CN112469393A - 喷雾器和容器 - Google Patents
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Abstract
提出了一种系统，其包括用于雾化来自容器的流体的喷雾器和这种容纳流体的容器。所述流体是非牛顿流体，特别是呈混悬剂或乳剂或脂质体流体或凝胶的形式。所述喷雾器包括流体泵，用于从所述容器中按剂量抽取所述流体，并在5至250MPa的操作压力下通过具有在3至20微米范围内的液压直径的喷嘴通道对所述相应剂量加压以用于雾化。
Description
本发明涉及根据权利要求1的前序部分的包括喷雾器和容器的系统以及根据权利要求29的前序部分的方法。
喷雾器用于各种治疗领域，例如用于将流体喷射到皮肤上或眼睛中，或者以吸入器的形式用于产生可吸入的气溶胶。除了包含用于产生喷雾的推进剂的喷雾器(在吸入器的情况下，例如所谓的MDI)，还有用于产生喷雾的机械喷雾器。用于喷射到皮肤上的机械喷雾器典型地包括附接到容纳流体的容器上的所谓的手指泵。
US 5152435公开了一种手指泵系统，用于将一定量的眼用溶液递送到眼睛表面。分配泵基本上包括：按钮致动器，其具有设置在其中的喷嘴构件；帽构件，其用于接收按钮并具有用于选择性地限制致动器向下行进的控制环；和泵室，其接合在帽构件中并与按钮致动器连通，用于对计量量的眼用溶液(在给定示例中为0.05ml)加压。流体流以2.75-6.80mmHg的冲击压力被递送，从而确保其与眼睛表面的温和接触。就眼科应用而言，手指泵的缺点是它们依赖于使用者完全按压以获得全部剂量并获得所喷射的液滴的设计尺寸和速度。此外，当被按压时，喷嘴向下移动，因此在其产生过程中更难引导喷雾。
WO 1998/012511 A2公开了一种用于将流体施加到患者眼睛表面的装置，其中流体(尤其是用于清洁或舒缓眼睛的液体)作为雾剂从孔口(其在喷雾器壳体中是静止的/在喷雾产生期间是固定的)排出。该装置包括储存室和活塞，储存室通过第一阀流体连接到装料室，其中活塞抵靠偏压器件(弹簧)的预充导致一定剂量的流体进入装料室。当分配剂量时，偏压器件将活塞移出预充位置，并使流体流出装料室进入雾化器件。在所示的例子中，雾化器件包括具有0.1mm孔径的涡流室，其中该装置在2-3秒内以10-15μm直径的液滴(采用4巴的内部压力)递送250μl的剂量体积。
WO 03/002045 A1公开了一种用于将液体施加到角膜或眼结缔组织上的喷雾器，其中喷雾器包括特殊的眼睛适配器。该喷雾器具有储能器，用于提供雾化过程所需的能量，并产生气溶胶液滴的软雾，其中气溶胶云的动量对应于小于0.00005牛顿的力。
另一个治疗领域与鼻腔有关，即有各种用于产生液滴以沉积在鼻子中的喷雾装置，典型地为指泵系统，例如用于冷药剂的应用。然而，有一些鼻部应用比将感冒药或湿润剂应用于鼻部稍不明显：US 2017/0224718 A1公开了一种用于预防或治疗患者体内嗅觉触发反应的方法，其中根据该方法，将触变组合物应用于鼻腔(特别是“喷雾”以在鼻腔的至少一部分内形成涂层)，该组合物包含水性载体和粘度剂(在组合物中重量百分比在2.5％至约15％的范围内)，其中该组合物被配置成在组合物受到阈值量的剪切应力时从半固体形式(“粘性凝胶”)变为液体形式，并在所述量的剪切应力消除时返回到半固体形式。根据所公开的方法，触变组合物可以通过标准鼻喷雾施用器(特别是具有正排量型泵活塞的鼻喷雾施用器)或挤压型喷雾施用器进行喷雾，其中所施加的力(由泵送程序引起的剪切应力或通过挤压柔性容器施加的力)足以使组合物的至少一部分变成液体形式，该液体形式可以通过施用器的出口排出。保持触变组合物的大部分为半固体形式在抑制微生物生长方面具有优势。
WO 2009/047173 A2公开了一种雾化用于医用气雾剂疗法的药物制剂的喷雾器，特别是它公开了一种吸入器，用于从插入吸入器的容器中施用噻托溴铵盐的无推进剂水溶液。该喷雾器是一种所谓的软雾吸入器(SMI)，包括由弹簧驱动的压力发生器。该喷雾器的喷嘴包括两个彼此结合的板，其中至少一个板是微结构的，微结构形成细过滤器和两个出口通道，导致两个宽度为2-10微米的喷嘴开口，用于产生两个溶液撞击射流。喷嘴开口的小尺寸导致高流动阻力。
该容器包括刚性外部壳套和容纳有多剂量溶液的袋。容器或其壳套是通气的，使得当抽取溶液时袋可以坍缩。容器可以如WO 96/06011 A1或WO 00/49988 A2中所述的那样构造。
WO 2010/094305 A1公开了一种用于雾化液体(尤其是水基或乙醇基溶液)的喷雾器。可以将容器插入喷雾器中。容器包括刚性外部壳套和容纳多剂量的液体的可坍缩袋。为了避免在从袋中抽取液体时在袋中形成任何不希望的蒸气或气泡，可以通过壳套中的气压对容器进行加压以促进袋的坍缩和液体的抽取。然而，即使在容器与喷雾器的压力发生器或流体泵之间设置了另外的阀，这种加压也可能导致在不使用期间容器发生不希望的泄漏。此外，由于在液体抽取期间气体体积的显著增加，加压可能会显著变化，从而导致分别抽取的液体剂量有显著变化。
WO 2016/012102 A1公开了一种用于在喷雾器中储存药物溶液或混悬剂的药筒。该药筒容纳多剂量的液体药物，并且可以插入喷雾器中。该药筒包括刚性外部壳套和可坍缩袋或可移动的塞子。该喷雾器还包括用于帮助使袋坍缩或使塞子移动或对药筒中的液体加压的机构，其中液体基本上仅在通过施加气压抽取液体期间被加压。在一个实施方案中，药筒包括用于对空气加压的泵活塞和用于使泵活塞返回的复位弹簧，泵活塞由致动元件致动，该致动元件由喷雾器的壳体部件形成，并通过药筒底部的开口接合。在另一个实施方案中，药筒包括形成气缸的壳体，泵活塞接合到该气缸中，其中泵活塞与喷雾器的壳体部件连接。该喷雾器的泵活塞与药筒气缸或致动元件与药筒底部开口必需精确匹配，并且药筒的插入可能是有问题的。此外，当减少液体体积时，由于气缸中的空气体积显著增加，气压以及因此加压可能显著变化。
加压对容器中增加的空气体积的这种依赖性也是WO 2017/129477 A1中公开的喷雾器的特征，其中喷雾器包括由波纹管形成的气泵，用于对容器中的液体暂时加压，以帮助液体泵从容器中的可坍缩袋中抽取液体。
WO 99/007340 A1和US 2003/0064032 A1公开了含有生物活性大分子(例如特别描述了胰岛素)的水性气雾剂制剂，用于在没有推进气体的情况下与WO 97/12687(WO2009/047173 A2中公开的喷雾器的前身)中公开的机械喷雾器一起使用时产生可吸入的气雾剂。需要注意的是，这种气雾剂制剂的动态粘度不应超过1600*10-6帕秒(1.6厘泊)，以使产生的喷雾的可吸入部分在可接受的范围内，即，用于用这样的SMI雾化的制剂的动态粘度不应远高于水的粘度(5℃时为1.5厘泊或20℃时为1.0厘泊)。建议向药剂溶液中加入乙醇以降低溶液的粘度，其中水性配制品中乙醇的量可高达50％。
事实上，与WO 2009/047173 A2中公开的那些相似的SMI的快速测试已经揭示，它们不能用于喷射动态粘度永久远高于水的粘度的液体。这是因为迫使液体通过微结构喷嘴需要很大的能量。测试的SMI(由勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)发行的
型)中的能量由平均力为45N的弹簧提供(也可以使用平均力在30N至120N之间的其他弹簧)，从而得到一种设计用于雾化水性药物溶液(即在室温下动态粘度接近1厘泊的溶液)的装置。
在
型SMI中的雾化方法是双射流撞击器(Double Jet Impinger)，其中两股液体射流碰撞形成液体薄片，然后通过细带的形成分裂成液滴。射流的速度和直径决定了薄片的厚度，从而决定了液滴的大小。对于吸入，这些液滴必须接近5微米(μm；微米)及以下。喷嘴出口通道典型地具有5至15微米的液压直径。
任何给定流速所需的能量或压力与动态粘度成正比。如果药物的动态粘度增加了一倍，则在相同的所需喷雾时间下，对于相同的流速或相同的递送剂量，系统中的压力需要增加一倍(特别是通过增加弹簧力来增加压力)。例如，油根本不能用
来喷雾，因为它们往往具有10厘泊及以上的动态粘度。当(在快速测试中)例如硅油(具有55厘泊的粘度)用SMI测试时，没有液滴从喷嘴中释放出来(油只在喷嘴开口处涌出)。
通常，雾化药物液体，特别是水溶液，是给患者施用药剂的既定途径，尤其是在治疗肺部疾病的情况下。然而，大部分候选新药在水中溶解性差，因此它们通常不被考虑为用于使用喷雾器的吸入疗法的候选药物。
在水中的溶解性差(如果不是，例如在一些小分子实体的情况下，由良好的渗透特性来补偿)通常意味着相应的药物具有差的生物利用度。对于通过口服或静脉途径给药，对于一些药物，已经开发了纳米粒子配制品，以提供高药物浓度和低毒性(“Nanocrystaltechnology,drug delivery and clinical applications”，J.Junghanns和R.Müller，International Journal of Nanomedicine2008:3(3)，第295-309页)。为了生物利用度，形成药物晶体在水或水溶液中的混悬剂。处理混悬剂时，会出现与分散颗粒的稳定性有关的问题(即防止颗粒生长或结块、防止沉淀等)和与变化的流动特性有关的问题(粘度增加等)。由于这些问题，药物混悬剂通常被认为不适合雾化，尤其是不适合可能会被颗粒聚集体堵塞的小通道结构。
因此，很少有关于混悬剂雾化的实验是已知的。一项研究已由C.Jabobs和R.Müller在Pharmaceutical Research的2002年2月第19卷第2期第189-194页的文章“Production and Characterization of a Budesonide Nanosuspension for PulmonaryAdminsitration”中有所描述。在此，已经描述了仅1％布地奈德(哮喘治疗中使用的皮质类固醇)在水溶液(包括表面活性剂)中的混悬剂，该混悬剂通过商用喷雾器(PariInhalierboy，一种台式设备，包括压缩机，该压缩机产生空气流，用于将液体药剂雾化为几分钟的稳定流)。
US 2012067343公开了用于通过所谓的下一代喷雾器施用糖皮质激素的药物配制品，其中所述配制品是尺寸范围为约1微米至约3微米的药物颗粒的水性分散体或混悬剂(示例性配制品是布地奈德浓度为0.2mg/ml的布地奈德配制品)。这些下一代喷雾器使用包含许多孔或小孔的网或膜，并且其中药物配制品通过压电或机电泵送被强制通过网或膜的小孔，或者替代地，其中网被振动以在配制品池中往复运动，以产生直径接近网的小孔(1至8微米)的多条液体细丝。这些下一代喷雾器的例子有Aradigm的AerX和Essence、PARI的eFlow、Odom或TPP的TouchSpray、Respironics的Ineb和Myneb、Omron的MicroAir系列和Aeogen的Aeroneb系列气溶胶发生器，所有这些都将用于雾化过程(持续几分钟)(这些气溶胶发生器产生稳定的气溶胶流，没有明显的喷出)。
本发明的目的是提供一种方法和/或喷雾器和容器的优选手持式和/或便携式系统，其适于雾化比水和水溶液更宽范围的流体。
本发明的具体目的是提供一种系统，其中便于从容器中抽取流体，特别是对于结构化流体和/或粘度高于水的流体/液体，其中抽取的液体剂量的尺寸/体积可以保持恒定(特别是对于从容器中连续/反复抽取剂量)，和/或支持精确计量，和/或其中可以防止容器中负压的形成。
流体材料大致分为简单流体和结构流体。简单流体是由均相组成的材料，例如纯物质或溶液(就简单流体而言，本发明尤其涉及由均相液相组成的材料，即液体)。由多相组成的材料，如互不相溶的液体的乳剂、泡沫中的气体颗粒、分散在液体中的固体颗粒以及由多相结构组成并表现出复杂流动特性的半固体，称为结构化流体。这是因为它们的成分的相互作用通常支配它们的流变特性。然而，本发明特别针对其中结构化流体仅包含液相或液相和固相的系统，即仅包含不含气相的结构化流体。
上述目的通过根据权利要求1的系统或根据权利要求29的方法来实现。优选实施方案是从属权利要求的主题。
令人惊讶的是，已经发现一些具有高动态粘度的配制品(一些测试的配制品甚至显示出高达数万厘泊的粘度)可以用SMI/用喷雾器进行喷雾，所述喷雾器包括通过具有微结构化通道的喷嘴对配制品进行加压的流体泵/具有直径在微米范围内的通道(优选液压直径在0.5-15微米之间，最优选在4-12微米之间)，并且(取决于所采用的压力和通道直径)这些喷雾包含足够的正确粒径的颗粒用于吸入。
因此发现可喷雾的粘性配制品是不具有牛顿流体特性的流体(即非牛顿流体)，其中流体具有剪切速率相关或应力相关的粘度，其中粘度在较高的剪切速率或应力下下降，即其中流体具有剪切变稀(假塑性)特性或者是触变性的或者是宾汉流体。假塑性材料在施加应力时瞬间流动，但表现出剪切变稀特性。对于宾汉流体，必须达到临界应力水平才能开始流动，其中材料在该临界应力以下表现得像固体。
这在药物递送中是有利的，因为药物通常不能溶解在载体如水或乙醇中，而是可以在具有这种非牛顿特性的结构化流体如乳剂或混悬剂中制备。这种混悬剂或乳剂可以用喷雾器喷雾的可能性扩大了可以递送到肺部的药物范围。因此，本发明特别针对其中喷雾器是吸入器的系统。
或者，本发明特别涉及这样的系统，其中喷雾器是用于将流体施加到眼睛角膜或眼睛结缔组织的装置，即用于眼科给药的喷雾器/雾化器。结构化流体可以用喷雾器喷雾的可能性扩大了可以通过雾化递送到眼睛的配制品的范围(使配制品在眼睛中的更好分布，而不是以液滴或擦入式药膏的形式应用，和/或得到一种更方便并因此更好地坚持应用方式，因为液滴或擦入式药膏的应用感觉不舒服，而不仅仅是因为施加在眼睛表面的局部压力)：
在眼科中，通常希望将诸如药膏或凝胶的粘性配制品应用于眼睛(例如当治疗Sicca综合征时)，因为粘性配制品由于其较长的保留时间会有更好的生物粘附性(与诸如水溶液的易流动液体相比)。假塑性流体的应用尤其有利：由于高粘度，在眼睛中的接触时间增加，但是由于流体由于眼睑运动所施加的压力而被剪切变稀，因此在眼睛中分布良好，所以它在眼睛中引起很少或没有(机械)刺激。这种具有假塑性特性的眼科配制品的例子是含有透明质酸的配制品。
此外，将o/w-乳剂或混悬剂给药于眼睛的可能性开启了将在水中溶解性差的药物/水不溶性药物施用于眼睛的可能性。
根据本发明的喷雾器(特别是SMI/“
型”喷雾器)的喷嘴通道中的剪切力非常高。当穿过通道中间的流体(或液体)相对于通道壁移动时(因此由通道的尺寸和流体的速度限定，所述速度取决于流体的加压)，出现剪切力。剪切速率被定义为运动流体的相邻层之间相对运动的程度或速率的量度。
令人惊讶的是，一些动态粘度约为10000厘泊的高粘度乳剂可以用于喷雾器，这表明在微结构/喷嘴通道中动态粘度降低到接近1厘泊。
乳剂包含悬浮在载液中的不混溶流体的液滴，即它们是其中第二液体作为液滴悬浮在第一液体中的流体。例如，“水包油”乳剂(o/w乳剂)有油滴悬浮在水中，例子包括护手霜和牛奶。“水油水”乳剂(w/o/w乳剂)也存在于水颗粒悬浮在油颗粒中、油颗粒又悬浮在水中的情况。更复杂的乳剂可以用任何数量的液体制成，如身体乳，有时几十种不同的液体混合在一起形成稳定的乳剂。大多数人造乳剂还包括乳化剂，因为通常需要乳化剂(＝表面活性剂(surfactant)＝表面活性剂(surface active agent))来分散两种不混溶的液体，如极性和非极性液体。在乳剂中，表面活性剂主要存在于不混溶的液体的界面上，降低了界面张力，从而降低了界面能，提高了稳定性。
典型地，乳剂在热力学上是不稳定的(分散的液滴倾向于一起流动以降低表面能＝表面和表面张力的乘积)，并通过添加表面活性剂而稳定。表面活性剂可以是离子或非离子稳定剂(或两者的组合)。
所谓的微乳剂是热力学稳定的，因为它们包含降低表面张力/界面张力(几乎降至零)的表面活化剂/表面活性剂。此外，乳剂可以通过匹配两相的密度、增加粘度或减小液滴尺寸来进行动力学稳定。
许多乳剂在高剪切力下改变粘度：典型地，浓缩乳剂的粘度是剪切速率的函数，随着剪切速率的增加而降低，并且随着剪切速率的进一步增加而接近渐近线。在很宽的范围内，剪应力和剪切速率之间是线性关系。
特别地，包含具有低粘度(即不超过1.6厘泊)的载液(如水或乙醇)的乳剂用于根据本发明的系统的雾化。测试的“油包水”型乳剂不能用所述系统的喷雾器喷洒，至少当相应的油不能用所述喷雾器喷洒时不能。
这由以下关于可能的剪切速率依赖性的极限的想法支持：当基于粘度不依赖于剪切速率的载液的乳剂和混悬剂存在压力依赖性时，预期结构化流体的粘度不能降低到低于载液粘度的值。
因此，流体/乳剂优选不包含或仅包含一小部分增加基础粘度/非剪切速率依赖性粘度的组分，即优选基础粘度主要由载液决定。所述部分的可接受量取决于其对基础粘度的(单独)影响/其与载液的(单独)相互作用。(该“可接受的量”是这样一种量，它不会导致基础粘度超过1.6厘泊，其中通常主要考虑典型实验室条件下，即室温下的数据粘度)。
