CN112466464A - 初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型及其建立方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于初诊转移性前列腺癌患者预后评价领域，具体涉及初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型及其建立方法及其应用。本发明通过对初诊转移性前列腺癌患者的随访数据进行分析筛选，最终得到了6个与患者进展到mCRPC或者出现死亡相关的临床、病理因素，建立初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型，并通过列线图的方式对模型进行可视化的呈现。本发明的预后预测模型具有直观、简便、临床易推广的特点，可以有效地协助临床医生对初诊转移性前列腺癌患者的预后进行较为准确的个体化评估，从而为患者的临床咨询以及医生对患者的治疗方案制定提供重要参考。

Description

初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型及其建立方法和 应用

技术领域

本发明属于初诊转移性前列腺癌患者预后评价领域，具体涉及初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型及其建立方法和应用。

背景技术

前列腺肿瘤是西方国家男性发病率第一、致死率第二的恶性肿瘤。在中国，尽管前列腺癌的发病率低于欧美国家，但因为早期筛查不足，多数患者就诊时已经出现转移，即初诊转移性前列腺癌。影响初诊转移性前列腺癌预后的因素众多，包括基线PSA、Gleason评分、是否存在IDC-P等等。目前，综合评价晚期前列腺癌患者预后情况，尚无整合不同预后因素的模型。

对于晚期转移性前列腺癌患者，雄激素剥夺治疗(ADT)一直以来都是最经典、基础的治疗手段。最新的研究表明，将既往只用于转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)阶段的治疗药物多西他赛、恩杂鲁胺或阿比特龙用于激素敏感性前列腺癌(mHSPC)阶段联合ADT使用能有效延长患者的生存时间。但并非所有mHSPC患者都需要进行这种“激进”的联合治疗，筛选出最需要在早期进行联合治疗的患者人群是提高mHSPC患者预后的关键。现有技术尚无针对晚期前列腺癌患者的预后判断、临床咨询以及治疗选择的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型。

本发明的再一目的在于提供上述预测模型的建立方法。

本发明的再一目的在于提供上述预测模型的应用。

根据本发明具体实施方式的初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型，采集自初诊转移性前列腺癌患者的前列腺癌Gleason评分、IDC-P的存在、治疗前ALP水平、治疗前PSA水平、治疗前HGB水平以及ECOG评分参数制成的列线图模型，以预测从患者初诊前列腺癌到进展到mCRPC的时间间隔(CFS)，或者预测患者初诊前列腺癌到进展到任何原因引起的死亡的时间间隔(OS)。

CFS列线图中，第一行为分值标尺，分值范围为0～100；

第二行为Gleason评分，若≤6或3+4对应分值标尺0分，若4+3对应分值标尺70分，若8分对应分值标尺82分，若≥9对应分值标尺100分；

第三行为前列腺导管内癌有无，阴性对应分值标尺0分，阳性对应分值标尺42分；

第四行为治疗前碱性磷酸酶水平，若<160IU/L对应分值标尺0分，若≥160IU/L对应分值标尺32分；

第五行为治疗前前列腺特异性抗原水平，若<50ng/mL对应分值标尺0分，若≥50ng/mL对应分值标尺24分；

第六行为治疗前血红细胞水平，若<120g/L对应分值标尺0分，若≥120g/L对应分值标尺30分；

第七行为ECOG评分，若0对应分值标尺0分，若1对应分值标尺42分，若≥2对应分值标尺68分；

第八行为总分值，范围为0～350；

第九行为12月时未进展到mCRPC概率，范围为0.1～0.9，

第十行为24月时未进展到mCRPC概率，范围为0.1～0.9；

第十一行为36月时未进展到mCRPC概率，范围为0.1～0.9；

第十二行为中位CFS时间，范围为6～48。

OS列线图中，第一行为分值标尺，分值范围为0～100；

第二行为Gleason评分，若≤6或3+4对应分值标尺0分，若4+3对应分值标尺65分，若≥8对应分值标尺100分；

第三行为前列腺导管内癌有无，阴性对应分值标尺0分，阳性对应分值标尺40分；

第四行为治疗前碱性磷酸酶水平，若<160IU/L对应分值标尺0分，若≥160IU/L对应分值标尺60分；

第五行为治疗前前列腺特异性抗原水平，若<50ng/mL对应分值标尺0分，若≥50ng/mL对应分值标尺28分；

第六行为治疗前血红细胞水平，若<120g/L对应分值标尺0分，若≥120g/L对应分值标尺40分；

第七行为ECOG评分，若0对应分值标尺0分，若1对应分值标尺30分，若≥2对应分值标尺70分；

第八行为总分值，范围为0～350；

第九行为12月时未发生死亡概率，范围为0.65～0.95，

第十行为24月时未发生死亡概率，范围为0.2～0.9；

第十一行为36月时未发生死亡概率，范围为0.1～0.9；

第十二行为中位0S(月)时间，范围为18～60。

根据本发明具体实施方式的初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型的建立方法，所述方法包括以下步骤：

