验期间无任何并发症的受试者组成，3)血压正常对照组(对照无HT)，如1)中，排除在基线的高血压受试者；以及最后4)血压正常清白对照组，该对照组为没有高血压的对照，并且在基线时没有任何并发症。如图4所示，当与对照组相比时，在ADVANCE的中位4.5年试验时期期间，PRS4作为现患或新发并发症的分类因子或预测因子的性能比超级-对照、血压正常对照或血压正常清白对照更高。然而，由于血压正常清白对照或超级-对照的数量与病例相比太少，因此除非另有说明，否则我们使用对照或血压正常对照来报告数据。
实施例2：结果
我们分析了来自ADVANCE研究的11,140名受试者的总组中的4098名白人受试者的数据。他们在基线时的临床特征连同整组的临床特征在图1中示出。性别比率中的相当大的差异是由在最多的地理种族群体即凯尔特起源患者19中更高比例的男性引起的。在研究的中位4.5年期间，基因分型的患者有334例微血管事件和559例大血管事件(图1)。在同一时期，192例心肌梗死、154例卒中和225例心力衰竭也发生在这些患者中。851例患者发展出微量白蛋白尿，以及150例出现大量白蛋白尿，198例出现新发或恶化肾病，62例他们的血清肌酐加倍，151例出现新发或恶化视网膜病变。在ADVANCE的随访时间期间，总计549名基因分型患者死亡(包括283名心血管死亡)(图1)。
2.1PRS的预测性能与UKPDS和FRS评分比较
图7的AUC表示在定义为具有表型的病例与在基线或研究期间没有特定表型但可能有其他表现的对照之间的分辨，使用PRS模型和弗雷明汉和UKPDS评分。只有PRS的AUC是适中的，但对于图7中列出的所有T2D结局显著，范围为从全因死亡的0.536(95％CI，0.510-0.563)至新发或恶化视网膜病变的0.612(95％CI，0.567-0.657)。这示出了基于与风险因素和IGB相关的大量基因组变体，用PRS可以实现显著的预测。对于主要微血管事件(微量白蛋白尿和大量白蛋白尿，新发或恶化的肾病和视网膜病，血清肌酐加倍)，仅用PRS的分辨高于用UKPDS评分获得的AUC。通过包括性别(PRS1)、性别和糖尿病的发病年龄(PRS2)、性别和糖尿病病程(PRS3)或性别、发病年龄和糖尿病病程(PRS4)改进了PRS的预测性能。在同一群体中，与弗雷明汉风险评分为0.650(95％CI,0.617-0.683)和UKPDS为0.597(95％CI,0.563-0.631)相比，用PRS4预测心血管死亡的AUC为0.720(95％CI,0.688-0.752)。因此，PRS4展示了对白种人起源的T2D患者的结局和死亡率的最佳风险预测，优于两种流行的弗雷明汉和UKPDS风险评分，且不需要存在任何临床表现或初始结局。PRS4对整个群体(p＝0.67：Hosmer-Lemeshow检验用于预测对比观察)中的心血管死亡进行了很好的校正，相比女性(p＝0.48)更适合男性(p＝0.66)，以及相比凯尔特(p＝0.44)更适合斯拉夫个体(p＝0.77)。整个群体的总死亡校正为p＝0.59，相比男性(p＝0.23)更适合女性(p＝0.83)，以及对于凯尔特(p＝0.81)和斯拉夫(p＝0.83)一样好(图5)。
一般而言，0.7或更高的AUC被视为对于预测可接受的，以及当使用血压正常对照组时，对于所有新发和现患病例，PRS4的AUC超过0.70，这强调了高血压的重要性，并且用一组超级对照或血压正常清白对照，对于心血管死亡其AUC达到0.79(图4)。PRS4的调整阴性预测值(NPV)对于大多数现患和新发病例都一致超过80％，并且对于小血管和大血管现患和新发病例调整阳性预测值(PPV)超过0.60(图4)。
2.2PRS、年龄、发病年龄和糖尿病病程对风险预测的影响
对于发生在ADVANCE的4.5年时期期间的总死亡(对于年龄和PRS分别为p＝2.1x10-27和8.6x 10-14)、心血管死亡(p＝6.0x 10-22和4.8x 10-15)以及大血管事件(p＝2.7x 10-16和3.1x 10-14)，年龄因素的显著性比PRS的预测可能性更高。当个体被分为PRS值和年龄层的三等分时，大血管事件、总死亡和心血管死亡的频率在所有年龄和PRS层中都增加了(PRS的趋势p值在所有年龄层都是显著的，并且年龄的趋势p值在所有PRS三等分中都是显著的)。最高的风险出现在高PRS三等分中的老年患者中。另一方面，年龄和PRS对于微血管事件具有相当的预测能力(p＝10-5，对于两者)，而对于心肌梗死(p＝3.8x 10-6和2.8x 10-5,分别为PRS和年龄)和卒中(p＝7.9x10-14和7.4x 10-7)的预测，用PRS比用年龄更显著，并且在高PRS的患者中用年龄的预测是最高的。对于预测微血管和大血管事件、心肌梗死和卒中在年龄和PRS之间未发现相互作用(所有p相互作用>0.4)。