这种增加基础粘度的组分被发现是甘油——一种保湿剂(例如用于护手霜)，它有滋润皮肤的作用，也用于乳液配制品中的增稠用途。特别地，用根据本发明的系统雾化的流体包含少于15％的甘油(将水的基础粘度增加到1.65厘泊)，特别是少于10％的甘油，或者最优选少于1％或者没有甘油。
用各种不含甘油的市售身体乳进行快速测试，证明至少在用水和/或乙醇稀释30％至50％的情况下，可以用所述系统的喷雾器进行喷雾。优选地，乳剂不含超过30％的油。(例如，典型的身体乳含有5％的油)。
混悬剂包含悬浮在载液中的不溶性材料(或溶解性差的材料)的颗粒，即它们类似于乳剂，但包含固体颗粒而不是分散在载液中的液滴。实验表明，在根据本发明的系统中可以喷洒动态粘度为100厘泊的混悬剂。特别地，包含具有低粘度(即不超过1.6厘泊)的载液(如水或乙醇)的混悬剂用于根据本发明的系统的雾化。
优选地，根据本发明待雾化的混悬剂是所谓的纳米混悬剂，即包含在流体中的颗粒至少在一个方向上小于1微米(至少就颗粒中的大多数而言)。对于医学应用，纳米颗粒是在研磨过程中从粗晶体中产生的。根据研磨条件和研磨时间，可以产生不同的粒度分布范围。(例如0.1μm至0.5μm)。在混悬剂中，颗粒通常稳定在胶体分散体中(颗粒典型地在载液中具有低溶解度)，其中表面活性剂助剂可用于稳定颗粒混悬剂(非常类似于乳剂中的稳定，但是具有通过使用特定的表面活性剂或聚合物稳定剂可以改变颗粒的润湿性等表面特性的附加方面；例如，胶溶剂的添加可用于防止胶体混悬剂的凝结)。
除了经典的混悬剂和乳剂之外，还有另一组流体可以表现出类似的流变特性：脂质体流体，特别是包含脂质体、脂滴(其中脂质单层包围液体脂质核的纳米乳剂)或脂质纳米颗粒(包围固体脂质核的脂质单层，即脂质体流体也可以是乳剂或混悬剂，或者在核由固体和液体脂质组成的情况下两者都是)。脂质体是由包裹水内核的脂质层形成的颗粒或小滴(你可以说含有这种脂质体的配制品是一种w/o/w乳剂)。
在治疗应用中，脂质体或脂滴或颗粒的核心可包含溶解的(/包埋的)药物/(药理学)活性成分，即与纳米混悬剂一样，脂滴或颗粒的核心可装载药物。使用脂质体流体或纳米混悬剂在治疗中提供了各种额外的途径：蛋白质、大分子的包封，局部药物吸收/被动和主动药物靶向，持续/受控药物递送的可能性等。特别地，脂质体流体包含类似于磷脂的生理脂质，其同样在人体内发现，例如作为肺表面活性剂。典型地，脂质体由从鸡蛋或大豆中获得的卵磷脂产生。卵磷脂的替代物是二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，它是肺表面活性物质的一部分，因此是人体内自然产生的物质。用于治疗用途(例如用于吸入)的脂质体流体可以例如包含作为载液的水、亲水性或亲油性活性成分、磷脂、缓冲剂和防腐剂。
在眼科，(例如)当治疗蒸发性干眼症(EDE)症状时，脂质体液体(即使没有额外的药物)的应用是特别有意义的。EDE约占干眼症的80％，其原因是泪膜脂质层的缺乏或不稳定，该脂质层通常用作水/水层的密封，防止其蒸发(泪膜的第三层是粘蛋白层，其确保水与眼睛表面接触)。用于治疗EDE综合征的示例性流体包含大豆卵磷脂(分散在水中)，磷脂，其在流体中形成微小的球形脂质体囊泡。大豆卵磷脂是一种乳化剂，由于其双极性质，使眼睛的水层和油层一起工作(磷脂可以形成脂质体、双层片、胶束或层状结构，取决于水合作用和温度)。脂质体配制品具有双重作用：所含的水增加了眼睛的水层(即滋润眼睛)，磷脂递送到眼睛有助于修复脂质层，从而解决引起EDE的脂质不稳定性。
根据本发明的一个方面，提供了一种系统，该系统包括用于雾化流体的喷雾器和容纳流体、特别是多剂量的流体的容器，其中所述喷雾器包括流体泵，用于从容器中抽取一定剂量的流体，并通过喷嘴以5至250MPa、特别是10至50MPa的操作压力对相应剂量加压，所述喷嘴具有至少一个通道、优选至少两个通道，所述喷嘴通道具有在3至20微米、特别是4至12微米、最优选5至8微米范围内的液压直径，并且其中所述流体在静止时(在室温下)的粘度大于1.7厘泊(或大于2厘泊)，优选大于10厘泊(和/或特别是高达300000厘泊)，并且其中所述流体具有剪切变稀特性(即，其中流体的粘度随着剪切速率的增加而降低)。特别地，喷嘴由微结构部件形成，优选地，其中至少两个喷嘴通道产生流体的撞击射流。优选地，剪切变稀特性使得对于高达1000每秒(1000s-1)的剪切速率，流体的粘度降低到200厘泊或更低，最优选降低到10厘泊或更低。优选地，对于静态粘度η0>160厘泊的流体，剪切变稀特性是这样的：当剪切速率增加到1000s-1时，粘度从静态粘度值η0降低到粘度值ηs，其中ηs小于η0*10-x(即降低10-x倍，其中x是至少为2的数字或大于2的数字)。
具体而言，本发明涉及一种用于雾化流体的喷雾器，并且优选地涉及一种药剂容器，该药剂容器将流体容纳在可变或可坍缩或可压缩的体积中，该可变或可坍缩或可压缩的体积特别是由可坍缩袋或可移动流体活塞或包括形成内腔的可压缩内腔或内容器的任何其他构造形成或限制。[在一种类型的实施方案中，所述容器包括内容器(其是柔性的/可坍缩的，优选为可坍缩的袋、箔片构造等形式)和周围更刚性的结构，如壳套；在另一种类型的实施方案中，所述容器包括刚性结构或壳套和可在壳套内移动的流体活塞，用于形成可变或可坍缩的液体体积。]
优选地，所述喷雾器包括壳体部件，该壳体部件可以拆卸或打开以插入容器。喷雾器包括流体泵或压力发生器，用于从容器中抽取流体(特别是计量剂量的流体)和/或用于分配一定剂量的流体，特别是不使用用于对流体加压的推进剂。特别地，所述容器容纳多剂量的流体。
根据本发明的另一个方面，喷雾器或其容器优选包括气泵，用于对容器中的流体加压，以帮助从容器中按剂量抽取流体。优选地，压力脉冲(特别是由喷雾器或气泵提供或产生的压力脉冲)在喷雾器开始和/或张紧和/或从容器中抽取流体期间作用于容器中的可变体积或流体。
特别是对于粘性流体，容器的这种加压有助于在喷雾器内扩散流体，使得流体到达喷嘴，在喷嘴处剪切力最终影响流体。
优选地，气泵仅对容器和/或容器中的流体暂时加压，特别是仅当喷雾器被扳起或拉紧或加载时(即准备好雾化一定剂量的流体)和/或当流体被抽出容器时。因此，可以防止或至少最小化不希望发生的流体从容器中的任何泄漏，和/或可以避免容器与喷雾器的流体泵或压力发生器之间的任何(另外的)阀。这允许简单的构造。
此外，容器中流体的暂时加压可以防止流体/容器中任何气泡的形成或增长。这支持精确计量和/或允许最小化或减少最初在容器中提供的流体的总体积。
优选地，气泵包括或形成活塞/气缸布置，用于暂时对容器中的空气加压，以帮助从容器中按剂量抽取流体。这允许非常简单的气泵构造。
任选地，喷雾器或气泵包括由容器驱动的泵活塞，用于将空气泵入容器。这允许非常简单的构造和/或使用已知容器。
根据替代实施方案，容器可以形成气泵的泵活塞，用于将空气泵入容器。这允许非常简单的构造。
优选地，泵活塞与喷雾器的壳体部件或与和壳体部件相关联或由壳体部件保持的气缸或插入件配合。这允许非常简单的构造并且仅需要稍微修改已知喷雾器。
优选地，气泵被布置在喷雾器的壳体部件中或紧固到壳体部件或由壳体部件形成，所述壳体部件可以拆下或打开以插入或更换容器。
选用地，在张紧或扳起或加载喷雾器或从容器中抽出一定剂量的流体期间和/或在雾化或分配一定剂量的流体期间，容器可相对于气泵移动。这种相对的容器运动优选用于致动气泵和/或仅用于暂时对容器中的流体加压和/或仅暂时将气泵连接到容器上(优选地，气泵在喷雾器的未张紧或未加载状态下不连接到容器上)。这允许非常简单和可靠的构造。
选用地，气泵可流体地连接到容器的底部或轴向端，优选地与容器的出口相对和/或经由容器的通气孔连接到容器的底部或轴向端。这允许已知喷雾器中的非常简单的构造或集成。
优选地，喷雾器或气泵包括控制阀，该控制阀将作用在容器中流体上的气压限制在高于环境压力的最大值，而与容器中流体的填充水平无关。这支持或允许流体的精确计量和/或防止在非常高的压力作用于流体的情况下可能发生的任何不希望的流体泄漏。
优选地，喷雾器或气泵包括进气阀，所述进气阀防止气泵或其泵室中出现任何负压。这支持精确计量，并可防止在雾化过程中对容器中的流体产生任何负面影响。
优选地，控制阀和进气阀由同一阀或阀元件形成。这允许非常简单的构造。
根据本发明的另一个方面(可以与上述方面分开或结合考虑)，提供了一种用于雾化由至少两种组分制成的流体、特别是脂质体流体的方法，其中流体从/用药筒和喷雾器的系统雾化，其中药筒包括用于将药筒流体连接到喷雾器的端口，并且其中药筒包括至少两个腔室/内部体积，每个腔室/内部体积容纳所述至少两种组分中的一种。在储存情况下/在对与药筒一起使用的喷雾器进行准备之前(特别是在流体连接药筒和喷雾器之前)，所述至少两个腔室是流体分离的。特别地，第一腔室容纳作为第一组分的优选包含脂质的乙醇溶液或包含脂质的粉末，第二腔室容纳作为第二组分的水性液体，其中通过组合/混合两种组分来制得/产生包含脂质体的脂质体药剂/药物产品。从权利要求和下面参照附图对优选实施方案的描述中，本发明的其他优点、特征、特性和方面将变得显而易见。附图示出了：
图1是处于非张紧状态的已知喷雾器的示意性截面；
图2是处于张紧状态的喷雾器的示意性截面，与图1相比旋转了90°；
图3是穿过微结构部件的微结构或截面的示意性平面图，该微结构部件形成用于安装在喷雾器中的喷嘴；
图4是用于喷雾器的已知容器的实施方案的示意性截面；
图5a是处于非张紧状态的经修改的喷雾器(或喷雾器的第二实施方案)的示意性截面；
图5b是处于张紧状态的经修改的喷雾器的示意性截面，与图5a相比旋转了90°；
图5c是图5a和图5b中处于非张紧状态的具有活塞/气缸布置的喷雾器的下部的示意性截面；
图5d是图5c的局部放大图，示出了阀的优选构造；
图6是用于喷雾器的容器的第二实施方案的示意性截面；
图7是处于非张紧状态的根据第三实施方案的喷雾器的下部的示意性截面；
图8是类似于图7但处于张紧状态的喷雾器的下部的示意性截面；
图9是类似于图7处于非张紧状态但具有经修改的阀的喷雾器的下部的示意性截面；并且
图10是压力变化与致动的函数关系图。
图11是不同卵磷脂浓度的脂质体流体的粘度与剪切速率的函数关系图。
图12是25％卵磷脂浓度的脂质体流体从喷雾器1的不同实施方案中分配的质量与致动次数的函数关系图。
在附图中，相同的附图标记用于相同或相似的部件，优选地产生相应或可比的特性和优点，即使没有重复相关的描述。
图1和图2示出了已知用于雾化特定水性液体的喷雾器1，特别是高效药物组合物、药剂等，其以非张紧状态(图1)和张紧状态(图2)示出。喷雾器1特别被构造成便携式吸入器，并且优选仅机械地操作和/或在没有推进气体的情况下操作。
根据本发明，令人惊讶的是，喷雾器不仅可以用于雾化低粘度的传统液体或特别是水溶液，还可以用于雾化更宽范围的流体2，特别是包含液相(至少一个液相)并且具有高达1.6厘泊的基础粘度或由于剪切速率依赖性而可以降低到1.6厘泊或更低的粘度的流体2。
当流体2、更具体地说是药物组合物被雾化时，形成或分配气雾剂14(图1)，其可以被使用者呼吸或吸入。通常吸入每天至少进行一次，更具体地说，每天几次，优选以设定的时间间隔进行，这取决于患者所遭受的身体不适或疾病。
喷雾器1设有或包括容纳流体2的可插入或可替换的容器3。容器3因此形成待雾化流体2的储器。
容器3仅在图1和图2中示意性地示出，并且在图4的截面中更详细地示出。
容器3优选地为大致圆柱形或药筒形，并且一旦喷雾器1打开，容器3就可以插入其中，优选地从下面插入，并且如果需要可以更换。
优选地，容器3容纳多剂量的流体2或活性物质，尤其是足以提供至少100或150和/或高达200或更多剂量单位或剂量，即，允许至少100和/或高达200次喷雾或施用。容器3优选容纳约0.5至30ml、优选2至20ml的体积。
此外，包含在容器3中的剂量数量和/或包含在容器3中的流体2的总体积可以根据流体2或相应的药剂和/或根据容器3和/或根据必要的药剂等而变化。
优选地，喷雾器1适于在喷雾器1的一次致动/使用内/在一次喷洒/气雾剂递送/分配内雾化1至80微升剂量的流体2，甚至更优选大于5、10或20微升或约50微升的剂量。
优选地，同一喷雾器1可以使用的喷雾器1总使用次数受到限制。在容器3可以被替换或更换的情况下(其中喷雾器1或其中用于固持容器3的固持器6被构造成使得容器3可以被释放或更换)，可以与同一喷雾器一起使用的容器3的数量因此被限制为例如总共三个、四个、五个或六个容器3。WO 2012/162305 A1中示出了这种限制的细节，该专利公开了一种用于多个容器连续使用的喷雾器，其中喷雾器包括限制与所述喷雾器一起使用的容器总数的机构。
优选地，喷雾器包括锁定装置126，当达到或超过一定数量的致动或操作或释放剂量时，所述锁定装置锁定喷雾器以防止进一步使用。特别地，如果与相对较大的容器3一起使用，致动或操作的次数对应于从一个容器3分配的剂量的数量。
喷雾器1包括流体泵5(其是压力发生器的一部分或形成压力发生器，即喷雾器1的递送机构的一部分)，用于递送和雾化流体2，特别是以预设剂量和可选地以可调节剂量。特别地，优选地当扳起或拉紧或加载喷雾器1时，流体泵5从容器3或其袋/体积4中抽取或吸取流体2，即一定剂量的流体2。然后，优选在张紧或加载过程之后的第二步骤中，排出的流体2或一定剂量的流体2被分配，特别是被加压和/或雾化。具体而言，喷雾器1包括储能器(优选驱动弹簧7)，该储能器在加载或张紧过程中被加载(优选张紧)，并且在张紧或加载过程中该能量被释放，用于雾化已经吸入喷雾器1的流体2或一定剂量的流体2。因此，优选喷雾器1的正常使用包括加载过程和分配过程。
喷雾器1或压力发生器/流体泵5优选包括用于固持容器3的固持器6、与固持器6相关联的驱动弹簧7(仅部分示出)和/或阻挡元件8，优选为按钮8b的形式或具有按钮8b，用于优选手动致动或按压。阻挡元件8可以卡住并阻挡固持器6，并且可以被手动操作以释放固持器6，从而允许驱动弹簧7伸展。
喷雾器1或压力发生器/流体泵5优选包括输送元件，例如输送管9、止回阀10、压力室11和/或用于将流体2雾化到衔嘴13中的喷嘴12。
完全插入的容器3经由固持器6固定或固持在喷雾器1中，使得输送元件将容器3或其袋4流体地连接到喷雾器1或压力发生器/流体泵5。优选地，输送管9穿入容器3和/或袋/体积4中。
当在张紧过程中或在扳起期间轴向地张紧驱动弹簧7时，带有容器3的固持器6以及输送管9在图中向下移动，并且流体2通过止回阀10从容器3中抽取或抽吸到流体泵5或其压力室11中。在这种状态下，固持器6被阻挡元件8卡住，使得驱动弹簧7保持压缩。然后，喷雾器1处于扳起或张紧状态。
在致动或按压阻挡元件8(直接或通过按压相关按钮8b)之后的雾化过程中的随后放松期间，压力室11中的流体2被置于压力下，因为输送管9及其现在关闭的止回阀10通过驱动弹簧7的放松或力在压力室11中向后移动，这里在附图中是向上的，并且现在充当加压压头或活塞。该压力迫使流体2通过喷嘴12，于是流体被雾化成气溶胶14，如图1所示，并因此被分配。
喷嘴12优选由微结构部件形成。为了产生可吸入气溶胶，大多数喷雾器设计需要非常小的喷嘴结构，这些喷嘴结构通常由所谓的微系统技术来生产，例如来自半导体生产或火花腐蚀或激光钻孔技术的光刻制造方法。图3示出了可用于插入特定实施方案的微结构部件或喷嘴12。所示的喷嘴12由优选由硅制成的微结构板12a和覆盖该结构的优选由玻璃制成的盖板12b组成。在示出的实施方案中，用喷雾器雾化流体优选基于两个流体射流的高速冲击：流体射流从优选两个喷嘴通道12d或从相关联的喷嘴开口12e出现，被引导成以限定的角度相遇，并且被在冲击期间作用的力雾化。
优选地，喷雾器1包括用于过滤喷嘴开口12e上游的颗粒的器件，以保持喷嘴开口12e不被堵塞，从而确保喷嘴12的操作能力。
最优选地，微结构部件或喷嘴12包括喷嘴开口12e和细过滤器12f。在所示实施方案中，喷嘴12包括微结构，该微结构(沿流体的流动方向看)形成入口开口12g，接着在流入区域12c中，沿流动方向设计成流动过滤器的细过滤器12f，然后是喷嘴通道12d(其形成喷嘴开口)。过滤作用是通过实心支柱和通路的特殊布置来实现的。特别优选的是之字形排列的多排具有非常细的通路(其具有制造的矩形轮廓)的支柱。优选地，通路的宽度小于喷嘴开口12e的宽度。
