KR101019186B1 - 3차원 다공성 고분자 지지체의 제조방법 - Google Patents

3차원 다공성 고분자 지지체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 준비된 고분자 용액에 필러를 첨가하여 필러가 포함된 고분자 용액을 별도의 가열 없이 상온에서 제조하는 단계, 상기 필러가 첨가된 고분자 용액을 압출적층조형 장치를 이용하여 다공성 고분자 예비 지지체를 압출하여 적층조형하는 단계 및 상기 다공성 고분자 예비 지지체 내에서 필러를 추출하여 제거하는 단계를 포함하는, 조직공학용 3차원 다공성 고분자 지지체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 쾌속조형 기술을 사용하면서도 가열 과정이 필요 없고, 경화용 매체나 다른 경화장치를 사용하지 않고 적층조형이 가능한 조직공학용 3차원 다공성 고분자 지지체의 제조방법을 제공한다.
생분해성 고분자, 3차원 다공성 지지체, 조직공학, 쾌속조형기술, 필러

Description

3차원 다공성 고분자 지지체의 제조방법{Method for preparing 3-dimensional porous polymer scaffold}
본 발명은 3차원 다공성 고분자 지지체의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 생분해성 고분자를 용융하지 않고 용매를 사용하여 용액을 제조하고 필러를 혼합하여 상온에서 압출하여 제조하는, 조직공학용 3차원 다공성 고분자 지지체의 제조방법에 관한 것이다.
최근 생명공학 분야 중에서도 조직의 치료 및 재생을 위한 조직공학(tissue engineering) 분야가 발달하고 있다. 조직공학은 생명과학과 공학의 기본 개념과 기술을 통합 응용하여 생체조직의 구조와 기능 사이의 상관관계를 이해하고, 나아가 생체조직의 대용품을 만들어 다시 체내에 이식함으로써 우리 몸의 기능을 유지, 향상 또는 복원하는 것을 목적으로 하는 응용학문이다.
높은 수준의 의료공학 기술이 급속한 성장을 보이고 있음에도 불구하고, 인 체장기나 조직의 손상은 빈번히 발생하고, 이를 치료하기 위한 장기이식 수술은 기술적인 어려움, 높은 비용 및 면역 억제제의 사용에 따른 부작용 등과 같은 많은 문제점을 안고 있다.
장기 이식의 새로운 접근법으로서 조직 공학을 이용한 인공장기의 개발이나 조직의 재생에 대한 필요성이 크게 대두되고 있다. 조직 공학의 기본 원리는 환자의 몸에서 필요한 조직을 채취하고 그 조직으로부터 세포를 분리한 다음 분리된 세포를 지지체에 배양하여 세포-지지체 복합체를 제조한 후 세포-지지체 복합체를 다시 인체 내에 이식하는 것이다.
이러한 세포-지지체는 생체내 안전성뿐만 아니라 크게 세 가지 조건을 만족해야 한다. 첫째 세포의 부착, 증식, 분화의 활성에 도움을 주는 재료로 제조되어야 하고, 둘째 지지체 전체적으로 세포의 증식과 조직 재생이 원활할 수 있는 다공성 구조로 제조되어야 하며, 셋째 이러한 다공성 구조의 기공들 간에 상호 연결성이 좋아야 한다.
이러한 다공성 고분자 지지체를 제작하기 위한 방법으로는 입자 침출법(particulate leaching), 유화동결 건조법(emulsion freeze-drying), 고압기체 팽창법(high pressure gas expansion) 및 상분리법(phase separation) 등이 있다. 상기 입자 침출법은 생체적합한 고분자를 유기용매에 용해시킨 용액에 녹지 않는 소금 등의 입자를 혼합하여 주물을 제조한 후 용매를 제거하고 물을 사용하여 소금 입자를 용출하여 제거함으로써 기공을 형성하는 방법이다. 그러나 상기 입자 침출법은 잔존하는 소금염이나 거친 형상으로 인해 세포가 손상되는 문제가 있다.
