CN112426513A - Golm1在制备预防、缓解或治疗急性化学性肝损伤的药物中的应用 - Google Patents

Golm1在制备预防、缓解或治疗急性化学性肝损伤的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了高尔基蛋白73(GOLM1)基因在防治急性化学性肝损伤的应用。本发明首次确定了GOLM1基因和急性化学性肝损伤的关系，GOLM1基因过表达可以减轻脂多糖和D‑氨基半乳糖诱导的急性化学性肝损伤，这表明GOLM1基因在急性化学性肝损伤中的功能，主要体现在GOLM1具有改善肝损伤的作用。针对GOLM1基因的上述功能，GOLM1可作为药物，用于预防、缓解和/或治疗急性化学性肝损伤；GOLM1可作为药物靶点，用于筛选预防、缓解和/或治疗急性化学性肝损伤的药物；GOLM1也可以作为基因治疗中的靶基因，用于设计和制备预防、缓解和/或治疗急性化学性肝损伤和/或生物学制剂。

Description

GOLM1在制备预防、缓解或治疗急性化学性肝损伤的药物中的 应用
技术领域
本发明属于生物治疗技术和基因工程药物技术领域，特别涉及一种GOLM1在制备预防、缓解或治疗急性化学性肝损伤的药物中的应用。
背景技术
临床由药物引起的肝损伤发病率在逐年增加，肝脏是人体新陈代谢的主要场所,也是药物代谢的重要器官。由于它具有清除病原微生物和毒素的能力，因此在宿主的防御反应中起着关键作用。但是，肝脏也是此类攻击的主要受害者，导致宿主免疫细胞的活化，从而引发炎症。急性肝损伤是一种严重的综合症，可导致高死亡率。它可能是由许多危险因素引起的，例如病毒，毒素，药物和酒精，临床表现的特点是急性肝坏死，脑水肿和临床多器官功能衰竭。急性肝损伤发展的潜在分子机制包括许多方面，包括炎症激活的失控，凋亡诱导的失调和活性氧(ROS)的过量产生。
GOLM1(高尔基蛋白73)是一种分子量为73kDa的Ⅱ型跨膜糖蛋白。GOLM1通常由多种组织的上皮细胞表达，正常肝脏中的GOLM1信号主要来自胆管上皮细胞的组成性表达，肝细胞中无表达或仅有少量表达。目前发现其与病毒感染相关，并具有影响肝癌细胞侵袭和迁移的能力，GP73通过激活肝癌细胞中的转化生长因子-β/Smads信号来促进上皮细胞转化，并且GP73在癌细胞中被特异性上调，以便在轻度缺氧的微环境中提供足够的氧气并促进转移，但是GP73与急性化学性肝损伤的关系尚未有文献记载。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种GOLM1在制备预防、缓解或治疗急性化学性肝损伤的药物中的应用，第一目的是确定GOLM1表达与急性化学性肝损伤的关系，提供GOLM1在制备预防、缓解或/和治疗急性化学性肝损伤药物中的应用；第二目的是提供GOLM1基因在作为筛选预防、缓解和/或治疗急性化学性肝损伤药物的药物靶标中的应用；第三目的是提供GOLM1作为基因治疗中的靶基因，用于设计和制备预防、缓解和/或治疗急性化学性肝损伤的药物和/或生物学制剂中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
GOLM1可应用在制备预防、缓解或治疗急性化学性肝损伤的药物中，所述急性化学性肝损伤包括四氯化碳、D-氨基半乳糖联合脂多糖、二甲基亚硝胺、α-萘基异硫氰酸酯或硫代乙酰胺等诱导的肝细胞坏死和肝功能障碍。
所述药物包括有效量的GOLM1重组蛋白，以及药学上可接受的辅料。
所述药物的剂型为注射给药剂型、注射给药剂型、皮肤给药剂型、皮肤给药剂型或腔道给药剂型。
GOLM1基因可作为筛选预防、缓解或治疗急性化学性肝损伤药物的药物靶标，所述药物包括小分子化合物和大分子化合物。
