CN112480062A - 一种5-脂氧合酶激活蛋白活性抑制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种5‑脂氧合酶激活蛋白活性抑制剂及其制备方法，所述抑制剂的结构式为
Figure DDA0002834147910000011
式中R1、R2各自独立的代表C1～C6烷基；R3代表CmH2m+1，m＝1～18的整数；R4代表H、OH、C1～C6烷基、C1～C4烷氧基、卤素或三氟甲基；n＝1或2。本发明抑制剂是以2,2‑二烷基‑1,3‑二噁烷‑5‑醇类化合物为起始原料，依次经三氧化铬氧化、格氏反应、Appel溴取代、胺代反应制备而成，合成路线短，收率高，环境友好，原料来源广，成本低，活性好，可行性高。

Description

一种5-脂氧合酶激活蛋白活性抑制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有抑制5-脂氧合酶激活蛋白活性的仲胺类化合物及其制备方法。
背景技术
白三烯(LTs)是一类由花生四烯酸(AA)通过氧化代谢产生的二十烷类促炎脂质介质，LTs与多种疾病有关，如急性和慢性炎症、哮喘、鼻炎、心血管疾病(CVD)、关节炎、常见皮肤炎症及湿疹、牛皮癣等皮肤问题、遗传性鱼鳞病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎症性肠病(IBD)、动脉粥样硬化和癌症。当细胞受到刺激时，白三烯的合成通过酶级联反应进行，这是由细胞内磷酸酯酶A2(cPLA2)的钙依赖性激活触发的，它从膜磷脂中裂解脂肪酸AA。膜附着的5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)与AA结合，选择性地将AA转移到5-脂氧合酶(5-LO)上，5-脂氧合酶(5-LO)将AA氧化为5-氢过氧化二十碳四烯酸(5-HpETE)。5-HpETE随后的脱水反应产生不稳定的环氧中间体LTA4，它被快速代谢为LTB4或Cysteinyl Leukotrienes(cys-LTs)，如LTC4、D4和E4。5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)在AA向5-LO的有效转移中发挥重要作用，抑制5-脂氧合酶激活蛋白活性可以防止和逆转5-LO的移位，从而完全抑制白三烯衍生物的合成途径，以阻断后续炎症反应的发生，用于治疗如急性和慢性炎症、哮喘、鼻炎、心血管疾病(CVD)、关节炎、常见皮肤炎症及湿疹、牛皮癣等皮肤问题、遗传性鱼鳞病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎症性肠病(IBD)、动脉粥样硬化和癌症等疾病。
FLAP的抑制剂从早期MK-591结构已经发展了很多修饰后的衍生物，尽管具有发展成为FLAP抑制剂的潜力，但是由于毒性、边缘效应、脱靶效应、药代动力学作用差以及未公开的原因等因素，至今这些化合物的临床研究止于二期临床。
发明内容
本发明的目的是克服目前5-脂氧合酶激活蛋白抑制剂的缺点，提供一种有效抑制5-脂氧合酶激活蛋白的低毒、结构稳定的仲胺类化合物作为临床候选药物，并为该类化合物提供一种操作简单的制备方法。
解决上述目的，本发明所采用的5-脂氧合酶激活蛋白活性抑制剂为结构式如下的仲胺类化合物：
Figure BDA0002834147890000021
式中R1、R2各自独立的代表C1～C6烷基；R3代表CmH2m+1，m＝1～18的整数；R4代表H、OH、C1～C6烷基、C1～C4烷氧基、卤素、三氟甲基中任意一种；n＝1或2。
上述结构式中，优选R1、R2各自独立的代表甲基，R3代表C18烷基，R4代表H、OH、CH3、CH3O、F中任意一种。
上述5-脂氧合酶激活蛋白活性抑制剂的制备方法由下述步骤组成：
1、氧化反应
在氮气保护下，以甲苯为溶剂，将式Ⅰ所示的2,2-二烷基-1,3-二噁烷-5-醇、三氧化铬加热至60～110℃，反应3～5小时，反应完后分离纯化产物，得到化合物Ⅱ。
Figure BDA0002834147890000022
2、格氏反应
在氮气保护下，以干燥的四氢呋喃为溶剂，将化合物Ⅱ、镁粉、溴代烷(CmH2m+1Br)加热回流反应6～8小时，反应完后分离纯化产物，得到化合物Ⅲ。
Figure BDA0002834147890000023
3、Appel反应
在氮气保护下，以二氯甲烷为溶剂，将化合物Ⅲ、四溴化碳、三苯基膦常温反应15～24小时，反应完后分离纯化产物，得到化合物Ⅳ。
Figure BDA0002834147890000024
4、胺代
在氮气保护下，将化合物Ⅳ、化合物Ⅴ在常温～150℃下反应2～10小时，分离纯化产物，得到5-脂氧合酶激活蛋白活性抑制剂。
Figure BDA0002834147890000031
上述步骤1中，优选2,2-二烷基-1,3-二噁烷-5-醇与三氧化铬的摩尔比1:2～2.5。
