CN112336742A - 甘露糖醛酸寡糖治疗Th1主导相关疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及甘露糖醛酸寡糖或包含其的组合物治疗Th1主导相关疾病的用途。所述Th1主导相关疾病可以选自多发性硬化、克罗恩病、I型糖尿病、类风湿性关节炎、桥本氏甲状腺炎、白癜风、干燥综合征、多囊性卵巢症候群、脂泄病、格雷夫氏病，优选多发性硬化、克罗恩病和类风湿性关节炎。

Description

甘露糖醛酸寡糖治疗Th1主导相关疾病的用途
技术领域
本发明涉及甘露糖醛酸寡糖或包含其的组合物治疗Th1主导相关疾病的用途。
背景技术
初始T细胞(
Figure BDA0002157015030000011
T cell)可以在体内分化成T辅助细胞1型(Th1细胞)和T辅助细胞2型(Th2细胞)。Th1细胞相对于Th2细胞的体内异常不平衡与一些疾病相关。这样的不平衡包括Th1细胞主导的状态，即初始T细胞过度分化成Th1细胞，和Th2细胞主导的状态，即初始T细胞过度分化成Th2细胞。Th1主导相关疾病包括，但不限于，多发性硬化(MultipleSclerosis)、克罗恩病(Crohn’s Disease)、I型糖尿病(Type 1 Diabetes)、类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、白癜风(Vitiligo)、干燥综合征(
Figure BDA0002157015030000012
Syndrome)、多囊性卵巢症候群(Polycystic ovariansyndrome，PCOS)、脂泄病(Celiac Disease)、格雷夫氏病(Graves’s disease)。
甘露糖醛酸寡糖由于其潜在的药用价值已经受到广泛的重视。甘露糖醛酸寡糖通常以海藻酸为原料经过多步骤制得。
在原料海藻酸的多糖分子中，有由甘露糖醛酸(D-mannuronic acid)通过β-1，4-糖苷键连接形成的M段、古罗糖醛酸(L-guluronic acid)通过α-1，4-糖苷键连接形成的G段，以及由这两种糖杂合形成的MG段。甘露糖醛酸和古罗糖醛酸的结构式如下(I)式所示：
Figure BDA0002157015030000021
M段和G段可以从原料海藻酸中分离。通常的方法可以简单描述为：将海藻酸初步降解后可得到聚甘露糖醛酸和聚古罗糖醛酸的混合多糖，混合多糖再经酸法沉淀后，可以除去其中的聚古罗糖醛酸，进一步精制可以得到纯度在90％以上的均聚甘露糖醛酸(下文中也称“M段中间体”)。方法可参见例如中国专利申请CN98806637.8(“由藻酸盐制备糖醛酸嵌段的方法”)以及CN02823707.2(“具有高甘露糖醛酸含量的藻酸盐的制备方法”)，其通过引用全文并入本文。
制备寡聚甘露糖醛酸的做法如下：将上述得到的M段中间体在酸性条件下加热进一步酸解得到所需分子量范围的小片段甘露糖醛酸聚合物。另外，也有通过氧化降解的办法提升降解效率，同时可以将还原末端氧化为开环的糖二酸，可参见耿美玉等人的中国专利申请CN200580009396.5(专利文献1)及美国专利US 8835403B2(专利文献2)，其通过引用全文并入本文。为了方便叙述，专利文献1和2在下文中统称为在先专利。
在先专利披露的甘露糖醛酸寡糖的反应过程可通过如下反应方程式(II)表示，即寡聚甘露糖醛酸多糖还原端的甘露糖醛酸C1-位醛基氧化成羧基。
Figure BDA0002157015030000022
在上述氧化转化过程中，常用的氧化剂有碱性硫酸铜溶液，即菲林试剂，在先专利即采用了该氧化方法，具体为：在碱性条件下，将反应底物聚甘露糖醛酸即上文的M段中间体加入硫酸铜溶液中，在沸水浴中反应15分钟至2小时。该法是以Cu2+离子为氧化剂氧化醛基，反应中产生砖红色的氧化亚铜沉淀，这个反应常用于鉴定还原性糖。
在先专利CN2016100697039公开了低聚甘露糖醛酸寡糖的制备方法，在先专利CN2017107964853公开了测定甘露糖醛酸类物质重均分子量和含量的方法，在先专利CN2017114675966公开了甘露糖醛酸寡糖的组合物及其制备，其均通过引用全文并入本文。
本领域需要提供新的治疗Th1主导相关疾病的产品和方法。
发明内容
本发明通过提供采用甘露糖醛酸寡糖或包含其的组合物治疗Th1主导相关疾病的策略而满足了上述需要。
在一个方面，本发明提供了甘露糖醛酸寡糖在制备治疗Th1主导相关疾病的药物中的用途，其中所述甘露糖醛酸寡糖是具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002157015030000031
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1。
在另一个方面，本发明提供了包含甘露糖醛酸寡糖的组合物在制备治疗Th1主导相关疾病的药物中的用途，其中所述组合物包含具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002157015030000032
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1，
并且其中，
n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的60％以上；
n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的低于60％。
在又一个方面，本发明提供了一种治疗患有Th1主导相关疾病的患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的本发明所述的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或本发明所述的甘露糖醛酸寡糖。
