CN112399908A

CN112399908A - 形成微结构阵列模具的混合方法、制作微结构阵列的方法以及使用方法

Info

Publication number: CN112399908A
Application number: CN201980042618.5A
Authority: CN
Inventors: A·沙斯特里; W·常; P·辛格
Original assignee: Corian Co
Current assignee: Corian Co
Priority date: 2018-06-25
Filing date: 2019-06-25
Publication date: 2021-02-23
Anticipated expiration: 2039-06-25
Also published as: WO2020005973A1; JP2021528289A; EP3810388A1; JP7398606B2; CN112399908B; US20210276228A1

Abstract

一种形成主模(52)的方法，包括：a)通过第一微加工工艺在由第一材料形成的基底中形成多个微结构部分(42)，每个微结构部分包括轴(40)和远侧末端(38)；b)制备多个微结构部分的阴模(46)，其中该模具由第二材料形成并且包括与多个微结构部分(42)中的每个微结构部分相对应的多个腔体(48)；c)将金属(50)电镀到阴模上以填充多个腔体中的每个腔体并形成从阴模延伸的基部层(54)；d)使用第二微加工工艺(例如机械微加工)为基部层中的每个微结构形成近侧部段(56)；以及e)在所述步骤d)之前或之后，从金属上去除阴模以形成主模。

Description

形成微结构阵列模具的混合方法、制作微结构阵列的方法以及使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年6月25日提交的美国临时申请第62/689,640号的权益，该申请的全部内容以参见的方式纳入本文。

技术领域

本公开总体上涉及用于制作或制造用于制作微结构阵列的模具的方法，使用用于制作微结构阵列的模具的方法及其相关特征。

背景技术

例如在过期的美国专利第3,964,482号中提出了微针阵列作为在1970年代通过皮肤给药的方式。在普通的经皮给药不足的情况下，微针、微突出部或微结构阵列能够促进药物通过或进入人体皮肤和其它生物膜。微结构阵列也能够用于采样在生物膜附近发现的诸如组织液之类的液体，然后测试该液体是否存在生物标记。

近年来，以使它们的广泛使用在财务上可行的方式制造微结构阵列变得更加可行。美国专利第6,451,240号公开了一些制造微针阵列的方法。例如，如果阵列足够便宜，则它们可以作为一次性装置销售。一次性装置可能优于可重复使用的装置，以避免先前使用损害装置完整性的问题，并避免在每次使用后对装置进行消毒并将其保持在受控存储中的潜在需要。

尽管在以硅或金属制造微针阵列方面做了大量的初期工作，但是聚合物阵列仍具有显著的优点。美国专利第6,451,240号公开了一些制造聚合物微针阵列的方法。主要由可生物降解的聚合物制成的阵列也具有一些优势。美国专利第6,945,952号和美国公开的专利申请号2002/0082543和2005/0197308对由可生物降解的聚合物制成的微针阵列进行了一些讨论。在Jung-Hwan Park等人的“可生物降解的聚合物微针：制造、力学和透皮药物递送”，控制释放杂志(J.of Controlled Release)，104：51-66(2005)中找到了由聚乙醇酸制成的微针阵列的制造的进一步说明。

传统的微成型技术已经被用于制造用于形成微突起阵列的模具(Park等人，生物医学微设备(Biomed Microdevices)，2007，9(2)：223-234)。在美国专利号7,763,203中描述了使用光刻和软蚀刻技术制造微针的方法。然而，当产生复杂的微结构的结构和形状时，常规的微成型和蚀刻技术具有局限性。

在美国公开第2008/0269685号中描述了一种使用溶剂浇铸方法形成微突起阵列的方法，该申请的全部内容以参见的方式纳入本文。这些阵列使用陶瓷、金属或聚合物模具形成，其中将用于微突起阵列的材料浇铸到模具上。

尽管进行了这些努力，但是仍然需要寻找更简单和更好的方法来制造聚合物递送系统。当前模具的一个问题是难以制备具有微突起期望的形状的模具。特别需要制造一种用于形成微结构阵列模具的简单方法。还需要的是减少或消除了对在模具中形成的阵列进行大量机加工的需要的模具的制造和使用。

相关技术的前述示例和与之相关的限制旨在进行说明而不是排它的。通过阅读说明书和研究附图，相关领域的其它限制对于本领域技术人员将变得显而易见。

发明内容

以下描述和说明的以下方面及其实施例旨在是示例性和说明性的，而不是限制范围。

一方面，提供了一种形成主模的方法。在一些实施例中，提供了一种用于制备或形成微结构阵列的主模。在一些实施例中，该方法包括：a)通过第一微加工工艺在由第一材料形成的基底中形成多个微结构，每个微结构包括轴部分和远侧末端部段；b)制备在a)中形成的多个微结构部分的模具，使得该模具包括所述多个微结构部分的阴型，其中该模具由第二材料形成；c)将金属电镀到模具上，以填充模具中的腔体并创建基部层；e)使用第二微加工工艺为基部层中的每个微结构形成近侧部段；以及f)从金属上去除第二材料以形成主模。在实施例中，第二微加工工艺是机械微加工工艺。在一些实施例中，第一微加工工艺包括光刻工艺。在一些实施例中，第一材料选自硅和正性光刻胶材料。在一些实施例中，第二材料是聚合物材料。在一些实施例中，聚合物材料选自包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚碳酸酯、聚醚酰亚胺、聚对苯二甲酸乙二醇酯或它们的混合物的组。

在一些实施例中，电镀金属选自铜、镍、铬和/或金。

在一些实施例中，光刻方法包括：1)在第一材料上施加光刻胶层；2)在光刻胶层上施加掩膜材料，其中，掩膜材料覆盖光刻胶层的至少一部分；3)固化光刻胶层未被掩膜材料覆盖的部分；4)各向同性地蚀刻基底以产生远侧末端部段；5)蚀刻基底以创建轴部分；6)湿式热氧化微结构；以及7)各向同性地湿式蚀刻微结构。在实施例中，第一材料是硅。在一些实施例中，光刻方法包括在步骤1之前使用热氧化工艺在硅基底上形成二氧化硅层。在一些实施例中，步骤1中的热氧化工艺为湿式热氧化工艺。在一些实施例中，光刻胶材料是环氧基负性光刻胶。在一些实施例中，光刻胶材料是SU8。在一些实施例中，掩膜材料包括多个孔，其中在步骤3中固化由孔暴露的光刻胶层。

在一些实施例中，光刻方法还包括在步骤3之后，例如，在光刻胶层的未被掩膜材料覆盖的部分固化之后，去除掩膜材料和任何未固化的光刻胶材料。在一些实施例中，使用溶剂去除掩膜材料和未固化的光刻胶。在一些实施例中，蚀刻是各向异性蚀刻、深反应离子蚀刻和/或等离子体刻蚀。在一些实施例中，等离子体刻蚀包括选自SF₆、四氯化碳、氧气和CHF₃中的至少一个等离子气体。

另一方面，提供了一种形成铸模的方法。在实施例中，制备主模的阴模。

另一方面，提供了一种制备微结构阵列的方法。在一些实施例中，该方法包括将包含至少一种治疗剂的聚合物基质溶液或悬浮液分配在铸模上，干燥该聚合物基质溶液；在铸模上分配聚合物基质背衬溶液；干燥聚合物基质背衬溶液以形成微结构阵列；以及使所得的微结构阵列脱模。

通过以下描述、附图、示例和权利要求，当前模具、微结构、阵列、方法、设备、装置和类似物的另外的实施例将变得明显。从前述和以下描述中可以理解，本文所描述的每个和所有特征以及两个或更多个这样的特征的每个和所有组合都包括在本公开的范围内，只要该组合中包括的特征是互不矛盾的即可。另外，可以从本发明的任何实施例中具体排除任何特征或特征的组合。在下面的描述和权利要求中，特别是在结合所附示例和附图考虑时，阐述了本发明的其它方面和优点。

