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Abstract

本发明公开了一种宽缨酮在制备预防和治疗急性肾损伤药物中的用途，属于生物医药领域。本发明首先通过动物体内研究发现东革阿里提取物及宽缨酮可有效减轻缺血再灌注损伤引起的小鼠急性肾功能下降及肾组织损伤。宽缨酮是东革阿里中的主要活性成分。体内及体外研究发现，宽缨酮通过激活AMPK/PGC‑1α信号通路，保护线粒体功能，从而减轻近端肾小管上皮细胞损伤介导的肾炎症反应。因此，东革阿里水提物及宽缨酮具有明显的肾保护作用，且未见致死性毒副作用，可以用于制备成抗急性肾损伤药物。

Description

一种宽缨酮在制备预防和治疗急性肾损伤药物中的用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及宽缨酮(Eurycomanone，EN)在制备预防和治疗急性肾损伤药物中的用途。
背景技术
急性肾损伤(Acute kidney injury，AKI)是指多种原因引起的短期肾功能损伤而出现的一组临床综合征。随着人口老龄化、侵入性检查增多、造影剂和化疗药物等广泛使用，临床上AKI发病率和死亡率逐年增加，ICU死亡率高达50％以上。近年来大量流行病学研究表明，即使损伤极度轻微，AKI患者仍可能遗留肾脏结构异常而发展为慢性肾脏病(Chronic kidney disease，CKD)，甚至终末期肾病(End stage renal disease，ESRD)。AKI一旦发生，除病情严重者需接受肾脏替代治疗外，目前几乎没有能避免肾损伤发展的干预手段，因此，探明 AKI进展的分子机理，研发相关防治药物，是改善AKI预后的重要举措。
在AKI过程中，肾脏出现血管内皮细胞功能损伤、肾小管上皮细胞损伤及炎症反应等一系列病理改变，其中炎症反应在AKI的发生发展中起重要作用，靶向减轻肾炎症反应可有效减轻肾脏结构及功能损伤，进而延缓AKI进程。近端肾小管上皮细胞是AKI最主要且最敏感的受损细胞，损伤的近端肾小管上皮细胞是介导肾炎症反应活化的关键始动因素。且大量研究表明，线粒体损伤是近端肾小管上皮细胞损伤的主要原因，靶向干预线粒体损伤，可有效减轻近端肾小管上皮细胞损伤及肾炎症反应而减轻AKI。因此，减轻线粒体功能损伤，从而减轻近端肾小管上皮细胞损伤介导的肾炎症反应对于防治AKI具有重要意义，是药物防治的关键环节。
东革阿里为苦木科东革阿里属植物，主要分布于印度尼西亚、越南、马来西亚等东南亚国家，作为东南亚地区著名的传统草药，全株均可入药，实际用途中常以其根为主要药用部分。其主要活性成分包括生物碱、二萜类等，具有抗炎、改善性功能障碍、抗癌等功效。宽缨酮(结构式如图3所示)是二萜类化合物中主要活性成分，具有显著的降脂、改善性功能及抗癌等功效。研究表明，宽缨酮可抑制多种细胞(K562、Jurkat以及HEK-293细胞)中促炎转录因子NF-κB的活化。NF-κB是调控肾组织炎症反应的关键上游转录因子。考虑到炎症反应在AKI中的重要作用，东革阿里及宽缨酮很可能具备减轻AKI的药理学作用。然而，在急性肾损伤治疗领域对于东革阿里及宽缨酮的研究在国内外未见报道。
发明内容
未解决上述问题，本发明公开了一种宽缨酮在制备预防和治疗急性肾损伤药物中的用途。本发明首先通过动物体内研究发现东革阿里提取物及宽缨酮可有效减轻缺血再灌注损伤引起的小鼠急性肾功能下降及肾组织损伤。宽缨酮是东革阿里中的主要活性成分。体内及体外研究发现，宽缨酮通过激活AMPK/PGC-1α信号通路，保护线粒体功能，从而减轻近端肾小管上皮细胞损伤介导的肾炎症反应。因此，东革阿里水提物及宽缨酮具有明显的肾保护作用，且未见致死性毒副作用，可以用于制备成抗急性肾损伤药物。
一种宽缨酮在制备预防和治疗急性肾损伤药物中的用途，所述宽缨酮的结构式如下所示：
Figure RE-GDA0002920223000000021
进一步的改进，所述的急性肾损伤是缺血-再灌注引起的急性肾损伤。
进一步的改进，所述急性肾损伤是缺血-再灌注引起的肾小肾炎症反应。
