CN112370443A - 月桂酸在制备抗肝肿瘤制剂方面的应用 - Google Patents

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刘玉梅
吕琼霞
位治国
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明涉及月桂酸在制备抗肝肿瘤制剂方面的应用，属于生物医药技术领域，月桂酸对肝癌细胞具有氧化损伤作用，通过氧化损伤抑制肝癌细胞增殖，所述氧化损伤是由自由基导致的，为由自由基引起的线粒体膜电位破坏，从而降低了氧化损伤肝癌细胞中的T‑SOD活性和GSH水平，提高了氧化损伤肝癌细胞中的ROS水平。因此，中链脂肪酸月桂酸可以作为抗肝癌物质，与相关药物相配合促进肝癌细胞氧化损伤，诱导其凋亡，从而达到抑制肝肿瘤发展的作用。

Description

月桂酸在制备抗肝肿瘤制剂方面的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体地，涉及月桂酸在制备抗肝肿瘤制剂方面的应用。
背景技术
肝脏是机体最大的实质性器官，担负多种重要的生理功能，当肝功能失调时就会引起脂肪肝、肝纤维化、肝癌、急性肝坏死等各种肝病。在各种肝病中，肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，简称肝癌)，素有“癌症之王”之称。肝癌起源于成熟的肝细胞，是脂肪肝、肝硬化、病毒性肝炎等肝病的终末期表现。肝癌以高发病率和高死亡率威胁着人们的健康，目前已成为仅次于胃癌、食道癌的第三大消化系统恶性肿瘤。由于不能早期诊断、治疗难度大、预后差、侵袭性强，肝癌的检测、预防与治疗一直是全球范围的重点和难点课题。目前世界范围内每年因肝癌死亡的人数约有70万余人，其中我国占肝癌死亡人数总数的45％，可见我国罹患肝癌人数之多。目前，通过营养支持治疗、放疗、化疗、手术切除等手段，肝癌的诊断和治疗取得了较大进步，但这些方法特异性差，存在易反弹、易复发等缺陷，治疗效果并不理想，而且相关药物的副作用和昂贵价格也是肝癌患者面临的大问题。
月桂酸(Lauric acid，LA)又名十二烷酸，分子式为C12H24O2，是一种饱和中链脂肪酸。熔点为44℃，常压下沸点为299℃，不溶于水，可溶于甲醇、乙醚、氯仿等有机溶剂，微溶于丙酮和石油醚，pH呈酸性。它具有一般饱和羧酸的性质，能够与卤化物、氨、醇作用，还具有成盐作用。月桂酸有强烈的刺激性酸味，略微有月桂油香味，在常温常压下稳定，无毒性。其衍生物众多，具有延展性强、良好的表面活性、防腐等特点。同时，作为中链脂肪酸中的一员，月桂酸凭借其优越的性能被广泛应用于畜禽、食品、化工、医药、日化等行业。
月桂酸(lauric acid，LA)作为一种中链脂肪酸，主要源于植物油、种子、水果、母乳，在机体内可与甘油形成重要化合物。该有机酸凭借其优越的性能被广泛应用于食品、化工、医药、日化等行业。随着研究的不断深入，月桂酸被发现对生殖器官肿瘤和消化道肿瘤的生长具有抑制作用。例如月桂酸能显著抑制乳腺癌和子宫内膜癌细胞的增殖活性，但对正常乳腺上皮细胞的生长无任何影响；用月桂酸处理结肠癌细胞后，该肿瘤癌细胞株的生长受到抑制，同时其凋亡率显著增加。而且进一步的研究显示，月桂酸通过诱导消化道肿瘤细胞氧化应激从而抑制其生长。
氧化损伤是细胞凋亡的一个重要的诱发因素。而引起氧化损伤的主要原因是自由基和活性氧增多。氧的毒性不是由于氧分子本身的反应能力，而是由于氧分子还原成水过程中产生的许多中间产物，包括超氧阴离子、过氧化氢分子、羟自由基、氢过氧基、氢过氧化物、烷氧基、烷过氧基和单线态氧，这些中间产物习惯被称为自由基。正常情况下，机体内氧自由基的产生和清除处于动态平衡状态，动物体内有一套完整的防御系统来保护机体不受自由基的伤害。当机体不能快速清除产生的氧自由基时，过剩的自由基主要通过脂质过氧化作用损伤蛋白质与核酸等生物分子，使生物大分子发生交链或断链裂，引起细胞结构和功能的破坏。而该有机酸能否依赖氧化损伤机制用于肝癌细胞增殖抑制中到目前为止并无相关的研究和应用。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的一在于提供月桂酸在制备抗肝肿瘤制剂方面的应用，目的二在于提供一种抗肝肿瘤制剂。所述抗肝肿瘤制剂以中链脂肪酸月桂酸为主要功效成分，可以作为抗肝癌物质，与相关药物相配合促进肝癌细胞氧化损伤，诱导其凋亡，从而达到抑制肝肿瘤发展的作用。