附图说明

图1A-1K是形成可用于制造微结构阵列的模具的方法的实施例的图示。

图2是形成可用于制造微结构阵列的模具的方法的实施例的图示。

图3A-3D是根据一些实施例的微结构形状的图示。

图5是根据一个实施例的使用本文描述的模具形成微结构阵列的方法的图示。

图3是根据一个实施例的一种用于从模具制备微阵列模具和微突起阵列的方法的流程图。

应当理解，在附图中已经夸大了各种微结构的厚度和形状，以利于对装置的理解。附图不一定是“按比例的”。

现在将在下文中更全面地描述各个方面。然而，这样的方面可以以许多不同的形式来实施，并且不应被解释为限于此处所阐述的实施例；相反，提供这些实施例使得本公开将透彻和完整，并将本发明的范围充分传达给本领域技术人员。

具体实施方式

除非另外指出，否则本公开的实践将采用本领域技术范围内的常规化学、生物化学和药理学方法。文献中对这种技术进行了充分的解释。参见，例如，AL Lehninger，《生物化学》(沃斯出版公司(Worth Publishers，Inc.)，现行版)；Morrison和Boyd，《有机化学》(阿林培根公司(Allyn and Bacon，Inc.)，现行版)；J.March，《高级有机化学》(麦格劳希尔(McGraw Hill)，现行版)；雷明顿：《药物科学与实践》，A.Gennaro编辑，第20版；古德曼和吉尔曼《治疗学的药理学基础》，J.Griffith Hardman，L.L.Limbird，A.Gilman，第10版。

在提供值的范围的情况下，意图是在该范围的上限和下限与所述范围内的任何其它所述值或中间值之间的每个中间值都包括在本公开内。例如，如果陈述的范围是1μm至8μm，则意图也明确公开了2μm、3μm、4μm、5μm、6μm和7μm，以及大于或等于1μm的值的范围和小于或等于8μm的值的范围。

如本说明书中所使用的，除非上下文另外明确指出，单数形式“一个”、“一”和“该”包括复数指示物。因此，例如，提及“一种聚合物”包括单一聚合物以及两种或更多种相同或不同的聚合物；提及“一种赋形剂”包括单一赋形剂以及两种或更多种相同或不同的赋形剂等。

在描述和要求保护本发明时，将根据以下描述的定义使用以下术语。

紧接在数值之前的单词“大约”意指该值的正或负10％的范围，例如，“大约50”意指45至55，“大约25,000”意指22,500至27,500等，除非本公开的上下文另有指示，或者与这种解释不一致。例如，在诸如“大约49、大约50、大约55”的数值列表中，“大约50”意指范围扩展到小于先前值与后续值之间的间隔的一半，例如，大于49.5至小于52.5。此外，应根据本文提供的术语“大约”的定义来理解短语“小于大约”一值或“大于大约”一值。

术语“微突起”、“微突出部”、“微结构”和“微针”在本文中可互换使用，是指适于穿透或刺穿角质层或其它生物膜的至少一部分的元件。例如，除了本文提供的微结构，说明性微结构还可包括如美国专利号6,219,574中所述的微刀片、如美国专利号6,652,478中所述的有边缘的微针和如美国专利公开号US 2008/0269685中所述的微突起。

为了本文的目的，术语“微结构阵列”旨在表示微结构、微突起、微突出部或微针的二维或三维布置。该布置可以根据重复的几何图案是规则的，或者该布置可以是不规则的。典型的“微结构阵列”、“微突出部阵列”或“微针阵列”包括从具有特定厚度的基部或基底突出的微结构、微突出部或微针，其可以是任何形状，例如正方形、矩形、三角形、椭圆形、圆形或不规则形状。阵列通常包括多个微结构、微突出部或微针。微结构、微突出部或微针本身可能具有多种形状。虽然可以用手将阵列压入皮肤，但是可以使用多种装置在阵列被施加时保持阵列和/或以一种或另一种方式促进将阵列施加到皮肤或其它生物膜的过程。这样的装置可以广泛地称为“施加器”。例如，施加器可以减少当用手将阵列压入皮肤时发生的力、速度和皮肤张力的变化。力、速度和皮肤张力的变化可导致渗透性增强的变化。

在讨论本文所述的施加器和阵列时，术语“向下”有时用于描述其中将微结构压入皮肤中的方向，而“向上”用于描述相反的方向。然而，本领域技术人员将理解，能够在与地球重力方向成一定角度，或者甚至在与地球重力相反的方向上将微结构压入皮肤中的情况下使用施加器。在许多施加器中，用于压紧微结构的能量主要由能量存储构件提供，因此效率不太被皮肤相对于地球重力的取向所影响。

术语“可生物降解的”是指天然的或合成的材料，其以酶、非酶或两种方式降解以产生生物相容性和/或毒理学安全的副产物，这些副产物可通过正常的代谢途径消除。术语“可生物降解的”旨在包括侵蚀、溶解、衰变和降解的过程，并且包括通常被称为可生物蚀解或可生物降解的那些材料。

术语“不可生物降解的”是指当插入皮肤、粘膜或其它生物膜中和/或与皮肤、粘膜或其它生物膜接触并在一段与使用微结构阵列相关联的时间内不会明显降解的天然或合成材料。在一些实施例中，术语“不可生物降解的”是指当插入皮肤、粘膜或另一生物膜和/或与皮肤、粘膜或另一生物膜接触至少大约5分钟、大约10分钟、大约15分钟、大约20分钟、大约30分钟、大约一个小时或更长时间的时间时不会明显降解的材料。术语“不可生物降解的”还旨在包括侵蚀、溶解和分解的过程。

术语“可选的”或“可选地”意指随后描述的情况可能发生或可能不发生，因此该描述包括发生情况的情形和未发生情况的情形。

在本申请中，经常为方便起见而将术语“皮肤”作为微结构穿透的生物膜。本领域技术人员将理解，在大多数情形下或全部情形下，相同的发明原理适用于使用微结构穿透其它生物膜，比如内衬口腔内部的那些生物膜或在手术期间暴露的生物膜。

术语“基本上”或“实质上”意指几乎全部或完全地，例如，给定数量的90-95％或更大。

术语“透皮的”是指将药剂递送到皮肤中和/或通过皮肤用于局部和/或全身治疗。通过其它生物膜进行给药，比如内衬口腔内部、胃肠道、血脑屏障或其它身体组织或器官的那些，或者在手术期间或在诸如腹腔镜检查或内窥镜检查的过程期间暴露或可接近的生物膜也被认为是可用于本文所述的微结构的表面。

“水溶性的”材料是指可溶于或基本上可溶于水性溶剂的材料，以使该材料溶解于基本上为水性的皮肤或其它膜中、之内或之下。

本公开的组合物可以包含所公开的组分、实质上由或由所公开的组分组成。

I.制作微结构阵列模具的方法

在详细描述制造方法之前，应当理解，该方法不限于特定的溶剂、材料或装置结构，因为它们可以变化。还应当理解，本文所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的，而不旨在进行限制。

通常，使用半导体微制造技术在诸如硅或光刻胶的材料中形成微结构的阵列或其一部分。微结构阵列(部分)的阴模可以由硅树脂或其它合适的材料形成。去除微制造的部分，并使用电铸技术使腔体填充有合适的金属。金属的附加部段被电铸以创建用于制备微结构的近端部分的基部。对附加部段进行微加工，以便为微结构的近端部分创建期望的形状。该阳模可以用作适用于创建一个或多个阴模的主模。然后可以将这些阴模用于铸造微结构阵列以供使用。