然后，我们计算了如ADVANCE37中定义的用于总体风险的PRS，并且将个体按其PRS值分成五等分，以在男性和女性中分别评估较低和较高PRS五等分之间的心血管死亡的差异。图9示出了心血管死亡在所有PRS五等分和年龄层中均增加。心血管死亡作为PRS五等分的函数的斜率，从小于65岁的男性和女性中的0.005和0.011增加至中年男性和女性(65至70岁)中的0.010和0.025，以及增加至大于70岁的男性和女性中的0.015和0.037(增加的斜率的方差分析，男性p＝0.004和女性p＝0.013)，表明了年龄、总体风险的PRS值与心血管死亡之间的相互作用。
Zoungas et al38报道了在ADVANCE中微血管事件的最佳预测因子是发病年龄和糖尿病病程。因此，我们分析了微血管和大血管事件作为其PRS值和T2D发病年龄的函数。图10示出了与主要微血管和主要大血管事件的发病年龄(p＝1.5x 10-2和2.0x 10-2)分别相比，PRS是更好的预测因子(p＝5.6x10-4和2.1x 10-13)。PRS与发病年龄之间没有发现显著的相互作用(微血管事件p＝0.19以及大血管事件0.15)。在低PRS三等分中的微血管事件的预测风险显著更低(p＝0.010和p＝0.017，将低三等分与中和晚发病年龄三等分相比)。在所有PRS组中，较晚糖尿病发病的个体中微血管事件的风险较低，与之形成对比的是，大血管事件的最高风险出现在与糖尿病发病年龄无关的最高PRS组中。值得注意的是，如图10中p趋势值所示出，PRS的分层能力在早期发病的糖尿病患者中对于微血管和大血管事件两者都是最好的。
如先前在ADVANCE38中所示出的，肾事件更多地依赖于糖尿病发病年龄而不是年龄本身。我们进一步研究了PRS、年龄、糖尿病病程和糖尿病发病年龄对预测肾事件(白蛋白尿和低eGFR)的贡献，示出它们本身是T2D中心血管和肾结局的独立预测因子17。相比于年龄(PRS p＝4.2x 10-15和年龄p＝4.2x 10-5)或糖尿病病程(PRS p＝6.0x 10-14和糖尿病病程p＝1.2x 10-2)，PRS是白蛋白尿发展的更强的预测因子。用PRS(p＝4.2x 10-14)比用发病年龄(p＝0.25)的预测也更显著。虽然在糖尿病病程和PRS(p＝0.15)或者年龄和PRS(p＝0.07)之间未观察到显著的相互作用，但在PRS和发病年龄和白蛋白尿风险之间(p＝0.02)观察到了显著的相互作用，使得在糖尿病早期发病的患者(小于56岁)中PRS的预测能力是最高的。在更年轻的患者(p趋势＝1.5x10-6)或在具有更长糖尿病病程的患者(p趋势＝1.7x10-5)或糖尿病早期发病的患者(p趋势＝2.7x 10-7)中，用PRS的发展白蛋白尿的风险分层是最显著的(图11A-C)。
相比PRS，年龄是低eGFR的更重要的预测因子(年龄p值＝3.4x 10-32和PRS p值＝2.6x 10-13)，但PRS比糖尿病病程(p＝3.2x 10-5)具有更高的预测值(p＝1.8x 10-9)，并且比糖尿病发病年龄(p＝1.1x 10-9)具有更高的预测值(p＝3.4x 10-12)。在PRS和年龄、糖尿病病程和发病年龄的三个层之间没有发现相互作用(所有的p相互作用值>0.2)。这些结果表明，年龄是低eGFR的主导预测因子，而对于白蛋白尿，PRS是主要预测因子，特别是在年轻受试者或糖尿病发病时(图11D-F)。这是该预测的重要特征，PRS强调了其比用其他类型的风险引擎更早地靶向高风险个体的临床效用18。
2.3PRS的临床效用
为了进一步评估PRS的临床效用，我们比较了通过两种ADVANCE治疗臂降低心血管死亡的差异；由UKPDS和弗雷明汉或PRS4的两个临床评分分层的患者之间的强化血压和血糖控制(参见实施例1：方法)。尽管UKPDS评分未能识别从ADVANCE治疗组合中获益最多的患者，但是我们观察到，在具有高弗雷明汉评分(FRS)的个体中通过ADVANCE治疗组合可显著降低心血管死亡(p＝0.013)，与之相比，在具有低FRS的个体中则无显著影响(图13A具有低风险评分的个体和3B具有高风险评分的个体)。具有高PRS4值的患者从ADVANCE治疗中甚至获益更多(p＝0.0062)，并且在ADVANCE的4.5年病程期间，从心血管死亡中挽救一个生命需要治疗的人数(NNT)在高PRS风险类别中为12人(图13B)。这些结果表明，通过PRS值分层以识别从ADVANCE组合治疗中获益最多的患者是最有效的。
全因死亡、心血管死亡和终末期肾病(ESRD)在ADVANCE(试验进行4.5年)和ADVANCE-ON(总计9.5年)中的累积危险图(图14)与先前的临床报告一致16,20。在具有低、中和高PRS4(PRS与性别、发病年龄以及糖尿病病程)的个体之间，总死亡、心血管死亡和终末期肾病的累积新发病率是显著不同的(p<0.0001)。此外，我们的数据示出，在ADVANCE试验期间实现的强化血压控制导致包括在仅最高PRS4三等分中的个体中的总死亡(HR＝0.797,p＝0.046)和心血管死亡(HR＝0.677,p＝0.009)显著降低，并且在ADVANCE-ON期间，心血管和总死亡的降低仍然显著。再次，与先前的临床观察结果一致23，对于在强化血糖控制下的总死亡和心血管死亡没有观察到这样的益处，但仅在带有最高PRS4值的个体中对于ESRD观察到这样的益处(HR＝0.345，p＝0.043，在第4.5年)，在ADVANCE-ON中依然显著(HR＝0.455，p＝0.026，在第9.5年)。应当注意的是，ESRD的59.2％的病例发生在最高PRS4三等分中。