(1)收集初诊转移性前列腺癌的患者的临床、病例参数；

(2)通过单因素COX风险比例模型分析患者的临床、病理参数对初诊前列腺癌到进展到mCRPC的时间间隔、或患者初诊前列腺癌到进展到任何原因引起的死亡的时间间隔的预测能力，筛选出显著影响结果事件的风险因素；

(3)将步骤(2)筛选出的风险因素纳入多因素分析，并通过多因素COX风险比例模型分析筛选出的风险因素对结果事件的预测能力，筛选出显著影响结果事件的影响变量；

(4)根据步骤(3)筛选出的影响变量，绘制列线图，得到预测模型。

其中，结果事件是指患者初诊前列腺癌到进展到mCRPC的时间间隔(CFS)，以及预测患者初诊前列腺癌到进展到任何原因引起的死亡的时间间隔(OS)。

本发明发现，转移性去势抵抗性前列腺癌阶段(mCRPC)是转移性前列腺癌患者疾病进展的一个重要阶段，它的出现预示着患者的不良预后。而多西他赛和阿比特龙都能显著延缓患者进入到mCRPC的时间。因此，本发明对mHSPC患者进展到mCRPC阶段的长短进行预测并筛选出更易进展到mCRPC的患者，对其进行早期、积极的联合治疗，以提高这部分患者的生存预后。

根据本发明具体实施方式的初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型的建立方法，步骤(1)中，收集自患者的临床、病理参数包括年龄、前列腺癌Gleason评分、IDC-P的存在，神经内分泌分化的存在、临床T分期、临床N分期、转移负荷、ECOG评分、基线ALP水平、基线HGB水平和基线PSA水平。

根据本发明具体实施方式的初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型的建立方法，步骤(2)中，选择分析结果p小于0.05的临床、病理参数做为风险因素纳入多因素分析。

根据本发明具体实施方式的初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型的建立方法，步骤(3)中，将分析结果p小于0.05的风险因素做为显著将影响结果事件的影响变量。

根据本发明具体实施方式的初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型的建立方法，步骤(3)中，筛选出的影响变量包括前列腺癌Gleason评分、IDC-P的存在、治疗前ALP水平、治疗前PSA水平、治疗前HGB水平和ECOG评分。

根据本发明具体实施方式的初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型的建立方法，步骤(4)中，使用R软件的survival包绘制列线图。

根据本发明具体实施方式的初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型的建立方法，还包括使用采集自患者的影响变量对所建立的预测模型进行验证的步骤,本发明将2011-2016年间于四川大学华西医院就诊并被确诊为初诊转移性前列腺癌的患者449名，随机分为建模组(314名，70％)和验证组(135名，30％)，在CFS和OS的预后模型建立后，使用验证组的135名患者对模型进行验证，通过C-index指数，一致性曲线分析以及决策曲线分析三种方法进行验证。

本发明的初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型在预测患者初诊前列腺癌到进展到mCRPC的时间间隔中的应用，以及在预测患者初诊前列腺癌到进展到任何原因引起的死亡的时间间隔的应用，其中，

根据上述多因素分析中的各预后变量的Beta值，建立更加简化的CFS和OS的危险分级系统，包括以下步骤：

(1)根据多因素COX风险比例模型分析中的各影响变量的Beta值，对影响变量在预测CFS和OS中预测作用的权重进行评分。

(2)根据患者各影响变量评分的求和对患者进行危险分组，具体如下：CFS危险分组：低危：0-4分、中危：5-7分、高危：8-13分；OS危险分组：低危：0-5分、中危：6-8分、高危：9-16分。

本发明的有益效果：

本发明提供了一种初诊转移性前列腺癌患者的CFS和OS的预测模型及其建立方法。本发明的预后预测模型采用多因素COX风险比例模型进行建立，并以列线图的形式对模型进行可视化，预后模型的C-index分别为0.762和0.723，具有良好的预测准确性及区分度。

对于任意初诊转移性前列腺癌患者，可通过列线图中影响变量的实际情况进行打分，根据总分列线图的对应位置得出该患者在第12个月、第24个月、第36个月发生mCRPC或死亡的预测概率，以及其中位CFS或OS时间，从而更方便临床医生在日常工作中的使用。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本发明的初诊转移性前列腺癌患者CFS预测模型列线图；

