CN112472682A - 核壳微凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种核壳微凝胶及其制备方法和应用，该核壳微凝胶包括内核和壳层，所述内核由包括光固化单体、活性成分和光引发剂的内核原料制成，所述壳层的材料为抗非特异性蛋白质吸附材料。本发明使用的内核材料为光固化材料体系且具有很好的生物相容性材料，利用该内核材料能够对活性成分进行很好的包裹，使用壳层材料对内核进行封装，能够避免活性成分如胰岛直接暴露遭受急性免疫排斥的风险，同时使用的壳层材料为具有抗非特性蛋白吸附材料，能够降低慢性免疫排斥，减少或消除长期免疫抑制。
Description
技术领域
本发明涉及微凝胶技术领域，尤其是涉及一种核壳微凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
1型糖尿病是一种以免疫介导破坏和导致胰腺内分泌胰岛素的b细胞功能丧失为特征的疾病，又称胰岛素依赖糖尿病。根据世界卫生组织的报告，全球有4.22亿人被诊断患有糖尿病；根据美国疾病控制与预控中心估计，近160万美国人患有1型糖尿病，其中包括约18.7万名儿童和青少年。严峻的糖尿病形势需要高效高质量的治疗手段来提高生命质量，现有的治疗手段中，包括外源胰岛素给药、异体裸胰岛移植、宏封装胰岛移植、微囊化胰岛移植。外源胰岛素给药常包括胰岛素泵治疗(持续皮下胰岛素输注，CSII)与每日多次胰岛素注射(MDI)。CSII是一种有效而灵活的胰岛素给药方法，配备血糖自我监测，可以改善血糖管理和临床疗效，但泵本身可能出现输注管扭曲和胰岛素聚集导致的闭塞，从而引起胰岛素输注中断，导致高血糖和酮酸症中毒；或是仪器故障校准失误引起的过量胰岛素注入导致严重低血糖；甚至是输注部位的脂肪肥大、感染和炎症以及仪器损耗导致泵的停用；还包括接受者对泵的不适应性、粘连问题以及运动活动上的不便之处。MDI是控制糖化血红蛋白水平的一种传统有效方法，维持良好血糖控制的同时容易受到剂量不准确、疼痛、针头恐惧症、可接受性和不便等因素的影响，导致治疗结果不佳，特别对于1型糖尿病儿童和青少年，常有不依从性和夜间低血糖的发生，非常需要监护人的密切监督，既造成生活上的不便又影响胰岛素注射治疗的时效性。胰岛替代疗法作为外源性胰岛素的替代疗法已经被提出很长时间了，它有可能通过恢复患者体内的胰岛素信号来消除继发性并发症。对于1型糖尿病患者，利用死者供体胰腺中分离出来的裸胰岛进行肝内移植，可以改善问题性低血糖，稳定血糖水平，维持靶血糖控制，从而提高生活质量，且往往不需要胰岛素治疗，但死者供体胰岛存在着数量少、质量差的问题，即使受者可以接受胰岛移植，要实现胰岛素独立的目的还要求移植来自多个供体胰腺的胰岛以满足数量与功能的匹配，甚至胰岛移植后可能面临急性和慢性免疫排斥反应，须要采用T淋巴细胞消耗剂诱导免疫抑制、长期使用免疫抑制药物维持免疫抑制，减少炎症、最小化血栓和出血风但增加了肾功能损伤、相关感染和恶性肿瘤产生的风险，同时要促进移植胰岛的血运重建并保证一定数量的胰岛b细胞存活，以真正达到糖尿病逆转的效果。胰岛封装有望克服裸胰岛移植的限制，商业化的宏封装胰岛移植，能通过3D打印、微加工技术制备出中空纤维、平面和圆柱形等精细的几何结构用于同时封装大量胰岛细胞，使移植物监测更直接，且能在发生不良事件时通过移除设备确保细胞的全部回收；相反地，对于宏观封装构造来说，较小的表面体积比，常难以实现简易植入和充分传质，易发生细胞聚集和由于邻近效应造成的营养、供氧不足导致胰岛死亡，此外，大面积的宿主细胞浸润极易引起纤维化，造成移植失败。