상기 유화동결 건조법은 생체적합한 고분자를 유기용매에 용해시킨 용액 및 물의 유화액을 동결건조하여 유기용매와 물을 제거함으로써 기공을 형성하는 방법이다. 상기 고압기체 팽창법은 유기용매를 사용하지 않고 생체적합한 고분자를 주형에 넣고 압력을 가해 펠렛을 만들고 적당한 온도에서 고압의 가스를 상기 펠렛에 주입한 후 서서히 압력을 낮추어 가스가 방출되도록 하여 기공을 형성하는 방법이다. 이와 같은 유화동결 건조법 및 고압기체 팽창법은 열린 구조를 갖는 기공을 만드는데 한계가 있다.
상기 상분리법은 생체적합한 고분자를 유기용매에 용해시킨 용액에 승화성 물질 또는 용해도가 다른 용매를 추가하고 승화 또는 온도변화에 따른 용액의 상분리에 의해 공극을 형성하는 방법이다. 그러나 상기 상분리법은 기공의 크기가 너무 작아 세포 배양이 어려운 문제가 있다.
이러한 문제점을 극복하고자 상기 방법들을 혼용한 다양한 연구가 활발히 진행되고 있다. 대한민국 특허출원 제2005-8442호에서는 고분자 용액에 기체를 혼입시킨 후 상기 기체가 혼합된 용액을 동결건조시켜 다공성 고분자 지지체를 제조하는 방법에 대해 개시하고 있다. 또한 대한민국 특허출원 제2006-66366호에서는 생분해성 고분자를 녹인 유기상에 발포성 염을 녹인 수용액을 첨가하여 빠른 속도의 교반을 통해 발포된 기체로 균일하고 안정된 유화액을 형성시키고, 계면활성제가 포함된 수용액에 재분산, 유화시키는 이중 유화단계를 포함하는 고분자 지지체의 제조방법에 대해 개시하고 있다.
이와 같이, 지지체를 다공성 구조로 제조하기 위해서 여러 시도가 있어 왔지만 아직까지 그 효과 면에서 미흡한 실정이다.
최근 쾌속조형(rapid prototyping, RP) 기술의 발달로 무기물질을 원료로 하는 쾌속조형에서는 나노단위의 조형이 가능해졌으나, 이러한 조형기기는 산업용으로만 개발되고 생체의료용 지지체의 쾌속 조형에 대해서는 연구가 미미한 실정이다. 이러한 쾌속조형 기술로는 융착조형법(FDM : Fused Deposition Modelling)을 들 수 있다. FDM 방식은 가는 노즐로 필라멘트를 압출하여 가는 선 모양으로 면상에 주사시킴으로써 적층조형하는 방식이다. 그러나, 이러한 FDM 방식은 재료를 필라멘트 형태로 가공해야 하고, 노즐을 통해 재료를 용융상태로 밀어내기 위해 가열장치가 필요하다. 따라서, 사용 재료가 용융상태에서 점성이 높은 열가소성 고분자로 제한적인 단점이 있다. 재료를 높은 온도로 가열하게 되면, 열적 물성 변화에 민감한 고분자 재료의 경우 열 변형이 수반될 수 있고, 세포, 생리활성물질, 약물 등과 같이 열이 가해지면 변질되거나 기능이 무효화되는 생물학적, 의학적인 재료가 사용될 수 없기 때문에, 쾌속조형 기술이 생체 생체조직공학 분야에 응용되는데 있어 한계를 가지게 된다(I, Zein et al. Biomaterial vol. 23, 2002, 1169-1185).
최근 원재료 필라멘트를 준비하지 않으며, 가열장치도 필요 없는 개량된 FDM 방법 들이 제안되고 있는데, 이러한 방법들은 재료를 적정한 용매를 사용하여 녹인 후 용액, 젤, 슬러리, 페이스트 상태로 만들어 카트리지 내에 넣고 압력을 주어 노즐을 통해 재료를 압출하여 층층이 쌓아서 3차원 구조물을 제조한다. 이러한 경우, 압출한 재료를 경화시키기 위해 액상이나 젤 상태의 매체(medium)를 사용하거나, 재료 경화를 위한 냉각장치 등을 사용한다.