用于形成本文的阵列的模具可以使用各种方法和材料来制作。在一种通用方法中，制备用于制作微结构阵列的主模。可以通过创建阳型主模来形成主模，然后将其用于形成阴模。主模可用于制备铸模，以制备供使用的微结构阵列。在一实施例中，该方法包括混合方法，该混合方法包括：(i)形成微结构的结构的至少一部分的阳模，(ii)由(i)的阳模形成阴模，(iii)制备包括微结构的结构的第二阳模；以及(iv)对第二阳模进行微加工，以形成具有期望形状的微结构的主模。在一个实施例中，由(i)确定的形成微结构的结构的至少一部分的阳模的步骤包括形成微结构的远侧末端和轴部分的阳模。在一个实施例中，由(iii)确定的制备包括所述微结构的结构的第二阳模的步骤包括电铸阴模以填充阳模的腔体并创建从阴模延伸的基部层。在一个实施例中，由(iv)确定的对第二阳模进行微加工的步骤包括将从阴模延伸的基部层微加工成漏斗形状或其它形状，该形状对应于每个微结构的基部的期望形状。

通常，制造模具的方法是涉及微加工、光刻和铸模以形成主模、铸模和/或微结构阵列的混合方法。通常，诸如半导体微制造方法之类的微制造方法被用于形成微结构模具的至少远侧部分。半导体微制造用于形成微结构的至少远侧部分或末端。在图1A-1K中总体上示出了一种这样的微制造方法。通常，半导体微制造方法结合使用光刻和蚀刻来创建期望的形状。将理解的是，在微电子制造(包括但不限于半导体制造)中已知和/或使用的其它方法和/或材料可以被使用或结合到以下描述的方法中。

参照图1A-1K，示出了示例性的半导体微加工工艺，用于制备微结构主模的远侧部分或远侧末端。将理解的是，可以使用其它步骤或以不同顺序的步骤来创建微结构远侧部分或末端。

提供由合适的材料形成的基底10。基底可以由适合用于光刻技术的任何材料形成。在非限制性实施例中，基底由硅或正性光刻胶材料形成。在一些实施例中，基底由玻璃形成，该玻璃包括但不限于诸如

(康宁)或蓝宝石玻璃之类的硼硅酸盐玻璃。在一个实施例中，当暴露于光或特定波长的光时，正性光刻胶材料可溶于光刻胶剥离剂或显影剂。作为初始步骤，可以使用本领域已知的任何方法清洁基底。将理解的是，清洁基底的方法可以取决于基底的成分。在其中基底由硅形成的一个实施例中，可以通过本领域已知的RCA清洁方法清洁基底。在实施例中，可以用一种或多种材料处理或涂覆基底。例如，基底可以涂覆有调节或辅助光刻或蚀刻工艺的材料。在一个实施例中，基底涂覆有抗反射涂层或调整或改善在后续步骤中使用的光角度的涂层。在其中基底是硅基底的另一实施例中，可以在光刻胶涂覆之前通过合适的工艺在基底10上形成诸如二氧化硅的氧化物层。一种示例性工艺是诸如湿热氧化之类的热氧化过程。

可以使用本领域中已知的任何合适的光刻技术来形成微结构末端。在一个实施例中，将负性光刻胶层12添加到基底10的上表面或暴露表面(步骤(a))。一种合适的光刻胶是环氧基光刻胶，比如SU-8(微化学(Microchem))。作为光刻胶，SU-8可以产生30微米或更厚的膜厚度(例如，单层涂层的厚度约为0.5μm至＞200μm)。应当理解，本领域已知的其它材料可以用作光刻胶。此外，可以使用其它光刻胶材料或其它对光和/或辐射敏感的材料在基底上产生小于或大于约30微米的光刻胶厚度。可以通过旋涂来施加光刻胶，或者可以以其它方式将光刻胶施加或散布在基底上至期望的厚度。在实施例中，光刻胶可以沉积或施加至范围从大约1微米至大约300微米、或从大约5微米至大约500微米、或从大约10微米至大约275微米的厚度。

将掩膜材料14放置在光刻胶材料的至少一部分上方(步骤(b))。可以使用本领域中已知的任何合适的掩膜材料。在实施例中，掩膜材料可以是已经使用光刻技术图案化的光刻胶。在其它实施例中，掩膜材料可以是具有期望图案印记的涂层玻璃或石英板。在其它实施例中，掩膜材料可以是本领域已知的涂层，包括但不限于二氧化硅或SiO₃N₄。掩膜材料可以包括一个或多个用于创建微结构形状的至少一部分的孔、开口、图案或特征。在图1B所示的示例中，掩膜材料包括多个开口或孔16，其大致对应于将在基底中形成的微结构的直径。在一些实施例中，掩膜材料是型板，具有从片材蚀刻出的期望形状和图案的平坦的片材。应当理解，掩膜材料中的孔或开口可以是任何期望的形状，但是通常将对应于所形成的微结构的外边缘的形状或横截面。例如，具有多边形孔或开口(例如正方形或矩形)的掩模可导致具有例如正方形、矩形或菱形的微结构或横截面。光刻胶被固化18，使得存在于下面并由孔或开口20暴露的光刻胶被固化(步骤(c))。可以通过本领域已知的任何合适的一种或多种方法来固化光刻胶。固化光刻胶的示例性方法包括但不限于暴露于辐射，包括但不限于UV或近UV辐射、深UV辐射、电子束辐射或X射线辐射。在使用SU-8光刻胶的情况下，可通过将光刻胶暴露于近UV光谱(例如350-400nm)的光中来固化光刻胶。

通过本领域中已知的合适装置22去除掩膜材料和未固化的光刻胶材料，从而留下基底10和固化的光刻胶12(步骤(d))。在实施例中，使用本领域已知的显影剂、剥离剂和/或其它溶剂来去除未固化的光刻胶。在一些示例性实施例中，显影剂对于光刻胶是特定的，比如可从微化学公司获得的SU-8显影剂。在其它实施例中，显影剂可以是基于溶剂的显影剂，包括但不限于乳酸乙酯或双丙酮醇。施加溶剂直至未固化的光刻胶溶解。可以通过任何合适的装置施加溶剂。在一些非限制性实施例中，通过以下方法中的至少一种来施加溶剂：浸浴基底、喷涂基底、和/或将溶剂直接分配到基底的顶表面上方。通常，将基底与溶剂一起温育一段时间以允许光刻胶材料的选择性溶解。在其它实施例中，可以通过氧等离子体刻蚀工艺去除光刻胶。

使用一个或多个蚀刻步骤蚀刻基底。在实施例中，各向同性蚀刻剂24最初用于产生微结构远端和/或远侧末端的向内部分26(步骤(e))。通常，各向同性蚀刻剂在所有方向上均一地蚀刻，使得基底定位在固化的光刻胶正下方的部分在侧向和竖直方向上都被蚀刻掉。已知蚀刻剂的蚀刻速率，本领域技术人员能够制定适当的蚀刻剂施加时间以实现期望的形状。如本领域中已知的，各向同性蚀刻可以是湿式蚀刻(例如，经由浸入液体蚀刻剂中)和/或干式(等离子体)蚀刻。在一个实施例中，各向同性湿式蚀刻之后是使用例如SF₆、四氯化碳、氧气或CHF₃或这些气体中任何一种的混合物的各向同性等离子体刻蚀。