上述步骤1中，进一步优选将所述的三氧化铬负载于硅胶上，具体制备方法为：在氮气保护下，将三氧化铬溶于蒸馏水中，加入100～200目的硅胶拌匀，真空干燥，得硅胶负载的三氧化铬。
上述步骤2中，优选化合物Ⅱ与镁粉、溴代烷的摩尔比1:1.3～1.8:1.3～1.8。
上述步骤3中，优选化合物Ⅲ与四溴化碳、三苯基膦的摩尔比1:1.1～1.5:1.1～1.5。
上述步骤4中，优选化合物Ⅳ与化合物Ⅴ的摩尔比1:2.5～4。
本发明的有益效果如下：
1、本发明提供的5-脂氧合酶激活蛋白酶(FLAP)抑制剂结构新颖、简单，合成路线短，收率高，环境友好，原料来源广，成本低，可行性高，所有目标化合物易纯化，纯度均在99.5％以上。
2、本发明提供的5-脂氧合酶激活蛋白酶(FLAP)抑制剂对于FLAP的抑制活性高，IC50在20～52nM之间，IC50均在纳摩尔水平，表明其对5-脂氧合酶激活蛋白活性均具有明显的抑制作用。
3、本发明化合物对5-脂氧合酶激活蛋白活性具有明显的抑制作用，在急性和慢性炎症、哮喘、鼻炎、心血管疾病(CVD)、关节炎、皮炎、湿疹、牛皮癣和遗传性鱼鳞病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎症性肠病(IBD)、动脉粥样硬化和癌症的治疗中具有良好的应用前景。
附图说明
图1是化合物1的质谱图。
图2是化合物1的氢谱图。
图3是化合物1的碳谱图。
图4是化合物2的质谱图。
图5是化合物2的氢谱图。
图6是化合物2的碳谱图。
图7是化合物3的质谱图。
图8是化合物3的氢谱图。
图9是化合物3的碳谱图。
图10是化合物4的质谱图。
图11是化合物4的氢谱图。
图12是化合物4的碳谱图。
图13是化合物5的质谱图。
图14是化合物5的氢谱图。
图15是化合物5的碳谱图。
图16是化合物6的质谱图。
图17是化合物6的氢谱图。
图18是化合物6的碳谱图。
图19是化合物7的质谱图。
图20是化合物7的氢谱图。
图21是化合物7的碳谱图。
图22是化合物8的质谱图。
图23是化合物8的氢谱图。
图24是化合物8的碳谱图。
图25是化合物9的质谱图。
图26是化合物9的氢谱图。
图27是化合物9的碳谱图。
图28是化合物10的质谱图。
图29是化合物10的氢谱图。
图30是化合物10的碳谱图。
图31是酶的标准曲线图。
图32是化合物对酶的抑制曲线图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
1、氧化反应
Figure BDA0002834147890000051
在氮气保护下，将100.00g三氧化铬溶于100mL蒸馏水中，加入100～200目的硅胶100.00g拌匀，100℃真空干燥，得硅胶负载的三氧化铬。在氮气保护下，将硅胶负载的三氧化铬109.20g(相当于Cr2O30.55mol)、甲苯200mL加至三口烧瓶中，滴加70mL含36.00g(0.27mol)式Ⅰ-1所示的2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-醇的甲苯溶液，滴加完毕后60℃加热回流反应4小时，反应完后降至室温，混悬体系以二氯甲烷与石油醚(沸点：30～60℃)体积比为3:1的混合液为洗脱剂，直接利用硅胶柱色谱纯化，得到化合物Ⅱ-1，即2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-酮，气相色谱纯度99.5％，收率40％。
2、格氏反应
Figure BDA0002834147890000052
在氮气保护下，将3.00g(0.125mol)镁粉和50mL干燥的四氢呋喃加入到250mL安装有搅拌器、冷凝管、恒压漏斗的三口瓶中，恒压漏斗中加入33.40g(0.100mol)溴代十八烷的四氢呋喃溶液(100mL)，升温至67℃，滴加少量溴代十八烷的四氢呋喃溶液，待反应引发后，关闭加热，缓慢滴加剩余溶液。加完后，升温至67℃，继续反应0.5小时后，向反应体系中滴加10.00g(0.077mol)2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-酮，回流反应6小时后，降至室温，慢速滴加水，立即放热并出现白色浑浊，搅拌水解0.5小时，水液抽滤后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，回收溶剂，过硅胶色谱柱，以石油醚与乙酸乙酯体积比8:1混合液为洗脱剂洗脱，得到白色晶体化合物Ⅲ-1，即2,2-二甲基-5-十八烷基-1,3-二噁烷-5-醇，气相色谱纯度98.80％，收率80％。
3、Appel反应
Figure BDA0002834147890000061