在所示的实施方案中，优选的微结构部件12的喷嘴通道12d的尺寸仅为几微米。优选地，喷嘴通道12d具有边缘长度为3至20微米，特别是4至12微米，最优选5至8微米的矩形轮廓(对应于相似的液压直径值)。喷嘴通道的尺寸通常取决于在特定时间范围内要喷射的剂量的体积。为了在一个剂量内和在小于2s的喷洒时间内雾化50μl的体积，除了这样调节每次致动输送/递送的体积之外，将喷嘴通道12d的宽度和高度扩大到11微米至12微米也是合适的。通常(参见图1至图3的喷雾器)，将喷雾器1的设置从一个雾化体积(例如15μl)改变为另一个雾化体积(例如50μl)是调节喷嘴出口直径的尺寸、弹簧7的力以及压力室11和在其中移动的活塞(在该实施方案中由输送管9形成)的横截面积的问题。
因此，细过滤器12f的通路的宽度也仅为几微米，优选地，在流体进入喷嘴通道12d之前，从流体中去除尺寸高达约2微米的颗粒，然后吸入器的使用者在雾化后将其吸入。优选地，喷嘴通道12d具有10至100微米的长度，特别是20至60微米，最优选30至50微米。优选地，选择喷嘴尺寸以适合待雾化的流体：对于较小的通道长度，流速增加，对于较小的直径，由于流体本身导致的通道堵塞的风险会增加(例如，特别是对于混悬剂)。
在WO 94/07607 A1、WO 99/16530 A1、WO 05/000476 A1、WO 07/101557 A2和WO08/138936 A2的说明书中公开了安装在喷嘴组件中的微结构部件或喷嘴12或细过滤器12f的可能结构的进一步细节。
优选地，喷雾器包括在流体2进入喷嘴或形成喷嘴的微结构部件之前过滤流体2的过滤系统或预过滤器11b。优选地，过滤系统或预过滤器11f布置在压力室11的流体出口区域中。优选地，根据尺寸排除原则，预过滤器11f或形成过滤系统的单个过滤部件的过滤阈值具有这样的大小：使得每个过滤器允许比其之前的过滤器更小的颗粒通过。
在所示实施方案中，预过滤器优选地具有比喷嘴通道12d的液压直径稍大的过滤阈值，例如在喷嘴通道12d的液压直径为6-7微米的情况下，阈值为10微米(即过滤器阻挡大于10微米的颗粒)。优选地，过滤器由不与流体2或流体2的内含物发生化学反应的材料组成。特别地，过滤器由聚烯烃组成，优选聚乙烯(PE)或聚丙烯(PP)，最优选烧结形式。
通过设置具有连续增加的分离水平或连续更小的孔径的过滤器，总体上实现了更高的过滤能力(即在没有完全堵塞过滤器的情况下沉积更大量的颗粒或颗粒聚集体)以及更彻底的过滤。安装在具有最大孔径的流动路径中的第一个过滤器仅捕获大颗粒或颗粒聚集体，具有较小孔径的下一个过滤器捕获较小颗粒，以此类推(微结构部件的细过滤器12f中的通路在过滤部件的序列中形成最小孔径)。根据颗粒负载或递送的流体或液体所需的无颗粒性，也可以加入额外的过滤部件。这样，细孔过滤器就不会被大颗粒直接堵塞到不能让任何流体或液体通过的程度。说明书WO 2012/007315中公开了喷雾器中过滤部件的可能序列的进一步细节。
在流体2是固体颗粒混悬剂(例如纳米混悬剂)的情况下，颗粒优选被设计成通过喷雾器的所有过滤器，即颗粒的直径优选小于细过滤器12f的通路的直径。优选地，颗粒的液压直径(至少就其大多数而言)小于5微米。最优选地，颗粒的主横截面小于细过滤器12f的通路宽度(例如直径为2微米或更小)，最大横截面直径小于细过滤器12f的通路高度(例如8微米或更小)。甚至更优选悬浮的颗粒是纳米颗粒。
优选地，颗粒仅具有较低的形成聚集物的趋势(否则，由于过滤器容量的快速耗尽，喷雾器在重复致动中的可重复使用性将会降低)。一般来说，预计结块的趋势随着纳米颗粒的浓度而增加。因此，过滤级的尺寸和过滤能力的重要性随着悬浮颗粒的浓度而增加。
降低形成聚集体趋势的一种可能性是向流体2中添加分散助剂/表面活性剂/润湿剂(即，优选地，流体2除了纳米颗粒之外还包含分散助剂)，特别是其中分散的颗粒被分散助剂(高度)润湿。例如，由于这种分散助剂，在分散的颗粒周围形成溶剂壳，确保相邻颗粒之间的距离。包裹在这种溶剂壳中的离子还会产生电排斥。表面活化剂可用于增强分散助剂对颗粒的润湿，即优选地，除了分散助剂之外，流体2还包含至少一种表面活化剂。
由于吸附了非溶剂化的负离子，颗粒表面通常带负电荷。这种负电荷排斥邻近的带负电荷的颗粒。可以加入例如胶溶剂形式的离子(多价阴离子，例如柠檬酸根、酒石酸根)来平衡表面电荷。表面电荷可以通过Zeta电位测量来确定。
在流体2(特别是混悬剂、乳剂或脂质体流体)具有低稳定性的情况下(例如，当形成聚集体的趋势不能通过添加分散助剂而充分降低时)，流体2可以在即将被雾化之前由若干个(稳定的)组分混合/产生。对于这种相对不稳定的流体2，可以使用药筒(未示出)，在该药筒中流体2的不同组分(例如由纳米颗粒和溶剂组成的粉末)储存在药筒的不同隔室/内部体积中，这些隔室/内部体积在喷雾器与该药筒一起使用之前不久被流体连接(用于混合)。WO 97/39831 A1和WO 00/23037 A1中公开了这种药筒的例子。WO 97/39831 A1公开了一种具有两个隔室的药筒，用于分开储存活性成分/药物和用于所述药物的溶剂，例如用于延长药物的储存时间。当药筒插入喷雾器时，容纳有活性成分/药物的隔室被套管/空心针(例如由类似喷雾器1的输送管9的元件形成)刺穿，使得活性成分/药物可以溶解在溶剂中。
当流体2是结构化流体时，即，其中流体2的稳定性也受到形成结构化流体的分散体的稳定性的影响，分开储存流体2的不同组分并在使用流体2之前不久将其混合的这种方法也是有利的。
特别地，可以在与喷雾器一起使用药筒(容器3，未示出实施方案)之前不久或就在临使用前/在用喷雾器1雾化来自药筒的流体2之前混合脂质体流体的组分。优选地，脂质体流体或流体2中的脂质体因此在药筒(容器3，未示出实施方案)的腔室内形成。
根据本发明的一个方面，提供了一种药筒/容器3和喷雾器1以及用于从药筒/容器3雾化流体2的喷雾器的系统(优选地，流体是治疗/药物流体或者包括至少一种药物/至少一种活性成分的流体)，其中流体2由至少两种组分制得/产生，并且其中药筒包括用于将药筒/容器3流体连接到喷雾器1的封闭件25/端口，并且其中药筒/容器3包括至少两个腔室/内部体积，每个腔室/内部体积容纳所述至少两种组分中的一种。在储存情况下/在准备喷雾器1以与药筒/容器3一起使用之前/在流体连接药筒/容器3和喷雾器1之前，至少两个腔室是流体分离的。特别地，第一腔室容纳作为第一组分的优选包含脂质的乙醇溶液或包含脂质的粉末/颗粒，第二腔室容纳作为第二组分的水性液体，其中通过组合/混合两种组分来制得/产生包含脂质体的脂质体药剂/药物产品。
优选地(在这种混合方法中)，混合以形成流体2的至少两种组分中的至少一种在储存期间是固体，优选为粉末和/或特别优选为冻干或真空冻干颗粒/脂质体的形式。优选地，活性成分/药物被包埋或包封在干燥颗粒/脂质体中和/或脂质体的膜中。粉末或颗粒可包含一种或多种添加剂，如乳糖、甘露醇、卵磷脂、胆固醇、聚乙二醇或甘油等。
例如，一种或多种亲脂性/疏水性活性成分(药物)被包埋或包封在脂质体或脂质体膜中(例如，糖皮质激素如布地奈德、环索奈德、氟替卡松或倍氯米松)。
至少两种分开储存的组分中的第二种组分是流体，特别是水或含水的溶剂。第二组分可包含(附加地或替代地)一种或多种在各自溶剂中具有良好溶解性的疏脂/亲水活性成分(药物)(例如，属于β-2-拟交感神经组的活性成分)。
通常，喷雾器1在5至250MPa的压力下操作，用于水性流体的雾化，优选10至50MPa，其中在喷雾器预充期间，即当流体2第一次在流体泵5的第一次致动时分布在喷雾器1中(即在压力室、喷嘴通道等中)时，可出现高达100MPa(1000巴)(典型地约为正常操作压力的两倍)的压力峰值。
对于非牛顿流体2的雾化，优选在相对高的压力范围下操作：优选喷雾器1在流体2上以10至100MPa的压力操作，最优选20至50MPa。优选地，用于压力产生的能量由驱动弹簧7供应有30N至120N、最优选地从45N至90N的范围内(例如60N)的平均力。(使用120N的弹簧会导致高达1000巴的压力，但是需要相当高的操作力来张紧所述装置)
优选地，每冲程递送的流体2的体积为10至50μl，优选10至30μl，最优选约15μl。
流体2被转换成或雾化成气溶胶14，其液滴的空气动力学直径最大20微米，优选3至10微米(在喷雾器1是吸入器的情况下，用于吸入的大部分颗粒小于5微米)。优选地，产生的喷射喷雾具有20°至160°的角度，优选80°至100°的角度。这些值也作为特别优选的值应用于根据本发明教导的喷雾器1。
用户或患者(未示出)可以吸入气溶胶14，优选地，同时空气可以通过至少一个选用的供气开口15吸入衔嘴13。
通过撞击射流雾化产生的气溶胶的液滴尺寸取决于喷嘴通道12d的直径、射流从哪里出现、射流的速度和表面张力(例如：对于水为0.072N/m)以及流体2的密度。射流的速度取决于通道尺寸和施加在流体2上的压力。(例如：由流体泵5以45N的弹簧力压在直径为1.5mm的活塞(优选由输送管9形成)上产生的压力约为25MPa(＝250巴)，当流体2到达喷嘴通道12d时，该压力可降低20％，至约20MPa的值。)
当流体2在通道中流动时，所产生的流动具有这样的流动剖面，即在通道的表面流速为零，在通道的中间流速最大。因此，当流体2流经喷嘴通道12d时，会产生剪切力。剪切速率被定义为运动流体的相邻层之间相对运动的程度或速率的量度，即剪切速率是与离通道表面的距离相关的速度梯度。
最终，边界层将从通道的表面发展，并且流动剖面进一步由在中心的相当平坦的剖面和在通道表面的流速的急剧降低来确定。
根据本发明，喷嘴通道12d中出现的速度梯度/剪切力用于降低非牛顿流体或非牛顿液体的粘度。优选地，粘度的降低(特别是降低到1.6厘泊以下的粘度)已经在开始通过喷嘴12分配流体2时发生，因为这样流体实际上可以连续喷射/在产生抽吸的剩余持续时间内喷射。
粘度的降低可以根据以下理论来解释：当压力最初施加到流体2时，流体具有其初始高粘度η。假设简单的粘性流作为对所施加压力的第一反应，当开始通过喷嘴通道12d分配时，该流最初根据哈根-泊肃叶定律表现。这种流动具有抛物线流动剖面，并且最高速度梯度出现在通道表面。因此，速度梯度可以足够高以降低粘度，使得中心速度可以快速增加到适于产生双射流撞击原理所需的射流的水平。
对于根据该模型的计算，(根据图3的矩形实施方案)喷嘴通道12d由圆管代替，圆管的液压直径dh＝2d b/(d+b)(d是通道的高度，b是通道的宽度，用于计算的示例性值是d＝5.6μm＝5.6*10*-6m和b＝8μm＝8*10*-6m)。所述流以力k压在管/喷嘴通道的内表面上(管的内表面为F＝πl dH/2＝πr l，管的长度为l，例如l＝40μm)：
由此速度梯度可以推导为
沿着总的管长度l具有压差Δp(例如20MPa作为正常操作压力)。
管中的平均速度由体积流量V/t与横截面的比值给出，即
通常，当表面处的速度梯度变得足够高以适当降低非牛顿流体的粘度时，流动/射流的速度增加，并且增加的速度可以保持。
对于粘度为100cP＝0.1kg/(m s)的流体(例如混悬剂)，该模型给出了上述示例值的16*106/s的速度梯度(此处将其视为中等粘度；作为比较：水的(低)粘度将导致1.6*109/s的梯度，在这种情况下，这种类型装置的剪切速率确实非常高)。为了实现喷洒所需的速度增加，粘度的剪切依赖性必须是这样一种形式，使得当施加这样的速度梯度时，粘度显著降低。
对初始粘度为104cP＝10kg/(m s)的乳剂进行同样的计算，得出的速度梯度为1.6*105/s。就像在混悬剂的例子中一样，这个速度梯度必须足以降低粘度。在这里讨论的喷雾器的喷嘴处出现的剪切速率的大小应该足以实现那些粘度的剪切速率依赖性已知的流体的粘度的降低。(即使这里显示的计算是基于喷雾器中发生的过程的理想化假设)这种剪切速率依赖性的经常引用的例子开始于粘度在100到107cP之间，并且剪切速率典型地在10/s和更低的剪切速率下开始影响粘度(强剪切速率依赖性的一个很好的例子是0.05％聚丙烯酰胺溶液，其开始于约2*106cP粘度，线性剪切速率依赖性开始于10-2/s)。
必须注意，上述计算是基于喷雾器的正常操作压力。优选地，当喷雾器第一次被填充以流体时出现的增强的压力脉冲用于启动剪切速率，即当第一次预充喷雾器时出现的压力峰值。由于在非牛顿流体的情况下，该压力脉冲与实现所需粘度降低所需的剪切速率的增加相一致，因此该系统用于雾化非牛顿流体的适用性得到增强。
特别地，这里讨论的尺寸的喷雾器的压力脉冲具有30MPa-65MPa的大小(或者对于非常强的弹簧高达200MPa)。对于上面提到的粘度为100cP的乳剂的计算实例，这意味着根据这里给出的计算，增强的启动速度梯度可以高达54*106/s(1.6*108/s)。
当初始粘度增加时，根据该模型的速度梯度减小(并且：边界层厚度也随着粘度增加)。因此，非常高的粘度将阻止高剪切速率的形成，即高粘度流体必须具有已经处于低剪切速率的粘度的强剪切依赖性，以使得能够利用这种系统进行雾化。然而，如上述剪切速率计算所示，由于该泵-喷嘴设置的剪切速率很高，最终流向喷嘴通道的任何东西都将被剪切。
数据-用根据图1的软雾吸入器/喷雾器雾化结构化流体的例子：
1.“7％布地奈德”纳米混悬剂喷雾：
布地奈德水纳米混悬剂(71,079mg/mL)在1％的HPC-SL(分散助剂)中制备，包括0.0075％吐温80和0.0075％SDS(均为表面活化剂；吐温80＝聚山梨酯80是o/w乳化剂，SDS＝十二烷基硫酸钠是＝/W乳化剂)。HPC-SL(羟丙基纤维素)用于稳定纳米混悬剂，即分散助剂，其加入导致所得流体的粘度增加。对于这种纳米混悬剂的粘度，测得了106cP的值(关于剪切速率依赖性的起始值)(实验室条件，即室温)。已经使用了研磨工艺来减小布地奈德颗粒的尺寸。
典型的Zetasizer-混悬剂固体颗粒(雾化后)测量图显示稳定的单峰粒度分布，峰值半径约为132nm，峰值宽度为46nm(雾化前颗粒也显示出相似的粒度分布)。
用布地奈德在水中的“7％”混悬剂进行的实验表明，该混悬剂可以用图1-4所示的喷雾器1/软雾吸入器可再现地进行雾化(测试设置：弹簧力45N，喷嘴通道宽度为8μm并且其高度为5.6μm)：使用中测试(平均每天致动两次)表明，在进行实验的三个月中，测试的喷雾器分配恒定体积的混悬剂。在从容器中抽取流体期间，在不对流体进行额外加压的情况下，喷雾器的初始填充是可能的(额外加压的选项对于更高粘性流体的雾化尤其优选，稍后将讨论)——多数测试系统甚至在第一次致动时显示出某种气溶胶的生成；对于使用7％布地奈德纳米混悬剂测试的所有喷雾器，预充是可接受的(对于全剂量的喷射，即使在雾化水性液体时，这种系统通常也需要多次致动)。
令人惊讶的是，雾化混悬剂的细颗粒比例甚至高于用类似喷雾器雾化的经典水溶液的细颗粒比例(雾化是根据双射流撞击原理进行的)：用级联冲击器(下一代冲击器，简称NGI型)进行的数据测量显示，细颗粒比例(直径为5微米及以下的气溶胶颗粒的比例)在60％的范围内。取决于混悬剂中存在的纳米颗粒和/或添加剂的种类和浓度，甚至更高的细颗粒比例似乎也是可以实现的。
对此可能的解释是，一旦产生喷雾的射流获得形成液体片所需的流速，流体的表面张力是关于离开液体片的气溶胶液滴的形成的相关参数。纳米混悬剂的表面张力可能会降低(与经典水溶液(药物配制品)的表面张力相比)，即在存在固体颗粒的地方，流体表面更容易破碎。
2.水包油乳剂喷雾：
一种含有0.1％环孢菌素的市售水乳剂(用于治疗严重角膜炎的
滴眼液，含有水、环孢菌素、甘油、鲸蜡烷酮酰氯、中链甘油三酯(MCT)、氢氧化钠、泊洛沙姆188和泰洛沙普)，已成功地用软雾吸入器雾化，如图1-4所示(试验设置：弹簧力60N，喷嘴通道宽度为8μm并且其高度为5.6μm)：令人惊讶的是，雾化混悬剂的细颗粒比例甚至高于用类似喷雾器雾化的经典水溶液的细颗粒比例(根据双射流撞击原理发生雾化)：根据激光衍射技术的数据测量显示细颗粒比例(直径为5微米或更小的气溶胶颗粒的比例)在75％的范围内，喷雾时间为1.6s。(对于眼科应用，应重新测量弹簧力和喷嘴直径，以仅获得少量可吸入部分——用这种设置进行测量仅用于验证系统产生水包油乳剂喷雾的能力)。
取决于剪切速率的粘度测量显示起始粘度(即“静止时”室温下的粘度)为87.7厘泊，在4s-1的剪切速率下，该粘度已经迅速降低到1厘泊，即已经施加的小压力成功地将配制品的粘度降低到水的粘度(用所谓“searle型”的同心圆筒粘度计测量，即包括旋转的内圆筒)。当输送管9(其也在压力室11中形成加压压头)部分移出压力室11时，在从容器中抽取流体期间没有额外的流体加压的情况下，喷雾器的初始填充是可能的，即在第一次扳起或第一次张紧过程中在压力室11中产生的负压足以将该流体2(即，该乳剂)从容器3中抽取到流体泵5或其压力室11中：测试的系统在第一次致动时显示出某种气溶胶的生成，即，用该乳剂对该系统的预充是良好的/可以仅在几次致动内完成。
3.凝胶喷雾
在水连续相中含有胶凝剂的凝胶
通过将0.5g淀粉分散在100ml冷水中，并在搅拌下加热至60-70℃，制备了一种在水连续相中含有0.5％支链淀粉(来自玉米淀粉)作为胶凝剂的凝胶。根据图1-4，凝胶已经用喷雾器1/软雾吸入器成功雾化(测试设置：弹簧力45N，喷嘴通道宽度为8μm并且其高度为5.6μm)：根据激光衍射技术的数据测量显示细颗粒比例(直径为5微米或更小的气溶胶颗粒的比例)在70％的范围内，喷雾时间为1.25s。