상기와 같은 기술들은 3차원 고분자 구조물을 제조하는데, 재료를 고온으로 가열하여 압출하거나, 가열하지 않고 용액을 사용하는 경우에는 압출한 재료를 경화시키기 위한 매체를 사용하거나, 압출한 재료의 경화를 위해 냉각장치 등의 부대 장치를 사용한다. 즉, 이들 방법은 재료를 가열하는 경우 가열장치 등의 설비가 필요하고, 세포, 생리활성물질, 약물 등과 같이 열이 가해지면 변질되거나 기능이 무효화되는 생물학적, 의학적인 재료에 적용할 수 없는 단점이 있고, 재료를 가열하지 않고 압출하는 방식에 있어서도 경화 매체를 사용하거나, 냉각 장치 등의 압출한 재료의 경화를 위한 부대 설비들이 필요하여 작업의 번거로움이나 비용 증가와 같은 문제점을 가진다.
이에 본 발명자들은 고분자 용액에 필러를 첨가하여 재료의 점도를 높이고, 이를 압출적층조형 장치를 이용하여 압출하여 재료의 가열 없이 작업을 할 수 있으며, 압출된 재료의 충분한 점성으로 인하여 경화용 매체나 다른 경화장치를 사용하지 않고 적층조형할 수 있는 3차원 다공성 고분자 지지체의 제조방법을 개발하기에 이른 것이다.
본 발명의 목적은 쾌속조형 기술을 이용한 조직공학용 3차원 다공성 고분자 지지체의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 조직공학용으로 사용되는 3차원 다공성 고분자 지지체를 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 준비된 고분자 용액에 필러를 첨가하여 필러가 포함된 고분자 용액을 별도의 가열없이 상온에서 제조하는 단계, 상기 필러가 첨가된 고분자 용액을 압출적층조형 장치를 이용하여 다공성 고분자 예비 지지체를 압출하여 적층조형하는 단계 및 상기 다공성 고분자 예비 지지체 내에서 필러를 추출하여 제거하는 단계를 포함하는, 조직공학용 3차원 다공성 고분자 지지체의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 쾌속조형 기술을 사용하면서도 가열 과정이 필요 없고, 경화용 매체나 다른 경화장치를 사용하지 않고 적층조형이 가능한 조직공학용 3차원 다공성 고분자 지지체의 제조방법을 제공함으로써, 높은 기공률을 가지고, 기공의 크기가 자유롭게 조절되며, 기공들의 상호연결성이 우수한, 조직공학용 3차원 다공성 고분자 지지체를 제공할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 준비된 고분자 용액에 필러를 첨가하여 필러가 포함된 고분자 용액을 별도의 가열없이 상온에서 제조하는 단계(단계 1), 상기 필러가 첨가된 고분자 용액을 압출적층조형 장치를 이용하여 다공성 고분자 예비 지지체를 압출하여 적층조형하는 단계(단계 2) 및 상기 다공성 고분자 예비 지지체 내에서 필러를 추출하여 제거하는 단계(단계 3)를 포함하는 3차원 다공성 고분자 지지체의 제조방법을 제공한다.
하기에서 도 1을 참조하여 본 발명의 다공성 고분자 지지체의 제조방법을 단계별로 구체적으로 설명한다.
상기 단계 1은 고분자 용액(2)에 필러(3)를 첨가하여 필러가 포함된 고분자 용액(4)을 별도의 가열없이 상온에서 제조하는 단계이다. 상기 단계에서는 필러가 포함된 고분자 용액(4)을 제조시 가열하지 않고 제조하기 때문에 세포, 생리활성물질, 약물 등과 같이 열이 가해지면 변질되거나 기능이 무효화되는 것을 방지할 수 있다.