在氮气保护下，将12.60g(0.033mol)化合物Ⅲ-1和18.00g(0.054mol)四溴化碳加入到250mL安装有搅拌器、冷凝管、恒压漏斗的三口瓶中，加入80mL二氯甲烷使溶解，恒压漏斗中加入14.22g(0.054mol)三苯基膦的二氯甲烷溶液100mL，室温下缓慢滴加三苯基膦，反应放热，滴加完后每3小时TLC监测反应，12小时后反应完全。反应液回收部分二氯甲烷，加入硅胶搅拌均匀后干法上样，过硅胶色谱柱，石油醚洗脱得淡黄色液体化合物Ⅳ-1，即5-溴-2,2-二甲基-5-十八烷基-1,3-二噁烷，气相色谱纯度99.50％，收率87％。
4、胺代
Figure BDA0002834147890000062
在氮气保护下，将0.50g(0.001mol)化合物Ⅳ-1和1.00g(0.008mol)2-苯乙胺加入到50mL安装有搅拌器、导气管的三口瓶中，采用无溶剂法于100℃油浴中反应15小时，反应液呈粘稠状，有部分晶体，经硅胶柱色谱分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比为20:1的混合液洗脱，得到无色液体2,2-二甲基-5-十八烷基-N-(2'-苯乙基)-1,3-二噁烷-5-胺，即化合物1，液相纯度99.90％，收率74％。所得产物的表征结果见图1～3：EI-MS(m/z)：488.6528(M++H)；510.6519(M++Na)；526.6269(M++K)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.29-7.26(m，J＝7.28，2H)，7.21-7.18(m，J＝7.20，2H)，3.92-3.91(d，J＝3.92，1H)，3.73-3.72(d，J＝3.73，1H)，2.90-2.87(t，J＝2.88，2H)，2.81-2.79(t，J＝2.80，2H)，2.69-2.64(q，J＝2.66，2H)，1.64-1.50(m，J＝1.57，2H)，1.37(s，3H)，1.32(s，3H)，1.25(s，J＝1.25，34H)，0.89-0.87(t，J＝0.88，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：140.13，128.75，128.41，126.08，109.03，83.51，71.13，54.59，51.78，36.81，36.35，31.94，30.16，29.71，29.69，29.67，29.60，29.57，29.37，27.12，27.09，24.23，22.70，14.13。
实施例2～10
本实施例的步骤4中，依次用等摩尔苄胺、对甲基苯乙胺、4-羟基苯乙胺、3-甲氧基苯乙胺、4-甲氧基苯乙胺、2-甲氧基苯乙胺、3-甲基苯乙胺、2-氟苯乙胺、4-氟苯乙胺替换实施例1中的2-苯乙胺，其他步骤与实施例1相同，相应得到结构式如下的淡黄色液体化合物2～10。
Figure BDA0002834147890000071
化合物2的表征结果见图4～6：EI-MS(m/z)：474.6181(M++H)；496.6252(M++Na)；512.5807(M++K)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.33-7.30(m，J＝7.31，2H)，7.26-7.22(m，J＝7.24，2H)，3.93-3.92(d，J＝3.92，1H)，3.85-3.79(m，J＝3.82，2H)，3.75-3.73(d，J＝3.74，1H)，2.67-2.62(q，J＝2.62，2H)，1.71-1.54(m，J＝1.71，2H)，1.39(s，3H)，1.36(s，3H)，1.31-1.25(m，J＝1.25，34H)，0.89-0.87(t，J＝0.88，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：140.55，128.31，127.96，126.84，109.09，83.63，71.25，54.17，53.85，36.73，31.94，30.17，29.71，29.68，29.67，29.60，29.57，29.37，27.22，27.11，24.22，22.70，14.13。
化合物3的表征结果见图7～9：EI-MS(m/z)：502.6780(M++H)；524.6753(M++Na)；540.6352(M++K)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.09(s，4H)，4.06-3.91(dd，J＝3.98，1H)，3.78-3.72(dd，J＝3.75，1H)，2.87-2.84(t，J＝2.86，2H)，2.77-2.74(t，J＝2.76，2H)，2.68-2.64(q，J＝2.66，2H)，2.31(s，3H)，1.63-1.50(m，J＝1.57，2H)，1.44(s，3H)，1.37(s，3H)，1.32(s，3H)，1.31-1.25(m，J＝1.28，30H)，0.89-0.87(t，J＝0.88，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：136.98，135.52，129.09，128.61，110.20，109.03，83.51，82.48，77.23，77.02，76.81，71.62，71.16，54.58，51.91，36.79，36.56，35.86，35.51，31.93，30.16，29.89，29.71，29.69，29.67，29.61，29.57，29.47，29.37，27.53，27.12，27.10，26.46，24.21，23.53，22.70，21.00，14.13。
