CN112451747A - 一种适用于骨缺损修复的生物活性支架及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种适用于骨缺损修复的生物活性支架及其制造方法，所述生物活性支架由外支架、在外支架外层的保护层，以及位于外支架内的载药单元组成，所述载药单元由壳体，包裹在所述壳体外的支架，以及分布在壳体和支架内的药物组成，所述支架为多孔支架，孔隙率为10%～60%，孔径为50～500微米，孔的形状可以是正方形、长方形、三角形，圆形等，所述的外支架，保护层，支架和壳体均采用生物活性材料制成。本发明的生物活性支架，可以根据具体需要携带多种药物，由于其单元内部空心，单位体积内可以携带更多药物，同时也可以通过增加单元数量携带更多药物，控制药物的释放速度，达到更好的骨缺损修复效果。

Description

一种适用于骨缺损修复的生物活性支架及其制造方法
技术领域
本发明涉及组织工程技术领域，尤其是涉及一种适用于骨缺损修复的生物活性支架及其制造方法。
背景技术
随着社会的发展，意外事故造成的骨伤越来越多，科研人员也不断在探索更高效，更优良的骨伤治疗方法，在骨组织修复领域，有各种技术被应用其中，人们最早应用于治疗骨缺损的材料是钛合金、不锈钢、钴基合金、镍钛形状记忆合金，随着科技的发展，这些材料已经不能满足新的医学发展的需要，渐渐发展出了生物医用高分子材料，生物可降解材料等，骨组织工程是骨组织缺损治疗技术研究的热点，人们更希望医用材料在发挥完其应有的作用后能够完全在体内降解，被人体吸收或是被人体排出体外，这样不仅会减少治疗费用也能很大程度上减轻病人的痛苦。进行骨缺损修复的很重要的一点是构建骨组织工程支架。
授权公告号为CN 210096010 U的实用新型专利公开了一种多孔性骨支架，其由生物活性添加物、可降解金属、支架上有多个孔洞，该技术发明的多孔支架有利于骨组织细胞的生长，其中填充物为多孔锌基金属球或B-TCP颗粒，但该支架不能应用于液体药物的应用，而且该支架适合于修复大段骨缺损，对于小短骨缺损并不太适用，同时对于需要多种药物的配合应用时有较大困难。
因此，需要设计一种新的结构的支架，适用于中小段骨缺损的情况下多种液体药物对受伤部位的治疗。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对现有的多孔支架的不足之处，提出一种适合中小段骨修复的新型支架，其能携带较多数量和较多种类的药物，能控制药物的释放时间，同时延长药物的作用时间，能更好地应用于骨组织修复领域。
本发明提供了一种适用于骨缺损修复的生物活性支架，其特征在于，该生物活性支架由外支架、在外支架外层的保护层，以及位于外支架内的载药单元组成，所述单元由壳体，包裹在所述壳体外的支架，以及分布在壳体和支架内的药物组成，所述壳体外支架为多孔支架，孔隙率为10%～60%，孔径为50～500微米，孔的形状可以是正方形、长方形、三角形，圆形等，所述的外支架，保护层，支架和壳体均采用生物活性材料制成，所述生物活性材料可以是钙镁磷酸盐、硅酸钙、磷酸三钙、羟基磷灰石等材料。
上述骨缺损修复的生物活性支架外支架为框架结构，具有高的力学强度，慢的降解速度，可以是钙镁磷酸盐材料。
上述骨缺损修复的生物活性支架保护层为致密层，具有相对较慢的降解速度，可以是磷酸三钙、羟基磷灰石等材料。
上述骨缺损修复的生物活性支架的载药单元位于保护层内部，上述载药单元为外部由多孔支架包裹的壳体，所述的壳体具有一定的力学强度，可以是钙镁磷酸盐、硅酸钙材料，所述壳体的每个面的中心都有一个孔。
