CN112442143A - 一种肝素钠下脚料制备类肝素工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药回收利用技术领域，涉及一种肝素钠下脚料制备类肝素工艺。本发明从肝素钠下脚料中分离得到类肝素，最终得到比旋度为0°～＋40°、效价≥55.0 USPU/mg的正比旋类肝素和比旋度为‑15°～0°、效价≥55.0 USPU/mg的负比旋类肝素，提纯过程中得到使用的物质均为无公害、无毒物质，环境友好，可以为企业带来较高的实际利润。
Description
技术领域
本发明属于医药回收利用技术领域，涉及一种肝素钠下脚料制备类肝素工艺。
背景技术
人类把肝素作为临床的抗凝血药物已有70年左右，因其具备较好的抗凝血效果和其它的一些特性，为血液透析和心血管外科的发展做出了不可估量的贡献。随着今年来人们对肝素的深入研究，人们陆续发现肝素除抗凝血以外，还具有诸如：抗过敏、抗炎、抗癌、抗病毒等多种功效。随着人们对肝素临床研究的深入，发现在长期使用肝素的过程中，会产生很多副作用，同时大多数副作用均具有不可预见性，如个体差性，导致在临床应用中难以确定最适的用量；除小剂量肝素疗法外，其他的临床治疗中给肝素使用剂量和使用时间均需要进行跟踪监控；同时采用肝素诊疗时还会出现因为肝素而引发的血小板减少症等。
类肝素（heparinoid）即类似肝素的物质，是在化学结构上与肝素有一定程度的类似、具有抗凝血活性的酸性黏多糖类物质。类肝素具有抗血栓形成、消炎、止痛、改善患处血液循环、吸收渗出物、治愈水肿及浮肿、促进组织修复等作用。与肝素相比，类肝素的抗凝血作用弱而缓和，产生抗栓作用时出血可能性小，半衰期长等特点，用药安全，长期使用副作用少。该产品广泛用于软膏制剂、口服保健品、化妆品等。类肝素是一类混合物，它由乙酰肝素、硫酸皮肤素、肝素、硫酸软骨素和少量其他杂多糖组成，其中乙酰肝素和硫酸皮肤素为其主要成分。各组分所占比例不同，所组成的类肝素质量特性不同，表现为比旋度与效价值有所差异。目前此产品主要销往欧洲市场，价格区间一般在700～1600美元／公斤，其价格的高低与类肝素的比旋度和效价高低密切相关。目前此种类肝素产品在市场上供不应求，具有很好的应用前景。
目前肝素钠下脚料中含有的类肝素大多没有得到有效回收利用，主要原因在于，回收工序复杂，收率低下，因而造成资源的浪费。
发明内容
本发明针对传统类肝素钠下脚料中类肝素回收存在的问题提出一种新型的肝素钠下脚料制备类肝素工艺。
为了达到上述目的，本发明是采用下述的技术方案实现的：
一种肝素钠下脚料制备类肝素工艺,包括如下步骤:
(1)肝素钠粗分
将肝素钠下脚料按湿重10～15%w/v浓度加入纯化水后再加入4～8%w/v碳酸氢钠，搅拌至碳酸氢钠溶解，然后调整药液pH至5～6后加入乙醇，当药液中乙醇浓度为40%v/v以上时，在室温下静置沉淀，沉淀1～1.5小时后收集沉淀得到类肝素粗品；
(2)肝素钠精制
将步骤(1)得到的类肝素粗品按湿重10～15%w/v浓度加入纯化水后再加入5～8%w/v碳酸氢钠，碳酸氢钠溶解后，加入盐酸调整药液pH至5～6后加入乙醇，当药液中乙醇浓度为25～30%v/v时，在25～30℃下静置沉淀，沉淀1小时后收集沉淀制得比旋度为0°～＋40°、效价≥55.0 USPU/mg的正比旋类肝素；在上清液中加入乙醇，当上清液中乙醇浓度为45%v/v时，在25～30℃下静置沉淀，沉淀1～1.5小时后收集沉淀制得比旋度为-15°～0°、效价≥55.0USPU/mg的负比旋类肝素；
(3)氧化脱色
将上述精制的正比旋类肝素湿品加入纯化水溶解后，在20～25℃下调整药液pH8.0～9.0后，加入过氧化氢进行反应；