化合物4的结构表征结果见图10～12：EI-MS(m/z)：504.6764(M++H)；526.6799(M++Na)；542.6433(M++K)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.04-7.02(d，J＝7.03，2H)，6.73-6.72(d，J＝6.73，2H)，3.92-3.91(d，J＝3.91，1H)，3.74-3.72(d，J＝3.73，1H)，2.88-2.86(t，J＝2.87，2H)，2.75-2.73(t，J＝2.74，2H)，2.72-2.67(q，J＝2.70，2H)，1.67-1.47(m，J＝1.57，2H)，1.36(s，3H)，1.29(s，3H)，1.25-1.17(m，J＝1.20，30H)，0.89-0.87(t，J＝0.88，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：154.82，130.92，129.79，115.59，109.20，83.28，71.15，54.54，51.79，36.87，34.89，31.95，30.12，29.73，29.70，29.68，29.61，29.57，29.38，27.15，26.90，24.30，22.71，14.14。
化合物5的表征结果见图13～15：EI-MS(m/z)：518.7153(M++H)；540.6734(M++Na)；556.6834(M++K)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.21-7.18(t，J＝7.19，1H)，6.80-6.79(d，J＝6.80，1H)，6.76-6.73(m，J＝6.75，2H)，3.93-3.91(d，J＝3.92，1H)，3.79(s，3H)，3.74-3.72(d，J＝3.73，1H)，2.89-2.87(t，J＝2.88，2H)，2.79-2.76(t，J＝2.77，2H)，2.69-2.64(q，J＝2.66，2H)，1.64-1.51(m，J＝1.58，2H)，1.37(s，3H)，1.33(s，3H)，1.30-1.25(m，J＝1.28，30H)，0.89-0.87(t，J＝0.88，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：159.69，141.76，129.36，121.13，114.47，111.42，109.04，83.52，71.13，55.11，54.60，51.68，36.82，36.41，31.93，30.17，29.71，29.69，29.67，29.61，29.57，29.37，27.12，27.10，24.23，22.70，14.13。
化合物6的表征结果见图16～18：EI-MS(m/z)：518.6926(M++H)；540.6853(M++Na)；556.6559(M++K)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.14-7.13(t，J＝7.13，1H)，7.12-7.10(t，J＝7.11，1H)，6.85-6.83(t，J＝6.84，1H)，6.82-6.81(t，J＝6.82，1H)，3.93-3.91(d，J＝3.92，1H)，3.78(s，3H)，3.74-3.72(d，J＝3.73，1H)，2.86-2.82(t，J＝2.84，2H)，2.75-2.72(t，J＝2.73，2H)，2.69-2.63(q，J＝2.66，2H)，1.65-1.49(m，J＝1.57，2H)，1.37(s，3H)，1.33(s，3H)，1.25(s，33H)，0.90-0.86(t，J＝0.88，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：158.03，132.23，129.73，113.89，109.10，83.60，71.20，55.33，54.67，52.09，36.89，35.47，32.03，30.26，29.81，29.78，29.76，29.70，29.67，29.47，27.21，27.18，24.33，22.80，14.25。