在实施例中，进一步使用各向异性蚀刻剂对基底进行蚀刻(步骤(f))。在一个实施例中，对基底进行深反应离子蚀刻(DRIE)。各向异性蚀刻是方向依赖的。因此，蚀刻剂源相对于基底表面的角度或取向确定蚀刻的角度。例如，如图1F所示，将DRIE蚀刻剂28以大约90°的角度施加到基底的表面。所得的蚀刻在基底中创建具有与基底的底表面成约90°的壁的结构。应当理解，可以调节蚀刻剂的施加角度以创建具有期望的构造和结构的微结构。通过用本领域已知的合适的溶剂或剥离剂(液体)，合适的溶剂或剥离剂将基底任意浸没和/或浸泡来除去固化的光刻胶材料(步骤(g))。应当理解，溶剂或剥离剂较佳地不显著影响形成在基底中的微结构的形状。在一些实施例中，可以经由等离子处理通过“干式”方法去除固化的光刻胶。

使用本领域中已知的合适装置来精加工微结构。精加工步骤用作改善和限定模具以及由其形成的阵列的微结构的期望形状。精加工步骤可以包括微结构形状的改善，其包括调节微结构的角度和/或精加工微结构的至少一部分的表面。在图1H-1J的步骤(h)-(j)中示出了用于精加工的一些示例性蚀刻步骤。应当理解，可以使用一个或多个附加的精加工步骤。还应当理解，并不需要使用图1H-1J中所描绘的所有精加工步骤。在一个实施例中，等离子体刻蚀、湿式热氧化步骤、和/或各向同性湿式蚀刻可用于精加工微结构表面(步骤(h)-(j))。在步骤(h)中，如上所述，使用合适的气体或包括但不限于SF₆的气体混合物进行等离子体刻蚀。该等离子体刻蚀用于精加工表面和/或校正微结构的远侧末端的角度。当使用各向异性蚀刻时，将理解的是，可以调节等离子体的流动以创建期望的角度和/或形状，如30和32所示。如在步骤(i)-(j)中所见，湿式热氧化之后进行各向同性蚀刻，以为微结构和/或尖端创建光滑的表面。湿式热氧化在硅基底的外表面中形成二氧化硅层34。该层可以容易地去除，留下光滑的表面。去除二氧化硅层的一种示例性方法是各向同性湿式蚀刻36，如步骤(j)所示。可以使用本领域中已知的任何合适的湿式蚀刻工艺。湿式蚀刻通常涉及使材料与化学蚀刻剂接触。在一实施例中，化学蚀刻剂是包括但不限于氢氟酸或磷酸的酸。

如在图1K中所见，所得的微结构的结构42具有轴40和尖锐的远侧末端38。轴的长度应具有足够的长度以允许穿透皮肤至期望的深度。

如在图2中所见，然后使用具有如上形成的微结构的结构42的阳模来形成阴模46。可以通过本领域中已知的任何合适的方法和/或材料来形成阴模。在一个实施例中，通过将微结构的结构插入到阴模材料中来形成阴模。在其它实施例中，通过用阴模材料涂覆阳模微结构的结构来形成阴模。在实施例中，阴模材料是聚合物。在实施例中，聚合物是可溶性聚合物。在实施例中，聚合物是硅树脂聚合物。在特定的实施例中，该聚合物选自聚二甲基硅氧烷(PDMS)和聚乳酸-共-乙醇酸(PLGA)。去除微结构，使聚合物阴模46具有呈阳模的微结构的结构42的形状的腔体48。

继续参考图2，然后，阴模46用于形成由诸如金属的耐用材料形成的第二阳模，在本文中也称为主模。在实施例中，阴模46涂覆有合适的耐用材料50。在非限制性实施例中，耐用材料是选自铜、金、镍、铬、铑、铂、或其合金的金属。可以使用包括但不限于电镀、电子束沉积和溅射涂覆在内的任何合适的方法将金属涂覆、施加或电镀到阴模上。如由52所示，施加过量部分的金属以产生微结构的基部或近侧区域。即，耐用材料的沉积量应足以完全填充阴模中的腔体，并在阴模上形成层或基部层52。基部可以具有形成微结构的近侧部分所需的任何合适的厚度54。从阴模46去除金属阳模。此时，阳模包括微结构的轴和远侧末端，其具有厚度54的平板或基部层52。然后使用如本领域中已知的合适的机械加工方法对基部52进行机加工，以创建微结构的近侧部分56的期望形状。在较佳实施例中，近侧部分56具有漏斗形或金字塔形状。通过诸如二氯甲烷之类的合适的溶剂，从阴模46中除去任何剩余的材料。

在一个示例性实施例中，阴模由诸如聚二甲基硅氧烷的硅树脂形成。阴模通常形成为在阳型主阵列上方浇铸液态模制材料。允许阴模铸造溶液材料干燥并硬化。当将硬化的材料从阳型主阵列剥离或去除时，会产生一种包括与阳型主阵列的微观结构相对应的腔体的模具。应当理解，可以根据其它方法来制备适用于本方法的模具。

一个示例性的主阵列模具包括高度为大约100-500μm的多个微结构突出部。通常，主阵列模具包括具有的高度为至少大约100μm、至少大约150μm、至少大约200μm、至少大约250μm或至少大约300μm的多个微结构。通常，主阵列模具的微结构具有的高度较佳地不超过大约1mm、不超过大约500μm、不超过大约300μm、或者在一些情况下不超过大约200μm、或者150μm。在实施例中，主阵列模具的微结构具有至少大约50-500μm的高度。在其它实施例中，主阵列模具的微结构具有的高度为至少大约100-500μm、100-400μm、100-300μm、100-200μm、100-150μm、150-500μm、150-400μm、150-300μm、150-200μm、200-500μm、200-400μm、200-300μm、300-500μm、300-400μm或400-500μm。应当理解，阵列内的微结构可以具有一定范围的高度。阵列主模的微结构可以具有任何合适的形状，包括但不限于多边形或圆柱形。特定的实施例包括具有漏斗末端和圆柱形基部的漏斗形和圆柱体形状的组合，以及具有多边形底部的锥体，例如六边形或菱形形状。一些特定的形状在图3A-3D中示出。其它可能的微结构形状例如在美国公开专利申请2004/0087992和美国申请号2014/0180201中示出。在一个实施例中，将模具创建为形成形状上类似方尖碑的微结构，其中，微针轴的远侧部分是小金字塔形的，具有四个成角度的面，这些面连结并渐缩以形成穿透皮肤的末端。承载小金字塔的针轴具有四个平面或平坦的侧部。

在一些特定实施例中，主阵列包括多个微结构，这些微结构具有大约200μm的高度、大约70μm的基部，并且突出部之间的间距大约200μm。在另一个示例性实施例中，主阵列包括多个六边形或其它多边形的突出部，这些突出部具有大约200μm的高度、大约70μm的基部，并且突出部之间的间距大约400μm。在又一个实施例中，主阵列包括多个圆柱形的突出部，这些突出部具有大约400μm的高度、大约100μm的直径，并且突出部之间的间距大约200μm。将理解的是，圆柱形突出部可具有漏斗形的、尖的或尖锐的远侧端部。

主模的微结构可以间隔开大约0-500μm。在特定但非限制性的实施例中，主模的微结构间隔大约0μm、大约50μm、大约100μm、大约150μm、大约200μm、大约250μm、大约300μm、大约350μm、大约400μm、大约450μm或大约500μm。微观结构之间的空间可以从微观结构的基部(基部到基部)或从末端(末端到末端)进行测量。主模的微结构的间距可以是规则的或不规则的。

然后，该主模可以用于形成任何合适材料的多个阴模。这些阴模可用于制造微结构阵列，其中每个微结构均包含要施用于受试者以进行治疗的治疗剂。在一个实施例中，由于阴模接纳由治疗剂组成的悬浮液或铸造溶液，因此被称为铸模。用于提供铸模的该方法的优点在于，铸模不需要机加工来形成微结构的远侧和近侧部分的期望形状。铸模可由任何合适的材料形成，包括聚合物和硅。在一个实施例中，聚合物是PDMS，其具有生物相容性、粘弹性、高化学惰性、以及粘附金属的能力等优点。在其它实施例中，铸模由任何天然或合成橡胶(例如，异戊二烯、天然橡胶、丁基橡胶)或聚氨酯形成。