上述壳体外部多孔支架可以是钙镁磷酸盐、硅酸钙、磷酸三钙、羟基磷灰石等材料。
优选的，外支架的截面形状可以是正方形，圆形或者三角形。
进一步的，框架结构内立柱的截面为边长为1～2mm的正方形或直径为1.2～2.4mm的圆形或者边长为1.1～2.2mm的三角形。
进一步的，外支架内相邻载药单元的间隔面厚度为0.1～1mm。
进一步的，保护层的厚度为0.1～2mm。
优选的，壳体形状可以为正方体，长方体等，壁厚为0.1～0.5mm。
进一步的，壳体各面中心孔的形状可以是正方形、长方形、圆形等。
更进一步的，孔的孔径尺寸是上述多孔支架孔径尺寸的2～12倍。
优选的，壳体外包裹的支架厚度为0.8～1.8mm。
优选的，载药单元的个数可以是一个，两个或者多个。每个载药单元内的药物类型可以相同也可以不同，可以是多个形状相同的载药单元，也可以是多个形状不同的载药单元。
优选的，所述药物可以是双膦酸盐类、美多巴、低分子肝素、前列地儿等。
优选的，本发明涉及上述一种适用于骨缺损修复的生物活性支架的制造方法，包括以下步骤：
1）根据需要将生物活性材料与光敏树脂或者水凝胶混合均匀，分别得到分散均匀的生物墨水，准备需要携带的液体药物。
2）根据材料烧结前后的收缩率设计煅烧前的外支架模型，并把模型导入到打印机内，把步骤1）制得的生物墨水加入到打印机内，利用三维打印机制造外支架毛坯。清洗所得的外支架毛坯，然后在烘箱内烘干，并将其放到高温炉中高温煅烧，冷却后得到可降解外支架。
3）设计壳体模型，并把模型导入到打印机内。把步骤1）制得的生物墨水加入到打印机内，启动打印机，制造壳体毛坯。清洗所得到的壳体毛坯，然后在烘箱内烘干得到壳体。
4）将步骤1）制得的生物墨水加入到打印装置中，设计需要打印的多孔支架形状和尺寸，喷头的挤出速度和移动速度。将壳体置于工作平面上，启动打印机，挤出单元的生物墨水被挤出到上表面，将其翻转，其它几个面也挤出生物墨水，重复多次得到多孔支架包裹的壳体，即上述单元毛坯。将上述单元毛坯在烘箱内烘干，并将其放在高温炉里面高温煅烧，冷却后得到所述空心单元。
5）根据实际需要，重复步骤3）～4）多次，可得到多个空心单元。
6）将空心单元四周用防水材料，如保鲜膜包裹起来，将其下底面缓慢浸入步骤1）准备的液体药物中，待药物填充完毕，取出，并打开保鲜膜，即可得到载药单元。
这里可以根据实际需要将不同的药物分别填充到各个空心单元。
7）将载药单元置于外支架内，并设计保护层模型，将模型导入打印机内，将生物墨水加入到打印机中，设置喷头的挤出速度和移动速度，用打印机打印出上表面保护层毛坯，将其翻转，各个面都打印保护层毛坯，得到所述适用于骨缺损修复的生物活性支架毛坯。烘干所得到的生物活性支架毛坯即可得到适用于骨缺损修复的生物活性支架。
进一步的，在光固化打印完每一层后应该用刮板刮一次。
进一步的，生物活性材料与光敏树脂溶液质量比为0.8~1.3。
进一步的，打印外支架时光固化打印机层厚参数为0.05~0.1mm,打印单元内部壳体时光固化打印机层厚参数为0.01~0.05mm。
进一步的，所述煅烧温度为1000℃~1100℃，升温速度为1~3℃/min，保温时间为1～6小时。