化合物7的表征结果见图19～21：EI-MS(m/z)：518.7017(M++H)；540.6920(M++Na)；556.6697(M++K)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.19-7.12(m，J＝7.16，2H)，6.88-6.82(m，J＝6.85，2H)，3.94-3.92(d，J＝3.93，1H)，3.80(s，3H)，3.73-3.71(d，J＝3.72，1H)，2.86-2.77(m，J＝2.81，4H)，2.70-2.64(q，J＝2.67，2H)，1.64-1.49(m，J＝1.56，4H)，1.36(s，3H)，1.33(s，3H)，1.29-1.17(m，J＝1.23，31H)，0.88-0.85(t，J＝0.87，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：157.64，130.47，128.45，127.44，120.46，110.33，109.07，83.62，71.21，55.35，55.29，55.25，54.53，50.34，36.91，32.03，30.85，30.27，29.81，29.78，29.76，29.71，29.68，29.47，27.20，24.30，22.80，14.25。
化合物8的表征结果见图22～24：EI-MS(m/z)：502.7441(M++H)；524.7050(M++Na)；540.6983(M++K)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.18-7.14(t，J＝7.16，2H)，7.01(s，2H)，6.99(s，1H)，4.05-4.03(d，J＝4.04，1H)，3.92-3.90(d，J＝3.91，1H)，3.78-3.71(m，J＝3.74，2H)，2.88-2.84(t，J＝2.86，2H)，2.77-2.73(t，J＝2.75，2H)，2.68-2.62(q，J＝2.65，2H)，2.31(s，3H)，1.74-1.54(m，J＝1.63，4H)，1.42(s，3H)，1.36(s，3H)，1.31(s，3H)，1.24(m，J＝2.65，35H)，0.88-0.85(t，J＝0.87，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：140.06，138.04，130.51，129.67，128.42，126.93，125.84，110.29，109.12，83.56，82.56，71.18，54.59，51.86，36.91，36.66，36.25，35.57，32.03，30.25，29.81，29.76，29.70，29.65，29.57，29.47，27.17，26.54，24.32，23.62，22.80，21.49，14.25。
化合物9的表征结果见图25～27：EI-MS(m/z)：506.6646(M++H)；528.6651(M++Na)；544.6267(M++K)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.25-7.16(m，J＝7.20，2H)，7.08-6.99(m，J＝7.04，2H)，4.07-3.93(m，J＝4.00，1H)，3.79-3.72(m，J＝4.00，1H)，2.93-2.84(m，J＝2.88，4H)，2.73-2.67(q，J＝2.70，2H)，1.82-1.48(m，J＝1.65，4H)，1.44(s，2H)，1.37(s，3H)，1.32(s，3H)，1.25(m，J＝1.25，29H)，0.90-0.86(t，J＝0.88，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：168.02，162.55，160.12，148.29，131.19，127.94，124.07，110.29，109.18，101.84，101.42，100.00，98.05，83.45，82.56，71.12，57.72，54.34，36.91，36.66，32.03，30.23，29.81，29.76，29.69，29.65，29.56，29.47，27.16，24.31，22.80，14.24。
化合物10的表征结果见图28～30：EI-MS(m/z)：506.6747(M++H)；528.6669(M++Na)；544.6448(M++K)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.20-7.15(m，J＝7.17，2H)，7.00-6.95(m，J＝7.17，2H)，4.07-3.94(m，J＝4.06，2H)，3.79-3.73(m，J＝4.06，2H)，2.91-2.80(m，J＝2.86，2H)，2.69(s，2H)，1.82-1.50(m，J＝1.72，4H)，1.44(s，3H)，1.37(s，3H)，1.25(m，J＝1.25，31H)，0.90-0.86(t，J＝0.88，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：167.77，157.71，157.02，156.63，130.29，130.21，110.29，109.23，109.22，100.00，88.30，82.56，71.67，36.66，35.57，32.03，29.98，29.81，29.78，29.76，29.75，29.74，29.65，29.57，29.47，27.63，27.17，26.53，24.33，23.62，22.80，14.24。