将上述精制的负比旋类肝素湿品加纯化水溶解后，在28～30℃下调整溶液pH8.0～9.0后，加入过氧化氢进行反应；
(4)沉淀
上述正比旋类肝素氧化反应2～3小时后，按质量体积比向药液中加入4～5%的碳酸氢钠溶解后，加入盐酸调整药液pH至中性，再加入2～4倍药液体积的乙醇，然后在室温下静置沉淀，沉淀3～5小时后收集沉淀物正比旋类肝素；
所述负比旋类肝素氧化反应4～6小时后，按质量体积比向药液中加入3～5%的碳酸氢钠溶解后，加入盐酸调整药液至中性，再加入2～4倍药液体积的乙醇，然后在室温下静置沉淀，沉淀3～6小时后收集沉淀物负比旋类肝素；
(5)冷冻干燥
将上述正比旋类肝素沉淀物按湿重35～38%浓度加入纯化水溶解后降温，降温至-30～-40℃时抽真空，当真空度≤10Pa后缓慢加热，加热至40～45℃后保温，保温1～2小时后制得比旋度为0°～＋40°、效价≥55.0 USPU/mg的正比旋类肝素；
将上述负比旋类肝素沉淀物按湿重35～38%浓度加入纯化水溶解后降温，降温至-30～-40℃时抽真空，当真空度≤10Pa后缓慢加热，加热至40～45℃后保温，保温1～2小时后制得比旋度为-15°～0°、效价≥55.0 USPU/mg的负比旋类肝素。
作为优选, 所述步骤(1)中加入碳酸氢钠搅拌至溶解后加入盐酸调节PH。
作为优选,所述步骤（3）中将精制的正比旋类肝素湿品加入纯化水溶解后，在25℃下调整药液pH8.0后，加入过氧化氢进行反应。
作为优选,所述步骤（3）中精制的负比旋类肝素湿品加纯化水溶解后，在30℃下调整溶液pH9.0后，加入过氧化氢进行反应。
作为优选,所述步骤（4）中正比旋类肝素氧化反应2.5小时后，按质量体积比向药液中加入5%的碳酸氢钠溶解后，加入盐酸调整药液pH至中性，再加入2倍药液体积的乙醇，然后在室温下静置沉淀，沉淀3小时后收集沉淀物正比旋类肝素。
作为优选,所述步骤（4）中负比旋类肝素氧化反应6小时后，按质量体积比向药液中加入5%的碳酸氢钠溶解后，加入盐酸调整药液至中性，再加入3倍药液体积的乙醇，然后在室温下静置沉淀，沉淀3.5小时后收集沉淀物负比旋类肝素。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果在于：
本发明从肝素钠下脚料中分离得到类肝素，最终得到比旋度为0°～＋40°、效价≥55.0USPU/mg的正比旋类肝素和比旋度为-15°～0°、效价≥55.0 USPU/mg的负比旋类肝素，提纯过程中得到使用的物质均为无公害、无毒物质，环境友好，可以为企业带来较高的实际利润。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发明还可以采用不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本发明并不限于下面公开说明书的具体实施例的限制。
实施例1
采用如下步骤制备类肝素钠。
(1)肝素钠粗分
将肝素钠下脚料按湿重10g加入纯化水100ml后再加入5g碳酸氢钠，搅拌至碳酸氢钠溶解，然后加入质量分数为10%的盐酸水溶液调整药液pH至5.0后加入乙醇，当药液中乙醇浓度为40%v/v时，在室温下静置沉淀，沉淀1.5小时后收集沉淀得到类肝素粗品；
(2)肝素钠精制
将步骤(1)得到的类肝素粗品按湿重10%w/v浓度加入纯化水后再加入8%w/v碳酸氢钠，碳酸氢钠溶解后，加入盐酸调整药液pH至6后加入乙醇，当药液中乙醇浓度为30%v/v时，在25℃下静置沉淀，沉淀1小时后收集沉淀制得比旋度为0°～＋40°、效价≥55.0 USPU/mg的正比旋类肝素；在上清液中加入乙醇，当上清液中乙醇浓度为45%v/v时，在30℃下静置沉淀，沉淀1.5小时后收集沉淀制得比旋度为-15°～0°、效价≥55.0 USPU/mg的负比旋类肝素；