根据图1-4，用喷雾器1已经成功地雾化了甚至类似制备的凝胶，该凝胶在水连续相中含有1.7％的支链淀粉作为胶凝剂(试验设置：弹簧力45N，喷嘴通道宽度为8μm并且其高度为5.6μm)，尽管胶凝剂浓度的增加导致了细颗粒比例的减少和更长的喷雾时间：根据激光衍射技术的数据测量显示细颗粒比例在45％的范围内，喷雾时间为1.4s。
在水连续相中含有0.3％HEC(羟乙基纤维素)作为胶凝剂的凝胶也已经用根据图1-4的喷雾器1/软雾吸入器成功地雾化(测试设置：弹簧力45N，喷嘴通道宽度为8μm并且其高度为5.6μm)：根据激光衍射技术的数据测量显示细颗粒比例(直径为5微米或更小的气溶胶颗粒的比例)在50％的范围内，喷雾时间为1.5s。当胶凝剂的浓度增加到0.6％HEC时，用相同设置的喷雾器1仍然可以雾化凝胶，但是细颗粒比例已经减少到约30％，喷雾时间增加到1.9s。当HEC浓度增加到1.0％时，凝胶就不能再喷雾了。
对于两种胶凝剂，凝胶的粘度随着胶凝剂浓度的增加而增加。尽管在从容器中抽取流体期间，在不对流体进行额外的加压的情况下，喷雾器1的初始填充仍然是可能的，但是喷雾器1在预充过程中必须小心操作：第一次张紧或扳起必须相对缓慢地进行(即，对于喷雾器1，内部部件17仅相对于壳体部件16缓慢旋转(180°旋转)，以将喷雾器1从图1所示的非张紧状态转移到图2所示的张紧状态)。
特别是对于高浓度的胶凝剂，优选使用喷雾器1，在从容器中抽取流体期间对流体进行额外的加压(参见后面关于根据图6-9的实施方案的讨论)：在另外的实验中，通过将2.5g支链淀粉喷洒到29.5g冷水中，并在搅拌下使其(短暂地)沸腾，来制备在水连续相中含有8.5％支链淀粉的凝胶。取决于剪切速率的粘度测量显示起始粘度(即“静止”粘度)为17000厘泊，在2000s-1的剪切速率下降低至100厘泊。当用具有根据图4的药筒的根据图1的喷雾器1/软雾吸入器分配这种粘性凝胶时，在分配的凝胶量增加到可再现的值水平之前(即当泵被充分填充以使泵机构更可再现地工作时)，必须进行大量的喷雾器致动(即，多个张紧步骤)(对于前四次致动，喷雾器不分配凝胶或仅分配少量的凝胶)。相比之下，当用类似的喷雾器1/软雾吸入器分配这种粘性凝胶并在流体抽取期间进行额外加压时(这里是根据图9的喷雾器和根据图6的药筒)，令人惊讶的是，在喷雾器1的第一次致动时，可以分配超过可再现值水平(主要由泵机构的尺寸决定)的90％的量(其中用两个药筒测试了同一喷雾器，但是在测试之间进行了清洁和排空)。
医用凝胶配制品
一种用于眼科治疗的市售凝胶(“Artelac Nighttime
”，一种为干眼症(慢性泪液功能障碍)患者设计的眼用凝胶，其中泪膜的所有三层都是互补的，凝胶含有2mg卡波姆、甘油三酯脂质和无菌水，加上山梨醇和氢氧化钠和西曲米作为防腐剂)已用根据图1-4的喷雾器1/软雾吸入器成功雾化(测试设置：弹簧力45N，喷嘴通道宽度为8μm并且其高度为5.6μm)：根据激光衍射技术的数据测量显示细颗粒比例在43％的范围内，喷雾时间为1.8s。取决于剪切速率的粘度测量显示起始粘度(即室温下的“静止”粘度)为300.000厘泊，在剪切速率为1000s-1时，该粘度线性降低至200厘泊——用的测试设备(所谓的“searle型”同心圆筒粘度计，即包括旋转的内圆筒)不能应用更高的剪切速率，但是由于成功的雾化，必须假设粘度由于喷嘴通道12d中较高的剪切速率而进一步降低。
凝胶非常粘稠，因此喷雾器1的初始填充需要附加压力/力。在该实验中，所用的附加力是重力和冲击脉冲的组合：喷雾器1倒置放置，即重力将流体2(即凝胶)拉入输送管9，通过敲击系统开始流动。
当用包括更强弹簧(弹簧力为90N而不是45N)的类似喷雾器1重复预充程序时，初始填充可以更稳定地完成，但是仍然需要几次致动(6)，其中分配剂量的质量缓慢上升到该喷雾器的可再现值水平特征。
4.脂质体流体喷雾
通过将大豆卵磷脂溶解在乙醇中、加入PEG 400(聚乙二醇)并搅拌(分散在水中)来制备各种脂质体流体。然后加入甘油和水(高纯度)的单独搅拌混合物，接着进一步搅拌。对于变化，大豆卵磷脂(0.625％m/m至25％m/m或75mg–3000mg)、甘油(体积百分比0–16.7％或0-2ml)和PEG(体积百分比0-8.3％或0至1ml)的量在恒定量的水和乙醇(6ml和3ml)中变化。在流体的进一步变化中，为了流体的稳定性，部分大豆卵磷脂被胆固醇交换(0-35mol％的胆固醇与100-65mol％的卵磷脂一起，优选胆固醇含量为25mol％，即例如在所谓的“1.25％m/m卵磷脂配制品”中，22,52mg胆固醇与112mg大豆卵磷脂在3ml乙醇和6ml水中混合，可能添加PEG 400和甘油)。
颗粒的平均尺寸和多分散指数(PDI)由用根据图1-4的喷雾器1/软雾吸入器雾化前后对各种脂质体流体的Zetasizer测量来确定(卵磷脂浓度高达并包括10％的测试设置：弹簧力45N，喷嘴通道宽度为8μm并且其高度为5.6μm；弹簧力90N，用于雾化含有25％卵磷脂的配制品)。所有测试的脂质体流体都可以通过根据图1-4的喷雾器1/软雾吸入器进行雾化，尽管对于相对高的卵磷脂含量(即对于粘度为680厘泊的粘性流体)，成功雾化流体需要相对高的弹簧力和/或更多的预充工作，但是即使这样，根据激光衍射测量，对于包含25％卵磷脂的流体，也可以达到50％范围内的细颗粒比例。
对于不含胆固醇或用于增强脂质体/脂质颗粒稳定性的其他成分的流体，所有的测量都是在制备流体的一天内进行的，因为Zetasizer测量表明在流体中仅四天的时间跨度内就形成了聚集体：对于1.25％m/m卵磷脂配制品(150mg大豆卵磷脂溶于1ml PEG 400、2ml甘油、3ml乙醇和6ml)，平均粒度和PDI的测量值几乎翻了一番。然而，用喷雾器1雾化后4天的旧流体的测量显示了与类似制备的新鲜流体相似的值，表明喷雾器1中的雾化过程打碎了储存期间形成的聚集体。
对几种不同脂质体的Zetasizer测量显示PDI值高于70％，即表明流体具有显著的多分散性。特别地，含有相对高含量甘油(体积百分比16.7％)的流体大多显示出高于70％的PDI值(对于流体本身和雾化流体的测量)，尤其是当还含有PEG 400时(对于“1.25％m/m卵磷脂配制品”测量)。对于相同的流体，根据激光衍射技术的数据测量显示，PEG 400和甘油含量降低的流体的细颗粒比例增加；对于测试的“1.25％m/m卵磷脂配制品”，对于不含任何PEG 400和甘油的流体(甘油的减少对雾化流体的细颗粒比例的影响比PEG的减少更强)，获得了最高的细颗粒比例值(直径为5微米或更小的气溶胶颗粒比例为约65％)。也就是说，对于脂质体流体，用根据本发明的系统雾化的流体应该包含少于15％的甘油(尽管如上所述，也可以雾化包含约17％浓度的甘油的测试流体)，特别是少于10％的甘油，或者最优选少于1％的甘油或者没有甘油。
对于具有相对高含量的PEG 400(8.3％的体积百分比)和甘油(16.7％的体积百分比)的流体，即使大豆卵磷脂含量的相对变化也显示出对Zetasizer测量值的强烈影响：对于0.83％m/m卵磷脂，PDI＝32％(雾化前后相同)；对于1.25％m/m卵磷脂，PDI＝53％(雾化后85％)；对于1.67％m/m卵磷脂，PDI＝78％(雾化后100％)(总体数据显示，当高PEG 400含量(此处为8.3％的体积百分比)的流体雾化时，PDI值增加)。
对不含PEG 400和甘油的雾化流体的激光衍射测量显示了大豆卵磷脂浓度的细颗粒比例值(直径为5微米或更小的气溶胶颗粒的比例)的依赖性：当卵磷脂浓度增加时，细颗粒比例降低，但对卵磷脂浓度高达5％m/m的影响不显著；对于高达5％m/m的卵磷脂浓度，可以达到高达70％或更高的细颗粒比例值，对于10％m/m的卵磷脂浓度，获得了50％的细颗粒比例。平行地，相应的喷雾持续时间(同样通过激光衍射测量获得)从1.45s延长到1.71s，卵磷脂浓度从0.625％增加到10％m/m。这对应于流体在静止时粘度随着卵磷脂浓度的增加而增加：对于卵磷脂浓度为0.625％m/m(不含PEG、不含甘油)的流体，测定的粘度约为1.7cP+/-0,6cP，对于卵磷脂浓度为10％m/m，静止时粘度为286厘泊，对于卵磷脂浓度为25％m/m，粘度为681厘泊。(请注意，由于卵磷脂浓度为0.625％m/m时的粘度数据不表明对剪切速率的依赖性，而仅仅是任意的数据波动，在这种情况下，不将增加剪切速率的数据集的第一个值(1.24cP)作为粘度“静止”值，而是取剪切速率在0.1/s和1/s之间时获得的值的平均值)
粘度的测量揭示了脂质体流体的非牛顿特性，特别是流体粘度的剪切速率依赖性。图11中的图表显示了具有不同卵磷脂浓度的流体的剪切速率依赖性。卵磷脂浓度为0.625％m/m的流体的粘度没有表现出明显的剪切速率依赖性，并且大部分保持在2厘泊以下，直到(对于在非常高的剪切速率下的所有测量)流体中的乙醇开始明显蒸发。然而，在静止时具有较高粘度的测试脂质体流体显示出对剪切速率具有依赖性的粘度值，对于具有10％m/m卵磷脂浓度的测试流体，在50s-1的剪切速率下，以及对于具有25％m/m卵磷脂浓度的测试流体，在500s-1的剪切速率下，粘度值下降到10厘泊以下。
为了雾化具有25％卵磷脂浓度的相对粘稠的流体(在室温下静止时粘度为680厘泊)，带有根据图4的药筒的根据图1的喷雾器1/软雾吸入器配备有比雾化例如具有10％m/m卵磷脂浓度的流体更强的弹簧(90N弹簧力而不是45N)。即使使用更强的弹簧，在被泵送的流体质量的量增加到可再现值水平之前(即，当泵被充分填充以使泵机构更可再现地工作时)，必须进行大量的喷雾器致动(即，多个张紧步骤)(需要喷雾器1的五次致动/操作来泵出超过该流体的可再现值水平的75％的质量)。相比之下，当用喷雾器1分配这种粘性脂质体流体时，在流体抽取期间进行额外的加压(使用根据图9的喷雾器1与根据图6的药筒的设置)，令人惊讶的是，在喷雾器1的第一次操作时，可以分配超过可再现值水平(主要由泵机构的尺寸确定)的75％的质量。
图12的图示出了在将含有25％m/m卵磷脂的流体的药筒插入喷雾器1/与喷雾器1流体连接(即与输送管9连接)之后，从喷雾器1泵出的质量(“计量”质量)/从喷雾器1作为喷雾分配的质量如何随着喷雾器1的致动/操作次数而变化。对于该实验，同一喷雾器1用两种不同类型的药筒进行了测试，即在喷雾器1用根据图4的药筒(没有额外加压)进行测试之后，将该喷雾器清洗干净并清空，然后附接上根据图6所示设计的药筒(其中壳体部件18被适配/更换以适合新的药筒，即形成如图9所示的系统)。
在第一次致动期间，在流体2能够离开喷雾器1的喷嘴12之前，即在任何流体物质能够被泵出喷雾器1之前，喷雾器1的泵机构必须首先被填充。因此，对于这种喷雾器，通常需要一些预充致动(致动和操作的连续步骤)，直到从喷雾器中泵出的质量达到可再现值水平。当讨论流体2的质量时，可以考虑两种不同类型的质量：在喷雾器1操作时(或在所示实施方案中按下按钮8b时)实际产生的喷雾的质量(这里称为“分配质量”)，或在喷嘴12处泵出的质量(这里称为“计量质量”)，其也包含在喷雾形成期间在喷嘴12的表面形成的液滴。自然，两种质量值显示出相同的预充依赖性，并且仅根据每次致动中的单个液滴形成而不同。在图12中可以看出，即当使用具有额外加压的药筒时(根据图6和图9的设置)，与使用没有额外加压的药筒时相比，用于使分配的质量/计量的质量达到稳定值水平的预充喷雾器所需的驱动/操作次数更小：喷雾器1的泵机构的初始填充通过额外加压得到帮助(没有额外加压，泵的抽吸力不足以完全驱动测试的粘性流体的流动)。
令人惊讶的是，图12的图表中所示的数据显示，当喷雾器1与具有额外加压的药筒一起使用时，计量质量和分配质量的稳定/可再现值水平都更高。对此的一种可能解释是，即使在达到稳定的质量喷射状态之后，当不使用额外的加压时，喷雾器泵与(粘性)流体的填充也没有完全完成。内部捕获的气泡或死体积可能会降低计量质量/分配质量的稳定值水平。
根据未示出的替代方案，喷雾器1被构造成用于将流体施加到角膜或眼结缔组织上的便携式喷雾器，即用于眼科应用的喷雾器。这种用于眼科应用的喷雾器1包括代替衔嘴13的目镜，或者包括如WO 03/002045 A1中所公开的适配器，该适配器固定到衔嘴13。在眼侧，眼罩或适配器被构造成能够贴合在眼睛周围。弹簧7和通道喷嘴12d的力优选地以这样的方式设定尺寸，使得用该装置产生的喷雾由直径至少为10微米、优选地约为20微米或更大的气溶胶颗粒/液滴组成(对于眼科喷雾器，气溶胶颗粒的可吸入比例优选地非常低，从而减少由于无意吸入颗粒而导致的任何副作用)。上述使用
和Artelac Nighttime
的实验简单地证明了根据本发明的喷雾器1对这些眼科配制品的可喷雾性，然而，该实验碰巧是用吸入器进行的，即弹簧7的力和喷嘴尺寸没有被选择用于产生直径适合于在眼睛上应用的气溶胶颗粒。然而，这是一个专家根据液滴形成的规律选择合适设计的问题。
为了更好地理解后面描述的实施方案，现在将解释根据图1-2的喷雾器的实施方案的一些进一步的技术细节：
喷雾器1优选地包括壳体1b和/或(上部)壳体部件16，并且可选地包括偏压或内部部件17，该偏压或内部部件优选地相对于其可旋转(图2)和/或具有上部17a和下部17b(图1)。
喷雾器1或壳体1b优选包括(下部)壳体部件18。该部件18特别是可手动操作的，和/或可释放地固定，特别是优选通过保持元件19安装或保持在内部部件17上。
优选地，壳体部件16和18和/或其他部件形成喷雾器1的壳体1b。
为了插入和/或更换容器3，优选地，壳体1b可以打开和/或壳体部件18可以从喷雾器1、内部部件17或壳体1b上拆下。壳体部件18优选形成帽状的下部壳体部件，和/或围绕或套在(插入的)容器3的下部自由端部安装或覆盖该下部自由端部。
通常并且优选地，容器3可以在壳体1b关闭之前和/或在壳体部件18连接到壳体1b之前插入。当(完全)将壳体部件18连接到壳体1b/喷雾器1和/或当(完全)关闭壳体1b/喷雾器1时，容器3可以自动或同时插入、打开和/或流体连接到递送机构或流体泵5。优选地，当第一次用当前容器3张紧喷雾器1时，容器3是打开的或流体连接的。
优选地，尤其是通过致动构件的致动或旋转，在此优选地通过旋转壳体部件18或任何其他部件，喷雾器1或驱动弹簧7可以手动激活或张紧或加载。
致动构件、优选地壳体部件18可以被致动，在此相对于上壳体部件16旋转，从而带动上壳体部件或驱动内部部件17。内部部件17作用在齿轮或传动装置上，以将旋转转化为轴向运动。结果，驱动弹簧7借助于形成在内部部件17(尤其是其上部17a)与固持器6之间并作用在固持器6上的齿轮或传动装置(未示出)在轴向方向上张紧。在张紧期间，容器3和固持器6轴向向下移动，直到容器3呈现如图2所示的最终位置。在该激活或张紧状态下，驱动弹簧7处于张紧状态，并且可以被阻挡元件8卡住或固持。在雾化过程中，储器3通过驱动弹簧7(的力)移动回到其原始位置(图1所示的未张紧位置或状态)。因此，容器3在张紧过程期间和雾化过程期间执行提升或冲程移动。
随着驱动弹簧7被张紧，容器3的端部或基部22(进一步)移入壳体部件18或朝向其端面移动。因此，可以提供容器3或其基部22与壳体部件18或组装在其中的任何装置/机构之间的暂时相互作用。
喷雾器1优选地包括指示器装置125，该指示器装置125优选地通过检测喷雾器1的张紧或内部部件17相对于上部部件16或壳体24的旋转来特别对喷雾器1的致动进行计数。优选地，计数装置25或相关联的锁定装置26锁定喷雾器1防止(进一步)致动或使用，例如，当已经达到或超过一定数量的致动或操作或释放剂量时，阻止壳体部件18/内部部件17的进一步旋转，并因此阻止喷雾器1或其驱动弹簧7的张紧和/或阻止阻挡元件8的致动。例如，可以根据能够可靠地从容器中提取和/或(根据流体的颗粒负载)能够可靠地通过过滤级而不会显著阻塞过滤级的剂量数来预设该致动次数。
WO 2004/024340 A1中公开了合适的锁定装置的细节。
容器3优选为刚性构造，流体2尤其被保持在可变或可坍缩的体积4中，例如容器3中可变体积的柔性或可压缩的内容器。这种容器3可以如WO 2009/115200 A1中所描述的那样构造，该专利公开了一种在可坍缩的袋中储存特别是基于乙醇的液体的容器的实施方案。
图4示出了容器的实施方案，该容器最初被开发用于储存水性配制品，并且其中内容器是可坍缩的袋。
特别地，容器3包括刚性壳套20、流体出口或头部21和/或与出口/头部21相对的基部22，如图4所示。优选地，容器3、壳套20或基部22设置有在第一次使用之前或期间打开的通气开口或孔23。
