CN112479983A - 乌美溴铵中间体及其制备方法 - Google Patents
乌美溴铵中间体及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112479983A CN112479983A CN202011343080.2A CN202011343080A CN112479983A CN 112479983 A CN112479983 A CN 112479983A CN 202011343080 A CN202011343080 A CN 202011343080A CN 112479983 A CN112479983 A CN 112479983A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- phenoxy
- carboxylic acid
- ethyl ester
- piperidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
本发明涉及一种乌美溴铵中间体及其制备方法，包括将异哌啶酸经酯化、缩合、取代、环合和加成等操作后得到目标化合物。与现有制备方法相比，本发明所得式VII化合物收率高，杂质1含量显著降低，为工业化制备高纯度的乌美溴铵提供了工艺保障，从而保障了药品的用药安全。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种乌美溴铵中间体及其制备方法。
背景技术
乌美溴铵(Umeclidinium Bromide)，4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物，由葛兰素史克(Glaxo Group Limited)开发，是一种毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂，具有长效支气管扩张作用，适用于慢性阻塞性肺(COPD)疾病的长期维持治疗。CAS号：869113-09-7，结构如下：
具体而言，WO2005104745公开了乌美溴铵(Umeclidinium Bromide)具体化合物及其制备方法：
试剂和条件：a)1-溴-2-氯乙烷、K2CO3、丙酮；b)LDA、THF；c)PhLi、THF；d)PhCH2OCH2CH2Br、CH3CN/CHCl3。
但该方法步骤a)收率低，仅38.6％，且粗品中含有杂质1，需采用色谱柱分离才能得到较纯的中间体产物，且中间体缺乏合适的发色团，不利于反应监控，产物纯化和工程质控受到严峻的考验。
WO2011029896A1，WO2016071792A1，CN106810546A，CN105461710A，CN108069956A，CN108558860A，WO2018087561A1公布了其他制备乌美溴铵的替代方法，但并没有解决产生杂质1和反应难以监控的技术问题。
因此，减少杂质1的产生，提高中间体收率，同时有利于反应监控，对制备乌美溴铵，保证药品质量至关重要。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种制备乌美溴铵的新方法，该方法通过改变起始原料，不仅减少杂质1的产生，保证药品质量，还提高中间体反应收率，同时便于反应监控，使其适合工业化生产。
为了实现上述目的，本发明提供了制备乌美溴铵中间体(式II)化合物的方法，包括由哌啶-4-甲酸(式I)和醇(R-OH)在溶剂中与酸反应制得，其中，
R选自-(CH2)mZ(CH2)nAr或-(CH2)nAr；
Z选自氧、硫、亚砜或砜；
Ar选自芳基或杂环芳基，任选地，进一步被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中一个或多个取代基取代；
优选地，Ar选自苯基或萘基，任选地，进一步被卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基中一个或多个取代基取代；
m独立地选自2到6的整数；
n独立地选自0到6的整数。
进一步地，R选自PhO(CH2)2-、PhSO2(CH2)2-或(4-CH3)PhSO2(CH2)2-。
进一步地，酸选自二氯亚砜、硫酸或草酰氯中的一种或多种，优选为硫酸。
进一步地，溶剂选自芳烃或卤代芳烃或硝基芳烃、醚类、环醚类、C2-4的脂肪族腈类或酰胺类中的一种或多种，优选地，溶剂选自甲苯、苯、氯苯、二氯苯、六氟苯、二甲苯、硝基苯、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲叔醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环、乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
更进一步地，溶剂选自甲苯、乙醚、四氢呋喃、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选地，溶剂选自甲苯、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选为甲苯。
进一步地，反应在低温下加料，再加热升温，优选加热温度为50-140℃，更优选为110-120℃。
进一步地，异哌啶酸(式I)和醇(R-OH)的摩尔比为1:0.8-1:1.6，优选为1:1.2-1:1.5，更优选为1:1.4-1:1.5。
进一步地，异哌啶酸(式I)与酸的摩尔比为1:0.05-1:0.5，优选为1:0.12-1:0.5，更优选为1:0.2。
本发明还提供了(式II)化合物，其中，
R选自制备乌美溴铵中间体(式II)化合物的方法中对R的定义。
本发明还提供了制备乌美溴铵中间体(式IV)化合物的方法，包括由中间体化合物(式II)和原料(式III)在碱的条件下反应制得，其中，
R选自制备乌美溴铵中间体(式II)化合物的方法中对R的定义。
X选自卤素或磺酸酯。
进一步地，X选自氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、1’-咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，优选X选自氯、溴、甲基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，更优选X选自氯或溴。
进一步地，反应溶剂选自芳烃或卤代芳烃或硝基芳烃、醚类、环醚类、C2-4的脂肪族腈类或酰胺类中的一种或多种，优选地，溶剂选自甲苯、苯、氯苯、二氯苯、六氟苯、二甲苯、硝基苯、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲叔醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环、乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
更进一步地，溶剂选自甲苯、乙醚、四氢呋喃、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，进一步优选地，溶剂选自甲苯、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选甲苯。
进一步地，中间体化合物(式II)和原料(式III)的摩尔比为0.2:1-1.5:1，优选为0.27:1-1.3:1，进一步优选为0.27:1-0.8:1，更优选为0.8:1。
进一步地，碱选自弱亲核性的无机碱或pKa小于等于15弱亲核性的有机碱中的一种或多种，优选地，碱选自碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸氢铯，磷酸钠，磷酸钾，磷酸铯，DBU，DiPEA，DMAP，2,6-二甲基吡啶或2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或多种，进一步优选地，碱选自碳酸钾，碳酸氢钠，磷酸钾，DBU或DMAP中的一种或多种，更优选为碳酸钾。
进一步地，中间体化合物(式II)和碱的摩尔比为0.1:1-1:1，优选为0.2:1-1:1，进一步优选为0.2:1-0.9:1，更优选为0.28:1-0.4:1。
本发明还提供了(式IV)化合物，其中，
R选自制备乌美溴铵中间体(式II)化合物的方法中对R的定义。
本发明还提供了制备乌美溴铵中间体(式V)化合物的方法，包括由中间体化合物(式IV)与卤化试剂或磺酰化试剂反应制得，其中，
R选自制备乌美溴铵中间体(式II)化合物的方法中对R的定义。
Y选自卤素或磺酸酯。
进一步地，Y选自氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、1’-咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，优选地，Y选自氯、溴、甲基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，更优选地，Y选自氯或溴。
进一步地，卤化试剂选自二氯亚砜、五氯化磷、溴化亚砜、三溴化磷、四氯化碳、四溴化碳、单质碘、N-氯代丁二酰亚胺，N-溴代丁二酰亚胺，N-碘代丁二酰亚胺或三取代有机磷化合物PR3，其中，R选自C1-6烷基，环烷基，芳基或苄基，优选地，卤化试剂选自二氯亚砜或三溴化磷，更优选为二氯亚砜。
进一步地，磺酰化试剂选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐或N,N'-硫酰二咪唑，优选为甲磺酰氯。
进一步地，反应溶剂选自芳烃或卤代芳烃或硝基芳烃、醚类、环醚类、C2-4的脂肪族腈类或酰胺类中的一种或多种，优选地，溶剂选自甲苯、苯、氯苯、二氯苯、六氟苯、二甲苯、硝基苯、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲叔醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环、乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
更进一步地，溶剂选自甲苯、乙醚、四氢呋喃、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，进一步优选地，溶剂选自甲苯、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选为甲苯。
进一步地，中间体化合物(式IV)与卤化试剂或磺酰化试剂的摩尔比为0.2:1-1.5:1，优选0.2:1-1:1，进一步优选为0.3:1-0.6:1，更优选为0.6:1。
本发明还提供了制备乌美溴铵中间体(式V)化合物的方法，包括由中间体化合物(式II)和原料(式VIII)在碱存在的溶剂中反应制得，其中，
R选自制备乌美溴铵中间体(式II)化合物的方法中对R的定义。
Y选自卤素或磺酸酯。
进一步地，Y选自氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、1’-咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，优选地，Y选自氯、溴、甲基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，更优选地，Y选自氯或溴。