本发明的生物活性支架，植入体内后，外支架承受压力，随着植入时间的增加，保护层逐渐被降解，从而使生物活性支架内的载药单元外部多孔支架裸露出来，载药单元外部多孔支架内的药物开始释放。随着单元外部多孔支架内药物的释放，孔隙处压强降低，孔隙处和壳体内部存在的压力差会促进壳体内部药物会逐渐渗出，等药物释放完，生物活性支架也慢慢降解完。当外部多孔支架降解速度快，在药物没有释放完之前，多孔支架就已经全部降解，这时壳体表面的小孔就会完全暴露出来，壳体内部的剩余药物因为孔隙的增大而快速释放，利用这种药物释放过程可以填充需要一开始的时候，按一定速度均匀释放，后期在某一时刻释放大量药物的药物，适合于对药物释放有前期匀速释放，后期大量快速释放需求的应用场合；当出现外部多孔支架降解速度慢，在其完全降解完之前，药物就已经全部释放的情况时，药物在体内一直处于一个匀速释放的过程，利用这种药物释放过程可以填充需要匀速释放的药物，适合于药物一直维持在一个释放速度的场合。根据上述2种情况，可以根据具体应用场合的需要，设计相应的支架。
支架植入体内后，保护层先逐渐降解，通过控制保护层的壁厚可以控制药物开始释放的时间，厚度越厚，药物开始释放前的等待时间越长，壁厚越薄，药物开始释放前的等待时间越短。
保护层降解后露出多孔支架，一方面，多孔支架能够增大药物与新生长的组织的接触面积，另一方面，多孔支架能够保证单元内药物不会随意流出。多孔支架的厚度，孔隙率，孔型和孔径可以控制药物的释放速度，厚度越大，释放速度越慢，厚度越小，释放速度越快，孔隙率越高，释放速度越快，孔隙率越小，释放速度越慢，孔径越大释放速度越快，孔径越小释放速度越慢。孔径由外而内逐渐增大，可以控制让药物释放速率逐渐增大，孔径由外而内逐渐减小，可以控制让药物的释放速率逐渐减小。
单元内壳体起储存与释放药物的作用，壳体为空心体，可以在相同外径的情况下提高壳体的载药量，也可以通过减小壳体的壁厚，提高载药量。
当只需要一种药物来治疗时，可以选择相同的单元或者选择一个单元；当需要增加药物的剂量时，可以通过增加单元的个数来实现。当需要多种药物来治疗时，可以通过增加单元的个数，在不同的单元填充不同的药物，即可使多种药物同时作用于患处。
当需要多种药物按照一定比例来释放时，可以按照用药比例来设计不同药物的单元数量，可以按照用药比例来设计不同药物的单元大小，也可以按照用药比例设计壳体外面多孔支架的孔隙大小。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
一、本发明可以根据具体需要同时携带多种药物进行骨缺损部位的修复。
二、由于本发明支架的壳体内部空心，因此单位体积内可以携带数量相对较多的药物。
三、本发明可以控制内部药物的起始释放时间，释放速度和持续释放时间，以此来达到更好的治疗效果。
四、本发明可以通过增加单元数量，增加携带药物的数量。
五、本发明可以根据具体情况的需要改变外支架的形状以此实现个性化治疗。
附图说明
图1是本发明的一种适用于骨缺损修复的生物活性支架制造流程示意图。
图2是带有两个相同正方体载药单元、外型为长方体的生物活性支架。
图3是含两个相同正方体载药单元的外支架示意图。
图4是正方体壳体的载药单元内，矩形小孔的壳体示意图。
图5是挤出式三维打印机打印在矩形孔壳体上一个面上打印第一层多孔支架示意图，画斜线部分为挤出的生物墨水。
图6是挤出式三维打印机在长方形孔壳体上一个面上打印多层的多孔支架示意图，画斜线部分为挤出的生物墨水。
图7是单元填充药物示意图。
其中：1为外支架，2为保护层，3为载药单元，4为单层的生物墨水，5为多层的生物墨水，6为在多层多孔结构的基础上，壳体上小孔留下的孔隙，7为塑料薄膜，8为液体药物。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实例。