在根据图1和图2的实施方案中，充气装置18a，例如具有穿刺元件18b的轴向作用弹簧，或者包括具有锥形和/或倾斜和/或尖锐尖端的优选中空的针的装置，布置在壳体部件18中，并且当容器移动到壳体部件18中时，与容器3的基部22接触。当容器3的基部22第一次与其接触时，充气装置18a打开或刺穿容器3或其上的密封件或箔片26，以允许空气进入或充气，优选通过打开或刺穿通气孔23。当在喷雾器1的张紧期间从容器3中抽出流体2时，通气孔23允许容器3内部进行压力补偿。
特别地，如图4所示的容器3除了优选为金属的壳套20之外还包括优选为刚性的内部容器或包壳24。包壳24包围或围绕袋/可变体积4。
包壳24优选地由塑料制成和/或向上延伸到出口或头部21。
优选地，包壳24刚性地紧固或接收在壳套20内。然而，其他构造解决方案也是可能的。
袋/体积4优选接收在包壳24内，使得当流体2被抽取时，所述袋/体积能够在包壳24内坍缩。
容器3或袋/体积4优选由封闭件25封闭，如图4示意性所示。必须注意的是，在图4中容器3或封闭件25仍然是封闭的，特别是输送元件或管9还没有插入。
此外，图4示出了通气口仍然关闭的容器3。具体地，诸如箔片等之类的密封件26覆盖或密封容器3或其壳套20的基部22或通气孔23。然而，其他构造解决方案也是可能的。
当通气口(尤其是密封件26)打开时，空气或任何其他气体可以通过通气孔23流入壳套20，并通过通气开口27流入包壳24，使得可以进行或实现压力平衡。具体地，在抽出流体2并因此使袋/体积4坍缩时，可以避免或至少补偿负气压。然而，通气孔23和排气开口27的节流效应可能对在流体抽取过程中出现的暂时压力差具有不同的影响，这可能导致抽取剂量的体积的一些变化。
根据本发明的另外一个方面，该方面特别针对结构化流体的雾化，由于流体的粘度(特别是对于粘性流体，喷雾器的初始填充缓慢)造成的影响可以通过在容器3中的流体抽取过程中对流体2加压来最小化，这将在后面详细描述。此外，通过优选地暂时对流体2加压和/或暂时将空气泵入容器3，可以最小化或避免在容器3中抽取流体期间由于负压产生的影响。
特别地，当用更高粘性的流体2预充喷雾器1时，这种优选的暂时加压是有效的。对于较高粘度的流体2，当扳起喷雾器1时(即，当在输送管9中产生负压时)产生的压力差可能不足以将流体2向上吸入输送管9，并且输送管中的剪切力可能不足以充分影响和降低(非牛顿)流体的粘度(使得其能够在扳起时产生的负压下朝向喷嘴12行进到压力室中)。当第一次预充喷雾器1/填充喷雾器1时，容器中的正压力有助于/能够使流体2进入喷雾器1/输送管9的粘性变高。
根据一个测试实例，一种市售的“不油腻”身体乳，其在静止时具有大约1000厘泊的非常高的粘度，原则上可以用根据图1和图2的软雾吸入器/喷雾器1来进行喷雾。身体乳的包装说明上显示的成分有：水、液体石蜡、PEG-150、肉豆蔻醇、山梨醇硬脂酸酯、鲸蜡醇棕榈酸酯、去水山梨醇油酸酯、棕榈酸异丙酯、辛基十二醇棕榈酸、花生酸、油酸、卡波姆钠、苯氧乙醇、芳樟醇、柠檬烯、BHT、香叶醇、香茅醇、柠檬醛和香精。所用喷雾器的测试设置为：弹簧力60N，喷嘴通道宽度为8μm并且其高度为5.6μm。最终，被测试的喷雾器以类似于喷洒水性液体的方式喷洒恒定体积的乳剂(66％的身体乳和33％的水)。然而，在喷雾器预充期间，如果没有流体的额外加压，喷雾器的初始填充是困难的：根据图4，需要喷雾器的大约20次致动来实现来自容器3的完整剂量的喷雾(在容器3内没有任何流体加压的情况下使用)。因此，为了用高粘性流体(即粘度明显超过100厘泊的流体)进行喷雾，优选使用在其中对容器中的流体2施加压力的容器3。
优选地，(至少)在从容器3中抽出流体2期间(除了典型地为1,013巴的环境压力之外)，对容器3中的流体2施加0.05至3巴的压力。施加1-2巴的压力在流体上/在容纳流体2的可压缩体积上，已经获得了良好的结果。因此，可以在流体2中不使用推进剂的情况下喷洒更高粘度的流体。优选地，根据本发明的系统不包括推进剂，而是机械地或气动地对容器中的流体2加压。
喷雾器1优选地包括气泵30，用于对容器3中的流体2加压，特别是暂时加压，特别是对容器3中的袋/可变体积4加压，优选地有助于袋/可变体积4坍缩和/或有助于从容器3中抽取或抽吸流体2。
图5a和图5b示出了类似于图1和图2所示实施方案的经修改的喷雾器1，但是额外地包括气泵30。所示的经修改的喷雾器1处于非张紧状态(图5a)和张紧状态(图5b)。
气泵30优选与容器3分开形成。
气泵30优选地尤其仅暂时地可连接到容器3或其壳套20或基部22或通气孔23。
气泵30优选地被布置成与流体泵5和/或容器3的流体出口或头部21相对。
气泵30优选地被布置或定位在壳体部件18处或之中，和/或邻近于容器3的基部22。
优选地，气泵30包括泵活塞31和与泵活塞31配合的气缸32。因此，气泵30包括或形成活塞/气缸布置，用于对容器3中的流体2加压和/或将空气泵入容器3。
优选地，泵活塞31是杯状的。
选用地，可以在泵活塞31与气缸32之间提供密封件。例如，可以使用密封元件，诸如O形环等。替代地或另外，气缸32的内表面和/或泵活塞31的外表面可以设置有润滑剂，诸如硅树脂、油脂等，以便减小摩擦和/或用于密封。
气缸32可以由壳体部件18或附接到喷雾器1、壳体1b或最优选壳体部件18或布置在其中的元件或插入件33形成。
在所示的实施方案中，插入件33通过压配合或形状配合或通过胶合、焊接等固定在壳体部件18中。
气泵30或泵活塞31优选包括端口34和/或密封件35，用于将气泵30气动连接到容器3或其基部22或通气孔23。
优选地，密封件35被布置在端口34处或周围或形成端口34和/或由泵活塞31保持。
优选地，密封件35形成环形唇缘和/或圆锥形连接部分以在容器3气动地连接到气泵30时抵靠容器基部22和/或围绕通气孔23密封，反之亦然。在这种状态下，端口34或密封件35优选地邻接抵靠容器基部22。
优选地，气泵30、泵活塞31、端口34和/或密封件35被布置在容器3、基部22或通气孔23的中央和/或下方，和/或与容器3或其行程移动轴向对准。
气泵30优选包括复位弹簧36，用于将泵活塞31返回或偏压到其初始位置，如图5a所示。尤其在喷雾器1未使用或未张紧时，泵活塞31处于该初始位置或上部位置。
优选地，气泵30或插入件33包括如图5c中指示的止动件33a以限制泵活塞31的返回行程和/或限定泵活塞31的初始或上部位置。
在所示的实施方案中，复位弹簧36作用在泵活塞31与壳体部件18或插入件33之间。
优选地，复位弹簧36由螺旋弹簧形成和/或在轴向方向上或在容器3的冲程移动的方向上延伸和/或被布置在喷雾器1的中央、在容器3下方和/或气泵30中。
优选地，泵活塞31包括用于固持复位弹簧36的相关端部的支承部件37，诸如凹陷或突起。
优选地，插入件33或壳体部件18包括用于固持复位弹簧36的相关端部的支承部件38，诸如凹陷或突起。
气泵30包括形成在泵活塞31与气缸32/插入件33之间的泵室39。具体地，泵室39的体积由泵活塞31的位置或移动限定或改变。
图5b示出了处于张紧状态的喷雾器1，其中泵活塞31处于致动或压下位置。在该位置中，泵活塞已经(进一步)移入气缸32或插入件33或壳体部件18中，并且泵室39中所容纳的空气已被压缩和/或递送到容器3中。
气泵30优选机械地工作。
优选地，气泵30被布置在喷雾器1的中央和/或容器3下方，和/或与喷雾器1和/或容器3轴向对齐。
气泵30或泵活塞31优选地通过容器3在喷雾器1内的移动和/或容器3的冲程式移动或张紧移动来致动。
具体地，当喷雾器1或容器3处于非张紧状态或在雾化一定剂量之后，容器3或其基部22与气泵30、泵活塞31、端口34或密封件35间隔开。
因此，气泵30暂时打开和/或与容器3(气动地)断开，反之亦然。具体地，充气或通气孔23在未张紧的状态下是打开的或未露出的，使得可以在容器壳套20内的压力与外部大气之间进行自由补偿。
优选地，容器3的冲程式移动或张紧移动控制气泵30的打开或填充。
当张紧喷雾器1时，容器3朝向和/或相对于气泵30或其泵活塞31移动。在张紧移动的第一(较短)部分之后，容器3或其基部22(气动地)与气泵30或其泵活塞31或端口34/密封件35连接。在张紧移动的另一或第二(较大)部分期间，气泵30或泵活塞31被致动或压下，使得产生气压，所述气压可以直接作用-在此优选地经由端口34/密封件35和通气孔23-在容器3中的流体2上，或更准确地说，作用在容器3中的袋或可变体积4上。换句话说，气泵30将空气泵入袋或可变体积4与壳套20/包壳24之间的空间。
优选地，气泵30包括大于0.1cm3、尤其是大于0.5cm3、并且更优选地大于1.0cm3的总体积和/或泵体积。具体地，泵体积在1至4cm3之间。
优选地，气泵30的泵体积(即，在此为气泵30的未压缩状态与压缩状态之间的体积差和/或在每次致动期间由气泵30泵入容器3的最小空气体积)在抽出最大剂量的流体2或所有流体2之后大于容器3的空气体积的3％、尤其是大于5％、最优选地大于8％，和/或小于50％、优选地小于40％、最优选地小于30％。
优选地，气泵30提供在容器3中(特别是在内部容器与壳套20和/或包壳24之间的空间中)的或作用在流体2/可变体积4上的限定的或有限的压力增加(取决于气泵30提供的最大气压)，该压力增加大于25hPa，优选大于40hPa，最优选大于50hPa或100hPa，特别是在张紧喷雾器1之后。
上述压力的增加可能取决于袋的坍缩状态或可变体积4的压缩。上述值尤其适用于袋完全坍缩(或可变体积完全压缩)和/或达到流体2的最大抽取剂量时。
在容器3的张紧移动的第二部分期间，即，在气泵30的致动期间，作用在容器3中的袋/可变体积4上的压力增加，直到到达张紧状态或最终位置并达到最大气压。这种压力增加有助于从容器3或其袋/可变体积4中抽取或抽吸流体2。
优选地，喷雾器1或气泵30包括至少一个泄气件或阀40以控制或限制(最大)气压和/或使气泵30或其泵室39充气和/或防止气泵30或泵室39中出现任何负压(相对于环境压力的负压)。然而，阀40只是可选的，可以省略。
优选地，在雾化过程期间，压力尤其是自动地再次降低(优选地是由于泵活塞31从其致动位置移动到初始位置，或者是由于复位弹簧36引起泵室39膨胀或者由于在容器3的雾化移动期间气泵30或端口34与容器3断开引起的)和/或优选地甚至在已经处于张紧状态中压力自动地再次降低(优选地由于泄气件和/或阀40引起的)。
因此，袋/可变体积4或流体2仅在容器3中暂时加压，优选主要仅在张紧运动期间和/或优选主要仅在从容器3或其袋/体积4中抽取一定剂量的流体2期间加压。
在从容器3或其袋/体积4中抽取或抽吸流体2之后，喷雾器1处于张紧或扳起状态和/或准备好分配/雾化。
在张紧或扳起状态下，气压降低，从而对流体2的加压减小(当喷雾器保持在张紧或扳起状态更长时间时)，并且优选地，由于例如泵活塞31和气缸32之间和/或端口34/密封件35和容器基部22之间的空气泄漏，加压尤其自动地终止。为了实现所需泄放，可以在泵活塞31与气缸32和/或相应的泄放通道/通路41之间(例如，在密封件35或阀40或泵活塞31中)提供径向游隙。
图5c以图5a的局部放大图示出了喷雾器1/壳体部件18的下部中的气泵30。图5d示出了图5c中阀40区域的放大图。
在所示实施方案中，气泵30或泵活塞31优选设置有泄放通路41，如图5c示意性所示。然而，该泄放通路41是选用的。
优选地，泄放通路41或任何其他泄气件(诸如在泵活塞31与气缸32之间的选用的/优选的径向游隙)形成节流阀，所述节流阀的尺寸被设计使得流动阻力足够高以在张紧冲程期间产生足够高的气压，以及足够低使得加压空气在张紧状态下可以相对迅速地从泵室39逸出到壳体1b和/或环境中，使得在张紧状态下气压迅速降低以避免在激发(致动阻挡元件8以发起雾化)之前在张紧状态下在喷雾器1出现任何不希望的流体流。
在优选地通过致动元件8或按压按钮8b致动或激发喷雾器1之后，压力发生器或流体泵5对先前抽取的流体2的剂量进行加压并分配，同时容器3沿相反方向移动并最终从气泵30和/或泵活塞31/端口34/密封件35缩回。
复位弹簧36和/或任何其他复位器件优选地将泵活塞31偏压或移回其初始位置。这确保了气泵30的限定操作，和/或支持分配冲程，和/或防止或减少在分配冲程期间(即在从图5b所示位置开始的向上运动期间)作用在容器3上的任何负力或固持效应的发生。
气泵30可以设置有阀40或与其连接，从而允许迅速和/或容易地重新填充气泵30和/或防止气泵30中(例如，在喷雾器1的分配或致动冲程期间)出现任何负压，使得可靠地防止气泵30的任何负面影响，诸如与容器3的分配移动相反作用的固持力。
在图5c和图5d中，示出了阀40，但是仅是选用的，即阀40可以省略。
在优选实施方案中，阀40特别包括优选形成为整体塑料件的阀元件42。
阀40或阀元件42形成或优选包括进气阀、鸭嘴阀或单向阀/止回阀43，其打开以避免或至少最小化在张紧冲程期间(即当泵活塞31从图5b所示的其致动位置移回到图5a和5c所示的其初始位置时)气泵30或泵室39中的任何负压。
优选地，阀40或阀元件42或进气阀43包括(特别是两个)如图5d示意性所示的柔性部分42a(优选地，部分42具有两个平坦区域，在图5d所示的关闭位置，该平坦区域可以呈现鸭嘴形状，其中部分42a的自由端彼此接触以关闭阀43)。
阀40/43，特别是部分42a，优选地通过彼此弯曲分开而非常容易地打开(即，在环境压力和泵室39中的压力之间的非常低的压力差下)，以便允许环境空气流入泵室39，从而防止泵室39中的任何负压。换句话说，在本实施方案中，阀40，特别是部分42a优选形成进气阀或止回阀43。
优选地，优选地由于回复力，和/或已经由于低压差(泵室39中的压力比环境中的高)，阀40/43、特别是部分42a可以自动返回到其关闭位置。
在雾化冲程期间，复位弹簧36使泵活塞31从致动位置开始移回到其初始位置。在该返回行程期间，气泵30或泵活塞31使密封件35与容器基部22保持接触，直到到达初始位置和/或止动件33a。在该返回移动期间，泵室39膨胀并且将产生显著的负压，使得充气是有利的。具体地，充气或进气阀43防止在该返回行程或移动期间发生任何(相关的)负压。
阀40或进气/止回阀43优选地经由开口45连接到大气，所述开口在此形成在选用的插入件33中，和/或经由槽道46连接到大气，所述槽道优选地形成在壳体部件18中并且可以通向底部或环境。
替代地或另外，通道47可以形成在壳体部件18中，如图5c中虚线示意性示出的，和/或形成在插入件33中，用于将喷雾器1或其壳体1b的内部与阀40或进气/止回阀43流体连接，以允许气泵30或其泵室39通风或充气，即(仅)允许空气流入泵室39。
喷雾器1的阀40或阀元件42或另一个阀或气泵30优选包括或形成控制阀44，用于控制或限制作用在容器3中的流体上和/或由气泵30提供或达到的气压。
在所示实施方案中，控制阀44优选形成为伞状和/或覆盖一个或多个出口开口48，如图5d示意性所示。
优选地，当在气泵30或泵室39中达到预定或所需气压时，控制阀44打开。因此，为容器3中的流体2加压提供了限定的或最大的气压。
控制阀44优选地尤其是响应于环境与泵室39之间的压力差而自动打开和关闭，使得环境空气(或具有环境压力的喷雾器1内部的空气)可以优选地在非常低或不相关的流动阻力的情况下流入泵室39。在相反的流动方向上，控制阀44优选地关闭和/或防止任何流动。然而，控制阀44还可以允许沿该相反方向的限定的泄放流以形成泄气件和/或使得例如可以省略泄放通路41。
将由泵30提供的气压优选地控制或限制到最大气压(即，高于环境气压的最大值)产生如下优点：容器3中的流体2独立于容器3的填充水平(即，独立于容器3的空气体积)以所需和/或预定压力进行加压。
在所示实施方案中，阀40、进气/止回阀43和/或控制阀44优选位于泵室39或支承部件38中或所述泵室或支承部件处。然而，其他构造解决方案也是可能的。
优选地，阀40或其阀元件42形成进气/止回阀43和控制阀44两者以简化构造。
然而，密封件35也可以形成阀40、进气/止回阀43和/或控制阀44，反之亦然。
在图5c所示的实施方案中，可选的充气装置18a优选地布置在端口34和/或密封件35内或附近，和/或布置在泵活塞31和/或支承部件37处或附近。特别地，充气装置18a或其穿刺元件18b(例如优选为中空的针的形式)由径向肋、与泵活塞31配合或连接的插入件等、支承部件37等保持。
在所示的实施方案中，充气装置18a优选地布置在端口34、密封件35和/或支承部件37处或内部，但是允许足够或不受限制的空气流通过。为此，可以仅设置径向肋和/或充气装置18a或其针可以是中空的。
图6以示意性截面示出了容器3的第二实施方案。这里，用于流体2的可变的或可坍缩的体积4优选地由(外部)壳套20和可移动元件或活塞(以下称为流体活塞28)形成或限制。