进一步地，溶剂选自芳烃或卤代芳烃或硝基芳烃、醚类、环醚类、C2-4的脂肪族腈类、酮类或酰胺类中的一种或多种，优选地，溶剂选自甲苯、苯、氯苯、二氯苯、六氟苯、二甲苯、硝基苯、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲叔醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环、乙腈、丙腈、丁腈、丙酮、异丁腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
更进一步地，溶剂选自甲苯、乙醚、四氢呋喃、乙腈、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选地，溶剂选自甲苯、乙腈、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺，更优选丙酮。
进一步地，中间体化合物(式II)和原料(式VIII)的摩尔比为1:2-1:7，进一步优选为1:2-1:5，更优选为1:3-1:5。
进一步地，碱选自弱亲核性的无机碱或pKa小于等于15弱亲核性的有机碱中的一种或多种，优选地，碱选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铯、DBU、DiPEA、DMAP、2,6-二甲基吡啶或2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或多种，进一步优选地，碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、磷酸钾、DBU或DMAP中的一种或多种，更优选地，碱选自碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种。
本发明还提供了(式V)化合物，其中，
R选自制备乌美溴铵中间体(式II)化合物的方法中对R的定义。
Y选自卤素或磺酸酯。
进一步地，Y选自氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、1’-咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，优选地，Y选自氯、溴、甲基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，更优选地，Y选自氯或溴，进一步优选为氯。
本发明还提供了制备乌美溴铵中间体(式VI)化合物的方法，包括由中间体化合物(式V)在溶剂与碱的条件下反应制得，其中，
R选自制备乌美溴铵中间体(式II)化合物的方法中对R的定义。
Y选自卤素或磺酸酯。
进一步地，Y选自氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、1’-咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，优选地，Y选自氯、溴、甲基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，更优选地，Y选自氯或溴。
进一步地，溶剂选自芳烃、醚类或环醚类中的一种或多种，优选地，溶剂选自甲苯、苯、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲叔醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、四氢吡喃或二氧六环中的一种或多种。
更进一步地，溶剂选自甲苯，异丙醚或四氢呋喃中的一种或多种，进一步优选地，溶剂为甲苯。
进一步地，碱选自pKa大于等于25的弱亲核性强碱，优选地，碱选自KHMDS、NaHMDS、LiHMDS、LDA、双(三甲基硅烷基)氨基钾、二(2,2,6,6－四甲基吡啶)基镁或二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐中的一种或多种，更优选地，碱选自双(三甲基硅烷基)氨基钾或二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐。
进一步地，中间体化合物(式V)与碱的摩尔比为1:1.0-1:3.0，优选1:1.5-1:2，更优选1:1.8-1:1.9或1:1.6-1:1.7。
本发明还提供了(式VI)化合物，其中，
R选自制备乌美溴铵中间体(式II)化合物的方法中对R的定义。
本发明还提供了制备乌美溴铵中间体(式VII)化合物的方法，包括由中间体化合物(式VI)和苯基金属试剂在溶剂中进行反应得到，其中，
R选自制备乌美溴铵中间体(式II)化合物的方法中对R的定义。
进一步地，溶剂选自沸点70-120℃的烷烃类、沸点70-120℃的环烷烃类、芳烃类、醚类或环醚类中的一种或多种，优选地，溶剂选自正庚烷、环己烷、苯、甲苯、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲叔醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、四氢吡喃或二氧六环中的一种或多种。
更进一步地，溶剂选自甲苯、异丙醚或四氢呋喃中的一种或多种。
进一步地，中间体化合物(式VI)与苯基金属试剂的摩尔比为1:2-1:5，优选为1:2-1:3.0，进一步优选为1:3-1:5，更优选为1:3。
进一步地，苯基金属试剂选自苯基锂、苯基溴化镁或苯基氯化镁中的一种或多种，优选为苯基氯化镁。
本发明所使用的试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)减少杂质1的产生，保证药品安全性；
(2)提高工艺整体反应收率；
(3)中间体产物纯度高；
(4)通过改变起始原料，使得之后各步反应均可简便地检测、纯化和质控。
附图说明
图1为实施例42制备出的式(VII)结构的化合物核磁检测谱图
图2为实施例42制备出的式(VII)结构的化合物质谱检测谱图
图3为实施例52制备出的乌美溴铵核磁检测谱图
图4为实施例52制备出的乌美溴铵质谱检测谱图
图5为实施例52制备出的乌美溴铵有关物质检测谱图
具体实施方式
结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
“低温”指-10～10℃。
实施例1中间体哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将异哌啶酸(CAS：498-94-2，1000g)和苯氧乙醇(CAS：122-99-6，1400mL)溶于甲苯(10L)，降温至0℃，于搅拌下，缓慢滴加浓硫酸(80mL)。反应液在0℃下搅拌1小时，升温110℃，搅拌3小时，，TLC显示苯氧乙醇完全转化。反应液冷却至室温后，缓慢滴加到搅拌下的碳酸钠-水悬浊液(由碳酸钠10kg和0-5℃的水50L混合搅拌制成)中。分液，有机相用水(5L×3)洗，减压浓缩后用乙酸乙酯重结晶，得哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1798g g，收率93.2％，HPLC纯度99.58％。ESI+MS M/z＝250.2，[M+H]+。
实施例2中间体哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将异哌啶酸(CAS：498-94-2，1000g)和苯氧乙醇(CAS：122-99-6，1400mL)溶于甲苯(10L)，降温至0℃。于搅拌下，缓慢滴加氯化亚砜(110mL)。反应液在0℃下搅拌1小时，升温110℃，搅拌3小时，TLC显示苯氧乙醇完全转化。反应液冷却至室温后，缓慢滴加到搅拌下的碳酸钠-水悬浊液(由碳酸钠10kg和0-5℃的水50L混合搅拌制成)中。分液，有机相用水(5L×3)洗，减压浓缩后用乙酸乙酯重结晶，得哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1596g，收率82.7％，HPLC纯度98.63％。ESI+MS M/z＝250.2，[M+H]+。
实施例3中间体哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将异哌啶酸(CAS：498-94-2，1000g)和苯氧乙醇(CAS：122-99-6，1400mL)溶于甲苯(10L)，降温至0℃。于搅拌下，缓慢滴加草酰氯(127mL)。反应液在0℃下搅拌1小时，升温110℃，搅拌3小时，TLC显示苯氧乙醇完全转化。反应液冷却至室温后，缓慢滴加到搅拌下的碳酸钠-水悬浊液(由碳酸钠10kg和0-5℃的水50L混合搅拌制成)中。分液，有机相用水(5L×3)洗，减压浓缩后用乙酸乙酯重结晶，得哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1568g，收率81.2％，HPLC纯度98.62％。ESI+MS M/z＝250.2，[M+H]+。
实施例4中间体哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将异哌啶酸(CAS：498-94-2，1000g)和苯氧乙醇(CAS：122-99-6，1400mL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10L)，降温至0℃。于搅拌下，缓慢滴加浓硫酸(80mL)。反应液在0℃下搅拌1小时，升温140℃，搅拌3小时，TLC显示哌啶-4-羧酸完全转化。反应液冷却至室温后，缓慢滴加到搅拌下的碳酸钠-水悬浊液(由碳酸钠10kg和0-5℃的水50L混合搅拌制成)中。分液，有机相用水(5L×3)洗，减压浓缩后用乙酸乙酯重结晶，得哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1688g，收率87.5％，HPLC纯度99.62％。ESI+MS M/z＝250.2，[M+H]+。
实施例5中间体哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将异哌啶酸(CAS：498-94-2，1000g)和苯氧乙醇(CAS：122-99-6，1400mL)溶于乙腈(10L)，降温至0℃。于搅拌下，缓慢滴加浓硫酸(80mL)。反应液在0℃下搅拌1小时，升温50℃，搅拌3小时，TLC显示哌啶-4-羧酸完全转化。反应液冷却至室温后，缓慢滴加到搅拌下的碳酸钠-水悬浊液(由碳酸钠10kg和0-5℃的水50L混合搅拌制成)中。分液，有机相用水(5L×3)洗，减压浓缩后用乙酸乙酯重结晶，得哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1706g，收率88.4％，HPLC纯度99.36％。ESI+MS M/z＝250.2，[M+H]+。