微囊化胰岛移植通过对胰岛细胞单独封装，最大化表面体积比，减少细胞与宿主间氧气、营养扩散距离，避免了细胞聚集产生邻近效应，还能通过共封装抗炎药物、促血管生成因子、供氧粒子等提高移植胰岛的存活率，并在包封材料内进行胰岛免疫隔离可避免或消除慢性全身免疫抑制，从而使胰岛移植的应用更加广泛。传统静电液滴方法是在电场力和注射器泵的推动力作用下形成液滴并落在凝胶浴中固化成型，是基于藻酸盐在钙离子浴中快速交联微囊化胰岛最常用的方法，该方法存在一定局限性，一方面材料体系上依赖于藻酸盐的快速交联，而藻酸盐微胶囊移植后会因渗透应激肿胀破裂，从而导致免疫隔离丧失和移植物排斥反应；另一方面，静电液滴法制备的微胶囊直径一般在500-1000mm，大量的胶囊物质阻碍了关键溶质向胰岛的转运，导致核心缺氧和坏死扩散障碍，阻碍了葡萄糖和胰岛素的运输，导致糖敏感的延迟和被包裹胰岛的胰岛素分泌，弱化了微囊化在胰岛封装移植上了优势。相对于静电液滴法，液滴微流控法在把控微球尺寸、减小总移植体积、材料体系多样性上更加可控，液滴微流控制备微囊化胰岛是通过两个或多个不互溶液相，在剪切力和界面张力共同作用下，分散相被连续相剪切成大小均匀的液滴形成的，还可以多选择优化材料体系的生物相容性和通透性增强对胰岛的免疫隔离，提高胰岛移植物的存活率，减少或完全消除免疫抑制。但对于单核微囊化胰岛而言，容易发生封装不完全，胰岛直接暴露于宿主引起移植失败，且多样性材料体系可能会降低胰岛周围的环境质量。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种核壳微凝胶及其制备方法和应用。
本发明的第一方面，提供一种核壳微凝胶，包括内核和壳层，所述内核由包括光固化单体、活性成分和光引发剂的内核原料制成，所述壳层的材料为抗非特异性蛋白质吸附材料。
根据本发明实施例的核壳微凝胶，至少具有如下有益效果：
本发明实施例使用的内核材料为光固化材料体系且具有很好的生物相容性材料，利用该内核材料能够对活性成分进行很好的包裹，使用壳层材料对内核进行封装，能够避免活性成分如胰岛直接暴露遭受急性免疫排斥的风险，同时使用的壳层材料为具有抗非特性蛋白吸附材料，能够降低慢性免疫排斥，减少或消除长期免疫抑制。
根据本发明的一些实施例，所述活性成分选自细胞、药物、蛋白质类活性因子中的至少一种。其中，细胞可以例举的有胰岛、干细胞等，蛋白质类活性因子可以例举的有各种生长因子比如血管内皮生长因子等，胰岛发育转录因子调控类物质，防止胰岛细胞凋亡类因子等。
根据本发明的一些实施例，所述内核原料还包括细胞外基质物质。所述细胞外基质物质可以例举的有明胶、胶原、硫酸软骨素、透明质酸等。制备时可以在内核原料中混入细胞外基质物质，以改善微凝胶的成胶质量和细胞相容性。
根据本发明的一些实施例，所述光固化单体包括甲基丙烯酰化透明质酸(HAMA)、甲基丙烯酸化明胶、甲基丙烯酸果胶、甲基丙烯酸缩水甘油酯改性的丝蛋白材料中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述抗非特异性蛋白质吸附材料为水凝胶。
根据本发明的一些实施例，所述抗非特异性蛋白质吸附材料包括聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)、甲基丙烯酸化羧基甜菜碱(CBMA)、甲基丙烯酸化磺基甜菜碱中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述抗非特异性蛋白质吸附材料为聚乙二醇二丙烯酸酯和甲基丙烯酸化羧基甜菜碱的混合物。壳层材料为CBMA和PEGDA共混材料时，能够减少凝胶表面对蛋白的吸附。CBMA占共混材料的质量浓度不超过12％g/mL时，能够达到最佳抗吸附效果。