大血管结局和死亡的风险按照PRS4十分位数呈指数增长，在分布的最后三个十分位数急剧上升，这表明30％可以被认为是高风险个体的阈值(图16)。例如，具有最高PRS4的前三个十分位数的ADVANCE参与者具有的增加的心血管死亡风险是其余参与者的4.4倍(p＝1.9x10-30)，全因死亡风险是其余参与者的3.1倍(p＝6.8x10-33)。在这里，对于图16中示出的几乎所有T2D并发症，PRS4识别出约三分之一的ADVANCE参与者处于是其余受试者的超过2倍高的风险中。
30％的阈值通过无偏、无监督层次聚类分析确定，其识别了占ADVANCE的37.1％，33.5％和29.4％的具有主要大血管事件的低、中或高遗传风险的三类个体，主要大血管事件包括心肌梗死、卒中、心力衰竭和心血管以及全因死亡(图17)。高遗传风险个体(11％)中的心血管死亡发生率是低遗传风险个体(2.9％)的3.8倍高(p＝1.5x10-13)。与低风险组别中仅5％死亡相比，高遗传风险组的个体的五分之一(20％)在ADVANCE试验期间死亡(p＝1.8x10-21)。对于已知会在高风险个体中贡献高水平死亡率的微血管事件(包括白蛋白尿和eGFR的降低)，这种差异也非常显著(图17，右图)。
实施例3：
PRS在识别具有新发和现患血管并发症和心血管死亡的增加风险的糖尿病患者中优于临床评分
通常认为临床风险评分比遗传风险评分能更好地预测疾病的风险。然而，在整个ADVANCE队列中，几年前就注意到了弗雷明汉和UKPDS评分高估了主要CVD和主要冠心病的风险。用重新校准的UKPDS方程的主要心血管事件(95％CI)的AUC为0.61(0.57–0.66)、0.62(0.57–0.66)和0.70(0.65–0.76)，比弗雷明汉的表现要好(p<0.004对于UKPDS对比弗雷明汉两者)39。作者通过以下事实解释了ADVANCE队列中这些临床评分的不佳表现，ADVANCE中的患者通常更老，是来自不同种族背景的许多国家，并且具有不同于最初开发评分时使用的患者的特征。
先前的分析已经评估了T2D13、肾疾病40、卒中18或心血管结局41的遗传预测。然而，这些分析仅限于少数SNP或与该疾病的关联还没有得到很好证实的所应用的SNP。其他考虑是遗传评分必须改善临床评分的表现，并且不是相互的或包括在临床组分中，明显是基于遗传的表型(例如性别、人种、种族、家族史)。
在最近几年中，出现了GRS的潜在临床效用，表明了在冠心病事件的最高遗传风险类别中的受试者从他汀(statin)治疗中获得最大的相对和绝对临床益处。有趣的是，GRS最近被用于将糖尿病重新分类为导致不同结局的5个遗传/临床类别43。
在我们的研究中，我们选择了大量经过良好验证的常见SNP以构建我们的PRS，并认为遗传标记高于临床标记的优势在于与已经开始的过程的临床标记相比，遗传标记从出生开始就存在44。通过将622个SNP分为27个风险因素，并将这些风险因素进一步分为9个T2D血管并发症风险组，我们注意到在PRS中包括每个位点多于一个SNP，因为它们在ADVANCE中与不同的并发症相关联(图6)。我们在此提出，考虑基因多效性和群体特异性SNP决定因素有助于更好地覆盖群体。多效性近年来作为一种提高GRS精度的方式被提出45,46。
最近，一项针对精神分裂症开发的稳健且高重现性的PRS的再分析表明，它包含了与祖先密切相关的SNP，这导致作者建议对PRS47保持谨慎。他的结论是，任何来源于欧洲受试者的PRS都不能应用于非欧洲人，并且在冠心病和他汀治疗42以及在T2D糖尿病重新分类43上的先前研究，包括上面引用的那些，都应该根据这些发现重新检查。我们最近发表了欧洲T2D并发症的现患病率和新发病率中的强烈的东西梯度19，这似乎部分是由于斯拉夫起源的患者中高度显著和基于基因的T2D较早发病年龄。我们因此选择了34,570个独立的SNP的子集，以对我们的基因分型患者48进行主成分(PC)19分析。如前所述，PC1将4098个个体分为斯拉夫或凯尔特起源的白种人19，并且这对于区分基因组和基于环境的决定因素是重要的。例如，我们示出与高血压或低eGFR的存在更受环境影响19相比，T2D的发病年龄和白蛋白尿的发展更受遗传因素的影响。因此，我们将个体PC1值并入622个SNP中作为IGB以创建PRS。因此，我们的PRS是由与T2D并发症的风险因素相关联的SNP和与白种人群体中地理种族分层相关联的PC1/IGB值的组合组成的。因此，尽管我们同意Curtis47的关于种族在疾病发展中的重要性(甚至用增加的粒度以捕获同一人种组内由于各种迁移和混合而产生的更小差异)，我们仍建议当与疾病相关时的祖先基因组背景，需要被并入PRS，并且我们的研究表明，PRS的预测能力可以通过除了地理种族外在模型中还包括性别、年龄、发病年龄和疾病暴露病程来提高。