本发明提出一种适合中小段骨修复的新型支架，其能携带较多数量和较多种类的药物，同时延长药物的作用时间，能更好地应用于骨组织修复领域。
本发明提供了一种适用于骨缺损修复的生物活性支架，该生物活性支架由外支架1、在外支架外层的保护层2，以及位于外支架内的载药单元3组成，所述载药单元由壳体，包裹在所述壳体外的支架，以及分布在壳体和支架内的药物组成，所述壳体外支架为多孔支架，孔隙率为10%～60%，孔径为50～500微米，孔的形状可以是正方形、长方形、三角形，圆形等，所述的外支架，保护层，支架和壳体均采用生物活性材料制成，所述生物活性材料可以是钙镁硅酸盐、硅酸钙、磷酸三钙、羟基磷灰石等材料。
上述骨缺损修复的生物活性支架外支架为框架结构，具有高的力学强度，慢的降解速度，可以是钙镁磷酸盐材料。
上述骨缺损修复的生物活性支架保护层为致密层，具有相对较慢的降解速度，可以是磷酸三钙、羟基磷灰石等材料。
上述骨缺损修复的生物活性支架的载药单元位于保护层内部，上述单元为外部由多孔支架包裹的壳体，所述的壳体具有一定的力学强度，可以是钙镁磷酸盐、硅酸钙材料，所述壳体的每个面的中心都有一个孔。
上述壳体外部支架可以是钙镁磷酸盐、硅酸钙、磷酸三钙、羟基磷灰石等材料。
优选的，外支架的截面形状可以是正方形，圆形或者三角形。
进一步的，框架结构内立柱的截面为边长为1～2mm的正方形或直径为1.2～2.4mm的圆形或者边长为1.1～2.2mm的三角形。
进一步的，外支架内相邻载药单元的间隔面厚度为0.1～1mm。
优选的，保护层的厚度为0.1～2mm。
进一步的，壳体形状可以为正方体，长方体等，壁厚为0.1～0.5mm。
进一步的，壳体各面中心孔的形状可以是正方形，长方形，圆形等。
更进一步地，孔的孔径尺寸是上述多孔支架孔径尺寸的2～12倍。
优选的，壳体外包裹的支架厚度为0.8～1.8mm。
优选的，载药单元的个数可以是一个，两个或者多个。每个载药单元内的药物类型可以相同也可以不同，可以是多个形状相同的载药单元，也可以是多个形状不同的载药单元。
优选的，所述药物可以是双膦酸盐类、美多巴、低分子肝素、前列地儿等。
如图1所示，是本发明的一种适用于骨缺损修复的生物活性支架的制造方法流程示意图，包括以下步骤：
1）根据需要将生物活性材料与光敏树脂或者水凝胶混合均匀，分别得到分散均匀的生物墨水，准备需要携带的药水。
2）根据材料烧结前后的收缩率设计煅烧前的外支架模型，并把模型导入到打印机内，把步骤1）制得的生物墨水加入到打印机内，利用三维打印机制造外支架毛坯。清洗所得的外支架毛坯，然后在烘箱内烘干，并将其放到高温炉中高温煅烧，冷却后得到可降解外支架。
3）设计壳体模型，并把模型导入到打印机内。把步骤1）制得的生物墨水加入到打印机内，启动打印机，制造壳体毛坯。清洗所得到的壳体毛坯，然后在烘箱内烘干得到壳体。
4）将步骤1）制得的生物墨水加入到打印装置中，设计需要打印的支架形状和尺寸，喷头的挤出速度和移动速度。将壳体置于工作平面上，启动打印机，挤出单元的生物墨水被挤出到上表面，得到单层生物墨水4，将其翻转，其它几个面也挤出生物墨水，重复多次得到孔隙6和多层生物墨水5包裹的壳体，即得到上述单元毛坯。将上述单元毛坯在烘箱内烘干，并将其放在高温炉里高温煅烧，冷却后得到所述空心单元。
5）根据实际需要，重复步骤3）～4）多次，可得到多个空心单元。
6）将单元四周用塑料薄膜7包裹起来，将其下底面缓慢浸入液体药物8中，待药物填充完毕，取出，并打开保鲜膜得到载药单元。