图2是本发明的初诊转移性前列腺癌患者OS的预测模型列线图；

图3是CFS预测模型的一致性曲线和决策曲线验证图；其中，A-C：CFS的一致性曲线；图D-F：CFS的决策曲线验证图；

图4是OS预测模型的一致性曲线和决策曲线验证图；其中，A-C：OS的一致性曲线；图D-F：OS的决策曲线验证图；

图5是不同的危险分级患者的CFS和OS的生存曲线图，其中，A为不同的危险分级患者的CFS生存曲线图；B为不同的危险分级患者的OS的生存曲线图。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。

本发明中，预测模型的预测对象为CFS和OS。

CFS定义为从患者初诊前列腺癌到进展到mCRPC的时间间隔。

OS的定义为从患者初诊前列腺癌到进展到任何原因引起的死亡的时间间隔。

mCRPC的定义参考2020版的EAU前列腺肿瘤指南，即：血清睾酮在去势水平(<50ng/dL或1.7nmol/L)时，出现下列中的任一项即可：a.间隔至少1周，连续3次的PSA上升，均较最低值升高50％以上，且最终PSA>2ng/mL；b.影像学证实的肿瘤进展。

实施例1建立初诊转移性前列腺癌患者CFS和OS预后模型及可视化呈现

本发明的初诊转移性前列腺癌患者CFS和OS预后模型的建立，包括以下步骤：

(1)收集2011～2016年间于四川大学华西医院就诊，并被确诊为初诊转移性前列腺癌的患者449名。所有患者在确诊前列腺癌后均接受标准的最大雄激素阻断治疗，即化学或手术去势联合比卡鲁胺或氟他胺抗雄治疗。经过中位时间为50个月的随访后，最终有286名患者进入到mCRPC阶段，164名患者死亡。中位CFS和OS分别为26.4月(95％CI:21.8-31.0月)和57.0月(95％CI:48.9-65.1月)。

(2)收集所有患者的临床、病理资料收集：年龄、前列腺癌Gleason评分、IDC-P的存在，神经内分泌分化的存在、临床T分期、临床N分期、转移负荷、ECOG评分、基线ALP水平、基线HGB水平、基线PSA水平。

(3)将所有患者随机分为建模组和验证组。建模组的患者用于建立预后模型，人数为314名，占所有患者比例的70％；验证组的患者用于对预后模型进行验证和评价，人数为135名，占所有患者比例的30％。

(4)使用建模组患者建立预后模型：使用SPSS软件(V21.0)，首先通过单因素COX风险比例模型分析所有的参数对CFS以及OS的预测能力，p值小于0.05的参数被认为显著与CFS或OS相关，将p值小于0.05的参数纳入多因素分析；

(5)通过多因素COX风险比例模型分析步骤(4)筛选所得参数对CFS以及OS的预测能力，p值小于0.05的参数被认为显著与CFS或OS相关，将p值小于0.05的参数做为影响变量纳入预后模型；

(6)列线图的绘制及使用：基于多因素COX风险比例模型中的各影响变量在预测CFS和OS时的Beta值，使用R软件(V3.2.4)的survival包绘制分别用于预测CFS和OS的列线图，各影响变量的beta值见表1，所绘列线图见图1、2。

表1各影响变量的beta值及评分情况

如图1、2所示，对于任意初诊转移性前列腺癌患者，可通过列线图第2至第7列中各临床病理变量的实际情况进行打分，各变量具体的分值刻度即为与第1列对应位置的分值。6个变量的分值求和后可确定该患者的总分，并在第8列找到对应的分值位置，继而可以根据总分在第9-11列的对应位置得出该患者在第12个月、第24个月、第36个月发生mCRPC或死亡的预测概率，以及其中位CFS或OS时间。

实施例2验证初诊转移性前列腺癌患者CFS和OS预后模型

使用验证组的135名患者对实施例1所得的模型进行验证。

模型的验证通过C-index指数、一致性曲线分析以及决策曲线分析三种方法进行。具体的步骤如下：

(1)C-index指数可反应模型在对CFS及OS进行预测时的预测准确性或对预后的区分能力。

C-index通过R软件计算得到。预测CFS和OS的预后模型的C-index分别为0.762和0.723，显示出模型良好的预测准确性及区分度。

(2)一致性曲线用于反应经模型预测得到的验证组患者在第12个月、第24个月、第36个月发生mCRPC或死亡的预测概率以及实际出现mCRPC或死亡的比例之间的一致性。

一致性曲线横坐标所示为预测的第12个月、第24个月、第36个月发生mCRPC或死亡的预测概率，纵坐标为实际的第12个月、第24个月、第36个月发生mCRPC或死亡的概率。一致性曲线越接近45°则越说明模型预测的准确性越好。如图3及图4的A-C所示，CFS及OS模型预测的概率和实际概率具有较高的一致性。