一些研究已经讨论了为了在临床中发挥作用基因测试的应用时机的重要性，并强调了对现患和新发病例的相对贡献。在ADVANCE中，我们观察到大血管和微血管并发症之间的结局的外显率是不同的38。例如，在患有T2D的患者中，年龄、T2D诊断时的年龄和糖尿病病程与大血管事件和死亡独立地呈正相关，而只有糖尿病病程与微血管事件独立地相关，并且这在年轻患者中尤其如此。与ADVANCE相似，TODAY临床试验报道了在患有T2D的青年中高血压和肾病的快速增加49。糖尿病发病年龄是PRS预测微血管事件的最重要贡献因子(图7和10)，而年龄对由PRS预测大血管事件和死亡的贡献最大(参见图8)。此外，虽然GRS，即使具有有限数量的SNP，在冠状动脉造影研究中对心肌梗死的现患病率是显著的，但其对新发病例不显著。作者的结论是，遗传评分的效用是在初级预防中50。类似的观察结果也由deVries et al.51在鹿特丹研究中做出，其中由152个SNP组成的GRS改善了对现患冠心病(CHD)的预测，超越了传统的风险因素和家族史，但对新发CHD病例并不显著。我们坚持这一结论，特别是当测试那些在纳入研究时已经有病理状况的受试者时。我们在这里展示了沿着PRS梯度对受试者进行分层的能力。如上所述，预测微血管并发症的现患病率比预测其新发病率更好，因为其在患者招募进入ADVANCE试验时就已经存在。再次，PRS的主要临床效用是在靶器官损伤之前的初级预防中。
单独的基因风险评分并没有内在的临床效用，其临床效用更多地是指其通过使用其结果来告知/建议临床决策制定，从而预防或改善不良健康结局的能力。因此，风险引擎的临床效用不仅取决于其预测能力，而且取决于选择的分辨阈值、使用的协变量集和适当的对照组的选择。它还包括对现患以及新发病例的分析，并且最后种族的贡献，如此处示出。
检测受试者对药物具有最佳反应的能力是本研究最重要的观察结果之一。PRS在区分从ADVANCE中应用的强化抗高血压和降糖治疗中获益最大的受试者上是最佳的。图13说明了本研究的三个主要构成：1)与更高PRS三等分的患者相比，分类为低PRS组别的受试者并没有从强化治疗中获益；与UKPDS和弗雷明汉评分相比，用PRS的分类最好。2)糖和血压强化治疗的组合示出了最好的风险降低，如ADVANCE22中报道的那样，以及最后，3)PRS的最高三等分具有需要使用组合治疗的最低数量：在ADVANCE的4.5年时期内，只需要12个受试者就可以挽救一个生命。
总之，我们在这里示出了PRS在识别具有新发和现患血管并发症和心血管死亡的增加风险的糖尿病患者中优于临床评分。治疗的最大益处限制在最高遗传风险组别。
本研究的优势在于用于风险预测的数据集，其包括在9.5年的时期中收集的纵向数据，具有相对较少的缺失值。其次，对已验证的基因组变体的选择是由大型meta分析完成的，并因此我们队列中的过度拟合低。第三，我们的预测模型是基于出生时就存在的遗传变体和可靠的人口统计学变量，这些通常在临床实践期间收集，而不需要存在任何临床表现或初始结局。
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Claims (23)

1.一种用于预测受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应的方法，所述方法包括：
(a)在与所述疾病相关的多个风险等位基因上将所述受试者基因分型；
(b)在多个祖先信息标记处将所述受试者基因分型；以及
(c)通过用其关联的效应量加权所述风险等位基因的数量(加权遗传风险评分或wGRS)，结合由在所述祖先信息标记处所述受试者的基因型确定的地理种族主成分(PC)来生成多基因风险评分(PRS)，诸如，通过比较所述受试者的基因组和祖先概况与具有在选定的感兴趣时期期间收集的结局数据的所述受试者匹配队列来生成PRS，
其中，所述PRS能够预测所述受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述wGRS由下式确定
Figure FDA0002922345940000011
其中，
Figure FDA0002922345940000012
是ith受试者在jthSNP中对于kth表型的等位基因频率，以及β为表型的效应量。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述PRS进一步包括一个或多个临床组分。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述临床组分包括所述受试者的性别、年龄、所述疾病的发病年龄、所述疾病的病程或其任何组合。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述多个风险等位基因包括至少100、200、300、400、500或600个不同的单核苷酸多态性(SNP)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述多个祖先信息标记包括至少1000、2000、3000、4000、5000、10000、15000、20000或30000个不同的SNP。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述疾病是糖尿病，并且所述受试者被诊断患有糖尿病。