实施例6中间体哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将异哌啶酸(CAS：498-94-2，1000g)和苯氧乙醇(CAS：122-99-6，800mL)溶于甲苯(10L)，降温至0℃。于搅拌下，缓慢滴加浓硫酸(80mL)。反应液在0℃下搅拌1小时，升温110℃，搅拌3小时，TLC显示苯氧乙醇完全转化。反应液冷却至室温后，缓慢滴加到搅拌下的碳酸钠-水悬浊液(由碳酸钠10kg和0-5℃的水50L混合搅拌制成)中。分液，有机相用水(5L×3)洗，减压浓缩后用乙酸乙酯重结晶，得哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1376g，收率86.3％，HPLC纯度99.04％。ESI+MS M/z＝250.2，[M+H]+。
实施例7中间体哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将异哌啶酸(CAS：498-94-2，1000g)和苯氧乙醇(CAS：122-99-6，1600mL)溶于甲苯(10L)，降温至0℃。于搅拌下，缓慢滴加浓硫酸(80mL)。反应液在0℃下搅拌1小时，升温110℃，搅拌3小时，TLC显示哌啶-4-羧酸完全转化。反应液冷却至室温后，缓慢滴加到搅拌下的碳酸钠-水悬浊液(由碳酸钠10kg和0-5℃的水50L混合搅拌制成)中。分液，有机相用水(5L×3)洗，减压浓缩后用乙酸乙酯重结晶，得哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1739g，收率90.1％，HPLC纯度99.25％。ESI+MS M/z＝250.2，[M+H]+。
实施例8中间体哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将异哌啶酸(CAS：498-94-2，1000g)和苯氧乙醇(CAS：122-99-6，1400mL)溶于甲苯(10L)，降温至0℃。于搅拌下，缓慢滴加浓硫酸(200mL)。反应液在0℃下搅拌1小时，升温110℃，搅拌3小时，TLC显示哌啶-4-羧酸完全转化。反应液冷却至室温后，缓慢滴加到搅拌下的碳酸钠-水悬浊液(由碳酸钠10kg和0-5℃的水50L混合搅拌制成)中。分液，有机相用水(5L×3)洗，减压浓缩后用乙酸乙酯重结晶，得哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1690g，收率87.6％，HPLC纯度99.85％。ESI+MS M/z＝250.2，[M+H]+。
实施例9中间体哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将异哌啶酸(CAS：498-94-2，1000g)和苯氧乙醇(CAS：122-99-6，1400mL)溶于甲苯(10L)，降温至0℃。于搅拌下，缓慢滴加浓硫酸(50mL)。反应液在0℃下搅拌1小时，升温110℃，搅拌3小时，TLC显示哌啶-4-羧酸完全转化。反应液冷却至室温后，缓慢滴加到搅拌下的碳酸钠-水悬浊液(由碳酸钠10kg和0-5℃的水50L混合搅拌制成)中。分液，有机相用水(5L×3)洗，减压浓缩后用乙酸乙酯重结晶，得哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1735g，收率89.9％，HPLC纯度99.86％。ESI+MS M/z＝250.2，[M+H]+。
实施例10中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和2-氯乙醇(CAS：107-07-3 580mL)溶于甲苯(10L)中，加入碳酸钾固体(2200g)。搅拌下回流12小时。TLC显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2L×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1691g，收率82.5％，HPLC纯度99.81％。ESI+MS M/z＝294.22，[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.73-1.77(m,2H),δ1.79-1.83(m,2H),2.17(t,J＝10.4Hz,2H),2.35-2.43(m,1H),2.53(t,J＝5.6Hz,2H),2.88-2.91(m,3H),3.60(t,J＝5.6Hz,2H),4.18(t,J＝5.6Hz,2H),4.44(t,J＝5.6Hz,2H),6.90-6.92(m,2H),6.95-6.99(m,1H),7.26-7.31(m,2H)。
实施例11中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和甲基磺酰氧乙醇(CAS：19690-37-0930mL)溶于甲苯(10L)中，加入碳酸钾固体(2200g)。搅拌下回流12小时。TLC显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2L×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1198g，收率58.5％，HPLC纯度97.79％。ESI+MS M/z＝294.22，[M+H]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例10中的1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例12中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和2-氯乙醇(CAS：107-07-3 580mL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10L)中，加入碳酸钾固体(2200g)。搅拌下回流12小时。TLC显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2L×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1676g，收率81.8％，HPLC纯度99.80％。ESI+MS M/z＝294.22，[M+H]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例10中的1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例13中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和2-氯乙醇(CAS：107-07-3 580mL)溶于乙腈(10L)中，加入碳酸钾固体(2200g)。搅拌下回流12小时。TLC显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2L×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1633g，收率79.7％，HPLC纯度99.79％。ESI+MS M/z＝294.22，[M+H]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例10中的1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例14中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和2-氯乙醇(CAS：107-07-3 1741mL)溶于甲苯(10L)中，加入碳酸钾固体(2200g)。搅拌下回流12小时。TLC显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2L×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1695g，收率82.7％，HPLC纯度99.80％。ESI+MS M/z＝294.22，[M+H]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例10中的1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例15中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和2-氯乙醇(CAS：107-07-3 350mL)溶于甲苯(10L)中，加入碳酸钾固体(2200g)。搅拌下回流12小时。TLC显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2L×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1548g，收率75.6％，HPLC纯度99.75％。ESI+MS M/z＝294.22，[M+H]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例10中的1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例16中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和2-氯乙醇(CAS：107-07-3 580mL)溶于甲苯(10L)中，加入磷酸钾固体(3380g)。搅拌下回流12小时。TLC显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2L×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1682g，收率82.1％，HPLC纯度99.02％。ESI+MS M/z＝294.22，[M+H]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例10中的1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例17中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和2-氯乙醇(CAS：107-07-3 580mL)溶于甲苯(10L)中，加入碳酸氢钠固体(1340g)。搅拌下回流12小时。TLC显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2L×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1686g，收率82.3％，HPLC纯度99.21％。ESI+MS M/z＝294.22，[M+H]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例10中的1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例18中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和2-氯乙醇(CAS：107-07-3 580mL)溶于甲苯(10L)中，加入DBU(2427g)。搅拌下回流12小时。