7）将载药单元置于外支架内，并设计保护层模型，将模型导入打印机内，将保护层生物墨水加入到打印机中，设置喷头的挤出速度和移动速度，用打印机打印出上表面保护层毛坯，将其翻转，各个面都打印出保护层毛坯，即得到所述适用于骨缺损修复的生物活性支架毛坯。烘干所得到的生物活性支架毛坯，即可得到适用于骨缺损修复的生物活性支架。
进一步的，在光固化打印完每一层后应该用刮板刮一次。
进一步的，生物活性材料与光敏树脂溶液质量比为0.8~1.3。
进一步的，打印外支架时光固化打印机层厚参数为0.05~0.1mm,打印单元内部壳体时光固化打印机层厚参数为0.01~0.05mm。
进一步的，所述煅烧温度为1000℃~1100℃，升温速度为1~3℃/min，保温时间为1～6小时。
本发明的生物活性支架，植入体内后，外支架承受压力，随着植入时间的增加，保护层逐渐被降解，从而使生物活性支架内的载药单元外部多孔支架裸露出来，载药单元外部多孔支架内的药物开始释放。随着单元外部多孔支架内药物的释放，孔隙处压强降低，孔隙处和壳体内部存在的压力差会促进壳体内部药物会逐渐渗出，等药物释放完，生物活性支架也慢慢降解完。当外部多孔支架降解速度快，在药物没有释放完之前，多孔支架就已经全部降解，这时壳体表面的小孔就会完全暴露出来，壳体内部的剩余药物因为孔隙的增大而快速释放，利用这种药物释放过程可以填充需要一开始的时候，按一定速度均匀释放，后期在某一时刻释放大量药物的药物，适合于对药物释放有前期匀速释放，后期大量快速释放需求的应用场合；当出现外部多孔支架降解速度慢，在其完全降解完之前，药物就已经全部释放的情况时，药物在体内一直处于一个匀速释放的过程，利用这种药物释放过程可以填充需要匀速释放的药物，适合于药物一直维持在一个释放速度的场合。根据上述2种情况，可以根据具体应用场合的需要，设计相应的支架。
支架植入体内后，保护层先逐渐降解，通过控制保护层的壁厚可以控制药物开始释放的时间，厚度越厚，药物开始释放前的等待时间越长，壁厚越薄，药物开始释放前的等待时间越短。
保护层降解后露出多孔支架，一方面，多孔支架能够增大药物与新生长的组织的接触面积，另一方面，多孔支架能够保证单元内药物不会随意流出。多孔支架的厚度，孔隙率，孔型和孔径可以控制药物的释放速度，厚度越大，释放速度越慢，厚度越小，释放速度越快，孔隙率越高，释放速度越快，孔隙率越小，释放速度越慢，孔径越大释放速度越快，孔径越小释放速度越慢。孔径由外而内逐渐增大，可以控制让药物释放速率逐渐增大，孔径由外而内逐渐减小，可以控制让药物的释放速率逐渐减小。
单元内壳体起储存与释放药物的作用，壳体为空心体，可以在相同外径的情况下提高壳体的载药量，也可以通过减小壳体的壁厚，提高载药量。
当只需要一种药物来治疗时，可以选择相同的单元或者选择一个单元；当需要增加药物的剂量时，可以通过增加单元的个数来实现。当需要多种药物来治疗时，可以通过增加单元的个数，在不同的单元填充不同的药物，即可使多种药物同时作用于患处。
当需要多种药物按照一定比例来释放时，可以按照用药比例来设计不同药物的单元数量，可以按照用药比例来设计不同药物的单元大小，也可以按照用药比例设计壳体外面多孔支架的孔隙大小。
实施例1：
该实施例制造的如图2所示的适用于骨缺损修复的生物活性支架，携带同种药物即双膦酸盐，包含两个相同的形状为正方体的单元，外支架材料用钙镁硅酸盐，壳体材料为钙镁硅酸盐，多孔支架材料为羟基磷灰石，保护层材料为羟基磷灰石。