II.制作微结构阵列的方法

以上第I部分中描述的方法和所得模具可以用于制造微结构阵列。示例性方法在美国公开号2013/0292868和2014/0272101中描述，它们以参见的方式纳入本文，其中将铸造溶液或悬浮液沉积在阴铸模上。在一种示例性方法中，通过将聚合物基质溶液(或悬浮液)浇铸在阴模上或阴模中来制备微结构阵列。将溶液干燥并将背衬聚合物溶液(或悬浮液)浇铸在阴铸模上或阴铸模中。干燥背衬溶液。干燥后，将铸模去除。由干燥的聚合物基质溶液和干燥的背衬溶液形成的微结构导致两层微结构的阵列，特别是在其中两种溶液不同的实施例中。

在一个实施例中，通过将一种或多种要递送给受试者的治疗剂、活性剂、药物、活性药物成分(API)或其它物质和一种或多种聚合物溶解或悬浮在溶剂中以形成聚合物基质溶液或悬浮液来形成铸造溶液。术语“活性剂”、“治疗剂”、“试剂”、“药物”和“API”在本文中可互换使用，并且对一个术语的讨论或参考旨在包括并适用于每个和所有术语。在一个实施例中，通过将至少一种试剂和一种或多种聚合物溶解或悬浮在水性缓冲液或溶剂中以形成包含活性剂和聚合物的溶液或悬浮液来形成铸造溶液。在另一个实施例中，将至少一种活性剂溶解或悬浮在溶剂中以形成活性剂溶液或悬浮液。将至少一种聚合物单独地溶解在溶剂中以形成聚合物溶液或悬浮液。取决于活性剂和/或聚合物的性质，悬浮液可以是液体悬浮液中的液体或固体悬浮液中的固体。用于活性剂溶液和聚合物溶液的一种或多种溶剂可以相同或不同。将活性剂溶液和聚合物溶液混合以形成聚合物基质溶液或悬浮液。还应当理解，可以使用溶剂混合物来使活性剂和/或聚合物溶解或悬浮。

在一个实施例中，浇铸溶剂较佳地为水性溶剂。合适的水性溶剂包括但不限于水和水与醇的混合物(例如，C1至C8的醇类，比如丙醇和丁醇)和/或醇酯。在其它实施例中，溶剂是非水性的。合适的非水性溶剂包括但不限于酯、醚、酮、亚硝酸盐、内酯、酰胺、烃、它们的衍生物以及它们的混合物。在其它非限制性实施例中，溶剂选自乙腈(ACN)、二甲亚砜(DMSO)、水或乙醇。应当理解，溶剂的选择可以通过活性剂和/或聚合物的一种或多种性质来确定。还应当理解，浇铸溶剂可包括溶剂的混合物。

可以将任何合适的药物、治疗剂、API或其它活性剂溶解或悬浮在溶剂中。本发明的阵列适用于各种各样的物质或试剂。可以施用的合适的活性剂包括大范围的化合物，比如，作为说明而非限制：止痛剂；镇痛剂；抗关节炎剂；抗癌剂，包括抗肿瘤药；抗胆碱药；抗惊厥药；抗抑郁药；抗糖尿病剂；止泻药；抗寄生虫药；抗组胺药；抗高血脂剂；抗高血压剂；抗感染剂，比如抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂以及抑菌和杀菌化合物；抗炎剂；抗偏头痛制剂；抗呕吐药；抗帕金森病药物；止痒药；抗精神病药；解热药；抗痉挛药；抗结核剂；抗溃疡剂；抗焦虑药；食欲抑制剂；注意缺陷障碍和注意缺陷多动障碍药物；心血管制剂，包括钙通道阻滞剂、抗心绞痛剂、中枢神经系统剂、β阻滞剂和抗心律不齐剂；腐蚀性试剂；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽和感冒制剂，包括减充血剂；细胞因子；利尿剂；基因材料；草药；溶激素药；催眠剂；降糖剂；免疫抑制剂；溶角蛋白剂；白三烯抑制剂；有丝分裂抑制剂；肌肉松弛剂；麻醉剂拮抗剂；尼古丁；营养剂，例如维生素、必需氨基酸和脂肪酸；眼药，比如抗青光眼剂；止痛剂，比如麻醉剂；副交感神经药；肽类药物；蛋白水解酶；心理刺激剂；呼吸系统药物，包括抗哮喘剂；镇静剂；类固醇，包括孕激素、雌激素、皮质类固醇、雄激素和合成代谢剂；戒烟剂；拟交感神经药；组织愈合促进剂；镇定剂；血管扩张剂，包括一般的冠状动脉、外周和脑；发疱剂；及其组合。

在实施例中，活性剂是生物剂，包括但不限于肽、多肽、蛋白质或核酸(例如DNA或RNA)。在一个实施例中，活性剂是多肽，比如人甲状旁腺素(例如，hPTH(1-34))、蛋白质，比如人生长激素或抗体。可用于微结构阵列的肽和蛋白质的示例包括但不限于：甲状旁腺激素(PTH)、催产素、血管加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、表皮生长因子(EGF)、催乳素、促黄体生成素、促卵泡激素、促黄体素或促黄体生成激素释放激素(LHRH)、胰岛素、生长抑素、胰高血糖素、干扰素、胃泌素、四胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、促胰液素、降钙素、脑啡肽、内啡肽、京都啡肽、他夫汀(taftsin)、胸腺生成素、胸腺素、胸腺刺激素、胸腺体液因子、血清胸腺因子、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、胃动素、铃蟾肽、强啡肽(dinorphin)、神经降压素、蛙皮素、缓激肽、尿激酶、激肽释放酶、P物质类似物和拮抗剂、血管紧张素II、神经生长因子、凝血因子VII和IX、氯化溶菌酶、肾素、缓激肽、短杆菌酪肽、短杆菌肽、生长激素、促黑素细胞激素、甲状腺激素释放激素、促甲状腺激素、肠促胰酶素、胆囊收缩素、人胎盘催乳素、人绒毛膜促性腺激素、蛋白质合成刺激肽、胃抑制肽、血管活性肠肽、血小板衍生生长因子、生长激素释放因子、骨形态发生蛋白及其合成类似物和改型及药理活性片段。肽基药物还包括LHRH的合成类似物，例如乙基酰胺、地洛瑞林(deslorelin)、夫替瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林(抑那通)、黄体瑞林、那法瑞林(nafarelin)、曲普瑞林及其药理活性盐。也考虑寡核苷酸的施用，并且包括DNA和RNA，其它天然存在的寡核苷酸、非天然寡核苷酸及其任何组合和/或其片段。治疗性抗体包括：奥瑟科隆(Orthoclone)OKT3(莫罗莫那(muromonab)CD3)、瑞普罗(ReoPro)(阿昔单抗(abciximab))、利妥昔(Rituxan)(利妥昔单抗(rituximab))、赛尼哌(Zenapax)(达克珠单抗(daclizumab))、瑞米凯德(Remicade)(英夫利昔单抗(infliximab))、舒莱(Simulect)(巴利昔单抗(basiliximab))、希纳吉斯(Synagis)(帕利唑单抗(palivizumab))、赫赛汀(Herceptin)(曲妥珠单抗(trastuzumab))、麦罗塔(Mylotarg)(吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin))、CroFab、DigiFab、坎帕斯(Campath)(阿来曲单抗(alemtuzumab))和泽娃灵(Zevalin)(替伊莫单抗(ibritomab-tiuxetan))。