이와 같이 상기 고분자를 유기 용매에 용해하여 제조한 고분자 용액(2)에 필러(3)를 첨가하고 압출적층조형한 후 필러를 추출제거하는 경우 기공의 수를 증가시켜 높은 기공률을 가질 뿐만 아니라 기공의 크기가 균일하고 상호 연결성이 우수한 3차원 다공성 고분자 지지체를 제조할 수 있다.
상기 3차원 다공성 고분자 지지체(1)는 조직공학 분야에서 사용될 수 있는 세포의 부착, 증식, 분화의 활성에 도움을 주는 고분자를 사용하여야 한다. 따라서 본 발명에서 사용될 수 있는 고분자는 생체적합성 및 생분해성이 우수한 고분자를 사용한다. 구체적으로, 본 발명에서 사용될 수 있는 고분자로 Poly ε-caprolactone(PCL), Poly lactide-co-glicolide(PLGA), Poly lactide-co caprolactone(PLCL), Poly-L-lactide(PLLA), Polylactide(PLA), Polyglicolide(PGA), Polydioxanone(PDO), Poly β-hydroxybutyrate(PHB) 등을 단독 또는 공중합하여 사용할 수 있다. 상기 유기용매는 클로로포름 등을 사용할 수 있고, 상기 고분자 용액을 만들 수 있는 것은 어느 것이나 사용 가능하다.
조직 공학 분야에서 사용되는 지지체(1)는 높은 기공률을 가질수록, 크기가 균일한 기공을 가질수록, 기공들의 상호연결성이 우수할수록, 세포가 부착하여 자랄 수 있는 최대의 부착표면적을 제공하고, 산소나 영양분 공급 및 대사물질 배출의 통로를 다수 제공함으로써 세포의 부착, 증식, 분화 및 조직 재생이 잘 일어날 수 있게 한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 필러(3)는 고분자 용액의 점도를 증강시키기 위 한 수용성 염 또는 발포성 염을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 필러(3)로는 Sodium chloride(NaCl), Sodium bicarbonate(NaHCO3), Ammonium bicarbonate(NH4HCO3) 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 단계 2는 단계 1에서 제조된 필러가 포함된 고분자 용액(4)을 압출기를 이용하여 다공성 고분자 예비 지지체를 압출하여 적층조형하는 단계이다. 상기 단계 2의 압출 과정에서는 단계 1에서 제조된 용액을 경화시키기 위한 별도의 경화용 매체 또는 경화용 냉각장치의 사용에 의한 추가적인 경화단계를 수반하지 않는다. 또한 상기 단계 2에서 고분자 용액을 압출기로 압출하는 공정은 컴퓨터 프로그램에 의해 제어된다. 압출기(5)는 도 2에 나타낸 바와 같이 3축 제어 적층조형 장치에 부착되어 필러가 포함된 고분자 용액(4)을 노즐(6)을 통해 압출하여 지그재그 방식으로 가는 고분자 선을 층간에 수직이 되도록 면상에 주사한다. 이와 같이 상기 단계 2에서의 압출 공정에서 컴퓨터 프로그램을 사용하여 기공의 크기를 100 μm 에서 1000 μm 사이의 크기가 되도록 제어할 수 있으며, 도 3에 나타낸 바와 같이 원하는 기공의 크기 및 균일도를 가진 3차원 다공성 고분자 예비 지지체를 제조할 수 있다.
상기 단계 3은 단계 2에서 압출된 3차원 다공성 고분자 예비 지지체 내에서 필러(3)를 추출하여 제거하는 단계이다. 보다 구체적으로 압출된 다공성 고분자 예 비 지지체에 포함된 필러를 물(water), 구연산수용액(aqueous citric acid) 등의 용액에 침적시켜 필러를 추출하여 제거함으로써 1 μm 에서 100 μm 사이 범위의 기공의 형성할 수 있다. 도 4에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 3차원 다공성 고분자 지지체는 가는 고분자 선 내부에 제거된 필러에 의해 기공이 형성되어 전체적으로 2중 또는 다중 기공 구조를 나타내는 것을 알 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 따라 제조된 3차원 다공성 고분자 지지체를 제공한다. 본 발명에 따른 3차원 다공성 고분자 지지체 내부에는 필러가 제거된 공간에 1 μm 에서 100 μm 사이 범위의 이중 또는 다중 기공이 형성된다.