1）按质量百分比为1.1：1将钙镁硅酸盐粉体与光敏树脂溶液均匀混合，得到外支架生物墨水和壳体生物墨水。将羟基磷灰石粉体与水凝胶溶液按质量百分比为3：2的比例均匀混合，得到多孔支架生物墨水和保护层生物墨水。准备所需的填充在单元内的双膦酸盐液体药物。
2）根据材料烧结前后的收缩率，外支架最后的形状和尺寸，设计煅烧前的外支架模型，框架结构的截面为边长为7mm的正方形，框架结构的立柱为边长为1mm的正方形，相邻单元的分隔面厚度为0.5mm。并把模型转换成光固化打印机可以识别的STL文件格式，将该文件导入到光固化打印机内。将外支架生物墨水加入到光固化打印机的储液槽内，启动光固化打印机，打印机分层固化生物墨水，得到外支架毛坯。用水清洗得到的外支架毛坯，去除外支架表面没有固化的生物墨水，然后在70℃烘箱内烘6小时，去除水分。将外支架放到高温炉中高温煅烧，经1100℃高温煅烧4小时，升温速度为1℃/min，常温冷却后得到如图3所示的可降解外支架。
3）根据外支架的尺寸，设计壳体模型，壳体模型的边长为3.5mm，并把模型文件转换成光固化三维打印机可识别的STL文件格式，将该文件导入到光固化三维打印机内。把步骤1）中的壳体生物墨水加入到光固化打印机的储液槽内，启动光固化打印机，打印机分层固化生物墨水，得到如图4所示的壳体毛坯。用水清洗得到的壳体毛坯，去除内部和表面没有固化的生物墨水，然后在60℃烘箱内烘6小时，去除水分。
4）将步骤1）中的多孔支架生物墨水加入到打印机挤出单元内，进行真空去泡处理，选择喷头截面为圆形，直径为为0.3mm。在计算机中设置需要打印的支架形状为若干条有间隔的线段，线段间隔为两个喷头直径的长度，高度为0.3mm，长度为与壳体平行的棱边长度，喷头的移动速度为5mm/s。三维打印装置回零，如图5，图6所示，将壳体置于工作平面上，其中一个顶点与三维打印装置顶点重合，挤出单元的生物墨水被挤出到上表面，然后将其翻转，其它五个面也挤出生物墨水，重复三次得到四层多孔支架包裹的壳体，即上述空心单元毛坯。将得到的空心单元毛坯在烘箱内烘干，将毛坯放在高温炉里面高温煅烧，经1100℃高温煅烧6小时，升温速度为1℃/min，常温冷却后得到所述空心单元。
5）重复步骤3）～4）共制造两个空心单元。
6）如图7所示，将空心单元四周用保鲜膜包裹起来，将下底面缓慢浸入双膦酸盐液体药物中，待药物填充完毕，取出，打开保鲜膜即可得到载药单元。
7）将载药单元置于外支架内，并设计保护层模型，将模型导入打印机内，将保护层生物墨水加入到打印机中，设置喷头的挤出速度和移动速度，用打印机打印出上表面保护层毛坯，将其翻转，各个面都打印出保护层毛坯，即得到所述适用于骨缺损修复的生物活性支架毛坯。烘干所得到的生物活性支架毛坯即可得到如图2所示的适用于骨缺损修复的生物活性支架。
上述实施例制备得到的支架可以携带较多数量和较多种类的药物，按照需要逐步降解，最终达到治疗骨缺损的效果。

Claims (10)

1.一种适用于骨缺损修复的生物活性支架，其特征在于，该生物活性支架由外支架、在外支架外层的保护层，以及位于外支架内的载药单元组成；
所述载药单元由壳体，包裹在所述壳体外的支架，以及分布在壳体和支架内的药物组成，所述支架为多孔支架，孔隙率为10%～60%，孔径为50～500微米，孔的形状为正方形、长方形、三角形或圆形；所述的外支架，保护层，支架和壳体均采用生物活性材料制成，所述生物活性材料为钙镁磷酸盐、硅酸钙、磷酸三钙或羟基磷灰石。
2.根据权利要求1所述的适用于骨缺损修复的生物活性支架，其特征在于，所述的外支架具有高的力学强度，采用钙镁硅酸盐材料，所述的保护层具有慢的降解速度，采用磷酸三钙或羟基磷灰石，所述的壳体具有一定的力学强度，采用钙镁硅酸盐、硅酸钙材料，所述的支架采用钙镁磷酸盐、硅酸钙、磷酸三钙或羟基磷灰石。