TLC显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2L×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1653g，收率80.7％，HPLC纯度98.80％。ESI+MS M/z＝294.22，[M+H]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例10中的1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例19中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和2-氯乙醇(CAS：107-07-3 580mL)溶于甲苯(10L)中，加入DMAP(1948g)。搅拌下回流12小时。TLC显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2L×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1638g，收率80.0％，HPLC纯度99.40％。ESI+MS M/z＝294.22，[M+H]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例10中的1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例20中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和2-氯乙醇(CAS：107-07-3 580mL)溶于甲苯(10L)中，加入碳酸钾固体(3482g)。搅拌下回流12小时。TLC显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2L×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1636g，收率79.9％，HPLC纯度99.80％。ESI+MS M/z＝294.22，[M+H]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例10中的1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例21中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和2-氯乙醇(CAS：107-07-3 580mL)溶于甲苯(10L)中，加入碳酸钾固体(1072g)。搅拌下回流12小时。TLC显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2L×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1489g，收率72.7％，HPLC纯度99.81％。ESI+MS M/z＝294.22，[M+H]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例10中的1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例22中间体1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐的制备
将1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1637g)溶于甲苯(10L)，搅拌下缓慢滴加二氯亚砜(650mL)。升温至50℃，搅拌2小时。加入乙酸乙酯(13L)，维持温度不低于40℃再搅拌2小时，冷却至20℃，再搅拌1小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯(3L×2)洗。粗品用乙酸乙酯重结晶后得到白色固体1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐1381g，收率71.1％，HPLC纯度99.76％。ESI+MS M/z＝312.18，[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.78-1.82(m,2H),1.88-1.92(m,2H),2.09-2.16(m,2H),2.30-2.37(m,1H),2.66-2.70(m,2H),2.84-2.86(m,2H),3.55(t,J＝6.4Hz,2H),4.18(t,J＝4.8Hz,2H),4.45(t,J＝4.8Hz,2H),6.89-6.91(m,2H),6.94-6.98(m,1H),7.26-7.30(m,2H)。
实施例23中间体1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐的制备
将1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1637g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10L)，搅拌下缓慢滴加二氯亚砜(650mL)。升温至50℃，搅拌2小时。加入乙酸乙酯(13L)，维持温度不低于40℃再搅拌2小时，冷却至20℃，再搅拌1小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯(3L×2)洗。粗品用乙酸乙酯重结晶后得到白色固体1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐1304g，收率67.1％，HPLC纯度99.56％。ESI+MS M/z＝312.18，[M-Cl]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例22中的1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐是同一物质。
实施例24中间体1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐的制备
将1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1637g)溶于乙腈(10L)，搅拌下缓慢滴加二氯亚砜(650mL)。升温至50℃，搅拌2小时。加入乙酸乙酯(13L)，维持温度不低于40℃再搅拌2小时，冷却至20℃，再搅拌1小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯(3L×2)洗。粗品用乙酸乙酯重结晶后得到白色固体1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐1295g，收率66.6％，HPLC纯度99.12％。ESI+MS M/z＝312.18，[M-Cl]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例22中的1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐是同一物质。
实施例25中间体1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐的制备
将1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1637g)溶于甲苯(10L)，搅拌下缓慢滴加二氯亚砜(470mL)。升温至50℃，搅拌2小时。加入乙酸乙酯(13L)，维持温度不低于40℃再搅拌2小时，冷却至20℃，再搅拌1小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯(3L×2)洗。粗品用乙酸乙酯重结晶后得到白色固体1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐1265g，收率65.1％，HPLC纯度99.56％。ESI+MS M/z＝312.18，[M-Cl]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例22中的1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐是同一物质。
实施例26中间体1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐的制备
将1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1637g)溶于甲苯(10L)，搅拌下缓慢滴加二氯亚砜(1100mL)。升温至50℃，搅拌2小时。加入乙酸乙酯(13L)，维持温度不低于40℃再搅拌2小时，冷却至20℃，再搅拌1小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯(3L×2)洗。粗品用乙酸乙酯重结晶后得到白色固体1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐1353g，收率69.6％，HPLC纯度98.76％。ESI+MS M/z＝312.18，[M-Cl]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例22中的1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐是同一物质。
实施例27中间体1-(2-溴乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1637g)溶于甲苯(10L)，搅拌下缓慢滴加三溴化磷(650mL)。升温至50℃，搅拌2小时。加入乙酸乙酯(13L)，维持温度不低于40℃再搅拌2小时，冷却至20℃，再搅拌1小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯(3L×2)洗。粗品用乙酸乙酯重结晶后得到白色固体1-(2-溴乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1378g，收率69.3％，HPLC纯度99.77％。ESI+MS M/z＝356.22/358.12，[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.90-1.96(m,3H),2.08-2.11(m,2H),2.49-2.53(m,3H),2.86(t,J＝5.2Hz,2H),2.99-3.03(m,2H),3.58(t,J＝5.2Hz,2H),4.17(t,J＝4.8Hz,2H),4.45(t,J＝4.8Hz,2H),6.88-6.90(m,2H),6.95-6.99(m,1H),7.26-7.31(m,2H)。