GOLM1还可作为基因治疗中的靶基因，用于设计和制备预防、缓解或治疗急性化学性肝损伤的药物或生物学制剂，所述药物或生物学制剂包括GOLM1的激活剂。
与现有技术相比，本发明首次确定了GOLM1基因和急性化学性肝损伤的关系，GOLM1过表达具有强大的抗凋亡作用，可以减轻脂多糖和D-氨基半乳糖诱导的急性化学性肝损伤，这表明GOLM1基因在急性化学性肝损伤中的功能，主要体现在GOLM1具有改善/预防/治疗肝损伤的作用。针对GOLM1基因的上述功能，GOLM1可作为药物，用于预防、缓解和/或治疗急性化学性肝损伤；GOLM1可作为药物靶点，用于筛选预防、缓解和/或治疗急性化学性肝损伤的药物；GOLM1也可以作为基因治疗中的靶基因，用于设计和制备预防、缓解和/或治疗急性化学性肝损伤和/或生物学制剂。
附图说明
图1为急性化学性肝损伤对小鼠肝脏GOLM1 mRNA表达水平的影响。
图2为急性化学性肝损伤对小鼠肝脏GOLM1蛋白表达水平的影响。
图3为实验各组小鼠肝脏IHC染色图片。
图4为GOLM1过表达对急性化学性肝损伤小鼠存活率的影响。
图5为实验各组小鼠肝脏大体图片。
图6为实验各组小鼠肝脏HE染色图片。
图7为GOLM1过表达对急性化学性肝损伤小鼠血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平的影响。
图8为GOLM1过表达对急性化学性肝损伤小鼠肝脏炎症因子mRNA表达水平的影响。
图9为GOLM1过表达对急性化学性肝损伤小鼠血清炎症因子水平的影响。
图10为GOLM1过表达对急性化学性肝损伤小鼠肝细胞凋亡相关分子蛋白表达水平的影响。
图11为实验各组小鼠肝脏TUNEL染色图片。
图12为体外GOLM1的沉默对肝细胞凋亡相关分子蛋白表达水平的影响。
具体实施方式
下面结合附图和实施例详细说明本发明的实施方式。
本实施例的实验内容包括：
一、急性化学性肝损伤小鼠肝脏GOLM1 mRNA表达水平下降，并具有时间依赖性。
八周龄雄性C57BL/6小鼠腹腔注射D-GaIN(700mg/kg)和LPS(10μg/kg)。在LPS/D-GalN处理后0、3、6小时处死小鼠，将小鼠仰卧位固定于解剖板上，75％消毒酒精表面消毒手术剪下肝脏组织，取部分组织于4％多聚甲醛中固定，剩余组织保存于-80℃。切取冻存-80℃冰箱的组织(30-40mg)，研磨后加入800μL Trizol试剂，充分裂解，收集至1.5mL无酶EP管中。加入160μL三氯甲烷，充分混匀，室温静置3min后，4℃12000g离心15min。吸取200μL上层水相至新的1.5mL无酶EP管中，加入200μL异丙醇，用移液枪混匀，室温静置10min，4℃12000g离心10min，管底可见白色沉淀。弃上清，向沉淀中加入800μL 75％乙醇，用移液枪吹吸几次。4℃7500g离心5min，弃上清，将沉淀置室温风干，加入适量DEPC水，将沉淀溶解并混匀，立即使用或-80℃保存。根据制造商的反转录试剂说明书合成cDNA，并进行荧光定量PCR检测。
结果如附图1所示，在LPS/D-GalN处理后，野生型C57BL/6小鼠肝脏GOLM1 mRNA表达以时间依赖性方式降低。
二、急性化学性肝损伤小鼠肝脏GOLM1蛋白表达水平下降，并具有时间依赖性。
八周龄雄性C57BL/6小鼠腹腔注射D-GaIN(700mg/kg)和LPS(10μg/kg)。在LPS/D-GalN处理后0、3、6小时处死小鼠，将小鼠仰卧位固定于解剖板上，75％消毒酒精表面消毒手术剪下肝脏组织，取部分组织于4％多聚甲醛中固定，剩余组织保存于-80℃。切取冻存-80℃冰箱的组织，加入适量配制好的裂解液(含RIPA与cocktail的体积比为9:1)，冰上裂解15min,30-50W超声破碎3min，4℃12000rpm离心30min，取上清，通过BCA法测定蛋白浓度。加入适量上样缓冲液，100℃金属浴加热8min，使蛋白完全变性，立即使用或-80℃保存。Western blot法检测GOLM1蛋白表达水平。