进一步的改进，所述宽缨酮用于制备减轻缺血-再灌注损伤引起的近端肾小管上皮细胞损伤的药物。
进一步的改进，所述宽缨酮用于制备减轻近端肾小管上皮细胞中线粒体功能损伤的药物。
进一步的改进，所述宽缨酮用于制备激活近端肾小管上皮细胞中AMPK的活化，下调PGC-1 α的表达的药物。
进一步的改进，所述宽缨酮提取自东革阿里。
进一步的改进，所述宽缨酮的提取方法如下：
步骤一、将东革阿里粉碎，然后使用水溶液于80-100℃浸泡提取一次或多次，趁热过滤，合并滤液，浓缩，得东革阿里提物；其中，水溶液提取时所用重量为东革阿里重量的5-25倍；提取时间为1h-3h；
步骤二、将东革阿里提物经过75-97％含量乙醇醇沉、然后反复硅胶柱层析，重结晶得宽缨酮单体。
本发明首次揭示：东革阿里提取物及宽缨酮对缺血-再灌注引起的小鼠急性肾损伤具有明显的保护作用，并揭示了宽缨酮在急性肾损伤中的分子调控机制。该研究在国内外未见报道，其成果对开发AKI预防和治疗药物具有重大的现实意义。
附图说明
图1为经核磁共振波谱法(Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy，NMRS)鉴定宽缨酮的化学结构的C-NMR图，其化学式C20H24O9，分子量408.403，CAS登录号84633-29-4。
图2为经核磁共振波谱法(Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy，NMRS)鉴定宽缨酮的化学结构的H-NMR图；
图3为宽缨酮的结构式。
图4为东革阿里提取物及宽缨酮减轻缺血再灌注损伤引起的小鼠急性肾功能下降及肾组织损伤。其中，A为小鼠的血清肌酐(Scr)水平变化；B为小鼠的血清尿素氮(BUN)水平变化；C 为HE染色肾小管损伤积分定量结果，D：HE染色显示肾组织形态病理变化。*代表与Sham组有统计学差异(P＜0.05)，#代表与IRI组有统计学差异(P＜0.05)
图5为宽缨酮减轻缺血再灌注损伤引起的肾炎症反应。其中，A和B分别为WesternBlot检测小鼠肾脏组织pNF-κB的蛋白表达水平及半定量分析柱状图，C、D及E分别为Real-time PCR检测肾脏组织中TNF-α、IL-6、MCP-1的mRNA表达水平，F为免疫组织化学检测肾脏组织中巨噬细胞(F4/80阳性细胞)及T淋巴细胞(CD3阳性细胞)浸润的情况，G及H分别为巨噬细胞及T淋巴细胞浸润的定量分析结果，*代表与Sham组有统计学差异(P＜0.05)，#代表与IRI组有统计学差异(P＜0.05)。
图6宽缨酮减轻缺血再灌注损伤引起的近端肾小管上皮细胞损伤。A及B分别为Real-time PCR 检测小鼠肾脏组织中肾小管损伤标记蛋白Kim-1及NGAL的mRNA表达水平，*代表与Sham组有统计学差异(P＜0.05)，#代表与IRI组有统计学差异(P＜0.05)。
图7为宽缨酮减轻缺血再灌注损伤诱导的线粒体功能损伤。A、B及C分别为Real-time PCR 检测小鼠肾脏组织中线粒体脂肪酸氧化(Fatty acid oxidation，FAO)限速酶基因CPT-1、CPT-2 及MCAD的mRNA表达水平。D为肾脏组织合成的ATP含量定量分析结果，E为Real-time PCR 检测小鼠肾脏组织中PGC-1α的mRNA表达水平，*代表与Sham组有统计学差异(P＜0.05)， #代表与IRI组有统计学差异(P＜0.05)。
图8为宽缨酮促进大鼠近端肾小管上皮细胞(NRK-52E细胞)中AMPK的活化，上调PGC-1α的表达。A、B和C分别为Western Blot检测NRK-52E细胞中AMPK、pAMPK的蛋白表达水平及半定量分析柱状图，D为Real-time PCR检测细胞中PGC-1α的mRNA表达水平。E、F分别为Western Blot检测细胞中PGC-1α的蛋白表达水平及半定量分析柱状图，*代表与Vehicle组有统计学差异(P＜0.05)。
具体实施方式
下面仅以实施例的方式结合附图对本发明做进一步的说明。
实施例一：东革阿里提取物的制备。
1、实施方案