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述PRS区分了从强化抗高血压和/或降糖治疗中受益最大的受试者。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中，所述PRS能够预测具有血管并发症和/或心血管死亡的增加风险的糖尿病患者。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其中，所述疾病并发症包括大量白蛋白尿、新发或恶化肾病、新发或恶化视网膜病变、血清肌酐加倍、主要微血管、主要大血管、心肌梗死、卒中、心力衰竭、全因死亡、心血管死亡或其任何组合。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的方法，其中，所述多个风险等位基因包括图6中列出的SNP。
12.根据权利要求7至11中任一项所述的方法，其中，所述多个风险等位基因包括至少50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550或600个选自以下的不同的SNP：rs10923931、rs2779116、rs340874、rs7578597、rs243021、rs7593730、rs552976、rs7578326、rs1801282、rs4607103、rs11708067、rs1470579、rs10010131、rs7754840、rs1800562、rs9472138、rs2191349、rs864745、rs1799884、rs4607517、rs972283、rs4737009、rs896854、rs13266634、rs10811661、rs13292136、rs12779790、rs1111875、rs2334499、rs231362、rs2237892、rs5215、rs1552224、rs1387153、rs10830963、rs1153188、rs1531343、rs7961581、rs7957197、rs7998202、rs11634397、rs8042680、rs9939609、rs1046896、rs855791、rs3127553、rs2815752、rs7531118、rs1514175、rs4130548、rs11165623、rs1555543、rs984222、rs1011731、rs633715、rs543874、rs2820292、rs4846567、rs6429082、rs2867125、rs6755502、rs713586、rs887912、rs6545714、rs2890652、rs10195252、rs2176040、rs6784615、rs6795735、rs3849570、rs2325036、rs13078807、rs6440003、rs9816226、rs1516725、rs10938397、rs2112347、rs4836133、rs6861681、rs1294421、rs806794、rs206936、rs16894959、rs6905288、rs987237、rs943005、rs9400239、rs9491696、rs2489623、rs1055144、rs10968576、rs6163、rs7903146、rs4929949、rs10840100、rs10767658、rs10767664、rs2293576、rs3817334、rs7121446、rs718314、rs7138803、rs1443512、rs4771122、rs12429545、rs10132280、rs12885454、rs10150332、rs7144011、rs4776970、rs2241423、rs2531992、rs12444979、rs12446632、rs2650492、rs7498665、rs7359397、rs1549293、rs1558902、rs7239883、rs6567160、rs571312、rs29941、rs3810291、rs16996700、rs4823006、rs11579312、rs4072037、rs914615、rs13427836、rs17346504、rs16827742、rs11678190、rs11678190、rs13079877、rs1077216、rs7634770、rs13160548、rs12719264、rs17738155、rs2110904、rs4722909、rs17301329、rs7851726、rs1109861、rs17343073、rs1801239、rs6602163、rs12764441、rs3740393、rs7922045、rs729014、rs10899033、rs649529、rs2303658、rs7145202、rs1728897、rs1528472、rs231227、rs6513791、rs2828785、rs1800615、rs12136063、rs267734、rs3850