实施例28中间体1-(2-甲磺酸乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1637g)溶于甲苯(10L)，搅拌下缓慢滴加甲磺酰氯(650mL)。升温至50℃，搅拌2小时。加入乙酸乙酯(13L)，维持温度不低于40℃再搅拌2小时，冷却至20℃，再搅拌1小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯(3L×2)洗。粗品用乙酸乙酯重结晶后得到白色固体1-(2-甲磺酸乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐1463g，收率64.2％，HPLC纯度99.75％。ESI+MS M/z＝372.14，[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.80-1.87(m,1H),1.94-1.96(m,2H),2.23-2.27(m,2H),2.35-2.40(m,1H),2.73-2.79(m,2H),2.89-2.93(m,2H),3.16(s,3H),3.60(t,J＝5.6Hz,2H),4.17(t,J＝4.8Hz,2H),4.44(t,J＝4.8Hz,2H),6.89-6.91(m,2H),6.95-6.99(m,1H),7.26-7.31(m,2H)。
实施例29中间体1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和1,2-二溴乙烷(CAS：106-93-4 6567g)溶于丙酮(10L)中，加入碳酸钾固体(2200g)。搅拌下回流12小时。TLC显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2L×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1655g，收率68.2％，HPLC纯度99.10％。ESI+MS M/z＝356.22/358.12，[M+H]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例27中的1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例30中间体1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和1,2-二溴乙烷(CAS：106-93-4 3940g)溶于丙酮(10L)中，加入碳酸钾固体(2200g)。搅拌下回流12小时。TLC显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2L×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1558g，收率64.2％，HPLC纯度98.50％。ESI+MS M/z＝356.22/358.12，[M+H]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例27中的1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例31中间体1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和1,2-二溴乙烷(CAS：106-93-4 2627g)溶于丙酮(10L)中，加入碳酸钾固体(2200g)。搅拌下回流12小时。TLC显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2L×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1080g，收率44.5％，HPLC纯度98.21％。ESI+MS M/z＝356.22/358.12，[M+H]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例27中的1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例32中间体1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和1,2-二溴乙烷(CAS：106-93-4 6567g)溶于乙腈(10L)中，加入碳酸钾固体(2200g)。搅拌下回流12小时。TLC显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2L×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1656g，收率68.3％，HPLC纯度99.12％。ESI+MS M/z＝356.22/358.12，[M+H]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例27中的1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例33中间体1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和1,2-二溴乙烷(CAS：106-93-4 6567g)溶于丙酮(10L)中，加入碳酸铯固体(2200g)。搅拌下回流12小时。TLC显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2L×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1589g，收率65.5％，HPLC纯度99.12％。ESI+MS M/z＝356.22/358.12，[M+H]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例27中的1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例34中间体奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐(1320g)悬浮于甲苯(10L)中，加入碳酸钠饱和溶液(15-25℃，2.5L)，搅拌1小时，分液，有机相减压浓缩至10L以下，补加甲苯稀释至25L，并升温至40℃(反应液I)。
将双(三甲基硅烷基)氨基钾(CAS：40949-94-8，12.5L，0.5M)甲苯溶液用甲苯(12.5L)稀释，并升温至40℃。在搅拌下，将反应液I缓慢加入，再搅拌30分钟，TLC显示，1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。加入乙酸(1100mL)搅拌30分钟，减压浓缩至22-28L，冷却至室温后，缓慢加到碳酸钠饱和溶液(15-25℃，15L)中，搅拌，分液，减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶后得奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯928g，收率88.9％，HPLC纯度99.82％。ESI+MS M/z＝276.26，[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.77-1.86(m,6H),2.59-2.68(m,6H),4.19(t,J＝4.8Hz,2H),4.45(t,J＝4.8Hz,2H),6.88-6.90(m,2H),6.95-6.99(m,1H),7.26-7.30(m,2H)。
实施例35中间体奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将中间体1-(2-溴乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1354g)悬浮于甲苯(10L)中，加入碳酸钠饱和溶液(15-25℃，2.5L)，搅拌1小时，分液，有机相减压浓缩至10L以下，补加甲苯稀释至25L，并升温至40℃(反应液I)。
将双(三甲基硅烷基)氨基钾(CAS：40949-94-8，12.5L，0.5M)甲苯溶液用甲苯(12.5L)稀释，并升温至40℃。在搅拌下，将反应液I缓慢加入，再搅拌30分钟，TLC显示，1-(2-溴乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。加入乙酸(1100mL)搅拌30分钟，减压浓缩至22-28L，冷却至室温后，缓慢加到碳酸钠饱和溶液(15-25℃，15L)中，搅拌，分液，减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶后得奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯892g，收率87.5％，HPLC纯度99.80％。ESI+MS M/z＝276.26，[M+H]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例27中的奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例36中间体奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将中间体1-(2-甲磺酸乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐(1552g)悬浮于甲苯(10L)中，加入碳酸钠饱和溶液(15-25℃，2.5L)，搅拌1小时，分液，有机相减压浓缩至10L以下，补加甲苯稀释至25L，并升温至40℃(反应液I)。
将双(三甲基硅烷基)氨基钾(CAS：40949-94-8，12.5L，0.5M)甲苯溶液用甲苯(12.5L)稀释，并升温至40℃。在搅拌下，将反应液I缓慢加入，再搅拌30分钟，TLC显示，1-(2-甲磺酸乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。加入乙酸(1100mL)搅拌30分钟，减压浓缩至22-28L，冷却至室温后，缓慢加到碳酸钠饱和溶液(15-25℃，15L)中，搅拌，分液，减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶后得奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯681g，收率65.1％，HPLC纯度97.80％。ESI+MS M/z＝276.26，[M+H]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例34中的奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例37中间体奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐(1320g)悬浮于乙醚(10L)中，加入碳酸钠饱和溶液(15-25℃，2.5L)，搅拌1小时，分液，有机相减压浓缩至10L以下，补加乙醚稀释至25L，并升温至40℃(反应液I)。