상기 3차원 다공성 고분자 지지체는 조직공학용 다공성 지지체로서, 세포 또는 조직의 지지체 내 성장을 유도하고, 산소, 영양분 및/또는 대사물질의 배출 통로를 제공하는 손상된 조직 재생용 지지체 또는 세포 배양 지지체로 사용될 수 있다.
[ 실시예 1]
Poly ε-caprolactone(PCL) 고분자를 유기용매인 클로로포름(chloroform)으로 용해하여 고분자 용액을 준비한 후, Sodium chloride(NaCl) 필러를 첨가하여 필러가 포함된 고분자 용액을 제조하였다. 이 때 사용된 필러의 입자크기는 1 μm 에서 100 μm 사이 범위였다. 이후 3축 적층조형기에 장착된 압출기 내에 필러가 포함된 고분자 용액을 넣고 압출하면서 적층조형하여 3차원적 형태가 유지된 다공 성 고분자 예비 지지체를 제조하였다. 제조된 다공성 고분자 예비 지지체를 물(증류수)에 넣어 필러를 추출제거하여 3차원 다공성 PCL 고분자 지지체를 제조하였다. 제조된 3차원 다공성 PCL 고분자 지지체를 주사전자현미경으로 관찰한 사진을 도 5 및 도 6에 나타내었다. 도 5 및 도 6에 나타난 바와 같이 기공의 크기가 일정한 3차원 다공성 고분자 지지체가 제조되었음을 알 수 있다.
[ 실시예 2]
Poly ε-caprolactone(PCL) 고분자를 유기용매인 클로로포름(chloroform)으로 용해하여 고분자 용액을 준비한 후, Sodium bicarbonate(NaHCO3) 필러를 첨가하여 필러가 포함된 고분자 용액을 제조하였다. 이 때 사용된 필러의 입자크기는 1 μm 에서 100 μm 사이 범위였다. 이후 3축 적층조형기에 장착된 압출기 내에 필러가 포함된 고분자 용액을 넣고 압출하면서 적층조형하여 3차원적 형태가 유지된 다공성 고분자 예비 지지체를 제조하였다. 제조된 다공성 고분자 예비 지지체를 구연산수용액(aqueous citric acid)에 넣어 필러를 추출 제거하여 3차원 다공성 PCL 고분자 지지체를 제조하였다. 제조된 3차원 다공성 PCL 고분자 지지체를 주사전자현미경으로 관찰한 사진을 도 7에 나타내었다. 도 7에 나타난 바와 같이 기공의 크기가 일정한 3차원 다공성 고분자 지지체가 제조되었음을 알 수 있다.
[ 실시예 3]
Poly lactide-co-glicolide(PLGA) 고분자를 유기용매인 클로로포름(chloroform)으로 용해하여 고분자 용액을 준비한 후, Sodium chloride(NaCl) 필러를 첨가하여 필러가 포함된 고분자 용액을 제조하였다. 이 때 사용된 필러의 입자크기는 1 μm 에서 100 μm 사이 범위였다. 이후 3축 적층조형기에 장착된 압출기 내에 필러가 포함된 고분자 용액을 넣고 압출하면서 적층조형하여 3차원적 형태가 유지된 다공성 고분자 예비 지지체를 제조하였다. 제조된 다공성 고분자 예비 지지체를 물(증류수)에 넣어 필러를 추출 제거하여 3차원 다공성 PLGA 고분자 지지체를 제조하였다. 제조된 3차원 다공성 PLGA 고분자 지지체의 평면 사진을 도 8에 나타내었다. 도 8에 나타난 바와 같이 기공의 크기가 일정한 3차원 형상의 다공성 고분자 지지체가 제조되었음을 알 수 있다.