625、rs2802729、rs807601、rs1260326、rs6546838、rs13538、rs4667594、rs2712184、rs6795744、rs2861422、rs347685、rs9682041、rs10513801、rs17319721、rs228611、rs11959928、rs11959928、rs7759001、rs881858、rs9472135、rs316009、rs3127573、rs3750082、rs848490、rs7805747、rs7805747、rs3758086、rs1731274、rs4744712、rs1044261、rs10994860、rs163160、rs963837、rs4014195、rs10774021、rs10491967、rs7956634、rs1106766、rs653178、rs716877、rs626277、rs476633、rs2453533、rs2467853、rs491567、rs1394125、rs4293393、rs13329952、rs164748、rs11657044、rs8068318、rs12460876、rs11666497、rs6088580、rs17216707、rs4821467、rs17367504、rs17367504、rs848309、rs4360494、rs112557609、rs3889199、rs2932538、rs2289081、rs11690961、rs74181299、rs11689667、rs1250259、rs13082711、rs3774372、rs419076、rs419076、rs871606、rs1458038、rs13107325、rs78049276、rs146853253、rs13139571、rs1566497、rs17059668、rs1173771、rs10057188、rs31864、rs1799945、rs805303、rs185819、rs11154027、rs36083386、rs449789、rs1322639、rs76206723、rs17477177、rs6557876、rs35783704、rs2071518、rs4454254、rs72765298、rs4373814、rs1813353、rs9337951、rs10826995、rs4590817、rs932764、rs11191548、rs7129220、rs381815、rs11442819、rs2289125、rs633185、rs8258、rs11222084、rs10770612、rs73099903、rs7312464、rs17249754、rs139236208、rs3184504、rs3184504、rs10850411、rs12434998、rs9323988、rs1378942、rs56249585、rs7500448、rs7226020、rs62080325、rs17608766、rs12940887、rs57927100、rs7236548、rs2116941、rs2206815、rs1327235、rs6081613、rs6015450、rs6015450、rs73161324、rs12628032、rs12037222、rs4420065、rs4129267、rs2794520、rs12239046、rs1260326、rs6734238、rs511154、rs1800789、rs2522056、rs4705952、rs6901250、rs13233571、rs9987289、rs10745954、rs1183910、rs340029、rs2847281、rs4420638、rs12027135、rs4660293、rs2479409、rs2131925、rs7515577、rs629301、rs1689800、rs2642442、rs4846914、rs514230、rs1367117、rs4299376、rs7570971、rs2972146、rs2290159、rs645040、rs442177、rs6450176、rs9686661、rs12916、rs6882076、rs3757354、rs3177928、rs2814944、rs9488822、rs605066、rs1564348、rs12670798、rs2072183、rs17145738、rs4731702、rs11776767、rs1495741、rs12678919、rs2081687、rs2293889、rs2954029、rs11136341、rs581080、rs1883025、rs9411489、rs10761731、rs2255141、rs2923084、rs10128711、rs3136441、rs174546、rs12280753、rs964184、rs7941030、rs11220462、rs7134375、rs11613352、rs7134594、rs1169288、rs4759375、rs4765127、rs2929282、rs1532085、rs11649653