在其它实施例中，远侧层的至少一部分包括适合用作预防和/或治疗疫苗的试剂。在一实施例中，疫苗包含连结在载体蛋白之上或连结到载体蛋白的抗原表位。应当理解，可以在没有佐剂的情况下与其一起配制疫苗。合适的疫苗包括但不限于炭疽、白喉/破伤风/百日咳、甲型肝炎、乙型肝炎、乙型流感嗜血杆菌、人乳头瘤病毒、流感、日本脑炎、麻疹/腮腺炎/风疹、脑膜炎球菌病(例如，脑膜炎球菌多糖疫苗和脑膜炎球菌结合疫苗)、肺炎球菌疾病(例如，肺炎球菌多糖疫苗和脑膜炎球菌结合疫苗)、脊髓灰质炎、狂犬病、轮状病毒、带状疱疹、天花、破伤风/白喉、破伤风/白喉/百日咳、伤寒、水痘和黄热病。

在另一个实施例中，远侧层的至少一部分包括适合于兽医用途的试剂。这样的用途包括但不限于治疗和诊断兽医用途。

用于该方法的聚合物通常是生物相容的。在一个实施例中，至少一些聚合物是可生物降解的。

在一实施例中，聚合物是结构形成聚合物。在一实施例中，该聚合物是亲水性水溶性聚合物。合适的聚合物是本领域已知的，并且例如在美国专利申请号2008/0269685中描述。示例性生物相容性、可生物降解、或可生物蚀解的聚合物包括：聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸-共乙醇酸)(PLGA)、聚酸酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己内酯(PCL)、聚酯酰胺、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、PEG-PLA、PEG-PLA-PEG、PLA-PEG-PLA、PEG-PLGA、PEG-PLGA-PEG、PLGA-PEG-PLGA、PEG-PCL、PEG-PCL-PEG、PCL-PEG-PCL的嵌段共聚物、乙二醇-丙二醇-乙二醇(PEG-PPG-PEG、

或

的商品名)的共聚物、聚乙二醇-聚(乳酸-共-乙醇酸)的嵌段共聚物(PLGA-PEG)、葡聚糖、羟乙基淀粉、四淀粉、五聚淀粉、羟乙基淀粉、纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC)、热敏HPMC(羟丙基甲基纤维素)、聚磷腈、羟乙基纤维素(HEC)、多糖、多元醇、明胶、藻酸盐、壳聚糖，透明质酸及其衍生物、胶原蛋白及其衍生物、聚氨酯、以及这些聚合物的共聚物和混合物。一种羟乙基淀粉的取代度可以在0-0.9的范围内。一种示例性的多糖是葡聚糖，包括葡聚糖70、葡聚糖40和葡聚糖10。

铸造溶液还可以包含一种或多种溶解或悬浮在缓冲液或溶剂中的赋形剂。合适的赋形剂包括但不限于一种或多种稳定剂、增塑剂、表面活性剂和/或抗氧化剂。

在一个实施例中，将一种或多种糖添加到铸造溶液中。糖能够稳定活性成分和/或增塑至少一种聚合物。糖也可用于影响、调整或调节一种或多种聚合物的降解。示例性的糖包括但不限于葡萄糖、果糖、半乳糖、麦芽糖、麦芽酮糖、异麦芽酮糖、甘露糖、乳糖、乳果糖、蔗糖和海藻糖和山梨糖醇。在其它实施例中，铸造溶液中包括本领域已知的糖醇。示例性的糖醇包括但不限于乳糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇和甘露糖醇。环糊精还可以有利地用于微结构阵列，例如α、β和γ环糊精。示例性的环糊精包括羟丙基-β-环糊精和甲基-β-环糊精。在其它实施例中，当葡聚糖、羟乙基淀粉和/或四淀粉用作铸造溶液中的聚合物时，山梨醇可较佳地包含在铸造溶液中。在该实施例中，山梨糖醇不仅可以稳定活性剂，而且可以使聚合物基质增塑，这降低了脆性。包含糖可以促进微结构阵列的生物降解性或溶解性。糖和糖醇还可能有助于肽、蛋白质或其它生物活性剂的稳定化，并通过表现出类似增塑的作用来改善微结构的机械性能。当活性剂是包括但不限于肽、蛋白质和抗体的生物剂时，可以在铸造溶液中使用一种或多种糖或糖醇作为稳定剂。一旦已经将(i)和(ii)混合，可将糖添加到(i)治疗剂溶液或悬浮液中，(ii)聚合物溶液或悬浮液中，或(iii)聚合物基质溶液或悬浮液中。

可以将一种或多种表面活性剂添加到铸造溶液中以改变溶液的表面张力和/或减少蛋白质的疏水相互作用。可以使用本领域中已知的任何合适的表面活性剂。示例性表面活性剂包括但不限于乳化剂，比如聚山梨酯20和聚山梨酯80。

可以将一种或多种抗氧化剂添加到铸造溶液中。可以使用本领域中已知的任何合适的抗氧化剂。示例性抗氧化剂包括但不限于蛋氨酸、半胱氨酸、D-α生育酚乙酸酯、EDTA和维生素E。

在一个实施例中，在模具上进一步浇铸任选的背衬层、基部层或基底。将液体背衬制剂分配到模具上或腔体内。通常通过将一种或多种聚合物溶解或悬浮在合适的溶剂中来制备液体背衬制剂。在较佳实施例中，一种或多种聚合物是生物相容的。通常但并非总是如此，聚合物是不可生物降解的。在另一个实施例中，背衬制剂可包含一种或多种可生物降解和/或不可生物降解的聚合物。合适的可生物降解的聚合物如上所述。合适的不可生物降解的聚合物是本领域已知的，并且包括但不限于：两亲性聚氨酯、聚醚聚氨酯(PEU)、聚醚醚酮(PEEK)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚碳酸酯、丙烯酸聚合物，比如以商品名丙烯酸树脂

出售的那些、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚酰胺-酰亚胺(PAI)和/或其共聚聚合物。其它合适的聚合物描述于美国专利号7,785,301中，其全部内容以参见的方式纳入本文。在另一个实施例中，背衬层是粘合剂层。一种合适的粘合剂是戴玛斯

1187-M UV医疗器械粘合剂。应当理解，任何生物相容性粘合剂都适合与背衬层一起使用、使用在背衬层中、和/或用作背衬层。该层也可以是双面涂覆有压敏粘合剂的非织造或多孔膜。可以通过与用于活性剂铸造溶液相同或相似的方法将液体背衬制剂移入腔体中。在使用液体背衬层制剂的情况下，通过干燥工艺除去背衬层制剂的溶剂。应该控制用于干燥背衬层的干燥条件，使得可以在不影响活性剂的稳定性的情况下有效地去除背衬层溶剂和/或适当地形成(例如，均匀地)背衬层。在一个实施例中，将模具放置在受控气流下的压缩干燥空气(CDA)箱中，然后放置在大约5-50℃的烘箱中。在其它实施例中，将模具置放置在大约5-50℃的温度的烘箱中。在实施例中，CDA和/或烘箱的温度为大约5℃、大约10℃、大约20℃、大约30℃、大约40℃、大约45℃或大约50℃。在实施例中，CDA和/或烘箱的温度大约为5-45℃、5-40℃、5-30℃、5-20℃、5-15℃、5-10℃、10-50℃、10-45℃、10-40℃、10-30℃、10-20℃、10-15℃、15-50℃、15-45℃、15-40℃、15-30℃、15-20℃、20-50℃、20-45℃、20-40℃、20-30℃、30-50℃、30-45℃、30-40℃、30-45℃、40-50℃、40-45℃或45-50℃。在实施例中，烘箱使用对流、传导或辐射来干燥。在另一个实施例中，将模具放在大约5-50℃的烘箱中，而无需事先在CDA盒中。在实施例中，将模具放置在CDA和/或烘箱中至少大约0-120分钟、大约30-120分钟、大约30-90分钟、大约30-60分钟、大约30-45分钟、大约45-120分钟、大约45-90分钟、大约45-60分钟、大约60-120分钟、大约60-90分钟、大约90-120分钟或更长时间。在可以测量背衬层中的残留溶剂，以确定在不同干燥条件下去除溶剂的有效性。背衬层连接和/或支承微结构末端。