结果如附图2-3所示，在LPS/D-GalN处理后，野生型C57BL/6小鼠肝脏GOLM1蛋白表达以时间依赖性方式降低，证实急性化学性肝损伤小鼠肝脏GOLM1基因以及蛋白表达水平均下降，并呈时间依赖趋势。
三、GOLM1过表达提高急性化学性肝损伤小鼠的存活率。
(1)WT(野生型)组：8周龄雄性C57BL/6J小鼠，10只，腹腔注射脂多糖(10μg/kg)+D-氨基半乳糖(700mg/kg)；(2)GOLM1 TG(过表达)组：8周龄雄性GOLM1 TG小鼠，10只，腹腔注射腹腔注射脂多糖(10μg/kg)+D-氨基半乳糖(700mg/kg)。观察小鼠存活率。
结果如附图4所示，在LPS/D-GalN处理后5h野生型小鼠开始死亡，而GOLM1 TG小鼠6h才开始死亡，并且在在LPS/D-GalN处理后12h内，GOLM1 TG组小鼠存活率始终高于或等于WT组，证实GOLM1过表达提高急性化学性肝损伤小鼠的存活率。
四、GOLM1基因过表达显著减轻急性化学性肝损伤的小鼠肝脏变性坏死。
(1)WT(野生型)组：8周龄雄性C57BL/6J小鼠，8只，腹腔注射脂多糖(10μg/kg)+D-氨基半乳糖(700mg/kg)；(2)GOLM1 TG(过表达)组：8周龄雄性GOLM1 TG小鼠，10只，腹腔注射腹腔注射脂多糖(10μg/kg)+D-氨基半乳糖(700mg/kg)。在LPS/D-GalN处理后6小时处死小鼠，将小鼠仰卧位固定于解剖板上，75％消毒酒精表面消毒，手术剪下肝脏组织，数码相机进行肝脏大体拍照后拍照，取部分组织于4％多聚甲醛中固定，用于后续病理检测，剩余组织保存于-80℃。
结果如附图5所示，WT组小鼠肝脏呈深红色，肿胀并且表面粗糙，而GOLM1 TG组小鼠肝脏呈淡红色，大小正常并且表面光滑。附图6实验各组小鼠肝脏HE结果显示GOLM1 TG组肝小叶结构清晰，肝细胞排列整齐，然而，WT组的肝组织显示出大量的炎性浸润，肝细胞坏死和空泡化，并且肝组织学结构不清晰。
五、GOLM1基因过表达显著降低急性化学性肝损伤的小鼠血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平。
(1)WT(野生型)组：8周龄雄性C57BL/6J小鼠，8只，腹腔注射脂多糖(10μg/kg)+D-氨基半乳糖(700mg/kg)；(2)GOLM1 TG(过表达)组：8周龄雄性GOLM1 TG小鼠，10只，腹腔注射腹腔注射脂多糖(10μg/kg)+D-氨基半乳糖(700mg/kg)。以上各组动物诱导6小时后，麻醉处死动物，摘眼球取血，4℃放置过夜后，3000rpm离心15min，取上层血清。血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶指标检测采用商业化试剂盒(南京建成)，相关操作遵守试剂盒说明书。测定时，分为测定孔和对照孔2组。按照下表进行操作。
Figure BDA0002820804670000061
轻轻水平摇动96孔板混匀，室温放置15分钟，波长510nm，酶标仪测定各孔OD值，以(绝对OD值＝测定孔OD值减去对照孔OD值)，查标准曲线，求得相应的ALT/GPT活力单位。
Figure BDA0002820804670000062
轻轻水平摇动96孔板混匀，室温放置15分钟，波长510nm，酶标仪测定各孔OD值，以(绝对OD值＝测定孔OD值减去对照孔OD值)，查标准曲线，求得相应的AST/GOT活力单位。