、rs3764261、rs16942887、rs2000999、rs2925979、rs11869286、rs7206971、rs4148008、rs4129767、rs7241918、rs12967135、rs737337、rs10401969、rs2277862、rs2902940、rs6029526、rs6065906、rs181362、rs5756931、rs161802、rs225132、rs11206510、rs17114036、rs9970807、rs56170783、rs7528419、rs646776、rs646776、rs602633、rs12122341、rs11810571、rs6689306、rs12118721、rs13376333、rs1800594、rs10911021、rs35700460、rs17465637、rs17465637、rs67180937、rs585967、rs4299376、rs13407662、rs10176176、rs7568458、rs17678683、rs6725887、rs6725887、rs114123510、rs1250229、rs13003675、rs7623687、rs142695226、rs139016349、rs9818870、rs16851055、rs12493885、rs72627509、rs10857147、rs2634074、rs12646447、rs17042171、rs2200733、rs1906599、rs6843082、rs7678555、rs4593108、rs6841581、rs2306556、rs72689147、rs7692395、rs4975709、rs9369640、rs9349379、rs12526453、rs6909752、rs3130683、rs4472337、rs12205331、rs1544935、rs56015508、rs2916260、rs556621、rs632728、rs783396、rs12202017、rs12190287、rs6922269、rs2048327、rs10455872、rs10455872、rs2315065、rs6941513、rs4721377、rs10486776、rs12669789、rs11984041、rs11984041、rs7798197、rs2107595、rs2107595、rs10230207、rs112370447、rs11556924、rs11556924、rs264、rs2083636、rs2001846、rs2954029、rs6475606、rs1537370、rs4977574、rs4977574、rs2891168、rs10757278、rs1333047、rs1333049、rs514659、rs514659、rs532436、rs1887318、rs2505083、rs1870634、rs501120、rs1746048、rs1746048、rs1004467、rs11191416、rs12413409、rs11196288、rs10840293、rs3993105、rs2019090、rs2839812、rs9326246、rs964184、rs12425791、rs2229357、rs2681472、rs3184504、rs10774625、rs653178、rs2238151、rs10744777、rs17696736、rs2244608、rs11057830、rs4304924、rs16945184、rs11617955、rs55940034、rs1924981、rs12435908、rs1005224、rs963474、rs10139550、rs72743461、rs1994016、rs1994016、rs3825807、rs7164479、rs7165042、rs7173743、rs2083460、rs247616、rs7193343、rs2106261、rs879324、rs7500448、rs4843416、rs113348108、rs2281727、rs9914266、rs4792143、rs12936587、rs9897596、rs35895680、rs4643373、rs7212798、rs8068952、rs6565653、rs1122608、rs1122608、rs8108632、rs56131196、rs28451064、rs9982601、rs9982601、rs2473248、rs4330912、rs72480273、rs61830764、rs7575873、rs1374204、rs2168443、rs11719201、rs10935733、rs900399、rs2724475、rs2131354、rs4432842、rs2946179、rs35261542、rs9379832、rs9368777、rs1187118、rs1415701、rs10872678、rs798489、rs11765649、rs6959887、rs62466330、rs13266210、rs6989280、rs12543725、rs12551019、rs3780573、rs1411424、rs4836833、rs10818797、rs2497304、rs79237883、rs740746、rs2421016、rs10830963、rs11055034、rs2306547、rs1351394、rs7964361、rs7998537、rs34217484、rs1819436、rs7402982、rs1011939、rs113086489、rs72833480、rs10402712、rs6040076、rs28530618、rs6016377、rs2229742和rs134594。