3.根据权利要求1所述的适用于骨缺损修复的生物活性支架，其特征在于，上述骨缺损修复的生物活性支架的外支架为框架结构，框架结构内立柱的截面为边长为1～2mm的正方形或直径为1.2～2.4mm的圆形或者边长为1.1～2.2mm三角形，外支架内相邻单元的间隔面厚度为0.1～1mm。
4.根据权利要求1所述的适用于骨缺损修复的生物活性支架，其特征在于，所述的保护层为致密层，厚度为0.1～2mm。
5.根据权利要求1所述的适用于骨缺损修复的生物活性支架，其特征在于，所述壳体的壁厚为0.1～0.5mm。
6.根据权利要求1所述的适用于骨缺损修复的生物活性支架，其特征在于，所述壳体的形状为正方体或长方体，壳体上、下、左、右、前、后的中心都有一个孔，孔的形状为正方形、长方形或圆形；所述孔的孔径尺寸是上述多孔支架孔径尺寸的2～12倍。
7.根据权利要求1所述的适用于骨缺损修复的生物活性支架，其特征在于，所述的壳体外边包裹的支架厚度为0.8～1.8mm。
8.根据权利要求1所述的适用于骨缺损修复的生物活性支架，其特征在于，所述载药单元的数量有多个。
9.根据权利要求1所述的适用于骨缺损修复的生物活性支架，其特征在于，所述的药物为双膦酸盐类、美多巴、低分子肝素、泼尼松、环磷酰胺或甲氨蝶呤。
10.一种根据权利要求1所述的适用于骨缺损修复的生物活性支架的制造方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）根据需要将生物材料与光敏树脂或者与水凝胶混合均匀，分别得到分散均匀的生物墨水，准备液体药物；
2）根据材料烧结前后收缩率设计煅烧前的模型，并把模型导入到打印机内，把步骤1）中的生物墨水加入到打印机内，利用三维打印机制造外支架毛坯，清洗得到的外支架毛坯，然后在烘箱内烘干，将毛坯放到高温炉里面高温煅烧，冷却后得到可降解外支架；
3）设计壳体模型，并把模型导入到打印机内；把步骤1）中的生物墨水加入到打印机内，启动打印机制造壳体毛坯；清洗得到的壳体毛坯，并在烘箱内烘干得到壳体；
4）设计支架模型并把模型导入打印机内；将步骤1）中的生物墨水加入到打印机内，启动打印机，在壳体上打印多孔支架得到单元毛坯；将得到的单元毛坯在烘箱内烘干，将毛坯放到高温炉里面高温煅烧，冷却后得到所述空心单元；
5）重复步骤3）～4）可按需要制造多个尺寸相同或不同的空心单元；
6）将药物填充进空心单元内，得到载药单元；
7）将载药单元置于外支架内，并设计保护层模型，将保护层模型导入打印机内；用打印机打印出保护层，并烘干，即可得到上述适用于骨缺损修复的生物活性支架。
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EP2407184A2 (de) * 2010-07-16 2012-01-18 Biotronik AG Abluminal beschichtete Wirkstoff-freisetzende Stents mit einer formschlüssigen Schutzschicht
CN105769382A (zh) * 2016-02-24 2016-07-20 浙江大学 适合骨再生修复的生物活性多孔结构支架及其制造方法
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