结果如附图7所示，与小鼠肝脏情况相似，相对于WT组，GOLM1 TG组小鼠血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平显著降低(*p<0.05)。证实GOLM1过表达对急性化学性肝损伤小鼠的肝脏结构与完整性具有显著保护作用。
六、GOLM1过表达显著降低急性化学性肝损伤的小鼠肝脏炎症因子mRNA表达水平。
(1)WT(野生型)组：8周龄雄性C57BL/6J小鼠，8只，腹腔注射脂多糖(10μg/kg)+D-氨基半乳糖(700mg/kg)；(2)GOLM1 TG(过表达)组：8周龄雄性GOLM1 TG小鼠，10只，腹腔注射腹腔注射脂多糖(10μg/kg)+D-氨基半乳糖(700mg/kg)。以上各组小鼠诱导6小时后处死，将小鼠仰卧位固定于解剖板上，75％消毒酒精表面消毒手术剪下肝脏组织，取部分组织于4％多聚甲醛中固定，剩余组织保存于-80℃。切取冻存-80℃冰箱的组织(30-40mg)，研磨后加入800μL Trizol试剂，充分裂解，收集至1.5mL无酶EP管中。加入160μL三氯甲烷，充分混匀，室温静置3min后，4℃12000g离心15min。吸取200μL上层水相至新的1.5mL无酶EP管中，加入200μL异丙醇，用移液枪混匀，室温静置10min，4℃12000g离心10min，管底可见白色沉淀。弃上清，向沉淀中加入800μL 75％乙醇，用移液枪吹吸几次。4℃7500g离心5min，弃上清，将沉淀置室温风干，加入适量DEPC水，将沉淀溶解并混匀，立即使用或-80℃保存。根据制造商的反转录试剂说明书合成cDNA，并进行荧光定量PCR检测。
结果如附图8所示，相对于WT组，GOLM1 TG组小鼠肝脏IL-6、IL-1β、TNF-αmRNA表达水平显著降低(**p<0.01)。
七、GOLM1过表达显著降低急性化学性肝损伤的小鼠血清炎症因子水平。
WT(野生型)组：8周龄雄性C57BL/6J小鼠，8只，腹腔注射脂多糖(10μg/kg)+D-氨基半乳糖(700mg/kg)；(2)GOLM1 TG(过表达)组：8周龄雄性GOLM1 TG小鼠，10只，腹腔注射腹腔注射脂多糖(10μg/kg)+D-氨基半乳糖(700mg/kg)。以上各组动物诱导6小时后，麻醉处死动物，摘眼球取血，4℃放置过夜后，3000rpm离心15min，取上层血清。血清IL-6、IL-1β、TNF-α指标检测采用商业化试剂盒(欣博盛)，相关操作遵守试剂盒说明书。
结果如附图9所示，与荧光定量PCR检测结果相似，相对于WT组，GOLM1 TG组小鼠血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平显著降低(**p<0.01)，证实GOLM1过表达可显著降低急性化学性肝损伤小鼠的炎症反应。
八、GOLM1过表达显著降低急性化学性肝损伤的小鼠肝细胞凋亡水平。
(1)WT(野生型)组：8周龄雄性C57BL/6J小鼠，8只，腹腔注射脂多糖(10μg/kg)+D-氨基半乳糖(700mg/kg)；(2)GOLM1 TG(过表达)组：8周龄雄性GOLM1 TG小鼠，10只，腹腔注射腹腔注射脂多糖(10μg/kg)+D-氨基半乳糖(700mg/kg)。以上各组小鼠诱导6小时后处死，将小鼠仰卧位固定于解剖板上，75％消毒酒精表面消毒手术剪下肝脏组织，取部分组织于4％多聚甲醛中固定，剩余组织保存于-80℃。切取冻存-80℃冰箱的组织，加入适量配制好的裂解液(含RIPA与cocktail的体积比为9:1)，冰上裂解15min,30-50W超声破碎3min，4℃12000rpm离心30min，取上清，通过BCA法测定蛋白浓度。加入上样缓冲液，100℃金属浴加热8min，使蛋白完全变性，立即使用或-80℃保存。Western blot法检测凋亡相关蛋白表达水平。