(3)氧化脱色
将上述精制的正比旋类肝素湿品加入纯化水溶解后，在25℃下调整药液pH8.0后，加入过氧化氢进行反应；
将上述精制的负比旋类肝素湿品加纯化水溶解后，在30℃下调整溶液pH8.0后，加入过氧化氢进行反应；
(4)沉淀
上述正比旋类肝素氧化反应2小时后，按质量体积比向药液中加入5%的碳酸氢钠溶解后，加入盐酸调整药液pH至中性，再加入2倍药液体积的乙醇，然后在室温下静置沉淀，沉淀3小时后收集沉淀物正比旋类肝素；
所述负比旋类肝素氧化反应4小时后，按质量体积比向药液中加入3%的碳酸氢钠溶解后，加入盐酸调整药液至中性，再加入2倍药液体积的乙醇，然后在室温下静置沉淀，沉淀3小时后收集沉淀物负比旋类肝素；
(5)冷冻干燥
将上述正比旋类肝素沉淀物按湿重38%浓度加入纯化水溶解后降温，降温至-30℃时抽真空，当真空度≤10Pa后缓慢加热，加热至45℃后保温，保温2小时后 制得比旋度为0°～＋40°、效价≥55.0 USPU/mg的正比旋类肝素；
将上述负比旋类肝素沉淀物按湿重35%浓度加入纯化水溶解后降温，降温至-30℃时抽真空，当真空度≤10Pa后缓慢加热，加热至40℃后保温，保温1小时后制得比旋度为-15°～0°、效价≥50.5USPU/mg的负比旋类肝素。
实施例2
采用如下步骤制备类肝素钠。
(1)肝素钠粗分
将肝素钠下脚料按湿重10%w/v浓度加入纯化水后再加入8%w/v碳酸氢钠，搅拌至碳酸氢钠溶解，然后调整药液pH至5后加入乙醇，当药液中乙醇浓度为40%v/v以上时，在室温下静置沉淀，沉淀1小时后收集沉淀得到类肝素粗品；
(2)肝素钠精制
将步骤(1)得到的类肝素粗品按湿重12%w/v浓度加入纯化水后再加入6%w/v碳酸氢钠，碳酸氢钠溶解后，加入盐酸调整药液pH至6后加入乙醇，当药液中乙醇浓度为25%v/v时，在26℃下静置沉淀，沉淀1小时后收集沉淀制得比旋度为0°～＋40°、效价≥55.0 USPU/mg的正比旋类肝素；在上清液中加入乙醇，当上清液中乙醇浓度为45%v/v时，在27℃下静置沉淀，沉淀1小时后收集沉淀制得比旋度为-15°～0°、效价≥55.0 USPU/mg的负比旋类肝素；
(3)氧化脱色
将上述精制的正比旋类肝素湿品加入纯化水溶解后，在23℃下调整药液pH9.0后，加入过氧化氢进行反应；
将上述精制的负比旋类肝素湿品加纯化水溶解后，在28℃下调整溶液pH8.5后，加入过氧化氢进行反应；
(4)沉淀
上述正比旋类肝素氧化反应2.5小时后，按质量体积比向药液中加入4.5%的碳酸氢钠溶解后，加入盐酸调整药液pH至中性，再加入2.5倍药液体积的乙醇，然后在室温下静置沉淀，沉淀4小时后收集沉淀物正比旋类肝素；
所述负比旋类肝素氧化反应6小时后，按质量体积比向药液中加入3%的碳酸氢钠溶解后，加入盐酸调整药液至中性，再加入2倍药液体积的乙醇，然后在室温下静置沉淀，沉淀3小时后收集沉淀物负比旋类肝素；
(5)冷冻干燥
将上述正比旋类肝素沉淀物按湿重35%浓度加入纯化水溶解后降温，降温至-30℃时抽真空，当真空度≤10Pa后缓慢加热，加热至42℃后保温，保温1小时后制得比旋度为0°～＋40°、效价≥55.0 USPU/mg的正比旋类肝素；
将上述负比旋类肝素沉淀物按湿重36%浓度加入纯化水溶解后降温，降温至-30℃时抽真空，当真空度≤10Pa后缓慢加热，加热至45℃后保温，保温1小时后制得比旋度为-15°～0°、效价≥55.0 USPU/mg的负比旋类肝素。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例应用于其它领域，但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (6)