图4是形成具有末端中药物(DIT)和背衬层的微结构的方法的图示。从第1部分中描述的主模创建阴模铸造模具。将液态DIT铸造溶液沉积到阴模铸造模具中，该模具当然具有至少一个对于微结构期望的形状的腔体。液体DIT溶液在受控条件下干燥以去除溶剂，从而在腔体的底部或远侧端部中创建固态DIT层。将背衬层浇铸在模具上、在固态DIT层上方，以便填充腔体中的剩余空间，并可选地，在相邻腔体之间延伸背衬层制剂层。干燥背衬层，使得所得阵列具有带有多个微结构的背衬层，这些微结构与背衬层成一定角度延伸。使具有附连的微结构的背衬层脱模并经历最终干燥步骤，以形成微结构阵列(MSA)。应当理解，可以在进行最终干燥步骤之前使MSA脱模。

可以将微结构定位在基部或基底上以形成阵列。基底可以附加到背衬层或与背衬层一起使用。可以通过任何合适的装置将微结构附连到基底。在一个非限制性实施例中，使用粘合剂将微结构附连到基底。合适的粘合剂包括但不限于丙烯酸粘合剂、丙烯酸酯粘合剂、压敏粘合剂、双面粘合带、涂覆有双侧粘合剂的非织造或多孔膜以及可UV固化的粘合剂。一种示例性双侧胶带是可从3M获得的#1513双涂覆的医用胶带。一种示例性但非限制性的UV可固化粘合剂是可从戴玛斯获得的1187-M UV光可固化粘合剂。应当理解，本领域已知的任何医疗器械粘合剂都是合适的。在一个实施例中，基底是透气的非织造压敏粘合剂。将基底放置在微结构的近侧表面或存在的背衬层上。基底粘附或附连到微结构。在另一个实施例中，基底是聚碳酸酯膜中的UV固化的粘合剂。将UV胶粘剂分配在微结构的近侧表面或背衬层的顶部上，用聚碳酸酯(PC)膜覆盖以散布胶粘剂，并使用UV熔接系统来固化。在一个实施例中，UV固化剂量为大约1.6J/cm²。在将基底附连或粘附到微结构之后，将微结构阵列从模具中去除。应当理解，在阵列包括背衬层的情况下，如上文针对微结构所描述的，基底被附连或粘附至背衬层。

通过任何合适的装置从模具中去除铸造好的微结构阵列。在一个实施例中，通过使用脱模工具从模具去除微结构阵列。将双侧粘合剂放置在微结构阵列的背部上，其一侧用于粘附到阵列，而另一侧用于粘附到脱模工具。通过在阵列背部的粘合剂上方轻轻滚动脱模工具，从模具中去除阵列。然后从脱模工具上轻轻剥离微结构阵列。可以在干燥背衬层之后或在最终干燥步骤之后将阵列脱模。

在从模具去除微结构阵列之前或之后，可以在真空下执行最终干燥步骤。最终干燥可以在室温或高温下进行。在实施例中，最终干燥是在大约5-50℃下。在实施例中，最终干燥是在大约5℃下、在大约10℃下、在大约20℃下、在大约25℃下、在大约35℃下、在大约40℃下、在大约45℃下、或在大约50℃下。上面参考干燥背衬层描述了其它合适的温度和范围。在实施例中，最终干燥为大约1-24小时起或更长时间、大约4-20小时起、大约6-10小时起、大约8-16小时起、大约8-12小时起、大约8-10小时起、大约10-12小时起、大约10-16小时起、大约12-16小时起或更长时间。在其它实施例中，最终干燥步骤是整夜。

在从模具中去除微结构阵列后，可以将其切割成适当的尺寸和/或形状。在一个实施例中，用11mm或16mm冲头冲切微结构阵列。

图5描绘了总体工艺，其概述了用于制备耐用材料的主模并使用该主模形成用于制备微结构阵列的阴铸模的步骤。

III.微结构阵列

适用于当前阵列和方法的微结构阵列的一般特征在美国专利公开号2008/0269685、美国专利公开号2011/0006458和美国专利公开号2011/0276028中详细描述，其全部内容以参见的方式明确地纳入本文。

该微结构阵列较佳地既在如上所述的制造工艺中稳定，并且又具有稳定的保存期限。可以通过在各种温度和/或湿度下存储阵列，并分别在特定时间点处通过SEC-HPLC、RP-HPLC和IEX-HPLC分析单体含量、组分纯度和蛋白质脱酰胺作用来评估阵列的短期稳定性。液体铸造溶液或制剂较佳地在制造工艺期间稳定，这通常持续数小时。较佳地，液体铸造溶液稳定30分钟至6小时的时间段。在非限制性实施例中，液体铸造溶液稳定以下时间段：从至少30分钟至1小时、从30分钟至2小时、从30分钟至3小时、从30分钟至4小时、从30分钟至5个小时、从1-6小时、从1-5小时、从1-4小时、从1-3小时、从1-2小时、从2-6小时、从2-5小时、从2-4小时、从2-3小时、从3-6小时、从3-5小时、从3-4小时、从4-6小时、从4-5小时或从5-6小时。在特定但非限制性的实施例中，液体铸造溶液稳定至少大约30分钟、大约45分钟、大约1小时、大约2小时、大约3小时、大约4小时、大约5小时、大约6小时或更长。当在大约室温(例如大约25℃)下存储时，微结构阵列较佳地稳定至少大约一天。在其它实施例中，阵列在制造后至少一段时间内是保存期稳定的。在一些实施例中，当在大约5℃下存储时，阵列较佳地稳定至少大约1-12周、大约1-16周或大约1-32周。在其它实施例中，当在升高的温度(例如，大约40℃)下存储至少大约1-12周、大约1-16周或大约1-32周时，阵列是稳定的。在其它实施例中，当在大约5℃下存储至少大约1-52周或大于1-156周时，阵列是稳定的。应当理解，保质期限可以根据存储温度而变化。在实施例中，当在大约5℃下存储以下时间时，阵列是稳定的：至少大约1-156周、大约1-12周、大约1-2周、大约1-3周、大约1-4周、大约1-5周、大约2-6周、大约2-5周、大约2-4周、大约2-3周、大约3-6周、大约3-5周、大约3-4周、大约4-6周，大约4-5周或大约5-6周。在实施例中，当在大约40℃下存储以下时间时，阵列是稳定的：至少大约1-26周、大约1-12周、大约1-2周、大约1-3周、大约1-4周、大约1-5周、大约2-6周、大约2-5周、大约2-4周、大约2-3周、大约3-6周、大约3-5周、大约3-4周、大约4-6周，大约4-5周或大约5-6周。在其它实施例中，当在大约25℃下存储至少大约1-14天时，阵列是稳定的。在其它实施例中，当在大约25℃下存储至少大约1-12周、大约1-16周、大约1-104周或大约1-156周时，阵列是稳定的。在特定但非限制性的实施例中，当在约5℃下存储以下时间时，阵列是稳定的：至少大约5天、至少大约1周、至少大约2周、至少大约4周、至少大约5周、至少大约6周或更长时间。在实施例中，当在大约25℃下存储以下时间时，阵列是稳定的：至少大约1-2天、大约1-5天、大约1-7天、大约1-10天、大约2-5天、大约2-7天、大约2-10天、大约2-14天、大约3-5天、大约3-7天、大约3-10天、大约3-14天、大约5-14天、大约5-10天、大约5-14天或大约10-14天。在特定但非限制性的实施例中，当在大约25℃下存储以下时间时，阵列是稳定的：至少大约12小时、至少大约1天、至少大约2天、至少大约3天、至少大约4天、至少大约5天、至少大约6天、至少大约一周或更长时间。通常通过测量存储后的阵列中与存储前(时间＝0)的阵列相比的活性剂的纯度来监测稳定性。在实施例中，阵列在存储后具有至少大约80-100％、大约85-100％、大约90-100％、大约95-100％、大约80-95％、大约85-95％、大约90-95％、大约80-90％、大约85-90％或大约80-85％的纯度。在非限制性实施例中，阵列在存储后具有至少大约80％、大约85％、大约90％、大约92％、大约93％、大约95％、大约96％、大约97％、大约98％、大约99％或大约100％的纯度。