13.根据权利要求7至12中任一项所述的方法，其中，所述祖先信息标记为白种人祖先信息标记。
14.一种用于治疗患有糖尿病的受试者的方法，所述方法包括如权利要求1至13中任一项所述的预测所述受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应，并且基于所述PRS开始或修改所述受试者的抗糖尿病治疗。
15.一种预测受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应的计算机实现过程，所述过程包括：
(a)输入或接收来自所述受试者的在与所述疾病相关的多个风险等位基因上的基因分型信息；
(b)输入或接收来自所述受试者的在多个祖先信息标记处的基因分型信息；
(c)通过用其关联的效应量加权所述风险等位基因的数量(加权遗传风险评分或wGRS)，结合由在所述祖先信息标记处所述受试者的基因型确定的地理种族主成分(PC)来生成多基因风险评分(PRS)，诸如，通过比较所述受试者的基因组和祖先概况与具有在选定的感兴趣时期期间收集的结局数据的所述受试者匹配队列来生成PRS，其中，所述PRS能够预测所述受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应；以及
(d)可选地将所述PRS传达给所述受试者和/或所述受试者的医疗服务人员。
16.根据权利要求15所述的计算机实现过程，所述计算机实现过程是基于云的计算机实现过程。
17.根据权利要求15或16所述的计算机实现过程，所述过程包括如权利要求2到13中任一项所限定的一个或多个特征。
18.一种用于预测受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应的计算机实现系统，所述计算机实现系统包括配置为以下的计算机：(i)接收受试者的在与所述疾病相关的多个风险等位基上和在多个祖先信息标记处的基因分型信息；(ii)通过用其关联的效应量加权所述风险等位基因的数量(加权遗传风险评分或wGRS)，结合由在所述祖先信息标记处所述受试者的基因型确定的地理种族主成分(PC)来生成多基因风险评分(PRS)，诸如，通过比较所述受试者的基因组和祖先概况与具有在选定的感兴趣时期期间收集的结局数据的所述受试者匹配队列来生成PRS，其中，所述PRS能够预测所述受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应；以及(iii)可选地将所述PRS传达给所述受试者和/或所述受试者的医疗服务人员。
19.根据权利要求18所述的计算机实现系统，所述系统是基于云的计算机实现系统。
20.根据权利要求18或19所述的计算机实现系统，其中，所述计算机被配置为实现如权利要求2至13中任一项所限定的方法或如权利要求15至17中任一项所述的过程。
21.一种存储处理器可执行指令的非暂时性计算机可读介质，当处理器执行所述指令时，致使所述处理器执行以下方法：(i)接收受试者的在与所述疾病相关的多个风险等位基上和在多个祖先信息标记处的基因分型信息；(ii)通过用其关联的效应量加权所述风险等位基因的数量(加权遗传风险评分或wGRS)，结合由在所述祖先信息标记处所述受试者的基因型确定的地理种族主成分(PC)来生成多基因风险评分(PRS)，诸如，通过比较所述受试者的基因组和祖先概况与具有在选定的感兴趣时期期间收集的结局数据的所述受试者匹配队列来生成PRS，其中，所述PRS能够预测所述受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应；以及(iii)可选地将所述PRS输出给用户。
22.根据权利要求21所述的非暂时性计算机可读介质，其中，当处理器执行所述指令时，致使所述处理器执行如权利要求1至13中任一项所限定的方法、如权利要求15至17中任一项所限定的计算机实现过程或如权利要求18至20中任一项所限定的计算机实现系统。
23.一种用于治疗患有糖尿病的受试者的方法，所述方法包括使用通过如权利要求15至17中任一项所限定的计算机实现过程、如权利要求18至20中任一项所限定的计算机实现系统或通过执行如权利要求21或22所限定的存储在非暂时性计算机可读介质上的指令而生成的PRS来预测所述受试者的疾病并发症和/或对治疗的反应。
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