本发明的第二方面，提供上述的核壳微凝胶的制备方法，包括以下步骤：
取包括油相和活性成分的原料混合，形成连续相；
取包括光固化单体和第一光引发剂的原料混合，形成分散相；
取所述连续相和所述分散相，反应制备得到单乳液滴，对所述单乳液滴进行光固化，制得内核；
将所述内核浸泡至第二光引发剂的溶液中，后转移至所述壳层的材料溶液中避光静置，然后对其进行光固化得到核壳微凝胶。
根据本发明实施例的核壳微凝胶的制备方法，至少具有如下有益效果：
本发明实施例首先利用液滴微流控技术制备出类细胞外基质微凝胶，为活性成分如胰岛提供了一个适合胰岛生存、利于发挥胰岛素分泌功能的环境；其次，利用光引发剂的扩散特性通过界面聚合反应，在单核微凝胶内核的基础上构建壳层结构，实现对活性成分如胰岛进行二次封装，同时利用抗非特性蛋白吸附材料降低移植物的免疫排斥反应，提高移植物的存活，为实现1型糖尿病患者的血糖逆转、胰岛素独立提供可行的技术方案。
根据本发明的一些实施例，利用微流控技术制备得到单乳液滴。
根据本发明的一些实施例，连续相和分散相流速比为(10～40)：1，可以是40:1，30:1，20:1，10:1。
根据本发明的一些实施例，油相包括HFE-7500氟化油。可以在油相中加入表面活性剂，有助于提高产生的单乳液滴的稳定性。
根据本发明的一些实施例，采用将第一光引发剂溶解于光固化单体溶液中的方式形成分散相，光固化单体溶液可以是溶液可以是2，3，4，5wt％的甲基丙烯酸化透明质酸，可以是5，6，7，8，9，10wt％的甲基丙烯酸化明胶，也可以是上述两者的不同比例混合溶液。分散相也可以是上述两者与胶原、硫酸软骨素、明胶、透明质酸等的共混物。
根据本发明的一些实施例，所述第一光引发剂和所述第二光引发剂为LAP蓝光引发剂。
根据本发明的一些实施例，所述第二光引发剂的溶液的浓度为0.3～3wt％，可以是0.3，0.5，1，2，3wt％。
根据本发明的一些实施例，浸泡的时间为10min～12h，可以是10min，20min，30min，1h，2h，3h........12h。
本发明的第三方面，提供上述的核壳微凝胶或者根据上述的核壳微凝胶的制备方法制得的核壳微凝胶在制备治疗糖尿病药物中的应用。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明实施例制备核壳微凝胶的制备流程示意图；
图2为本发明实施例使用的一种微流控芯片的结构图；
图3为本发明实施例GelMA内核微凝胶和GelMA/PEGDA核壳微凝胶的电镜图；
图4为本发明实施例以HAMA或GelMA作为分散相体系，制备出的核壳微凝胶的电镜图和直径分布图；
图5为本发明实施例荧光显微镜图下的细胞染色实验图；
图6为本发明实施例中不同条件处理下BMSC的存活率图；
图7为本发明实施例使用的甲基丙烯酸羧基甜菜碱的核磁图谱；
图8为本发明实施例中不同微凝胶表面的绿色荧光蛋白成像图；
图9为本发明实施例中不同微凝胶表面对FITC-BSA的吸附量图；
图10为本发明实施例中四组核壳微凝胶包裹4天后的活体染色图；
图11为本发明实施例中核壳微凝胶在不同葡萄糖浓度下胰岛素释放情况图；
图12为本发明实施例中核壳微凝胶在高葡萄糖浓度与低葡萄糖浓度时释放的胰岛素的浓度比。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