1.一种肝素钠下脚料制备类肝素工艺,其特征在于,包括如下步骤:
(1)肝素钠粗分
将肝素钠下脚料按湿重10～15%w/v浓度加入纯化水后再加入4～8%w/v碳酸氢钠，搅拌至碳酸氢钠溶解，然后调整药液pH至5～6后加入乙醇，当药液中乙醇浓度为40%v/v以上时，在室温下静置沉淀，沉淀1～1.5小时后收集沉淀得到类肝素粗品；
(2)肝素钠精制
将步骤(1)得到的类肝素粗品按湿重10～15%w/v浓度加入纯化水后再加入5～8%w/v碳酸氢钠，碳酸氢钠溶解后，加入盐酸调整药液pH至5～6后加入乙醇，当药液中乙醇浓度为25～30%v/v时，在25～30℃下静置沉淀，沉淀1小时后收集沉淀制得比旋度为0°～＋40°、效价≥55.0 USPU/mg的正比旋类肝素；在上清液中加入乙醇，当上清液中乙醇浓度为45%v/v时，在25～30℃下静置沉淀，沉淀1～1.5小时后收集沉淀制得比旋度为-15°～0°、效价≥55.0USPU/mg的负比旋类肝素；
(3)氧化脱色
将上述精制的正比旋类肝素湿品加入纯化水溶解后，在20～25℃下调整药液pH8.0～9.0后，加入过氧化氢进行反应；
将上述精制的负比旋类肝素湿品加纯化水溶解后，在28～30℃下调整溶液pH8.0～9.0后，加入过氧化氢进行反应；
(4)沉淀
上述正比旋类肝素氧化反应2～3小时后，按质量体积比向药液中加入4～5%的碳酸氢钠溶解后，加入盐酸调整药液pH至中性，再加入2～4倍药液体积的乙醇，然后在室温下静置沉淀，沉淀3～5小时后收集沉淀物正比旋类肝素；
所述负比旋类肝素氧化反应4～6小时后，按质量体积比向药液中加入3～5%的碳酸氢钠溶解后，加入盐酸调整药液至中性，再加入2～4倍药液体积的乙醇，然后在室温下静置沉淀，沉淀3～6小时后收集沉淀物负比旋类肝素；
(5)冷冻干燥
将上述正比旋类肝素沉淀物按湿重35～38%浓度加入纯化水溶解后降温，降温至-30～-40℃时抽真空，当真空度≤10Pa后缓慢加热，加热至40～45℃后保温，保温1～2小时后制得比旋度为0°～＋40°、效价≥55.0 USPU/mg的正比旋类肝素；
将上述负比旋类肝素沉淀物按湿重35～38%浓度加入纯化水溶解后降温，降温至-30～-40℃时抽真空，当真空度≤10Pa后缓慢加热，加热至40～45℃后保温，保温1～2小时后制得比旋度为-15°～0°、效价≥55.0 USPU/mg的负比旋类肝素。
2.根据权利要求1所述的肝素钠下脚料制备类肝素工艺,其特征在于, 所述步骤(1)中加入碳酸氢钠搅拌至溶解后加入盐酸调节PH。
3.根据权利要求1所述的肝素钠下脚料制备类肝素工艺,其特征在于,所述步骤（3）中将精制的正比旋类肝素湿品加入纯化水溶解后，在25℃下调整药液pH8.0后，加入过氧化氢进行反应。
4.根据权利要求1所述的肝素钠下脚料制备类肝素工艺,其特征在于, 所述步骤（3）中精制的负比旋类肝素湿品加纯化水溶解后，在30℃下调整溶液pH9.0后，加入过氧化氢进行反应。
5.根据权利要求1所述的肝素钠下脚料制备类肝素工艺,其特征在于, 所述步骤（4）中正比旋类肝素氧化反应2.5小时后，按质量体积比向药液中加入5%的碳酸氢钠溶解后，加入盐酸调整药液pH至中性，再加入2倍药液体积的乙醇，然后在室温下静置沉淀，沉淀3小时后收集沉淀物正比旋类肝素。
6.根据权利要求1所述的肝素钠下脚料制备类肝素工艺,其特征在于, 所述步骤（4）中负比旋类肝素氧化反应6小时后，按质量体积比向药液中加入5%的碳酸氢钠溶解后，加入盐酸调整药液至中性，再加入3倍药液体积的乙醇，然后在室温下静置沉淀，沉淀3.5小时后收集沉淀物负比旋类肝素。
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