(3)决策曲线用于反应模型的临床价值。在决策曲线中，横坐标代表假设存在的一系列概率阈值，如果阳性概率大于此阈值则认为结局事件(mCRPC或死亡)发生，如果小于此阈值概率则认为结局事件不发生。纵坐标代表“纯利润”即预测的真阳性率减去假阳性率，能反应模型的临床价值。通过决策曲线对模型预测的患者在第12个月、第24个月、第36个月发生mCRPC或死亡的预测结果进行评价。如图3及图4的D-F所示,CFS及OS模型在不同的概率阈值下均有良好的临床应用价值。

实施例3建立初诊转移性前列腺癌患者CFS和OS预后分级工具

为使在临床实践中更加方便地使用预后模型，也为更加直观地将初诊转移性前列腺癌患者根据预后情况的不同分成不同的危险分组，本发明在预后列线图的基础上，增加了分别针对CFS和OS的预后危险分级系统。

初诊转移性前列腺癌患者CFS和OS预后分级工具的建立包括如下步骤：

(1)根据表1所示的多因素COX风险比例模型中的各影响变量在预测CFS和OS时的Beta值，对这些变量在预测CFS和OS中预测作用的权重进行评分，每位患者基于前列腺癌Gleason评分、IDC-P的存在、治疗前ALP水平、治疗前PSA水平、治疗前HGB水平以及ECOG评分在内的6个变量的状态可以得到其在CFS和OS危险分级评估中的总分；

(2)根据步骤(1)得到的CFS或OS的总分高低将初诊转移性前列腺癌患者分为不同的预后分组，具体如下：CFS危险分组：低危：0-4分、中危：5-7分、高危：8-13分；OS危险分组：低危：0-5分、中危：6-8分、高危：9-16分；

(3)通过SPSS软件(V21.0)，制作不同预后分组的验证组患者的生存曲线，以检验预后分组系统对患者预后的区分能力。

如图5所示，低、中、高危组患者的中位CFS时间分别为62.6月，28.0月以及13.0月(p<0.001)；中位OS时间分别为“未达到”，57.0月以及33.0月(p<0.001)。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型，其特征在于，所述预测模型为采集自初诊转移性前列腺癌患者的前列腺癌Gleason评分、IDC-P的存在、治疗前ALP水平、治疗前PSA水平、治疗前HGB水平以及ECOG评分参数制成的列线图模型，以预测从患者初诊前列腺癌到进展到mCRPC的时间间隔，或预测患者初诊前列腺癌到进展到任何原因引起的死亡的时间间隔。

2.初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型的建立方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)收集初诊转移性前列腺癌患者的临床、病例参数；

(2)通过单因素COX风险比例模型分析患者的临床、病理参数对初诊前列腺癌到进展到mCRPC的时间间隔、或患者初诊前列腺癌到进展到任何原因引起的死亡的时间间隔的预测能力，筛选出显著影响结果事件的风险因素；

(3)将步骤(2)筛选出的风险因素纳入多因素分析，并通过多因素COX风险比例模型分析筛选得到的风险因素对结果事件的预测能力，筛选出显著影响结果事件的影响变量；

(4)根据步骤(3)筛选出的影响变量，绘制列线图，得到预测模型。

3.权利要求2所述的初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型的建立方法，其特征在于，步骤(1)中，收集自患者的临床、病理参数包括年龄、前列腺癌Gleason评分、IDC-P的存在，神经内分泌分化的存在、临床T分期、临床N分期、转移负荷、ECOG评分、基线ALP水平、基线HGB水平和基线PSA水平。

4.权利要求2所述的初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型的建立方法，其特征在于，步骤(2)中，选择分析结果p小于0.05的临床、病理参数作为风险因素纳入多因素分析。

5.权利要求2所述的初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型的建立方法，其特征在于，步骤(3)中，将分析结果p小于0.05的风险因素作为将显著影响结果事件的影响变量。

6.权利要求2或5任一项所述的初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型的建立方法，其特征在于，步骤(3)中，筛选出的影响变量包括前列腺癌Gleason评分、IDC-P的存在、治疗前ALP水平、治疗前PSA水平、治疗前HGB水平和ECOG评分。

7.权利要求2所述的初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型的建立方法，步骤(4)中，使用R软件的survival包绘制列线图。

8.权利要求2所述的初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型的建立方法，所述方法还包括使用采集自患者的影响变量对所建立的预测模型进行验证的步骤。

9.权利要求1所述的初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型在预测患者初诊前列腺癌到进展到mCRPC的时间间隔中的应用。

10.权利要求1所述的初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型在患者初诊前列腺癌到进展到任何原因引起的死亡的时间间隔的应用。

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