以下实施例中采用现有的微流控装置进行制备核壳微凝胶，制备时将固定在微量注射泵的注射器和固定在高速摄像显微镜下的微流控芯片通过带有连接管的针头连接，构成进样系统和收集系统。本发明实施例可以通过设计微流控芯片上的微流控通道形状和尺寸来改进核壳微凝胶的制备过程，通道形状可以是T型通道、Y型通道、流体聚焦型通道等；以T型通道为例，T型通道尺寸可以是200-100-200、300-200-300等。微流控芯片的制备方法为现有技术，可通过光刻、翻模、封接、通道改性等操作，制作出具有不同微流控通道的微流控芯片。参见图1，本发明实施例制备核壳微凝胶的制备流程为：将含有活性成分和光引发剂的原料光固化形成内核，内核洗涤后进入到光引发剂溶液中进行预凝胶，然后转移至单体溶液中，后光固化并洗涤制备形成核壳微凝胶。
可以理解的是，本发明实施例提供的核壳微凝胶，可按照以下步骤制备：
(1)多种微流控通道类型中，T型通道在连续相与分散相的相遇处具有较大的剪切力，且通道的制作较为简单。考虑到一般胰岛细胞的大小在50～150微米左右，包裹胰岛细胞时本发明实施例可使用如图2所示的微流控芯片，(a)表示微流控芯片的尺寸设计图，(b)表示微流控芯片的实物图，其具有连续相通道宽度为200微米，并在两相相交处的通道宽度收窄为150微米的T型通道。
(2)制备连续相：将含8wt％表面活性剂的HFE-7500氟化油溶液和活性成分混合，然后分装在5mL的注射器待用。活性成分可选自细胞如胰岛细胞、干细胞，药物和蛋白质类活性因子等，并根据需求进行选择。
(3)制备分散相：称取50mg甲基丙烯酸酐化明胶(GelMA)溶于1mL PBS中，在50℃下搅拌过夜，得到充分溶解的5wt％GelMA溶液；随之称取1.5mg LAP蓝光引发剂溶于1mLGelMA溶液中，充分溶解后分装到1mL的注射器中待用。
(4)将连续相和分散相通过聚四氟乙烯管接入微流控芯片中，通过调节两相流速比控制液滴尺寸，即以连续相流速8mL/h、分散相流速0.25mL/h时剪切成油包水的单乳液滴。
(5)制备内核：将收集的单乳液滴用紫外光照5min交联得到单核微凝胶，利用高挥发性的HFE-7300氟化油洗涤后转移到去离子水溶液中待用。
(6)制备核壳微凝胶：将制备的内核避光浸泡在0.2wt％LAP的去离子水溶液中3min使引发剂渗透，在去离子水中荡洗2-3次并吸去多余水溶液，随之转移到20％的聚乙二醇二丙烯酸酯溶液(PEGDA)中，避光静置等待30s，对其进行蓝光光照1min，使微凝胶界面发生光交联形成壳层结构，用去离子水充分清洗后得到具有核壳结构的微凝胶。
参见图3，其中(a)表示GelMA内核微凝胶，(b)表示GelMA/PEGDA核壳微凝胶，从图中可以看出，本发明实施例成功制备出核壳微凝胶，在进行壳层封装后仍可以保持较小的尺寸，同时利用抗蛋白粘附材料降低移植物的免疫排斥反应，提高移植物的存活。制备内核的过程中，LAP蓝光引发剂的浓度可以是0.05，0.1，0.15，0.2，0.3，0.4，0.5wt％，紫外光照时间可以是1，2，3，4，5，10min，通过优化不同环节参数可以制备出结构稳定直径分布在100，150，200微米不同尺寸的内核微凝胶。此外，在制备内核时，可以混入透明质酸、明胶、胶原、硫酸软骨素等成分，以形成水凝胶包裹细胞，模拟细胞外基质结构，防止细胞凋亡。步骤(6)制备核壳微凝胶时，通过改变引发剂浓度、引发剂浸泡时间、壳层材料、壳层材料浓度、避光静置时间、光照时间，进而改进壳层厚度和壳层抗蛋白粘附能力，在具体制备时，蓝光引发剂LAP浓度可以是0.2，0.3，0.5，1，2wt％，光照时间可以是1，2，3，4，5，10min，壳层材料可以是聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)，甲基丙烯酸化羧基甜菜碱(CBMA)，甲基丙烯酸化磺基甜菜碱。