结果如附图10所示，相对于WT组，GOLM1 TG组小鼠肝脏促凋亡蛋白cleavedcaspase-3,8,9和PARP蛋白表达水平显著降低(***p<0.001)。附图11实验各组小鼠肝脏TUNEL染色结果显示，WT组小鼠肝脏细胞凋亡数较多，而GOLM1 TG组小鼠肝脏细胞凋亡数较少。证实GOLM1过表达显著降低急性化学性肝损伤的小鼠肝细胞凋亡水平。
九、体外GOLM1的沉默显著降低肝细胞凋亡相关分子蛋白表达水平。
取对数生长huh-7细胞，胰酶消化后离心收集细胞，用含有10％FBS以及1％双抗(青链霉素混合液)的DMEM培养基调整细胞浓度为2×105/mL，将细胞接种至6孔板中，每孔1.5mL。待细胞长至70-90％汇合度，使用125μL Opti-MEM培养基稀释7.5μL Lipofectamine3000试剂，充分混匀。使用125μL Opti-MEM培养基分别稀释10μL siNC(0.5μg/μL)和10μLsiGOLM1(0.5μg/μL)，充分混匀。将125μL稀释后的siRNA分别加入125μL稀释后的Lipofectamine 3000，轻轻混匀后，室温孵育10-15min。吸掉6孔板中的旧培养基，更换为新鲜DMEM培养基，将siRNA-脂质体复合物分别加入六孔板中，37℃、5％CO2继续培养72h。向细胞培养孔内加入3mL预冷的PBS洗涤3次后，每孔加入200μl配制好的裂解液(含RIPA与cocktail的体积比为9:1)，冰上裂解15min,30-50W超声破碎3min，4℃12000rpm离心30min，取上清，通过BCA法测定蛋白浓度。加入适量上样缓冲液，100℃金属浴加热8min，使蛋白完全变性，立即使用或-80℃保存。Western blot法检测蛋白凋亡相关分子表达水平。
结果如附图12所示，siGOLM1组细胞GOLM1蛋白表达被显著抑制，伴随促凋亡蛋白cleaved caspase-3,8,9和PARP蛋白表达水平显著降低(**p<0.01，***p<0.001)。

Claims (8)

1.GOLM1在制备预防、缓解或治疗急性化学性肝损伤的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述急性化学性肝损伤包括四氯化碳、D-氨基半乳糖联合脂多糖、二甲基亚硝胺、α-萘基异硫氰酸酯或硫代乙酰胺诱导的肝细胞坏死和肝功能障碍。
3.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述药物包括有效量的GOLM1重组蛋白，以及药学上可接受的辅料。
4.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述药物的剂型为注射给药剂型、注射给药剂型、皮肤给药剂型、皮肤给药剂型或腔道给药剂型。
5.GOLM1基因作为筛选预防、缓解或治疗急性化学性肝损伤药物的药物靶标的应用。
6.根据权利要求5所述应用，其特征在于，所述药物包括小分子化合物和大分子化合物。
7.GOLM1作为基因治疗中的靶基因，用于设计和制备预防、缓解或治疗急性化学性肝损伤的药物或生物学制剂中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物或生物学制剂包括GOLM1的激活剂。
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