为了实现上述目的，本发明采用的具体方案为：
月桂酸在制备抗肝肿瘤制剂方面的应用。
作为对上述方案的进一步优化，所述月桂酸在抗肝肿瘤制剂中的浓度为0.1-4mM，更进一步优选浓度为0.5mM。
一种抗肝肿瘤制剂，以月桂酸为主要作用成分，所述月桂酸的浓度为0.1-4mM，作用时间为24-72h。
作为对上述方案的进一步优化，所述月桂酸的浓度为0.5mM。
有益效果：
本发明以大量的实验为基础证实了月桂酸对肝癌细胞具有氧化损伤作用，通过氧化损伤抑制肝癌细胞增殖，所述氧化损伤是由自由基导致的，为由自由基引起的线粒体膜电位破坏，从而降低了氧化损伤肝癌细胞中的T-SOD活性和GSH水平，提高了氧化损伤肝癌细胞中的ROS水平。因此，中链脂肪酸月桂酸可以作为抗肝癌物质，与相关药物相配合促进肝癌细胞氧化损伤，诱导其凋亡，从而达到抑制肝肿瘤发展的作用。
附图说明
图1是倒置显微镜观察浓度0.5mM月桂酸作用不同时间后肝癌细胞形态变化的100倍放大对比图；
图2是月桂酸对肝癌细胞凋亡率影响的流式细胞分析图；其中，A为对照组；B为24h处理组；C为48h处理组；D为72h处理组；
图3是月桂酸对肝癌细胞线粒体膜电位影响的流式细胞分析图；其中，A为对照组；B为24h处理组；C为48h处理组；D为72h处理组。
具体实施方式
以下采用实施例来进一步说明中链脂肪酸月桂酸通过氧化损伤途径在诱导肝癌细胞凋亡上的应用。
实施例
通过体外细胞实验来检测中链脂肪酸通过氧化损伤途径在诱导肝癌细胞凋亡方面的作用，月桂酸会特异性诱导肝癌细胞中自由基的产生，产生的自由基进一步破坏线粒体的结构，进而引起肝癌细胞的凋亡。
1.试验药品和试剂：月桂酸，购于上海麦克林生物科技有限公司，由加拿大MAKLIN公司生产，称取0.8g月桂酸加入1mL无水乙醇中制成4mol/L的母液；CCK8检测试剂盒，为Biosharp生物公司生产；BCA蛋白检测试剂盒，为Solarbio生物公司生产；总超氧化物歧化酶(T-SOD)检测试剂盒、还原型谷胱甘肽(GSH)检测试剂盒、活性氧(ROS)、BCA蛋白检测试剂盒和细胞凋亡线粒体膜电位检测(ROS)，均为南京建成生物工程研究所生产
2.实验分组及处理：细胞至对数生长期后，用0.25％的胰酶消化并稀释，将细胞密度调至2×105个/mL，并以100μl/孔接种于96孔板；培养24h后，弃去96孔板中培养基，并用0.4％FAF-BSA的DMEM清洗2次；然后以100ul/孔添加用0.4％FAF-BSA的DMEM 基础培养基为溶剂配制的不同浓度的月桂酸，分为1个对照组(月桂酸：0mmol/L)和6个处理组(浓度依次为0.1、0.3、0.5、1、2、4mmol/L月桂酸)，每组设3个重复，对照组用等量DMEM基础培养基(含0.4％FAF-BSA)代替月桂酸。
3.CCK-8法测定细胞活性：月桂酸处理24h、48h、72h后收集细胞进行CCK-8实验。具体如下：弃去96孔板中培养基，并用D-PBS清洗2次，每孔加入含0.4％FAF-BSA的 DMEM培养基100μl，然后再各加入10μl CCK-8溶液，37℃、5％CO2孵育2h，酶标仪 450nm波长测定以确定月桂酸作用的最适浓度。细胞存活率＝[(药物处理组A值-空白组A 值)/(阴性对照组A值-空白组A值)]×100％。