以HAMA或GelMA作为分散相体系，未包裹活性成分时制备出的核壳微凝胶的电镜图(比例尺为200微米)和直径分布如图4所示，其中(a)表示GelMA体系制备的核壳水凝胶的电镜图，(A)表示(a)中核壳水凝胶的直径分布统计图，(b)表示HAMA体系制备的核壳水凝胶的电镜图，(B)表示(b)中核壳水凝胶的直径分布统计图。核壳微凝胶如果尺寸过大，会影响水凝胶内外物质传输，影响细胞活性，如果尺寸过小，则导致最终包裹胰岛体积过大。从图中可以看出，两种分散相体系均能成功制备出核壳微凝胶，GelMA和HAMA体系的核壳微凝胶有75％以上直径在200微米左右，利于包裹活性成分。
考察引发剂对细胞活性的影响：
引发剂以蓝光LAP(苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐)为例，细胞以干细胞(BMSC)为例，具体实验过程为：将HAMA/GELMA包裹的细胞浸泡至0.5％LAP溶液中浸泡处理，然后更换浸泡溶液，最后使用蓝光光照60s，重复操作，具体处理方式如表1所示。图5表示不同组别在荧光显微镜图下的细胞染色实验图，左侧绿色表示活的细胞，右侧红色表示死亡细胞，图6表示不同条件处理下BMSC的存活率，结果表明在水凝胶单体(PEGDA)存在时，蓝光引发的引发剂自由基对细胞的活性影响不大。
表1对BMSC进行处理的条件
| 实验组别 | LAP浸泡3min | 更换浸泡溶液 | 蓝光光照60s | 重复操作次数 |
| a | ------ | ------ | ------ | 0 |
| b | ------ | ------ | √ | 0 |
| c | √ | ------ | √ | 2 |
| d | √ | PBS | √ | 0 |
| e | √ | PEGDA | √ | 0 |
考察材料对蛋白吸附的影响
以甲基丙烯酸羧基甜菜碱(CBMA)为例，其核磁图谱如图7所示，两性离子水凝胶所携带的正负电荷基团可以通过静电相互作用和离子化溶剂作用结合自由水分子，在材料表面形成水化层阻止蛋白或细胞在材料表面的进一步吸附。因此，制备了具有非特异性抗蛋白吸附的甲基丙烯酸羧基甜菜碱(CBMA)能够用于改善微凝胶的抗蛋白粘附性能。
图8示出了具有不同微凝胶表面的绿色荧光蛋白成像图，绿色是荧光标记的蛋白(FITC-BSA)，绿色越多表明微凝胶表面吸附蛋白越多，图9示出了不同微凝胶表面对FITC-BSA的吸附量。通过对材料的蛋白吸附特性进行比较发现，GelMA、HAMA、PEGDA三种材料中PEGDA的抗蛋白吸附性能最好，且与CBMA的混合共聚能减少凝胶表面对蛋白的吸附。增大CBMA含量后发现BSA的吸附反而增多了；溶胀实验结果发现，随着CBMA含量的增加，凝胶的溶胀程度增加。结果表明CBMA和PEGDA的共混时，CBMA的质量浓度不超过12％g/mL时，能够达到最佳抗吸附目的。
胰岛与干细胞的共包裹活性以及功能维持探究：