优选地，流体活塞28能够轴向移动和/或能够在容器3或壳套20内移动。
优选地，容器3设置有作用在流体活塞28与壳套20之间的密封件29。具体地，密封件29形成为环或唇缘和/或由流体活塞28保持。然而，其他构造解决方案也是可能的。
图6示出了处于完全填充状态的容器3，其中流体活塞28处于从容器3中抽取任何流体2之前的其初始位置。具体地，初始位置邻近或位于容器3或壳套20的与出口或头部21相对的基部22或轴向端。因此，可以实现容器3的最大填充量。
当抽取流体2时，活塞28朝向出口或头部21轴向移动，这里在图6的图示中向上。当从容器中抽取粘性流体时，这是特别有利的：流体上的压力被导向容器3的出口，从而进入喷雾器1的初始填充发生的方向。流动方向和压力冲击的这种对准有助于喷雾器的流体初始填充，从而例如可以减少迫使粘性流体在喷雾器中前进所需的额外预充致动次数。
根据图6所示实施方案的容器3优选地还包括至少基本上圆柱形的形式和/或与根据图4实施方案的容器类似的壳套20、头部21和/或封闭件25。
优选地，两种类型或实施方案的容器3都可以用于图5a和图5b所示的喷雾器1，特别是两种类型或实施方案的容器都可以与气泵30一起使用。喷雾器1或气泵可能需要根据要使用的容器的具体实施方案进行轻微的修改：例如，与第二实施方案的容器3相反，如图4所示的第一实施方案的容器3(即，具有作为可坍缩内部体积4的袋和为抽取流体而打开的通气孔23的容器)需要存在充气装置18a/穿刺元件18b。
如果使用图6中所示的根据第二实施方案的容器3，则应调整气泵30的密封件35使得其邻接抵靠容器3的端部或基部22，而不是在流体活塞28的开口内。
具体地，容器3可以包括修改端49，在此在图6中示为附接到壳套20的附加部分、环、套筒等。该修改端49可以形成容器3的环形端面或基部22，密封件35可以与所述环形端面或基部配合。
然而，其他构造解决方案也是可能的。例如，容器3可以设置有密封件35而不是气泵30或泵活塞31。
替代地，泵活塞31可以与容器3或其基部22直接连接或可连接。在这种情况下，类似于下面描述的第二实施方案，可以省略复位弹簧34。
在下文中，将参考另外的附图来描述喷雾器1的第三实施方案，其中描述将集中于差异以及新的方面和特征，使得即使没有重复，也应当通过附加方式或类似方式应用先前的描述。
图7示出了喷雾器1的第三实施方案的下部，其中容器3处于喷雾器1的非张紧状态，即类似于图5c的放大图，但是具有经修改的气泵30。图8以类似的截面示出了根据第三实施方案的喷雾器1和容器3，但是处于张紧状态。
根据第二实施方案的喷雾器1使用图6中所示的根据第二实施方案的容器3。
在第三实施方案中，容器3形成或用作泵活塞31。容器3与优选由壳体部件18或插入件33形成的气缸32配合，从而形成用于将空气泵入容器3以帮助从容器3中按剂量抽取流体2的活塞/气缸布置。
在此，泵室39形成在容器3或其基部22与气缸32/插入件33之间。
容器3或其修改端49优选地在非常小的摩擦力和/或(小的)径向游隙的情况下可在气缸32内移动或引导，从而形成所需的泄气件，并且可以避免选用的限定的泄放通路41。
在第三实施方案中，气泵30直接作用在流体活塞28上，以便对容器3的可变体积4中的流体2加压。
在第三实施方案中，阀40优选构造成与第二实施方案相似和/或提供相同的功能。
在第三实施方案中，充气通道47优选形成在插入件33中。
容器3或流体活塞28优选地包括凹陷28a，使得当容器3被完全填充时(即，当流体活塞28在其轴向最终位置处或邻近容器基部22时)，被布置在泵室39的底部或基部上的阀40可以在张紧状态下突出到凹陷28a中。
通常，泵室39或气缸32/泵活塞31的直径优选地大于容器3中的袋/体积4的直径，以确保压力增加/放大程度高和/或泵体积很高。
本发明或气泵30防止当一定剂量的流体2从容器3中抽取或吸入时在容器3中的流体2中出现任何或至少任何相关的负压。因此，可以确保始终从容器3中抽取相同体积。
具体地，所示或所提出的容器3允许响应于任何压力差、尤其是响应于作用在容器3或体积4中的流体2上的任何负压而调整流体2的可变的或可坍缩的体积4(在此通过使袋坍缩或移动流体活塞28)。为了调整体积4、尤其是为了使袋坍缩或移动流体活塞28，必须施加一定的压力差以便克服任何惯性和/或摩擦或粘附。优选地借助于气压或气泵30优选地暂时或仅短期地对可变体积4进行加压帮助或支撑实现所需的/所要求的压力差以减小体积4。因此，在从容器3中抽取一定剂量的流体2期间，可以避免体积4中的任何负压。
优选地，压力脉冲(特别是由喷雾器1或气泵30提供的压力脉冲)在喷雾器1张紧和/或流体2从容器3中抽取的开始和/或过程中作用于可变体积4或容器3中的流体2。这有助于从容器中按剂量抽取流体2，而不会在流体2/容器3内形成或发展任何气泡。
图9以类似于图7的局部截面示出了根据第三实施方案的喷雾器1，其中插入的容器3处于非张紧状态，并且具有经修改的阀40。在该修改版本中，阀40优选为圆顶状。
修改阀40优选地提供与前述形式相同的功能性和/或控制或限制泵室39中的(最大)气压和/或允许环境空气流入泵室39中以便防止在泵室39中出现任何负压。
优选地，修改阀40的阀元件42包括狭缝和/或柔性部分42a(优选地，在阀元件42的俯视图中，部分42a形成圆的扇形区域)。
阀40、尤其是部分42a优选地非常容易地朝向气泵30或泵室39的内部打开(即，在环境压力与泵室39中的压力之间的压力差非常低的情况下)，以便允许环境空气流入泵室39中以便防止泵室39中出现任何负压。换句话说，阀40，特别是部分42a，优选形成上述进气阀或止回阀43。
优选地，仅当泵室39内的压力明显高于环境气压时，即仅当压力差达到或超过对应于最大气压的最大值时，阀40、特别是部分42a能够弯曲或向外打开并允许空气从泵室39中逸出。换句话说，阀40，特别是部分42a，优选形成如上所述的控制阀44。
喷雾器1、壳体部件18、气泵30或阀40优选地设置有支撑/节流元件50，诸如具有径向狭缝的环等，以便尤其从插入件33的相应开口下方和/或其中支撑或固定阀元件42和/或对入口和/或出口空气路径进行节流。然而，其他构造解决方案也是可能的。
在所示的实施方案中，空气通道41不是由例如如在图7和8中所示的插入件33中或在如图5c中所指示的泵活塞31中的单独的或附加的孔口或孔实现的，而是由一侧的气缸32与另一侧的泵活塞31/修改端部49之间的优选的且限定的径向游隙来实现。
如在先前的实施方案中一样，泄放通路41允许在泵室39与周围气压之间进行相对缓慢的(与在张紧移动或气泵30的致动期间的压力增加相比)压力补偿或均衡，优选地在约2至10秒内、最优选地约4至6秒内进行压力补偿或均衡。
此外，径向游隙避免或最小化容器3与气缸32之间的摩擦，使得避免反作用于雾化移动的负力，因为这种负力可能会对雾化过程产生负面影响。
通常，优选地，气泵30或泵室39的绝对最大气压(仅在喷雾器1达到张紧状态时才达到该压力)在10秒内、尤其是约8秒、优选地约6秒或更短时间内自动和/或逐渐恢复到环境气压。该恢复时间取决于泄气件的尺寸和/或阀40的构造。
优选地，(相对)最大气压(即，气泵30/泵室39中的气压与环境之间的压力差)大于80毫巴、尤其是大于100毫巴，和/或小于300毫巴、尤其是小于200毫巴。
对于包括流体活塞28等的容器3，摩擦通常发生在流体活塞28和壳套20/气缸32之间。这被称为“下滑力”。当从容器3中抽出一定剂量的流体2时，出现负压。这种负压向内“抽吸”流体活塞28。
当容器3长时间不使用时，会产生被称为“松脱力”的附加摩擦力，使得流体活塞28粘在气缸壁上。
借助于气泵30和/或在张紧期间施加气压，可以克服下滑力、尤其是松脱力。
优选地，容器3、其壳套20或气缸32可以由玻璃制成或提供玻璃的内表面，以便减小摩擦，尤其是减小下滑力和/或松脱力。
替代地或另外，气缸32的内表面可以设置有滑动剂，诸如硅树脂，和/或烤硅胶，以便减小摩擦，尤其是下滑力和/或松脱力。
具体地，可以通过烘烤产生优选地为油的均匀涂层。这种膜在气缸32的内表面上更稳定，并且即使当容器3中填充有流体2时也保持就位。
优选地，容器3或壳套2或气缸32的内表面被烘烤或覆盖有硅树脂。这优选在用流体2填充容器3之前完成。在填充之前，优选地将烘烤的容器3消毒。
气泵30(特别是带有气压控制器件，即阀40)的使用允许、支持或确保非常精确的计量和/或有助于保持分配剂量的体积高度恒定(甚至对于已经从其中抽取了大部分流体内容物的容器)。此外，可以防止流体2或袋/可变体积4内任何气泡的形成或增长。
在图表中，图10示意性地示出了具有根据第一实施方案的容器3(在图4中示出)的根据第二实施方案的喷雾器1/气泵30(在图5a、图5b和图5c中示出)的作为致动(流体2的分配剂量的数量)的函数的不同压力变化。
X轴表示致动次数。该轴以“0”开始，这意味着任何剂量的流体2都没有从容器3中抽出或分配，即容器3或其体积4在该点处被完全填充。
Y轴表示以巴为单位的压力。1,0巴的压力表示或对应于计算中的正常压力(环境气压)。
如已经提到的，必须施加一定的压力差以克服任何惯性和/或摩擦或粘附以确保容器3的可变体积4(在此为袋)的所需坍缩，使得在抽出一定剂量的流体2期间可以避免或至少最小化可变体积4中的任何负压和/或使得在每次张紧冲程或流体泵5的泵送过程或加载期间抽出非常精确/限定的、尤其是恒定体积的流体2。该压力差尤其是在40毫巴至100毫巴之间，并且在所示图示中假设为70毫巴。这由曲线C4反映，所述曲线示出了与所需的或假设的70毫巴压力差相对应的绝对压力，所述绝对压力应当被实现或超过以确保或促进如所解释的精确计量。
曲线C1至C3示出了在不同条件下的压力变化的不同计算。曲线C1的变化已经通过相应的实验进行了确认(没有阀40/43)。此外，用于计算的值对应于用于实验的样品。
曲线C1至C3示出了在致动或张紧期间所达到的最大气压。
在所有情况下，容器3的空气体积在开始时约为2ml，而气泵30的泵体积约为3.5ml。
对于曲线C1，气泵30的总体积为约5ml，并且每份剂量的抽出流体2的体积为15微升。
对于曲线C2，气泵30的总体积为约10ml，并且对于在每次致动期间抽出的每份剂量的流体2，所述体积为15微升。具体地，气缸32/插入件33的有效长度被加倍/改变，以便使气泵30的总体积加倍/改变。
对于曲线C3，气泵30的总体积是相同的体积，即，约10ml，其中流体2的每份剂量的体积是30微升。
可以看出，所有三个曲线C1至C3都明显高于所需的最小曲线C4，使得达到或超过所需的最小压力(差)，并且可以预期或支持精确计量。即，在该设置中，即使最初增加0.4巴(高于环境压力)的压力也足以支持精确计量(该设置中的最小附加压力大于0.07巴)。优选地，附加压力的范围在0.2巴(最小附加压力的三倍)到1巴或更大值之间。
一侧的曲线C1与另一侧的曲线C2和C3之间的差异表明，气泵30的、空气缓冲量的总体积(空气总体积，即，气泵30与完全充满的容器3的总和减去气泵30的泵体积，即，对于C1约为3.5ml而对于C2和C3约为8.5ml)和/或气泵30和容器3两者的总体积影响对致动次数的依赖性，尤其是使得曲线C2和C3的梯度小于总体积/空气缓冲量较低的曲线C1的梯度。因此，较高的总空气体积/空气缓冲量可能有利于实现更均匀的操作。
此外，上述比较表明，较低的总空气体积导致较高的气压水平，这可能导致不希望的流体泄漏。因此，尤其是在这种情况下，优选地借助于阀40或43来控制气压。然而，未在曲线C1至C3中考虑选用阀40/43的影响。
曲线C2与C3的比较表明，与总空气体积的影响相比，抽出剂量的流体2的体积的影响相对较小，但是因为每份剂量的体积较高，曲线C3的下降速度比每份剂量的体积较小的曲线C2的下降速度更快。
所描述的实施方案的各个特征、方面和/或原理也可以根据需要彼此结合，并且可以特别用于所示喷雾器1中，但是也可以用于类似或不同的喷雾器中。
与独立式设备等不同，所提出的喷雾器1优选地被设计成便携式的，并且特别是移动式手动操作装置。
然而，所提出的解决方案不仅可以用于这里具体描述的喷雾器1，还可以用于其他喷雾器或吸入器或用于递送流体配制品的其他装置。
优选地，如已经提到的，流体2是药物配制品，并且特别包含水和/或乙醇作为载液。优选地，表述流体被广义地理解为包括液体、溶液、混悬剂、悬溶液、液化配制品、乳剂等(但不包括气体形式的物质或以气体为载体的物质)。
优选地，流体2具有低蒸气压和/或高沸点，特别是高于80℃或90℃。
优选地，流体2是不含推进剂的。
优选药用流体2的优选成分和/或配制品特别在WO 2009/115200 A1中列出，优选在第25页至40页，或者在EP 2 614 848 A1的第0040段至0087段中列出，这些文献通过引用结合于此。-特别地，这些可以是水溶液或非水溶液、混合物、含有乙醇或不含任何溶剂的配制品等。
优选地，流体2是具有包含活性成分如β肾上腺素能激动剂或糖皮质激素的颗粒的混悬剂。
可用于根据本发明的系统中的流体2中的糖皮质激素包括但不限于：21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、双羟孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、环索奈德、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地索奈德、去氧米松、地塞米松、双氟拉松、双氟可龙、双氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、醋酸氟轻松、氟轻松、氟考丁酯、氟可龙、氟米龙、醋酸氟哌龙、醋酸氟泼尼定、氟强的松龙、氟氢缩松、氟替卡松/丙酸氟替卡松(fluiticasone/fluticasonepropionate)、福莫可他、哈西奈德、丙酸卤倍他索、卤米松、醋酸卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松、氯替泼诺、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、莫米松/糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松龙25-二乙基氨基-乙酸酯、泼尼松龙磷酸钠、强的松、泼尼松龙戊酸酯(prednival)、泼尼立定、利美索龙、替可的松、去炎松、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德、(11b，16a)-16,17-[亚丁基双双(氧基)]-11,21-二羟基-16-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮21-[(4’-硝基氧甲基)苯甲酸酯]及其衍生物、类似物、对映体形式、立体异构体、酸酐、酸加成盐、碱盐、溶剂化物及其组合。
优选地，流体2包含选自以下各项中的至少一种分散增强剂：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60，聚山梨酯80、卵磷脂、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠。
本发明的进一步的方面是：
1.一种系统，其包括用于雾化流体(2)的喷雾器(1)和容纳多个剂量的所述流体(2)的容器(3)，
其中所述喷雾器(1)包括：流体泵(5)，用于从所述容器(3)中抽取一定剂量的所述流体(2)，并以5至250MPa、特别是10至50MPa的操作压力对所述相应剂量进行加压；和微结构部件，所述微结构部件形成具有喷嘴通道(12d)的喷嘴(12)，所述喷嘴通道具有在3至20微米、特别是4至12微米、最优选5至8微米范围内的液压直径，
其特征在于
所述流体(2)是结构化流体和/或非牛顿流体，特别是其中所述流体(2)具有与剪切速率相关或与应力相关的粘度。
2.根据方面1所述的系统，其特征在于所述粘度在较高的剪切速率或应力下下降，和/或所述流体(2)具有剪切变稀/假塑性特性。
3.根据方面1或2所述的系统，其特征在于所述流体(2)包含具有高达1.600*10-3帕秒(1.6厘泊)的粘度或不超过1.6厘泊的粘度的载液，特别是其中所述载液是水或乙醇或水和乙醇的混合物。
4.根据前述方面中任一项所述的系统，其特征在于所述流体(2)是纳米颗粒的混悬剂。
5.根据方面4所述的系统，其特征在于所述纳米颗粒包含活性成分，例如β肾上腺素能激动剂或糖皮质激素。
6.根据方面4或5所述的系统，其特征在于所述纳米颗粒在所述流体(2)中的浓度高达10％，优选高达7％，特别是大于1％。
7.根据方面1至3中任一方面所述的系统，其特征在于所述流体(2)是乳剂，特别是“水包油”乳剂。