将双(三甲基硅烷基)氨基钾(CAS：40949-94-8，12.5L，0.5M)甲苯溶液用异丙醚(12.5L)稀释，并升温至40℃。在搅拌下，将反应液I缓慢加入，再搅拌30分钟，TLC显示，1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。加入乙酸(1100mL)搅拌30分钟，减压浓缩至22-28L，冷却至室温后，缓慢加到碳酸钠饱和溶液(15-25℃，15L)中，搅拌，分液，减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶后得奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯869g，收率83.1％，HPLC纯度99.27％。ESI+MS M/z＝276.26，[M+H]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例34中的奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例38中间体奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐(1320g)悬浮于四氢呋喃(10L)中，加入碳酸钠饱和溶液(15-25℃，2.5L)，搅拌1小时，分液，有机相减压浓缩至10L以下，补加四氢呋喃稀释至25L，并升温至40℃(反应液I)。
将双(三甲基硅烷基)氨基钾(CAS：40949-94-8，12.5L，0.5M)甲苯溶液用四氢呋喃(12.5L)稀释，并升温至40℃。在搅拌下，将反应液I缓慢加入，再搅拌30分钟，TLC显示，1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。加入乙酸(1100mL)搅拌30分钟，减压浓缩至22-28L，冷却至室温后，缓慢加到碳酸钠饱和溶液(15-25℃，15L)中，搅拌，分液，减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶后得奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯890g，收率85.3％，HPLC纯度99.10％。ESI+MS M/z＝276.26，[M+H]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例34中的奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例39中间体奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐(1320g)悬浮于甲苯(10L)中，加入碳酸钠饱和溶液(15-25℃，2.5L)，搅拌1小时，分液，有机相减压浓缩至10L以下，补加甲苯稀释至25L，并升温至40℃(反应液I)。
将二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐(CAS：898838-07-8，6.25L，1.0M)四氢呋喃溶液用甲苯(12.5L)稀释，并升温至40℃。在搅拌下，将反应液I缓慢加入，再搅拌30分钟，TLC显示，1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。加入乙酸(1100mL)搅拌30分钟，减压浓缩至22-28L，冷却至室温后，缓慢加到碳酸钠饱和溶液(15-25℃，15L)中，搅拌，分液，减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶后得奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯874g，收率83.7％，HPLC纯度97.83％。ESI+MS M/z＝276.26，[M+H]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例34中的奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例40中间体奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐(1320g)悬浮于甲苯(10L)中，加入碳酸钠饱和溶液(15-25℃，2.5L)，搅拌1小时，分液，有机相减压浓缩至10L以下，补加甲苯稀释至25L，并升温至40℃(反应液I)。
将双(三甲基硅烷基)氨基钾(CAS：40949-94-8，7.6L，0.5M)甲苯溶液用甲苯(12.5L)稀释，并升温至40℃。在搅拌下，将反应液I缓慢加入，再搅拌30分钟，TLC显示，1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。加入乙酸(1100mL)搅拌30分钟，减压浓缩至22-28L，冷却至室温后，缓慢加到碳酸钠饱和溶液(15-25℃，15L)中，搅拌，分液，减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶后得奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯650g，收率62.3％，HPLC纯度97.21％。ESI+MS M/z＝276.26，[M+H]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例34中的奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例41中间体奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐(1320g)悬浮于甲苯(10L)中，加入碳酸钠饱和溶液(15-25℃，2.5L)，搅拌1小时，分液，有机相减压浓缩至10L以下，补加甲苯稀释至25L，并升温至40℃(反应液I)。
将双(三甲基硅烷基)氨基钾(CAS：40949-94-8，14.4L，0.5M)甲苯溶液用甲苯(12.5L)稀释，并升温至40℃。在搅拌下，将反应液I缓慢加入，再搅拌30分钟，TLC显示，1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。加入乙酸(1100mL)搅拌30分钟，减压浓缩至22-28L，冷却至室温后，缓慢加到碳酸钠饱和溶液(15-25℃，15L)中，搅拌，分液，减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶后得奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯903g，收率86.5％，HPLC纯度98.79％。ESI+MS M/z＝276.26，[M+H]+；经结构确证解析，表明所得产品与实施例34中的奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例42中间体奎宁环-4-基(二苯基)甲醇的制备
将奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(909g)溶于甲苯(20L)，冷却至0℃，搅拌下，缓慢加入苯基氯化镁(5L，2M)THF溶液。反应液在15℃下搅拌1小时，升温至60℃，搅拌2小时，TLC显示奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。冷却至室温，搅拌下加入15％w/w柠檬酸水溶液(12L)，分液。有机相用水(2L×3)洗，减压浓缩至4.5至5.5L。冷却至20℃，搅拌12小时，过滤，用乙醇重结晶后得奎宁环-4-基(二苯基)甲醇白色固体602g，收率62.2％，HPLC纯度99.87％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.54-7.52(m,4H),7.28-7.24(m,4H),7.18-7.14(m,2H),5.35(s,1H),2.66(t,J＝7.2Hz,6H),1.61(t,J＝7.2Hz,6H)。
实施例43中间体奎宁环-4-基(二苯基)甲醇的制备
将奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(909g)溶于异丙醚乙醚(20L)，冷却至0℃，搅拌下，缓慢加入苯基氯化镁(5L，2M)THF溶液。反应液在15℃下搅拌1小时，升温至40℃，搅拌2小时，TLC显示奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。冷却至室温，搅拌下加入15％w/w柠檬酸水溶液(12L)，分液。有机相用水(2L×3)洗，减压浓缩至4.5至5.5L。冷却至20℃，搅拌12小时，过滤，用乙醇重结晶后得奎宁环-4-基(二苯基)甲醇白色固体589g，收率60.8％，HPLC纯度99.86％。经结构确证解析，表明所得产品与实施例42中的奎宁环-4-基(二苯基)甲醇是同一物质。
实施例44中间体奎宁环-4-基(二苯基)甲醇的制备
将奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(909g)溶于四氢呋喃(20L)，冷却至0℃，搅拌下，缓慢加入苯基氯化镁(5L，2M)THF溶液。反应液在15℃下搅拌1小时，升温至40℃，搅拌2小时，TLC显示奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。冷却至室温，搅拌下加入15％w/w柠檬酸水溶液(12L)，分液。有机相用水(2L×3)洗，减压浓缩至4.5至5.5L。冷却至20℃，搅拌12小时，过滤，用乙醇重结晶后得奎宁环-4-基(二苯基)甲醇白色固体570g，收率58.9％，HPLC纯度99.45％。经结构确证解析，表明所得产品与实施例42中的奎宁环-4-基(二苯基)甲醇是同一物质。
实施例45中间体奎宁环-4-基(二苯基)甲醇的制备
将奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(909g)溶于甲苯(20L)，冷却至0℃，搅拌下，缓慢加入苯基氯化镁(3.3L，2M)THF溶液。反应液在15℃下搅拌1小时，升温至60℃，搅拌2小时，TLC显示奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。冷却至室温，搅拌下加入15％w/w柠檬酸水溶液(12L)，分液。有机相用水(2L×3)洗，减压浓缩至4.5至5.5L。冷却至20℃，搅拌12小时，过滤，用乙醇重结晶后得奎宁环-4-基(二苯基)甲醇白色固体538g，收率55.6％，HPLC纯度99.88％。经结构确证解析，表明所得产品与实施例42中的奎宁环-4-基(二苯基)甲醇是同一物质。
实施例46中间体奎宁环-4-基(二苯基)甲醇的制备
将奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(909g)溶于甲苯(20L)，冷却至0℃，搅拌下，缓慢加入苯基氯化镁(8L，2M)THF溶液。反应液在15℃下搅拌1小时，升温至60℃，搅拌2小时，TLC显示奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。冷却至室温，搅拌下加入15％w/w柠檬酸水溶液(12L)，分液。有机相用水(2L×3)洗，减压浓缩至4.5至5.5L。冷却至20℃，搅拌12小时，过滤，用乙醇重结晶后得奎宁环-4-基(二苯基)甲醇白色固体603g，收率62.3％，HPLC纯度99.10％。经结构确证解析，表明所得产品与实施例42中的奎宁环-4-基(二苯基)甲醇是同一物质。