도 1은 본 발명의 3차원 다공성 고분자 지지체의 제조방법을 개략적으로 나타낸 도면이다.
도 2는 단계 2에서 압출기를 장착하여 다공성 예비 지지체를 제조하기 위해 사용된 3축 적층조형 장치의 사진이다.
도 3은 단계 2에서 제조된 3차원 다공성 고분자 예비 지지체의 사진이다.
도 4는 본 발명의 단계 3에서 제조된 다공성 고분자 지지체를 형성하는 가는 고분자 선의 단면을 나타내는 주사전자현미경(SEM) 사진이다.
도 5의 (a)는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 3차원 다공성 고분자 지지체의 평면을 나타내는 주사전자현미경(SEM) 사진이다.
도 5의 (b)는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 3차원 다공성 고분자 지지체의 측면을 나타내는 주사전자현미경(SEM) 사진이다.
도 6은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 3차원 다공성 고분자 지지체 표면을 보여주는 주사전자현미경(SEM) 사진이다.
도 7의 (a)는 본 발명의 실시예 2에 따라 제조된 3차원 다공성 고분자 지지체의 평면을 나타내는 주사전자현미경(SEM) 사진이다.
도 7의 (b)는 본 발명의 실시예 2에 따라 제조된 3차원 다공성 고분자 지지체의 측면을 나타내는 주사전자현미경(SEM) 사진이다.
도 8은 본 발명의 실시예 3에 따라 제조된 3차원 다공성 고분자 지지체의 평면을 보여주는 입체현미경(Stereoscope) 사진이다.
* 도면의 주요 부호에 대한 간단한 설명 *
1 : 다공성 고분자 지지체 2 : 고분자 용액
3 : 필러 4 : 필러포함 고분자 용액
5 : 압출기 6 : 노즐

Claims (9)

  1. 준비된 고분자 용액에 고분자 용액의 점도를 증강시키기 위한 수용성 염 또는 발포성 염의 필러를 첨가하여 필러가 포함된 고분자 용액을 별도의 가열없이 상온에서 제조하는 단계(단계 1),
    상기 필러가 첨가된 고분자 용액을 3축 적층 조형장치에 부착된 압출기를 이용하여 선형으로 압출하되, 지그재그 방식으로 층간에 수직이 되도록 면상에 주사함으로써 3차원 구조로 다공성 예비 지지체를 적층조형하는 단계(단계 2) 및,
    상기 예비 다공성 고분자 지지체 내에서 필러를 추출하여 제거하는 단계(단계 3)
    를 포함하는 3차원 다공성 고분자 지지체의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 1에서의 고분자 용액은 Poly ε-caprolactone(PCL), Poly lactide-co-glicolide(PLGA), Poly lactide-co caprolactone(PLCL), Poly-L-lactide(PLLA), Polylactide(PLA), Polyglicolide(PGA), Polydioxanone(PDO), 및 Poly β-hydroxybutyrate(PHB)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단독 또는 이들의 공중합체를 사용하여 제조되는 것을 특징으로 하는 3차원 다공성 고분자 지지체의 제조방법.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 필러는 Sodium chloride(NaCl), Sodium bicarbonate(NaHCO3) 및 Ammonium bicarbonate(NH4HCO3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 3차원 다공성 고분자 지지체의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 단계 2의 압출은 단계 1에서 제조된 용액을 경화시키기 위한 별도의 경화용 매체 또는 경화용 냉각장치의 사용에 의한 추가적인 경화단계를 수반하지 않는 것을 특징으로 하는 3차원 다공성 고분자 지지체의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 단계 2는 100 μm 내지 1000 μm 사이 크기의 기공이 형성되도록 수행되는 것을 특징으로 하는 3차원 다공성 고분자 지지체의 제조방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
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