对上述实施例1～10制备的化合物进行5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)抑制率测定，采用酶联免疫双抗夹心法，测定5个梯度浓度化合物1～10的FLAP抑制率和IC50，结果见表1和表2。
表1标准曲线分析
Figure BDA0002834147890000101
Figure BDA0002834147890000111
根据上述数据，以吸光度为横坐标，酶浓度为纵坐标，绘制标准曲线。
表2化合物1～10数据
Figure BDA0002834147890000112
Figure BDA0002834147890000121
表2的酶抑制活性结果显示，化合物1～10对于5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)均具有明显的抑制作用。

Claims (8)

1.一种5-脂氧合酶激活蛋白活性抑制剂，其特征在于所述抑制剂为结构式如下的仲胺类化合物：
Figure FDA0002834147880000011
式中R1、R2各自独立的代表C1～C6烷基；R3代表CmH2m+1，m＝1～18的整数；R4代表H、OH、C1～C6烷基、C1～C4烷氧基、卤素、三氟甲基中任意一种；n＝1或2。
2.根据权利要求1所述的5-脂氧合酶激活蛋白活性抑制剂，其特征在于：所述R1、R2各自独立的代表甲基，R3代表C18烷基，R4代表H、OH、CH3、CH3O、F中任意一种。
3.一种权利要求1所述的5-脂氧合酶激活蛋白活性抑制剂的制备方法，其特征在于所述方法由下述步骤组成：
(1)氧化反应
在氮气保护下，以甲苯为溶剂，将式Ⅰ所示的2,2-二烷基-1,3-二噁烷-5-醇、三氧化铬加热至60～110℃，反应3～5小时，反应完后分离纯化产物，得到化合物Ⅱ；
Figure FDA0002834147880000012
式中R1、R2各自独立的代表C1～C6烷基；
(2)格氏反应
在氮气保护下，以干燥的四氢呋喃为溶剂，将化合物Ⅱ、镁粉、溴代烷加热回流反应6～8小时，反应完后分离纯化产物，得到化合物Ⅲ；
Figure FDA0002834147880000013
上述溴代烷的结构式为CmH2m+1Br，R3代表CmH2m+1，m＝1～18的整数；
(3)Appel反应
在氮气保护下，以二氯甲烷为溶剂，将化合物Ⅲ、四溴化碳、三苯基膦常温反应5～24小时，反应完后分离纯化产物，得到化合物Ⅳ；
Figure FDA0002834147880000021
(4)胺代
在氮气保护下，将化合物Ⅳ、化合物Ⅴ在常温～150℃下反应2～10小时，分离纯化产物，得到5-脂氧合酶激活蛋白活性抑制剂；
Figure FDA0002834147880000022
式中R4代表H、OH、C1～C6烷基、C1～C4烷氧基、卤素、三氟甲基中任意一种；n＝1或2。
4.根据权利要求3所述的5-脂氧合酶激活蛋白活性抑制剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述2,2-二烷基-1,3-二噁烷-5-醇与三氧化铬的摩尔比1:2～3.5。
5.根据权利要求3或4所述的5-脂氧合酶激活蛋白活性抑制剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的三氧化铬负载于硅胶上，其制备方法为：在氮气保护下，将三氧化铬溶于蒸馏水中，加入100～200目的硅胶拌匀，真空干燥，得硅胶负载的三氧化铬。
6.根据利要求3所述的5-脂氧合酶激活蛋白活性抑制剂的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述化合物Ⅱ与镁粉、溴代烷的摩尔比1:1.3～1.8:1.3～1.8。
7.根据利要求3所述的5-脂氧合酶激活蛋白活性抑制剂的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述化合物Ⅲ与四溴化碳、三苯基膦的摩尔比1:1.1～1.5:1.1～1.5。
8.根据利要求3所述的5-脂氧合酶激活蛋白活性抑制剂的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述化合物Ⅳ与化合物Ⅴ的摩尔比1:2.5～4。
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