实施例47中间体哌啶-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯的制备
将异哌啶酸(CAS：498-94-2，1000g)和2-(对甲苯磺酰)乙醇(CAS：22381-54-0，1500mL)溶于甲苯(10L)，降温至0℃。于搅拌下，缓慢滴加氯化亚砜(1200mL)。反应液在0℃下搅拌1小时，升温120℃，搅拌3小时，TLC显示哌啶-4-羧酸完全转化。反应液冷却至室温后，缓慢滴加到搅拌下的碳酸氢钠-水悬浊液(由碳酸氢钠15kg和0-5℃的水50L混合搅拌制成)中。分液，有机相用水(5L×3)洗，减压浓缩，得哌啶-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯粗品2240g，收率92.9％，HPLC纯度99.39％。ESI+MS M/z＝312.22，[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.70-1.78(m,2H),1.96-2.03(m,3H),2.44(s,3H),2.48-2.52(m,1H),2.63-2.84(m,4H),3.38-3.43(m,2H),3.50(t,J＝6.4Hz,1H),4.33(t,J＝6.0Hz,1H),4.44(t,J＝6.0Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H)。
实施例48中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯(2100g)和2-氯乙醇(CAS：107-07-3450mL)溶于甲苯(10L)中，加入碳酸钾固体(1980g)。搅拌下回流14小时。TLC显示哌啶-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2.5L×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯1891g，收率78.9％，HPLC纯度99.18％。ESI+MS M/z＝356.14，[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.72-1.78(m,2H),δ1.94-2.01(m,2H),2.31-2.62(m,2H),2.44(s,3H),2.48-2.50(m,1H),2.53-2.74(m,4H),2.91(s,1H),3.43-3.46(m,2H),3.52-3.55(m,2H),4.37-4.41(m,2H),7.36-7.38(m,2H),7.77-7.79(m,2H)。
实施例49中间体1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯盐酸盐的制备
将1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯(1700g)溶于甲苯(9L)，搅拌下缓慢滴加二氯亚砜(630mL)。升温至50℃，搅拌2小时。加入乙酸乙酯(13L)，维持温度不低于40℃再搅拌2小时，冷却至20℃，再搅拌1小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯(3L×2)洗。粗品用乙酸乙酯重结晶后得到1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯盐酸盐1295g，收率66.0％，HPLC纯度98.86％。ESI+MS M/z＝374.14，[M)-Cl]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.72-1.78(m,2H),δ2.03-2.07(m,2H),2.41-2.54(m,2H),2.45(s,3H),2.70-2.74(m,3H),2.83-2.88(m,2H),3.40-3.45(m,2H),3.54-3.57(m,2H),4.37-4.41(m,2H),7.34-7.40(m,2H),7.76-7.81(m,2H)。
实施例50中间体奎宁环-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯的制备
将1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯盐酸盐(1290g)悬浮于甲苯(10L)中，加入碳酸钠饱和溶液(15-25℃，2.5L)，搅拌1小时，分液，有机相减压浓缩至10L以下，补加甲苯稀释至25L，并升温至40℃(反应液I)。
将双(三甲基硅烷基)氨基钾(CAS：40949-94-8，10.5L，0.5M)甲苯溶液用甲苯(11L)稀释，并升温至40℃。在搅拌下，将反应液I缓慢加入，再搅拌30分钟，TLC显示，1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯完全转化。加入乙酸(980mL)搅拌30分钟，减压浓缩至20-25L，冷却至室温后，缓慢加到碳酸钠饱和溶液(15-25℃，15L)中，搅拌，分液，减压浓缩，得奎宁环-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯936g，收率80.4％，HPLC纯度97.85％。ESI+MS M/z＝338.25，[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.77-1.86(m,6H),2.59-2.68(m,6H),2.45(s,3H),3.54-3.57(m,2H),4.37-4.41(m,2H),7.34-7.41(m,2H),7.76-7.80(m,2H)。
实施例51中间体奎宁环-4-基(二苯基)甲醇的制备
将奎宁环-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯(800g)溶于甲苯(16L)，冷却至0℃，搅拌下，缓慢加入苯基氯化镁(3.5L，2M)THF溶液。反应液在15℃下搅拌1小时，升温至60℃，搅拌2小时，TLC显示奎宁环-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯已完全转化。冷却至室温，搅拌下加入15％w/w柠檬酸水溶液(10L)，分液。有机相用水(2L×3)洗，减压浓缩至3.5至4L。冷却至20℃，搅拌12小时，过滤，得奎宁环-4-基(二苯基)甲醇468g，收率67.3％，HPLC纯度99.76％。ESI+MS M/z＝294.16，[M+H]+。经结构确证解析，表明所得白色固体与实施例42中的奎宁环-4-基(二苯基)甲醇是同一物质。
实施例52乌美溴铵的合成
将奎宁环-4-基(二苯基)甲醇(550g)和苄基-2-溴乙基醚(CAS：1462-37-9，444g)溶于正丙醇(5L)中回流13小时，缓慢冷却至50-55℃，搅拌1小时，缓慢冷却至室温，搅拌1小时，再缓慢冷却至0-5℃，搅拌2小时，过滤，滤饼用正丙醇(0-5℃，500mL×2)洗。滤饼在50℃下，真空干燥，得4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物白色固体794g，HPLC:99.83％。ESI+MS M/z＝428.3，[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.56-7.54(m,4H),7.38-7.30(m,9H),7.28-7.22(m,2H),5.92(s,1H),4.50(s,2H),3.83-3.82(m,2H),3.51-3.47(t,J＝7.2Hz,6H),3.40-3.38(m,2H),2.01(t,J＝7.2Hz,6H)。
Claims (16)
1.一种制备乌美溴铵中间体式IV化合物的方法，包括由中间体化合物式II和原料式III在碱条件下反应制得，其中，
R选自-(CH2)mZ(CH2)nAr或-(CH2)nAr；
Z选自氧、硫、亚砜或砜；
Ar选自任选取代的芳基或杂环芳基，任选地，进一步被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中一个或多个取代基取代；
优选地，Ar选自苯基或萘基，任选地，进一步被卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基中一个或多个取代基取代；
m独立地选自2到6的整数；
n独立地选自0到6的整数；
R优选PhO(CH2)2-、PhSO2(CH2)2-或(4-CH3)PhSO2(CH2)2-，
X选自卤素或磺酸酯，优选氟、氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、1’-咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，更优选氯、溴、甲基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，进一步优选氯或溴。
2.根据权利要求1所述的制备乌美溴铵中间体式IV化合物的方法，其特征在于，中间体化合物式II和原料式III的摩尔比为0.2:1-1.5:1，优选为0.27:1-1.3:1，进一步优选为0.27:1-0.8:1，更优选为0.8:1。
3.一种制备乌美溴铵中间体式V化合物的方法，包括由中间体化合物式IV与卤化试剂或磺酰化试剂反应制得，其中，
R如权利要求1所述，
Y选自卤素或磺酸酯，优选氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、1’-咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，更优选氯、溴、甲基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，进一步优选氯或溴。
4.根据权利要求3所述的制备乌美溴铵中间体式V化合物的方法，其特征在于，卤化试剂选自二氯亚砜、五氯化磷、溴化亚砜、三溴化磷、四氯化碳、四溴化碳、单质碘、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺或三取代有机磷化合物PR3，其中，R选自C1-6烷基、环烷基、芳基或苄基，优选地，卤化试剂选自二氯亚砜或三溴化磷，更优选为二氯亚砜，磺酰化试剂选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐或N,N'-硫酰二咪唑，优选为甲磺酰氯。
5.根据权利要求3所述的制备乌美溴铵中间体式V化合物的方法，其特征在于，中间体化合物式IV与卤化试剂或磺酰化试剂的摩尔比为0.2:1-1.5:1，优选为0.2:1-1:1，进一步优选为0.3:1-0.6:1，更优选为0.6:1。
6.一种制备乌美溴铵中间体II化合物的方法，包括由式I所示的异哌啶酸和醇在溶剂中与酸反应制得，其中，
R如权利要求1所述。
7.根据权利要求6所述的制备乌美溴铵中间体式II化合物的方法，其特征在于，酸选自硫酸、二氯亚砜或草酰氯中的一种或多种，优选为硫酸。