将东革阿里粉碎，用水溶液或含醇溶液提取一次或多次，趁热过滤，合并提取液，浓缩，得东革阿里提物。其中，水溶液、或低浓度乙醇水溶液、或低浓度甲醇水溶液提取时用量为东革阿里重量的5-25倍；提取时间为1h-3h。所得提取物中东革阿里浓度为330mg/ml。
实施例二：宽缨酮的制备及鉴定。
1、实施方案
东革阿里提取物中二萜类组分包含宽缨醇-2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、宽缨酮、以及宽缨醇中的1种或2种以上，其中，宽缨醇-2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷的含量为0.1％～5％、宽缨酮的含量为0.1％～5％、宽缨醇的含量为0.1％～5％。为了明确宽缨酮的药理活性，我们分离出宽缨酮，化学式C20H24O9，分子量408.403，CAS登录号84633-29-4。
其具体制备方法为：根据前面所得东革阿里提取物，经过75-97％含量乙醇醇沉、反复硅胶柱层析，重结晶得宽缨酮单体，经HPLC分析纯度在95％以上。
2、实施结果
经过核磁共振波谱法(Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy，NMRS)鉴定宽缨酮的化学结构，具体结果如图1-3所示。
实施例三：东革阿里提取物及宽缨酮减轻IRI诱导的AKI。
1、实施方案
将8-10周龄雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组、缺血-再灌注损伤 (Ischemia-reperfusion injury，IRI)处理组、宽缨酮(EN)+IRI处理组(EN治疗组)、东革阿里(EL)提取物+IRI处理组(EL治疗组)，每组5只。各组小鼠处理方式如下：
对照组：室温，3％戊巴比妥钠以1ml/公斤体重麻醉小鼠后，小鼠单纯腹中线剖腹找到肾蒂，但不夹闭肾蒂，随即逐层缝合。
IRI处理组：麻醉及手术入路同上，采用微型动脉夹夹闭小鼠双侧肾蒂30min，体温维持在37℃，然后松开动脉夹恢复肾脏血流灌注，随即逐层缝合局部并消毒。术前3天小鼠给予腹腔注射等量对照剂(qd)。
宽缨酮治疗组：麻醉及手术入路同上，采用微型动脉夹夹闭小鼠双侧肾蒂30min，体温维持在37℃，然后松开动脉夹恢复肾脏血流灌注，随即逐层缝合局部并消毒，术前3天小鼠给予腹腔注射宽缨酮(10mg/kg，qd)。
东革阿里提取物治疗组：麻醉及手术入路同上，采用微型动脉夹夹闭小鼠双侧肾蒂30min，体温维持在37℃，然后松开动脉夹恢复肾脏血流灌注，随即逐层缝合局部并消毒，术前3天小鼠给予腹腔注射东革阿里提取物(东革阿里的药物剂量为50mg/kg，qd)。
24h后麻醉状态下收集血液及双侧肾组织。分别予以10％中性缓冲甲醛固定、液氮冷冰冻组织。血液凝固后留取血清，经自动生化分析仪检测肌酐和尿素氮水平；甲醛固定组织经脱水、包埋、切片、制片后，进行HE染色；冰冻组织保存于－80℃冰箱，以备后续WesternBlot及Real-time PCR检测。
2、实施结果
(1)东革阿里提取物及宽缨酮对IRI引起的急性肾功能下降有明显的保护作用。
实验结果如图4中的A和B所示，与对照组相比，IRI组小鼠血清肌酐、血清尿素氮升高，提示肾功能受损；而与IRI组相比，东革阿里水提物及宽缨酮治疗组小鼠血清肌酐、血清尿素氮水平明显降低。
(2)东革阿里提取物及宽缨酮对IRI引起肾组织损伤有明显的保护作用。
实验结果如图4中的C和D所示，HE染色结果显示，与对照组相比，IRI处理组肾脏结构破坏严重，肾小管出现凋亡或坏死性死亡，管腔大量管型形成；而与IRI组相比，东革阿里水提物及宽缨酮治疗组肾脏结构损伤程度较轻，肾小管未见明显凋亡或坏死性死亡，管型形成减少。
(3)宽缨酮减轻IRI引起的肾炎症反应。
实验结果如图5中的AB所示，与对照组相比，IRI处理组小鼠肾脏组织pNF-κB的蛋白表达水平增加，提示促炎转录因子NF-κB被激活，而与IRI组相比，宽缨酮治疗组小鼠肾脏组织中NF-κB的活化被显著抑制。