本发明实施例以老鼠胰岛细胞(Islet)和老鼠骨髓间充质干细胞(BMSCs)为活性成分，设置了四个不同组别的核壳微凝胶①GelMA包裹纯胰岛(Islet-GelMA)；②HAMA包裹纯胰岛(Islet-HAMA)；③GelMA共包裹干细胞与胰岛(Co-culture-GelMA)；④HAMA共包裹干细胞与胰岛(Co-culture-HAMA)。四组核壳微凝胶包裹4天后的活体染色如图10所示，从图中可以看出，HAMA或GelMA体系材料以及是否包裹干细胞(BMSCs)对于胰岛的活性都没有负面影响。
将上述四组核壳微凝胶分别置于高葡萄糖浓度(16.7mmol/L)和低葡萄糖浓度(2.8mmol/L)环境中培养1至10周，测定胰岛素的释放浓度，图11示出了每周在不同葡萄糖浓度下胰岛素释放情况。从图11可以看出，不同组别的胰岛素释放都会由于高葡萄糖浓度与低葡萄糖浓度环境的变化而出现胰岛素释放的差异，表明胰岛对于葡糖糖的相应敏感度在经过10周培养后没有明显变化。图12示出了高葡萄糖浓度与低葡萄糖浓度时胰岛素的浓度和浓度比(即刺激指数)，从图中可以看出，不同的实验组别中的胰岛并没有产生功能上的不同，表明包裹初期胰岛的活性不受水凝胶材料和干细胞的影响，表明水凝胶材料可以有效保持细胞胰岛活性。同时也表明了该核壳水凝胶可以同时包裹胰岛和干细胞，葡糖糖和胰岛素的传输不受微凝胶的影响，从而使得包裹的胰岛对于葡萄糖响应没有延迟。
Claims (11)
1.一种核壳微凝胶，其特征在于，包括内核和壳层，所述内核由包括光固化单体、活性成分和光引发剂的内核原料制成，所述壳层的材料为抗非特异性蛋白质吸附材料。
2.根据权利要求1所述的核壳微凝胶，其特征在于，所述活性成分选自细胞、药物、蛋白质类活性因子中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的核壳微凝胶，其特征在于，所述内核原料还包括细胞外基质物质。
4.根据权利要求1至3任一项所述的核壳微凝胶，其特征在于，所述光固化单体包括甲基丙烯酰化透明质酸、甲基丙烯酸化明胶、甲基丙烯酸果胶、甲基丙烯酸缩水甘油酯改性的丝蛋白材料中的至少一种。
5.根据权利要求1至3任一项所述的核壳微凝胶，其特征在于，所述抗非特异性蛋白质吸附材料包括聚乙二醇二丙烯酸酯、甲基丙烯酸化羧基甜菜碱、甲基丙烯酸化磺基甜菜碱中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的核壳微凝胶，其特征在于，所述抗非特异性蛋白质吸附材料为聚乙二醇二丙烯酸酯和甲基丙烯酸化羧基甜菜碱的混合物。
7.权利要求1至6任一项所述的核壳微凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
取包括油相和活性成分的原料混合，形成连续相；
取包括光固化单体和第一光引发剂的原料混合，形成分散相；
取所述连续相和所述分散相，反应制备得到单乳液滴，对所述单乳液滴进行光固化，制得内核；
将所述内核浸泡至第二光引发剂的溶液中，后转移至所述壳层的材料溶液中避光静置，然后对其进行光固化得到核壳微凝胶。
8.根据权利要求7所述的核壳微凝胶的制备方法，其特征在于，所述第一光引发剂和所述第二光引发剂为LAP蓝光引发剂。
9.根据权利要求7所述的核壳微凝胶的制备方法，其特征在于，所述第二光引发剂的溶液的浓度为0.3～3wt％。
10.根据权利要求7所述的核壳微凝胶的制备方法，其特征在于，所述浸泡的时间为10min～12h。
11.权利要求1至6任一项所述的核壳微凝胶或者根据权利要求7至10任一项所述的核壳微凝胶的制备方法制得的核壳微凝胶在制备治疗糖尿病药物中的应用。
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