当活性剂是蛋白质时，在大约5℃-40℃下存储大约1-6周后，甲硫氨酸氧化(蛋氨酸氧化)较佳地小于或等于1-20％。在实施例中，蛋氨酸氧化小于大约1-10％、大约1-5％、大约1-6％、大约2-3％、大约2-4％、大约2-5％、2-6％、大约3-5％或大约3-6％。在特定但非限制性的实施例中，蛋氨酸氧化小于大约1％、大约2％、大约3％、大约4％、大约5％、大约6％或大约10％。

微结构阵列应具有足够的机械强度以至少部分地穿透受试者的角质层或其它膜表面。应当理解，在不同的部位施用将需要不同的机械强度。评估机械强度的一种方法是如示例7中所述的皮肤穿透效率(SPE)研究。较佳地，阵列具有大约50-100％的SPE。在其它实施例中，阵列具有的SPE为大约50-80％、大约50-85％、大约50-90％、大约50-95％、大约60-80％、大约60-85％、大约60-90％、大约60-95％、大约60-100％、大约75-80％、大约75-85％、大约75-90％、大约75-95％、大约75-100％、大约80-85％、大约80-90％、大约80-95％、大约80-100％、大约90-95％以及大约90-100％。在特定的非限制性实施例中，阵列的SPE为大约50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％和100％。

较佳地，至少大约50-100％的活性剂通过本文所述的MSA递送。递送效率可以通过如示例7中所述制备MSA并在体内或体外施加MSA来确定。在实施例中，MSA具有以下递送效率：至少大约50-60％、大约50-70％、大约50-75％、大约50-80％、大约50-90％、大约50-95％、大约50-99％、大约60-70％、大约60-75％、大约60-80％、大约60-90％、大约60-95％、大约60-99％、大约70-75％、大约70-80％、大约70-90％、大约70-95％、大约70-99％、大约75-80％、大约75-90％、大约75-95％、大约75-99％、大约80-90％、大约80-95％、大约80-99％、大约90-95％、大约90-99％或大约95-99％。

IV.使用方法

本文所述的方法、套件、微结构阵列和相关装置可用于治疗任何病症。应当理解，微结构阵列可以与任何合适的施加器一起使用，包括在美国公开号2011/0276027中描述的施加器，以及在美国公开号2014/0276580和2014/0276366中描述的施加器，它们中的每一个的全部内容都以参见的方式纳入本文。

尽管上面已经讨论了许多示例性方面和实施例，但是本领域技术人员将认识到其某些修改、变换、添加和子组合。因此，旨在将以下所附权利要求书和此后引入的权利要求书解释为包括在其真实精神和范围内的所有这样的修改、变换、添加和子组合。

本文中提及的所有专利、专利申请和出版物的全部内容以参见的方式纳入本文。然而，如果以参见的方式纳入包含明确定义的专利、专利申请或出版物，则应将这些明确定义理解为适用于所纳入的专利、专利申请或出版物，而不一定适用于本申请的内容，尤其是本申请的权利要求，在这种情况下，本文提供的定义意在取代。

Claims

1.一种形成主模的方法，包括：

a)通过第一微加工工艺在由第一材料形成的基底中形成多个微结构部分，每个微结构部分包括轴和远侧末端；

b)制备所述多个微结构部分的阴模，其中该模具由第二材料形成并且包括与所述多个微结构部分中的每个微结构部分相对应的多个腔体；

c)将金属电镀到所述阴模上以填充所述多个腔体中的每个腔体并形成从所述阴模延伸的基部层；

d)使用第二微加工工艺为所述基部层中的每个微结构形成近侧部段；以及

e)在所述步骤d)之前或之后，从所述金属上去除所述阴模以形成主模。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二微加工工艺是机械微加工工艺。

3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第一材料选自硅和正性光刻胶材料。

4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述第一微加工工艺包括光刻工艺。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述光刻包括：

1)在所述第一材料上施加光刻胶层；

2)在所述光刻胶层上施加掩膜材料，其中，所述掩膜材料覆盖所述光刻胶层的至少一部分；

3)固化所述光刻胶层未被所述掩膜材料覆盖的部分；

4)各向同性地蚀刻所述基底以创建远侧末端部段；

5)蚀刻所述基底以创建轴部分；

6)湿式热氧化所述微结构；以及

7)各向同性地湿式蚀刻所述微结构。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述第一材料是硅，并且所述方法还包括在步骤1之前使用热氧化工艺在硅基底上形成二氧化硅层。

7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤1中的热氧化工艺是湿式热氧化工艺。

8.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述光刻胶材料是环氧基负性光刻胶。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述光刻胶材料是SU8。

10.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述掩膜材料包括多个孔，其中，在步骤3中固化由所述孔暴露的所述光刻胶层。

11.如权利要求5所述的方法，其特征在于，还包括：

在步骤3之后，去除所述掩膜材料和任何未固化的光刻胶材料。

12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，使用溶剂去除所述掩膜材料和未固化的光刻胶。

13.如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤5的蚀刻包括各向异性蚀刻。

14.如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤5包括深反应离子蚀刻。

15.如权利要求5所述的方法，其特征在于，还包括在步骤1之前清洁所述聚合物材料。

16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述清洁包括化学清洁。

17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述化学清洁包括RCA清洁工艺。

18.如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤4和/或步骤5包括等离子体刻蚀。

19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述等离子体刻蚀包括选自SF₆、四氯化碳、氧气和CHF₃的等离子气体。

20.如权利要求5所述的方法，其特征在于，还包括在步骤5之后从所述第一材料去除任何剩余的光刻胶。

21.如任一前述权利要求所述的方法，其特征在于，所述第二材料是聚合物材料。

22.如任一前述权利要求所述的方法，其特征在于，所述第二材料是硅树脂材料。

23.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述第二聚合物材料选自包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚碳酸酯、聚醚酰亚胺、聚对苯二甲酸乙二醇酯的组。

24.如任一前述权利要求所述的方法，其特征在于，所述电镀金属选自铜、镍、铬和金。

25.如任一前述权利要求所述的方法，其特征在于，将所述近侧部段微加工成具有漏斗形或金字塔形。

26.一种形成铸模的方法，包括：

制备如权利要求1-25中任一项所述的主模的阴模。

27.一种制备微结构阵列的方法，包括：

在权利要求26的铸模上分配包括至少一种治疗剂的聚合物基质溶液或悬浮液；

干燥聚合物基质溶液；

在所述铸模上分配聚合物基质背衬溶液；

干燥所述聚合物基质背衬溶液以形成所述微结构阵列；以及

使所述微结构阵列脱模。