8.根据前述方面中任一项所述的系统，其特征在于所述流体(2)是脂质体流体。
9.根据方面8所述的系统，其特征在于所述流体(2)包含脂质体或脂滴或脂质颗粒，其中所述脂质体或脂滴或脂质颗粒包含溶解或包埋的活性成分。
10.根据方面8或9所述的系统，其特征在于所述脂质体流体包含生理脂质，特别是磷脂，优选卵磷脂或卵磷脂和胆固醇的混合物。
11.根据前述方面中任一项所述的系统，其中所述流体(2)包含少于17％的甘油，特别是少于10％的甘油，或者最优选少于1％的甘油，或者不包含甘油。
12.根据方面1至3中任一方面所述的系统，其特征在于所述流体(2)是凝胶或包含胶凝剂，特别是其中所述流体(2)包含8,5％或更少的胶凝剂，优选少于2％的胶凝剂。
13.根据前述方面中任一项所述的系统，其特征在于所述容器(3)包括容纳所述流体(2)的可变或可坍缩或可压缩的体积(4)。
14.根据方面13所述的系统，其特征在于所述容器(3)包括作为容纳所述流体(2)的可坍缩体积(4)的可坍缩袋。
15.根据方面13所述的系统，其特征在于所述容器(3)包括刚性壳套(20)和能够在其中移动的流体活塞(28)，形成用于直接接收所述流体(2)的空间或容纳所述流体(2)的所述可变或可压缩体积(4)。
16.根据方面13至15中任一方面所述的系统，其特征在于，所述系统包括对所述容器(3)中的所述流体(2)加压的器件或对容纳所述流体(2)的所述可变或可坍缩或可压缩的体积(4)施加压力的器件，特别是其中在从所述容器(3)抽取所述流体(2)期间，所述器件以0.05至3巴的压力对所述流体(2)加压(除了环境压力之外)，或者能够施加0.05至3巴的压力，优选0.2至1巴或1至2巴的压力。
17.根据方面13至16中任一方面所述的系统，其特征在于，在所述流体(2)的抽取期间，在所述容器(3)的流体出口的方向上和/或在进入所述喷雾器(1)的流体入口的方向上、特别是在输送管(9)的方向上将所述压力施加到所述可变或可坍缩或可压缩的体积(4)上。
18.根据方面16所述的系统，其特征在于所述器件由与所述容器(3)相关联的气泵(30)形成或包括所述气泵(30)，所述气泵用于对所述容器(3)中的所述流体(2)加压，以帮助从所述容器(3)中按剂量抽取所述流体(2)。
19.根据方面18所述的系统，其特征在于在所述喷雾器(1)的使用期间，所述气泵(30)和所述流体泵(5)交替加压，特别是，当张紧或加载所述喷雾器(1)时，所述气泵(30)对空气加压，并且当分配或雾化一定剂量的流体(2)时，所述流体泵(5)对所述剂量的流体(2)加压。
20.根据方面18或19所述的系统，其特征在于所述气泵(30)通过所述容器(3)在所述喷雾器(1)的壳体(1b)内的相对运动来致动，特别是其中当抽取一定剂量的流体(2)时和/或当加压或分配一定剂量的所述流体(2)时，所述容器(3)优选地在所述喷雾器(1)中能够进行冲程式运动。
21.根据方面18至20中任一方面所述的系统，其特征在于，所述气泵(30)包括或形成用于泵送空气的活塞/气缸布置，以帮助从所述容器(3)中按剂量抽取所述流体(2)。
22.根据方面18至22中任一方面所述的系统，其特征在于，所述容器(3)驱动或形成所述气泵(30)的泵活塞(31)，其优选地与优选可拆卸的壳体部件(18)或相关联的气缸(32)或插入件(33)配合或能够在其中移动。
23.根据方面18至23中任一方面所述的系统，其特征在于，所述喷雾器(1)或气泵(30)包括进气阀(44)，其防止所述气泵(30)或其泵室(39)中出现任何负压。
24.根据前述方面中任一项所述的系统，其特征在于所述喷雾器(1)纯机械地操作。
25.根据前述方面中任一项所述的系统，其特征在于所述喷雾器(1)是手持装置和/或便携式装置。
26.根据前述方面中任一项所述的系统，其特征在于所述喷雾器(1)是吸入器。
27.根据方面1至25中任一方面所述的系统，其特征在于所述喷雾器(1)是用于所述流体(2)的眼科应用的装置。
28.根据前述方面中任一项所述的系统，其特征在于所述流体(2)由至少两种组分制得/产生，并且其中所述容器(3)包括至少两个腔室/内部体积，其各自容纳所述至少两种组分中的一种，其中通过在所述容器(3)内组合/混合所述两种组分来制得/产生所述流体(2)。
29.一种利用喷雾器1雾化流体(2)的方法，其中所述喷雾器(1)包括流体泵(5)，用于从所述容器(3)中抽取一定剂量的所述流体(2)，并通过喷嘴(12)以5至250MPa、特别是10至50MPa的操作压力对所述相应剂量加压，所述喷嘴具有至少一个喷嘴通道(12d)、优选至少两个喷嘴通道(12d)，所述喷嘴通道具有在3至20微米、特别是4至12微米、最优选5至8微米范围内的液压直径，
其特征在于
所述流体(2)由至少两种组分制得/产生，
其中所述至少两种组分储存在容器(3)中的至少两个(最初)流体分离的腔室/内部体积内，每个腔室/内部体积容纳所述至少两种组分中的一种，并且
其中所述腔室/内部体积流体连接，使得所述组分中的至少一种至少部分地转移到另一个中/转移到其他腔室中的一个中，使得所述至少两种组分混合/组合以制得/产生/生成所述流体(2)。
30.根据方面29所述的方法，其特征在于，在所述容器(3)流体地连接到所述喷雾器(1)以雾化所述流体(2)之前制得/生成/产生所述流体。
31.一种系统，其包括用于雾化流体(2)的喷雾器(1)和容纳所述流体(2)的容器(3)，
其中所述喷雾器(1)包括流体泵(5)，用于从所述容器(3)中抽取一定剂量的所述流体(2)，并通过喷嘴(12)以5至250MPa、特别是10至50MPa的操作压力对所述相应剂量加压，所述喷嘴具有至少一个喷嘴通道(12d)、优选至少两个喷嘴通道(12d)，所述喷嘴通道具有在3至20微米、特别是4至12微米、最优选5至8微米范围内的液压直径，
其特征在于
所述流体(2)是凝胶。
附图标记列表
1 喷雾器 12e 喷嘴开口
1b 喷雾器壳体 12f 细过滤器
2 流体 12g (喷嘴的)入口开口
3 容器 13 衔嘴
4 可变/可坍缩体积 14 气溶胶
5 压力发生器/流体泵 15 供气开口
6 固持器 16 上壳体部件
7 驱动弹簧 17 内部部件
8 阻挡元件 17a 内部部件的上部
8b 按钮 17b 内部部件的下部
9 输送管 18 壳体部件(下部)
10 止回阀 18a 充气装置
11 压力室 18b 穿刺元件
11b 预过滤器 19 保持元件
12 喷嘴 20 (容器的)(外部)壳套
12a 板 21 (容器的)头部
12b 盖板 22 (容器的)基部
12c 流入区域 23 通气孔
12d 喷嘴通道 24 包壳/内部壳体
25 封闭件 41 泄放通路
26 密封件 42 阀元件
27 通气开口 42a 柔性部分
28 流体活塞 43 进气阀/止回阀
28a 凹陷 44 控制阀
29 (流体活塞的)密封件 45 开口
30 气泵 46 通道
31 泵活塞 47 通道
32 气缸 48 出口开口
33 插入件 49 修改端
33a 止动件 50 支撑/节流元件
34 端口 125 指示器装置
35 (端口的)密封件 126 锁定装置
36 复位弹簧
37 支承部件 C 曲线
38 支承部件 X 轴线
39 泵室 Y 轴线
40 阀
Claims (32)
1.一种系统，其包括用于雾化流体(2)的喷雾器(1)和容纳多个剂量的所述流体(2)的容器(3)，
其中所述喷雾器(1)包括：流体泵(5)，用于从所述容器(3)中抽取一定剂量的所述流体(2)，并以5至250MPa、特别是10至50MPa的操作压力对所述相应剂量进行加压；和微结构部件，所述微结构部件形成具有喷嘴通道(12d)的喷嘴(12)，所述喷嘴通道具有在3至20微米、特别是4至12微米、最优选5至8微米范围内的液压直径，
其特征在于
所述流体(2)，在室温下所述流体(2)的静态粘度大于1.7*10-3帕秒(1.7厘泊)，优选大于0.1帕秒(10厘泊)，并且
所述流体(2)具有剪切变稀特性。
2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于所述流体(2)，特别是结构化流体，包括在室温下粘度高达1.6*10-3帕秒(1.6厘泊)的载液，特别是其中所述载液是水或乙醇或水和乙醇的混合物。
3.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其特征在于所述流体(2)是纳米颗粒的混悬剂。
4.根据权利要求3所述的系统，其特征在于所述纳米颗粒包含活性成分，例如β肾上腺素能激动剂或糖皮质激素。
5.根据权利要求3或4所述的系统，其特征在于所述纳米颗粒在所述流体(2)中的浓度高达10％，优选高达7％，特别是大于1％。
6.根据权利要求1或2所述的系统，其特征在于所述流体(2)是乳剂，特别是“水包油”乳剂。
7.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其特征在于所述流体(2)是脂质体流体。
8.根据权利要求7所述的系统，其特征在于所述流体(2)包含脂质体或脂滴或脂质颗粒，其中所述脂质体或脂滴或脂质颗粒包含溶解或包埋的活性成分。
9.根据权利要求7或8所述的系统，其特征在于所述脂质体流体包含生理脂质，特别是磷脂，优选卵磷脂或卵磷脂和胆固醇的混合物。
10.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述流体(2)包含少于17％的甘油，特别是少于10％的甘油，或者最优选少于1％的甘油，或者不包含甘油。
11.根据权利要求1或2所述的系统，其特征在于所述流体(2)是凝胶或包含胶凝剂，特别是其中所述流体(2)包含8.5％或更少的胶凝剂，优选少于2％的胶凝剂。
12.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其特征在于所述容器(3)包括容纳所述流体(2)的可变或可坍缩或可压缩的体积(4)。
13.根据权利要求12所述的系统，其特征在于所述容器(3)包括作为容纳所述流体(2)的可坍缩体积(4)的可坍缩袋。
14.根据权利要求12所述的系统，其特征在于所述容器(3)包括刚性壳套(20)和能够在其中移动的流体活塞(28)，形成用于直接接收所述流体(2)的空间或容纳所述流体(2)的所述可变或可压缩体积(4)。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的系统，其特征在于所述系统包括对所述容器(3)中的所述流体(2)加压的器件或对容纳所述流体(2)的所述可变或可坍缩或可压缩的体积(4)施加压力的器件，特别是其中在从所述容器(3)抽取所述流体(2)期间，所述器件以5000至3*105帕斯卡(0.05至3巴)的压力对所述流体(2)加压(除了环境压力之外)，或者能够施加5000至3*105帕斯卡(0.05至3巴)的压力，优选200000至105帕斯卡或105至2*105帕斯卡(0.2至1巴或1至2巴)的压力。
16.根据权利要求15所述的系统，其特征在于向所述可变或可坍缩或可压缩的体积(4)施加压力的所述器件被配置成在所述流体(2)的抽取期间在所述容器(3)的流体出口的方向上和/或在进入所述喷雾器(1)的流体入口的方向上、特别是在输送管(9)的方向上施加所述压力。
17.根据权利要求15所述的系统，其特征在于所述器件由与所述容器(3)相关联的气泵(30)形成或包括所述气泵(30)，所述气泵用于对所述容器(3)中的所述流体(2)加压，以帮助从所述容器(3)中按剂量抽取所述流体(2)。
18.根据权利要求17所述的系统，其特征在于在所述喷雾器(1)的使用期间，所述气泵(30)和所述流体泵(5)交替加压，特别是，当张紧或加载所述喷雾器(1)时，所述气泵(30)对空气加压，并且当分配或雾化一定剂量的流体(2)时，所述流体泵(5)对所述剂量的流体(2)加压。
19.根据权利要求17或18所述的系统，其特征在于所述气泵(30)通过所述容器(3)在所述喷雾器(1)的壳体(1b)内的相对运动来致动，特别是其中当抽取一定剂量的流体(2)时和/或当加压或分配一定剂量的所述流体(2)时，所述容器(3)优选地在所述喷雾器(1)中能够进行冲程式运动。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的系统，其特征在于所述气泵(30)包括或形成用于泵送空气的活塞/气缸布置，以帮助从所述容器(3)中按剂量抽取所述流体(2)。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的系统，其特征在于所述容器(3)驱动或形成所述气泵(30)的泵活塞(31)，其优选地与优选可拆卸的壳体部件(18)或相关联的气缸(32)或插入件(33)配合或能够在其中移动。
22.根据权利要求17至21中任一项所述的系统，其特征在于所述喷雾器(1)或气泵(30)包括进气阀(44)，其防止所述气泵(30)或其泵室(39)中出现任何负压。
23.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其特征在于所述喷雾器(1)纯机械地操作。
24.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其特征在于所述喷雾器(1)是手持装置和/或便携式装置。
25.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其特征在于所述喷雾器(1)是吸入器。
26.根据权利要求1-24中任一项所述的系统，其特征在于所述喷雾器(1)是用于所述流体(2)的眼科应用的装置。
27.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其特征在于所述流体(2)由至少两种组分制得/产生，并且其中所述容器(3)包括至少两个腔室/内部体积，其各自容纳所述至少两种组分中的一种，其中通过在所述容器(3)内组合/混合所述两种组分来制得/产生所述流体(2)。
28.一种利用喷雾器1、特别是利用根据权利要求1至27中任一项所述的系统来雾化流体(2)的方法，其中所述喷雾器(1)包括流体泵(5)，用于从所述容器(3)中抽取一定剂量的所述流体(2)，并通过喷嘴(12)以5至250MPa、特别是10至50MPa的操作压力对所述相应剂量加压，所述喷嘴具有至少一个喷嘴通道(12d)、优选至少两个喷嘴通道(12d)，所述喷嘴通道具有在3至20微米、特别是4至12微米、最优选5至8微米范围内的液压直径，
其特征在于
所述流体(2)由至少两种组分制得/产生，
其中所述至少两种组分储存在容器(3)中的至少两个(最初)流体分离的腔室/内部体积内，每个腔室/内部体积容纳所述至少两种组分中的一种，并且
其中所述腔室/内部体积流体连接，使得所述组分中的至少一种至少部分地转移到另一个中/转移到其他腔室中的一个中，使得所述至少两种组分混合/组合以制得/产生/生成所述流体(2)。
29.根据权利要求28所述的方法，其特征在于在所述容器(3)流体地连接到所述喷雾器(1)以雾化所述流体(2)之前制得/生成/产生所述流体。
30.根据权利要求28或29所述的方法，其特征在于所述流体(2)是脂质体流体。
31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于所述脂质体流体至少由第一组分和第二组分产生，所述第一组分包含卵磷脂或二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，所述第二组分包含载液，特别是水溶液。
32.根据权利要求30或31所述的方法，其特征在于所述脂质体流体至少由第一组分和第二组分产生，所述第一组分在储存期间是固体，优选为粉末和/或特别优选冻干或真空冻干颗粒的形式，所述第二组分是液体。
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Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020069559A1 (en) * | 2018-10-02 | 2020-04-09 | Palmer Raymond Denis | A respiratory passage sprayer and method of use of same |
| US11684947B2 (en) * | 2018-11-09 | 2023-06-27 | Illinois Tool Works Inc. | Modular fluid application device for varying fluid coat weight |