实验结果如图5中的C和E所示，与对照组相比，IRI处理组小鼠肾脏组织炎症因子(TNF- α、IL-6、MCP-1)的mRNA表达显著上调，而与IRI组相比，宽缨酮治疗组小鼠肾脏组织炎症因子的mRNA表达显著下降。
实验结果如图5中的F至H所示，与对照组相比，IRI处理组小鼠肾间质浸润的炎症细胞(巨噬细胞及T淋巴细胞)增加；而与IRI组相比，宽缨酮治疗组小鼠肾间质浸润的炎症细胞显著减少。
(4)宽缨酮减轻IRI引起的近端肾小管上皮细胞损伤。
实验结果如图6中的A和B所示，与对照组相比，IRI处理组小鼠肾组织肾小管损伤标记蛋白Kim-1及NGAL的mRNA表达显著上调；而与IRI组相比，宽缨酮治疗组小鼠肾组织Kim-1 及NGAL的mRNA表达显著降低。
(5)宽缨酮减轻IRI引起的肾脏线粒体功能损伤。
实验结果如图7中的A至C所示，与对照组相比，IRI处理组小鼠肾组织FAO限速酶(CPT-1、CPT-2、MCAD)的mRNA表达水平显著降低，而与IRI组相比，宽缨酮治疗组小鼠肾组织CPT-1、 CPT-2、MCAD的mRNA表达水平显著上调。
实验结果如图7中的D所示，与对照组相比，IRI处理组小鼠肾组织合成的ATP含量降低；而与IRI组相比，宽缨酮治疗组小鼠肾组织合成的ATP含量也显著增加。
实验结果如图7中的E所示，与对照组相比，IRI处理组小鼠肾组织PGC-1α的mRNA表达水平显著降低，而与IRI组相比，宽缨酮治疗组小鼠肾组织PGC-1α的mRNA表达水平显著上调。
实施例三宽缨酮促进近端肾小管上皮细胞中AMPK的活化，上调PGC-1α的表达
1、实施方案
体外培养NRK-52E细胞，待细胞生长融合至90％，接种于6孔细胞培养板培养，将细胞分为对照组及宽缨酮处理组。待细胞生长融合至60％-70％，对照组及宽缨酮处理组细胞分别给予等体积对照剂DMSO及宽缨酮(10μg/ml，DMSO溶解)共培养24小时。收取细胞样本提取蛋白及RNA，进行Western blot和Real-time PCR检测。
2、实验结果
实验结果如图8中的A至C所示，与对照组相比，宽缨酮处理组细胞pAMPK(α亚基Thr172 位点)的蛋白表达显著增加，提示宽缨酮促进AMPK的活化。
实验结果如图8中的D所示，与对照组相比，宽缨酮处理组细胞PGC-1α的mRNA表达显著上调。
实验结果如图8中的E和F所示，与对照组相比，宽缨酮处理组细胞PGC-1α的蛋白表达显著上调。
综上所述，宽缨酮通过激活AMPK/PGC-1α信号通路改善线粒体功能，减轻IRI引起的近端肾小管上皮细胞损伤介导的肾炎症反应，而且东革阿里提取物及宽缨酮均具有明显的肾保护作用，因此，东革阿里提取物及宽缨酮有望成为临床AKI患者的预防和治疗药物。

Claims (4)

1.一种宽缨酮在制备预防和治疗急性肾损伤药物中的用途，其特征在于，所述宽缨酮的结构式如下所示：
Figure FDA0003338920150000011
所述的急性肾损伤是缺血-再灌注引起的急性肾损伤或减轻缺血-再灌注损伤引起的近端肾小管上皮细胞损伤。
2.根据权利要求1所述的宽缨酮在制备预防和治疗急性肾损伤药物中的用途，其特征在于，所述缺血-再灌注引起的急性肾损伤是缺血-再灌注引起的肾小肾炎症反应。
3.根据权利要求1所述的宽缨酮在制备预防和治疗急性肾损伤药物中的用途，其特征在于，所述宽缨酮提取自东革阿里。
4.根据权利要求3所述的宽缨酮在制备预防和治疗急性肾损伤药物中的用途，其特征在于，所述宽缨酮的提取方法如下：
步骤一、将东革阿里粉碎，然后使用水溶液于80-100℃浸泡提取一次或多次，趁热过滤，合并滤液，浓缩，得东革阿里提物；其中，水溶液提取时所用重量为东革阿里重量的5-25倍；提取时间为1h-3h；
步骤二、将东革阿里提物经过75-97％含量乙醇醇沉、然后反复硅胶柱层析，重结晶得宽缨酮单体。
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GR01 Patent grant
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