4.流式细胞仪测定细胞凋亡率：取处于对数生长期、生长状态良好的Hepa1-6肝癌细胞以2.5×105个/ml的密度接种于6孔板，2ml/孔，并分为对照组、24h、48h和72h处理组，每组3个重复。培养过夜后，用0.4％FAF-BSA的DMEM基础培养基清洗2次，换用 2mL含最适浓度月桂酸的培养基培养。分别培养24h、48h和72h后，用0.25％胰酶消化、离心后收集细胞。将收集的细胞用1mL 1×Binding Buffer重悬，细胞密度调至1×106个/mL。每管加入100μl细胞(1×105个)。向管中加5μl Annexin V-FITC，室温避光反应10min；再加入5μL PI，室温避光孵育5min；最后加入PBS至500μl，混匀后上机检测各组细胞凋亡率。。
5.氧化损伤相关指标的测定：以2.5×105个/ml密度接种于6孔板，2ml/孔，并分为对照组、24h处理组、48h处理组和72h处理组，每组三个重复。培养过夜后，用0.4％ FAF-BSA的DMEM基础培养基清洗2次，换用2mL含最适浓度月桂酸的培养基分别培养 24h、48h和72h，对照组仅添加0.4％FAF-BSA的DMEM进行培养。培养相应时间后收集各组细胞展开以下试验。
5.1总蛋白的测定：按说明书要求，测定抗氧化系统成员SOD、GSH和过氧化产物ROS水平前，先用BCA法测定肝癌细胞中的总蛋白含量，用酶标仪在562nm处测定各管吸光度(A)值，根据标准曲线和使用的样品体积计算出样品中蛋白浓度。
5.2SOD活力测定：吸去上清，用细胞刮刀将细胞刮下，转入EP管中，然后1000 rpm离心两次，10min/次，弃上清。收集并用400μl PBS重悬细胞沉淀，电动研磨器冰水浴研磨3min。参T-SOD活性检测照试剂盒，37℃孵育20min，450nm处酶标仪测定吸光度，计算SOD活力。
5.3GSH含量测定：按5.2方法收集和破碎细胞后，参照还原型谷胱甘肽试剂盒操作，用酶标仪在405nm处测定吸光度值，计算GSH含量。
5.4ROS含量测定：按5.2方法收集细胞后，参照ROS含量检测试剂盒操作，具体如下：加入终浓度10μmol/L的DCFH-DA探针。37℃孵育1h，1000rpm离心5min，弃上清。细胞沉淀用D-PBS重悬，200μl/孔转入全白酶标板，用多功能酶标仪检测525nm处荧光度值。由于荧光强度与细胞内ROS含量呈正比，故细胞内ROS水平可用荧光强度表示。
6.线粒体膜电位测定：细胞培养相应时间，弃上清，用细胞刮刀将细胞刮下，转入EP管中，1000rpm离心10min，收集细胞，用1ml PBS轻轻吹打，1000rpm离心10min。得到的细胞沉淀用D-PBS洗涤2次，2000rpm离心，收集的细胞不多于1×106个。取500μl 37℃ 1×incubation buffer，加入1μl JC-1，涡旋混匀配成JC-1工作液。用500μl JC-1工作液悬浮细胞，并于37℃、5％CO2条件下孵育20min。室温下2000rpm离心5min收集细胞，用 1×incubation buffer洗两次，并用500μl 1×incubation重悬细胞。最后上机用流式细胞仪检测(激发波长＝488nm；发射波长＝530nm)，记录激发波长488nm处的红色荧光。绿色荧光通过FITC通道通常为FL1检测，红色荧光通过PI通道通常为FL2来检测。
7.数据分析：试验结果均以
Figure RE-GDA0002896349930000054
表示，并采用SPSS17.0统计软件进行单因素方差分析，组间差异显著性采用t检验法。本专利的X，指的是平均值，SD指标准差。
8.试验结果
8.1肝癌细胞增殖活力的测定结果
为研究月桂酸对肝癌细胞生长的影响，本案例首先通过CCK8实验检测不同浓度的月桂酸对肝癌细胞生长的影响，结果显示如表1所示，不同浓度的月桂酸作用于小鼠肝癌Hepa1-6 细胞48h后，CCK8检测结果显示，月桂酸对Hepa 1-6肝癌细胞增殖活性有明显的抑制作用，当月桂酸浓度在0.1mM～4mM之间时，细胞增殖活性依次为83.02％、75.39％、43.37％、12.87％、0.96％和0.73％。统计学显示，虽然不同浓度的月桂酸对细胞增殖活力的抑制效应均显著高于对照，但在月桂酸小于0.5mM时，对细胞增殖活性的抑制作用相对较小，而高于0.5mM时，则显示出对细胞较强的毒副作用(表1)。可见，0.5mM的月桂酸是研究该有机酸对肝癌细胞增殖和凋亡作用的最适浓度。
表1月桂酸对小鼠肝癌Hepa 1-6细胞增殖活力的影响
Figure RE-GDA0002896349930000051
Figure RE-GDA0002896349930000052
注：同列数据后不同大写字母表示组间差异极显著(P<0.01)，相同大写字母表示组间差异不显著(P>0.05)。
接下来，我们选取0.5mM的月桂酸作用小鼠肝癌细胞Hepa 1-6，分别孵育24h、48h、72h、96h后，结果显示作用月桂酸96后，小鼠肝癌Hepa 1-6细胞的增殖活性将至23％，其抑瘤效果存在时间依赖性，见表2。
表2不同作用时间月桂酸(0.5mM)对小鼠肝癌Hepa1-6细胞增殖活力的影响
Figure RE-GDA0002896349930000053
Figure RE-GDA0002896349930000061
注：同列数据后不同大写字母表示组间差异极显著(P<0.01)，相同大写字母表示组间差异不显著(P>0.05)。
8.2肝癌细胞的细胞形态变化
倒置显微镜下观察发现，正常对照组细胞贴壁率高，在培养皿表面铺展较好，细胞分布均匀，生长状态良好，几乎无凋亡现象(图1)。细胞形态规则，边缘清晰明确，折光性好。与对照组相比，用浓度0.5mM月桂酸作用不同时间后，细胞贴壁能力和形态发生了明显变化：细胞贴壁能力明显下降，部分细胞脱落，呈漂浮状；细胞形态由伸展的多角形开始皱缩，细胞间隙明显增加，到72h时，大量细胞崩解(图1)。
8.3细胞凋亡率检测结果
细胞凋亡率通过流式细胞仪方法进行检测。结果显示，24h处理组细胞的凋亡率为(55.75±0.22)％、48h处理组为(64.13±0.45)％、72h处理组为(77.37±1.75)％、正常对照组为(19.69±0.88)％。与对照组比较，其他三个月桂酸处理组细胞的凋亡率明显升高(P<0.01)。另外，对三个处理组来说，随着作用时间的延长，肝癌细胞的凋亡率也显著增加(P<0.01)。见图2。
8.4肝癌细胞中SOD活力的测定结果
Hepa 1-6肝癌细胞中SOD活力的测定结果见表3。整体上，随着时间的延长，Hepa1-6细胞中SOD活力呈逐渐下降的趋势。统计学分析显示，24h处理和48h处理组细胞中 SOD活力(分别为12.50U/mgprot和11.16U/mgprot)与0h对照组(12.01U/mgprot)无显著差异(P>0.05)，而72h处理组细胞SOD活力(9.23U/mgprot)与前三组相比具有显著性差异(P<0.05)。说明月桂酸能明显降低肝癌细胞中T-SOD的活力，且对SOD活力的影响具有一定的时间依赖性。
表3各组细胞匀浆中T-SOD活力
Figure RE-GDA0002896349930000062
Figure RE-GDA0002896349930000063
Figure RE-GDA0002896349930000071
注：同列数据后不同大写字母表示组间差异显著(P<0.05)，相同大写字母表示组间差异不显著 (P>0.05)。
8.5肝癌细胞中GSH含量的测定结果
肝癌细胞中GSH含量的测定结果见表4。对照组MDA含量高达到 255.61nmol/mgprot，与空白对照组(228.27nmol/mgprot)相比，24h、48h和72h处理组细胞中的GSH含量均降低，分别为191.59、207.97、171.77nmol/mgprot，尽管48h处理组 GSH含量较24h时稍有回升，但三个处理组的GSH含量较对照组具有极显著性差异 (P<0.01)；而且72h处理组细胞中GSH含量均比24h和48h处理组有显著性降低 (P<0.05)，表明月桂酸能明显降低肝癌细胞中还原型GSH的含量。
表4各组细胞中GSH含量情况
Figure RE-GDA0002896349930000072
Figure RE-GDA0002896349930000073
注：同列数据后不同小写字母表示组间差异显著(P<0.05)，同列数据后不同大写字母表示组间差异显著(P<0.01)，相同小写字母或大写字母表示组间差异不显著(P>0.05)。
8.6肝癌细胞中ROS含量的测定结果
细胞中ROS含量用荧光强度来表示，结果见表5。总的来说，随着时间的延长， Hepa1-6肝癌细胞中ROS含量呈逐渐增加趋势。统计学分析显示，24h处理组细胞中ROS 荧光强度水平(19836.83±654.39)与0h对照组(17598.27±735.92)无显著差异(P>0.05)，而48h和72h处理组细胞的ROS荧光强度(20937.86±403.26、27811.75±355.78)与前两组相比差异显著(P<0.01)。说明月桂酸能使肝癌细胞中ROS水平显著增加，且对ROS生成的影响具有时间依赖性。
表5各组细胞中ROS含量情况
Figure RE-GDA0002896349930000074
Figure RE-GDA0002896349930000075
注：同列数据后不同大写字母表示组间差异显著(P<0.01)，相同大写字母表示组间差异不显著(P>0.05)。
8.7肝癌细胞线粒体膜电位测定结果
当线粒体膜电位较高时，JC-1聚集在线粒体的基质中，形成聚合物，产生红色荧光；在线粒体膜电位较低时，JC-1不能聚集在线粒体的基质中，此时JC-1为单体(monomer)，产生绿色荧光。图3为肝癌细胞线粒体膜电位的流式细胞仪检测结果的代表图例。根据图3可知，24h-72h处理组细胞线粒体膜电位较正常对照组均呈下降趋势，尤其72h处理组细胞线粒体膜电位较对照组有明显降低，表明一定浓度的月桂酸具有降低线粒体膜电位的效果。
表6进一步显示，24h-72h处理组细胞的凋亡率分别为25％、32％和33％，较正常对照组(26％)有逐渐增加的趋势。尤其是48h和72h处理组，统计学分析显示，这些细胞的凋亡率较正常组差异显著(P<0.01)，表明月桂酸能显著提高肝癌细胞的凋亡率。
表6.线粒体膜电位的变化
Figure RE-GDA0002896349930000081
Figure RE-GDA0002896349930000082
注：同列数据后不同大写字母表示组间差异显著(P<0.05)，相同大写字母表示组间差异不显著 (P>0.05)。
需要说明的是，以上所述的实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的保护范围，本发明的保护范围以权利要求书为准。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对本发明作出的一些非本质的改进和调整仍属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.月桂酸在制备抗肝肿瘤制剂方面的应用。
2.根据权利要求1所述的月桂酸在制备抗肝肿瘤制剂方面的应用，其特征在于：所述月桂酸在抗肝肿瘤制剂中的用量为0.1-4mM。
3.根据权利要求2所述的月桂酸在制备抗肝肿瘤制剂方面的应用，其特征在于：所述月桂酸在抗肝肿瘤制剂中的用量为0.5mM。
4.一种抗肝肿瘤制剂，采用医学上接受的剂型，其特征在于：以月桂酸为主要作用成分，所述月桂酸的用量为0.1-4mM，作用时间为24-72h。
5.根据权利要求1所述的一种抗肝肿瘤制剂，其特征在于：所述月桂酸的用量为0.5mM。
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