| KR102271373B1 (ko) * | 2019-12-19 | 2021-06-30 | (주)연우 | 이중 용기 |
| GB2586301B (en) | 2020-04-07 | 2021-08-25 | Splash Tm Gmbh | Stable-Foam inhalation Device and Cartridge |
| US11660407B2 (en) | 2020-05-14 | 2023-05-30 | Eli Lilly And Company | Nasal delivery device with safety rod |
| LU102197B1 (de) * | 2020-11-12 | 2022-05-12 | Gleixner Holding Gmbh & Co Kg | Dispensiervorrichtung zum Dispensieren eines flüssigen Mediums, insbesondere einer Augenflüssigkeit |
| NL2027229B1 (en) | 2020-12-24 | 2022-07-20 | Medspray B V | Device and method to aerosolize nanoparticle formulations |
| WO2023003593A1 (en) * | 2021-07-20 | 2023-01-26 | Kenox Pharmaceuticals, Inc. | Pulmonary biguanide formulations |
| NL2031214B1 (en) * | 2022-03-09 | 2023-09-19 | Medspray B V | Nasal spray device and method of spraying a liquid formulation |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1265583A (zh) * | 1997-08-04 | 2000-09-06 | 贝林格尔英格海姆法玛公司 | 含生物活性大分子的水性气溶胶制剂及制备相应气溶胶的方法 |
| EP1820493A2 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-22 | PARI Pharma GmbH | Aerosols for sinunasal drug delivery |
| CN103732214A (zh) * | 2011-06-17 | 2014-04-16 | 博格有限责任公司 | 可吸入药物组合物 |
| WO2016075433A1 (en) * | 2014-11-14 | 2016-05-19 | The Technology Partnership Plc | Low cost impinging jet nozzle |
| US20170209892A1 (en) * | 2016-01-25 | 2017-07-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| CN106999346A (zh) * | 2014-09-08 | 2017-08-01 | 尤利西斯英国有限公司 | 容器以及封闭件 |
| US20170224718A1 (en) * | 2009-04-06 | 2017-08-10 | Joshua D. Levine | Method of treating and preventing neuro-olfactory triggered or aggravated illnesses or related conditions |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG45171A1 (en) * | 1990-03-21 | 1998-01-16 | Boehringer Ingelheim Int | Atomising devices and methods |
| US5152435A (en) | 1991-06-13 | 1992-10-06 | Ben Zane Cohen | Ophthalmic dispensing pump |
| IL107120A (en) | 1992-09-29 | 1997-09-30 | Boehringer Ingelheim Int | Atomising nozzle and filter and spray generating device |
| DE4428434A1 (de) | 1994-08-11 | 1996-02-15 | Boehringer Ingelheim Kg | Verschlußkappe und Verfahren zur gasblasenfreien Füllung von Behältern |
| US5539021A (en) * | 1995-06-05 | 1996-07-23 | The Dow Chemical Company | Process for preparing high internal phase ratio emulsions and latexes derived thereof |
| DE19536902A1 (de) | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Boehringer Ingelheim Int | Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung |
| GB9606677D0 (en) * | 1996-03-29 | 1996-06-05 | Glaxo Wellcome Inc | Process and device |
| DE19615422A1 (de) | 1996-04-19 | 1997-11-20 | Boehringer Ingelheim Kg | Zweikammer-Kartusche für treibgasfreie Dosieraerosole |
| GB9619445D0 (en) | 1996-09-18 | 1996-10-30 | Boots Co Plc | Fluid dispenser |
| DE19742439C1 (de) | 1997-09-26 | 1998-10-22 | Boehringer Ingelheim Int | Mikrostrukturiertes Filter |
| DE19847968A1 (de) | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen |
| DE19940713A1 (de) | 1999-02-23 | 2001-03-01 | Boehringer Ingelheim Int | Kartusche für eine Flüssigkeit |
| DE10131178A1 (de) | 2001-06-29 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Vernebler zur Applikation von Flüssigkeiten in die Augen |
| DE10239443A1 (de) | 2002-08-28 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Blockiervorrichtung für ein Sperrspannwerk mit federbetätigtem Abtrieb |
| WO2005000476A1 (de) | 2003-06-30 | 2005-01-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Mikrostrukturierte hochdruckdüse mit eingebauter filterfunktion |
| DE102004021789A1 (de) * | 2004-05-03 | 2006-04-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber zum Ausbringen von Flüssigkeiten für medizinische Zwecke |
| EP1993736B1 (en) | 2006-03-07 | 2019-05-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Swirl |
| DE102007023012A1 (de) | 2007-05-15 | 2008-11-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Zerstäuber und Filter |
| EP2044967A1 (de) | 2007-10-01 | 2009-04-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Zerstäuber |
| CA2717192A1 (en) | 2008-03-17 | 2009-09-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Reservoir and nebulizer |
| WO2010094305A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Device, cartridge and method for dispensing a liquid |
| WO2012007315A1 (de) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Filtersystem für den einsatz in medizinischen geräten |
| WO2012040229A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Corticosteroid particles and method of production |
| WO2012161685A1 (en) | 2011-05-23 | 2012-11-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| EP2614848B1 (de) | 2012-01-13 | 2020-07-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Inhalator und Kapsel für einen Inhalator |
| KR102092361B1 (ko) * | 2012-05-21 | 2020-03-23 | 인스메드 인코포레이티드 | 폐 감염을 치료하기 위한 시스템 |
| GB201413181D0 (en) | 2014-07-25 | 2014-09-10 | Dunne Consultancy Services Ltd | Inhaler cartridge system |
| WO2016054015A1 (en) * | 2014-09-30 | 2016-04-07 | The Regents Of The University Of California | Active agent delivery devices and methods of using the same |
| JP7189766B2 (ja) * | 2015-10-09 | 2022-12-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | マイクロ構造コンポーネントのコーティング方法 |
| US20170360815A1 (en) * | 2016-02-25 | 2017-12-21 | Applied Biological Laboratories, Inc. | Compositions and methods for protecting against airborne pathogens and irritants |
| US11253395B2 (en) * | 2018-06-01 | 2022-02-22 | Aurora Tears Technology, Inc. | Systems and methods for generating and applying biomimicry tear films |
-
2018
- 2018-06-15 EP EP18177939.8A patent/EP3563894B1/en active Active
-
2019
- 2019-05-03 EP EP19720665.9A patent/EP3787597B1/en active Active
- 2019-05-03 WO PCT/EP2019/061343 patent/WO2019211424A1/en active Application Filing
- 2019-05-03 US US17/051,382 patent/US20210228822A1/en active Pending
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- 2019-05-03 JP JP2020552863A patent/JP7394779B2/ja active Active
- 2019-05-03 KR KR1020207025907A patent/KR20210004955A/ko not_active Application Discontinuation
-
2023
- 2023-10-02 JP JP2023171164A patent/JP2024001101A/ja active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1265583A (zh) * | 1997-08-04 | 2000-09-06 | 贝林格尔英格海姆法玛公司 | 含生物活性大分子的水性气溶胶制剂及制备相应气溶胶的方法 |
| EP1820493A2 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-22 | PARI Pharma GmbH | Aerosols for sinunasal drug delivery |
| US20170224718A1 (en) * | 2009-04-06 | 2017-08-10 | Joshua D. Levine | Method of treating and preventing neuro-olfactory triggered or aggravated illnesses or related conditions |
| CN103732214A (zh) * | 2011-06-17 | 2014-04-16 | 博格有限责任公司 | 可吸入药物组合物 |
| CN106999346A (zh) * | 2014-09-08 | 2017-08-01 | 尤利西斯英国有限公司 | 容器以及封闭件 |
| WO2016075433A1 (en) * | 2014-11-14 | 2016-05-19 | The Technology Partnership Plc | Low cost impinging jet nozzle |
| US20170209892A1 (en) * | 2016-01-25 | 2017-07-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019211424A1 (en) | 2019-11-07 |
| EP3563894A1 (en) | 2019-11-06 |
| US20210228822A1 (en) | 2021-07-29 |
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