8.根据权利要求6所述的制备乌美溴铵中间体式II化合物的方法，其特征在于，异哌啶酸式I和醇R-OH的摩尔比为1:0.8-1:1.6，优选为1:1.2-1:1.5，更优选为1:1.4-1:1.5。
9.根据权利要求6所述的制备乌美溴铵中间体式II化合物的方法，其特征在于，异哌啶酸式I与酸的摩尔比为1:0.05-1:0.5，优选为1:0.12-1:0.5，更优选为1:0.2。
10.一种制备乌美溴铵中间体式V化合物的方法，包括由中间体化合物式II和原料式VIII在碱存在的溶剂中反应制得，其中，
R如权利要求1所述，
Y独立地选自卤素或磺酸酯，优选氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、1’-咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，更优选氯、溴、甲基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，进一步优选氯或溴。
11.根据权利要求10所述的制备乌美溴铵中间体式V化合物的方法，其特征在于，中间体化合物式II和原料式VIII的摩尔比为1:2-1:7，进一步优选为1:2-1:5，更优选为1:3-1:5。
12.一种制备乌美溴铵中间体式VI化合物的方法，包括由中间体化合物式V在溶剂与碱的条件下反应制得，其中，
R如权利要求1所述，
Y如权利要求10所述。
13.根据权利要求12所述的制备乌美溴铵中间体式VI化合物的方法，其特征在于，碱选自pKa大于等于25的弱亲核性强碱，优选地，碱选自KHMDS、NaHMDS、LiHMDS、LDA、双(三甲基硅烷基)氨基钾、二(2,2,6,6－四甲基吡啶)基镁或二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐中的一种或多种，更优选地，碱选自双(三甲基硅烷基)氨基钾或二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐。
14.根据权利要求12所述的制备乌美溴铵中间体式VI化合物的方法，其特征在于，中间体化合物式V与碱的摩尔比为1:1.0-1:2.0，优选1:1.3-1:1.7，更优选1:1.3-1:1.4或1:1.6-1:1.7。
15.一种制备乌美溴铵中间体式VII化合物的方法，包括由中间体化合物式VI和苯基金属试剂反应得到，其中，
R如权利要求1所述。
16.化合物，其中，该化合物选自：
R如权利要求1所述，
Y如权利要求10所述。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011343080.2A CN112479983B (zh) | 2020-11-25 | 2020-11-25 | 乌美溴铵中间体及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011343080.2A CN112479983B (zh) | 2020-11-25 | 2020-11-25 | 乌美溴铵中间体及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112479983A true CN112479983A (zh) | 2021-03-12 |
| CN112479983B CN112479983B (zh) | 2022-07-12 |
Family
ID=74934694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011343080.2A Active CN112479983B (zh) | 2020-11-25 | 2020-11-25 | 乌美溴铵中间体及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112479983B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1976701A (zh) * | 2004-04-27 | 2007-06-06 | 葛兰素集团有限公司 | 毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂 |
| CN105461710A (zh) * | 2015-10-23 | 2016-04-06 | 安徽德信佳生物医药有限公司 | 一种芜地溴铵的制备方法 |
| CN107200734A (zh) * | 2016-03-18 | 2017-09-26 | 益方生物科技（上海）有限公司 | 奎宁环衍生物及其制备方法和用途 |
| CN107935917A (zh) * | 2017-10-30 | 2018-04-20 | 广东莱佛士制药技术有限公司 | 一种1‑(2‑氯乙基)‑4‑哌啶甲酸酯的合成方法 |
-
2020
- 2020-11-25 CN CN202011343080.2A patent/CN112479983B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1976701A (zh) * | 2004-04-27 | 2007-06-06 | 葛兰素集团有限公司 | 毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂 |
| CN105461710A (zh) * | 2015-10-23 | 2016-04-06 | 安徽德信佳生物医药有限公司 | 一种芜地溴铵的制备方法 |
| CN107200734A (zh) * | 2016-03-18 | 2017-09-26 | 益方生物科技（上海）有限公司 | 奎宁环衍生物及其制备方法和用途 |
| CN107935917A (zh) * | 2017-10-30 | 2018-04-20 | 广东莱佛士制药技术有限公司 | 一种1‑(2‑氯乙基)‑4‑哌啶甲酸酯的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112479983B (zh) | 2022-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8981095B2 (en) | Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof | |
| US5473076A (en) | Enantiomerically pure intermediates for (quinolin-2-yl-methoxy) phenylacetic acids | |
| JP4667691B2 (ja) | ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法 | |
| ES2732045T3 (es) | Procedimiento de preparación de 3-cloro-2-vinilfenilsulfonatos | |
| ES2202506T3 (es) | Procedimiento para preparar acidos cicloalcano-indol- y azaindol- y pirimido (1,2a)-indol-carboxilicos enantiomeros puros y sus derivados activados. | |
| CN112479983B (zh) | 乌美溴铵中间体及其制备方法 | |
| JP4528123B2 (ja) | ナプロキセンのニトロオキシ誘導体の製造法 | |
| JP5585822B2 (ja) | 光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法 | |
| AU7445500A (en) | Process for the preparation of a piperazine derivative | |
| WO2015097850A1 (ja) | ２－アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法 | |
| KR102635225B1 (ko) | 4환성 화합물의 제조방법 | |
| EP1490346B1 (en) | Stereoselective alkylation of chiral 2-methyl-4-protected piperazines | |
| US10562834B2 (en) | Process for preparing substituted crotonic acids | |
| US7560549B2 (en) | Sulfonyloxy derivatives | |
| US7078543B2 (en) | Methods for producing oxirane carboxylic acids and derivatives thereof | |
| CN115286491B (zh) | 一种2-[2-(6-溴己氧基)乙氧基甲基]-1,3-二氯苯的制备方法 | |
| EP0287971A2 (en) | Benzimidazole derivatives and process for their preparations | |
| JPWO2020050342A1 (ja) | Ｎ，ｎ’−ジベンジルビオチンのジシクロへキシルアミン塩及びその製造方法 | |
| EP0627419B1 (en) | Optically active 1-phenylpyrrolidone derivative and preparation thereof | |
| US7214796B2 (en) | Process for production of 1-[2-(benzimidazol-2-yl-thio)ethyl]piperazine or salts thereof | |
| US4649213A (en) | Process for producing an α-aromatic group substituted alkanoic acid derivative | |
| JP4449211B2 (ja) | ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法 | |
| AU2022245255A1 (en) | New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)-carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds | |
| JP5503877B2 (ja) | ジベンゾオキセピン化合物の製造方法 | |
| CN114560862A (zh) | 一种吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5h)-酮及其衍生物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |