CN112802605A - 一种转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型及其建立方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于转移性肾癌患者预后评价领域，具体涉及一种转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型及其建立方法和应用。转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型，为采集自转移性肾癌患者的初诊到接受系统治疗时间、Karnofsky体力评分、贫血、中性粒细胞增多症、血小板增多症、高血钙症以及骨/脑/肝转移制成的列线图模型，以预测所述患者开始接受系统治疗到死亡时间。对于接受系统治疗的转移性肾癌患者，可通过列线图中影响变量的实际情况进行打分，根据总分列线图的对应位置得出该患者在第12个月、第24个月中的生存率情况，从而更方便临床医生在日常工作中的使用。

Description

一种转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型及 其建立方法和应用

技术领域

本发明属于转移性肾癌患者预后评价领域，具体涉及一种转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型及其建立方法和应用。

背景技术

肾癌，又称肾细胞癌，占全身恶性肿瘤的2％～3％,在泌尿男性生殖系统恶性肿瘤中居第二位，仅次于膀胱癌。新发病例中，约有20％～30％的病人在诊断时已经有转移，而又有25％的病人在根治性肾切除或保留肾单位的手术若干年后发生转移。

对于转移性肾癌患者，系统化治疗(包括靶向/免疫治疗)是其标准治疗方式。多数患者在接受靶向/免疫治疗一段时间后，会出现对靶向/免疫治疗药物的耐药，进而出现疾病的进展。预测患者接受靶向/免疫治疗的生存情况，可以指导临床决策，从而进一步改善患者预后；具体而言：对于预后较好的患者，可采取较为常规的、安全性高的药物治疗；预后预后较差的患者，需采取更为积极的治疗方式。

现有的国际转移性肾细胞癌联合数据库(International Metastatic RenalCell Carcinoma Database Consortium，IMDC)评分广泛用于预测转移性肾癌患者的预后，但其的预测能力存在一定的局限性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型。

本发明的再一目的在于提供上述预测模型的其建立方法。

本发明的再一目的在于提供上述预测模型的应用。

根据本发明具体实施方式的转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型，为采集自转移性肾癌患者的初诊到接受系统治疗时间、Karnofsky体力评分、贫血、中性粒细胞增多症、血小板增多症、高血钙症以及骨/脑/肝转移制成的列线图模型，以预测所述患者开始接受系统治疗到死亡时间。

OS列线图中，第一行为分值标尺，分值范围为0～10，

第二行为出诊到系统治疗<1年，若为0，对应分值标尺0分，若为1，对应分值标尺3.5分；

第三行为Karnofsky评分，若为0，对应分值标尺0分，若为1，对应分值标尺10分；

第四行为贫血，若为0，对应分值标尺0分，若为1，对应分值标尺6分；

第五行为中性粒细胞增多症，若为0，对应分值标尺0分，若为1，对应分值标尺2.8分；

第六行为血小板增多症，若为0，对应分值标尺0分，若为1，对应分值标尺2.8分；

第七行为高血钙症，若为0，对应分值标尺0分，若为1，对应分值标尺 4.5分；

第八行为骨/脑/肝转移，若为0，对应分值标尺0分，若为1，对应分值标尺6分；

第九行为总得分，分值范围为0～40；

第十行为1年生存率，范围为0.8～0.35；

第十一行为3年生存率，范围为0.65～0.05；

第十二行为5年生存率，范围为0.50～0.05。

根据本发明具体实施方式的转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型的建立方法，包括以下步骤：

(1)收集转移性肾癌患者的临床、病理参数；

(2)通过单因素COX风险比例模型分析患者的临床、病理参数对患者开始接受系统治疗到死亡时间的预测能力，筛选出显著影响患者开始接受系统治疗到死亡时间的风险因素；

(3)将步骤(2)筛选出的风险因素纳入多因素分析，并通过多因素COX 风险比例模型分析风险因素对患者开始接受系统治疗到死亡时间的预测能力，筛选出显著影响患者开始接受系统治疗到死亡时间的影响变量；

(4)根据步骤(3)筛选出的影响变量，绘制列线图，得到预测模型，即根据影响变量在多因素COX风险比例模型中的Beta值，建立用于预测患者OS 的列线图。

本发明中所指系统治疗指，靶向/免疫治疗；结果事件指患者开始接受系统治疗到死亡时间。

根据本发明具体实施方式的转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型的建立方法，步骤(1)中，收集自患者的临床、病理参数包括性别、年龄、手术类型、病理类型、TNM分期、患者基线血常规、生化结果、转移病灶部位及大小、IMDC评分、患者预后信息。

其中，IMDC评分为国际转移性肾细胞癌联合数据库评分，包括诊断至接受初诊到接受系统治疗时间、Karnofsky体力评分、贫血、中性粒细胞增多症、血小板增多症、高血钙症等六项指标。

根据本发明具体实施方式的转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型的建立方法，步骤(2)中，选择分析结果p小于0.05的临床、病理参数作为风险因素纳入多因素分析。

根据本发明具体实施方式的转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型的建立方法，步骤(3)中，将分析结果p小于0.05的风险因素作为将显著影响结果事件的影响变量。

根据本发明具体实施方式的转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型的建立方法，步骤(3)中，筛选出的影响变量包括初诊到接受系统治疗时间、Karnofsky体力评分、贫血、中性粒细胞增多症、血小板增多症、高血钙症以及骨/脑/肝转。

根据本发明具体实施方式的转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型的建立方法，步骤(4)中，使用R软件的survival包绘制列线图。

根据本发明具体实施方式的转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型的建立方法，所述方法还包括使用采集自患者的影响变量对所建立的预测模型进行验证的步骤。

优选的，患者被随机分到建模组(153名，70％)与验证组(65名，30％)。建模组的患者用于建立预后模型，验证组的患者用于对预后模型进行验证和评价。

通过C-index指数对模型的区分度或预测的准确性进行评估；

通过一致性曲线(Calibration curve)对模型所预测的患者预后与验证组中患者实际的预后的一致性进行验证。

根据本发明具体实施方式的转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型的建立方法，通过C-index指数以及一致性曲线对所建立的预测模型进行验证。

本发明的预测转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型在预测转移性肾癌患者开始接受系统治疗到死亡时间的应用。

本发明的有益效果；

本发明提供了一种转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型及其建立方法。本发明的预后预测模型采用多因素COX风险比例模型进行建立，并以列线图的形式对模型进行可视化，预后模型的C-index为0.667，具有良好的预测准确性及区分度。

对于接受系统治疗的转移性肾癌患者，可通过列线图中影响变量的实际情况进行打分，根据总分列线图的对应位置得出该患者在第12个月、第36个月以及第60个月中的生存率情况，从而更方便临床医生在日常工作中的使用。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是OS的预测模型列线图；

图2是模型预测患者36月内生存概率的一致性曲线验证图；

图3是模型预测患者60月内生存概率的一致性曲线验证图。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。

本发明所涉及的预测模型的预测对象OS，OS定义为从转移性肾癌患者开始接受系统化治疗到死亡时间。

实施例1转移性肾癌患者接受靶向/免疫治疗生存获益的列线图模型的建立，及通过列线图对模型进行可视化呈现

本发明的转移性肾癌患者接受靶向/免疫治疗生存获益的列线图模型的建立方法，包括以下步骤：

(1)收集了2009-2019年间于四川大学华西医院就诊并被确诊为转移性肾癌的患者218名；

在确诊转移性肾癌后，所有患者均接受酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinaseinhibitors，TKI)靶向药物或免疫检查点抑制剂治疗。在随访结束时，共有109名患者死亡；

(2)收集所有患者的临床、病理资料收集如下：性别、年龄、手术类型、病理类型、TNM分期、患者基线血常规、生化结果、转移病灶部位及大小、IMDC 评分、患者预后信息(OS时间)；

(3)将218名患者被随机分到建模组(153名，70％)与验证组(65名， 30％)；建模组的患者用于建立预后模型，验证组的患者用于对预后模型进行验证和评价；

(4)使用SPSS软件(V 24.0)，首先通过单因素COX风险比例模型分析所有的临床、病理变量对OS的预测能力，分析结果p值小于0.05的参数被认为显著与PFS或OS相关，并被进一步纳入多因素分析；

(5)进行多因素COX风险比例模型分析，将p值小于0.05的变量被纳入最后的模型；

如表1所示，IMDC评分标准中的6个变量(初诊到接受系统治疗时间、 Karnofsky体力评分、贫血、中性粒细胞增多症、血小板增多症、高血钙症) 以及骨/脑/肝转移作为影响变量纳入预测模型的建立中；

(6)基于表1中各影响变量的beta值，使用R软件(V 3.6.2)的survival 包绘制用于预测OS的列线图。

表1多因素COX回归分析结果

如图1所示，对于任意接受靶向/免疫治疗的转移性肾癌患者，可以通过列线图第2至第8列中各临床病理变量的实际情况进行打分，各变量具体的分值刻度即为与第1列对应位置的分值。7个变量的分值求和后可确定该患者的总分，并在第9列找到对应的分值位置，继而可以根据总分在第10-12列的对应位置得出该患者在第36个月、第60个月内存活的预测概率，以及其中位OS 时间。

实施例2验证所建立的预测模型

在BFS的预后模型建立后，使用验证组的65名患者对模型进行验证。模型的验证通过C-index指数以及一致性曲线分析完成。具体的步骤如下：

(1)C-index指数可反应模型在对OS进行预测时的预测准确性或对预后的区分能力。C-index通过R软件计算得到。

预测OS的传统IMDC评分的C-index为0.599，而本发明的预测模型的 C-index为0.667，说明本发明的预测模型较传统IMDC模型具有更好的预测准确性及区分度。

(2)一致性曲线用于反应经模型预测得到的验证组患者在第36个月、第 60个月存活的预测概率以及实际存活的比例之间的一致性。

从图2及图3，第36个月以及第60个月的一致性曲线均非常接近45°，可见本发明的模型预测的概率和实际概率具有较高的一致性。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型，其特征在于，所述预测模型为采集自转移性肾癌患者的初诊到接受系统治疗时间、Karnofsky体力评分、贫血、中性粒细胞增多症、血小板增多症、高血钙症以及骨/脑/肝转移制成的列线图模型，以预测所述患者开始接受系统治疗到死亡时间。

2.转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型的建立方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)收集转移性肾癌患者的临床、病理参数；

(2)通过单因素COX风险比例模型分析患者的临床、病理参数对患者开始接受系统治疗到死亡时间的预测能力，筛选出显著影响患者开始接受系统治疗到死亡时间的风险因素；

(3)将步骤(2)筛选出的风险因素纳入多因素分析，并通过多因素COX风险比例模型分析风险因素对患者开始接受系统治疗到死亡时间的预测能力，筛选出显著影响患者开始接受系统治疗到死亡时间的影响变量；

(4)根据步骤(3)筛选出的影响变量，绘制列线图，得到预测模型。

3.根据权利要求2所述的预测转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型的建立方法，其特征在于，步骤(1)中，收集自患者的临床、病理参数包括性别、年龄、手术类型、病理类型、TNM分期、患者基线血常规、生化结果、转移病灶部位及大小、IMDC评分、患者预后信息。

4.根据权利要求2所述的预测转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型的建立方法，其特征在于，步骤(2)中，选择分析结果p小于0.05的临床、病理参数作为风险因素纳入多因素分析。

5.根据权利要求2所述的预测转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型的建立方法，其特征在于，步骤(3)中，将分析结果p小于0.05的风险因素作为将显著影响结果事件的影响变量。

6.根据权利要求2～5任一项所述的预测转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型的建立方法，其特征在于，步骤(3)中，筛选出的影响变量包括初诊到接受系统治疗时间、Karnofsky体力评分、贫血、中性粒细胞增多症、血小板增多症、高血钙症以及骨/脑/肝转。

7.根据权利要求2所述的预测转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型的建立方法，其特征在于，步骤(4)中，使用R软件的survival包绘制列线图。

8.根据权利要求2所述的预测转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型的建立方法，其特征在于，所述方法还包括使用采集自患者的影响变量对所建立的预测模型进行验证的步骤。

9.根据权利要求8所述的预测转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型的建立方法，其特征在于，通过C-index指数以及一致性曲线对所建立的预测模型进行验证。

10.权利要求1所述的预测转移性肾癌患者接受系统治疗后生存获益的预测模型在预测转移性肾癌患者开始接受系统治疗到死亡时间的应用。

Images