在又一个方面，本发明提供了本发明所述的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或本发明所述的甘露糖醛酸寡糖，用于治疗Th1主导相关疾病。
申请人发现，本发明所述的甘露糖醛酸寡糖或包含其的组合物对于治疗Th1主导相关疾病表现出有利的效果，同时降低了生产成本，并且由于其源于天然产物的安全性，有利于提高患者生活质量。
附图说明
图1是产品A中二糖、三糖和四糖的质谱图。
图2是产品A中五糖、六糖和七糖的质谱图。
图3是产品A中八糖、九糖和十糖的质谱图。
具体实施方式
下文将对本发明的各个方面进行具体说明，但本发明并不限于这些具体的实施方式。本领域技术人员可以根据下文公开内容的实质对本发明进行一些修改和调整，这些调整也属于本发明的范围。
本发明提供了以下实施方式。
关于Th1主导相关疾病的实施方式A
A1.包含甘露糖醛酸寡糖的组合物在制备治疗Th1主导相关疾病的药物中的用途，其中所述组合物包含具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002157015030000051
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1，
并且其中，
n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的60％以上；
n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的低于60％。
A2.根据实施方式A1所述的用途，其中n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的10-50％，优选25-50％。
A3.根据实施方式A1所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.5之间。
A4.根据实施方式A1所述的用途，其中m+m’＝1或2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的50％，优选60％-90％，更优选70％-90％。
A5.根据实施方式A4所述的用途，其中m+m’＝1的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-40％。
A6.根据实施方式A4所述的用途，其中m+m’＝2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-50％。
A7.根据实施方式A1所述的用途，其中n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的80-95％。
A8.根据实施方式A1所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的20-70％。
A9.根据实施方式A3所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.0之间。
A10.根据实施方式A1-A9中任一项所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖5-25％，六糖2-20％，七糖2-20％，八糖2-20％，九糖2-20％，十糖2-20％。
A11.根据实施方式A10所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖10-20％，六糖5-15％，七糖3-10％，八糖2-5％，九糖1-5％，十糖1-5％。
A12.根据实施方式A11所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖10-20％，三糖18-30％，四糖15-28％，五糖10-20％，六糖5-10％，七糖3-5％，八糖2-5％，九糖1-3％，十糖1-3％。
A13.根据实施方式A1所述的用途，其中n为选自1-19的整数。
A14.根据实施方式A1所述的用途，其中n为选自1-18的整数。
A15.根据实施方式A1所述的用途，其中n为选自1-17的整数。
A16.根据实施方式A1所述的用途，其中n为选自1-16的整数。
A17.根据实施方式A1所述的用途，其中n为选自1-15的整数。
A18.根据实施方式A1所述的用途，其中n为选自1-14的整数。
A19.根据实施方式A1所述的用途，其中n为选自1-13的整数。
A20.根据实施方式A1所述的用途，其中n为选自1-12的整数。
A21.根据实施方式A1所述的用途，其中n为选自1-11的整数。
A22.根据实施方式A1所述的用途，其中n为选自1-10的整数。
A23.根据实施方式A1所述的用途，其中n为选自1-9的整数。
A24.甘露糖醛酸寡糖在制备治疗Th1主导相关疾病的药物中的用途，其中所述甘露糖醛酸寡糖是具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002157015030000061
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1。
A25.根据实施方式A24所述的用途，其中n为选自1-19的整数。
A26.根据实施方式A24所述的用途，其中n为选自1-18的整数。
A27.根据实施方式A24所述的用途，其中n为选自1-17的整数。
A28.根据实施方式A24所述的用途，其中n为选自1-16的整数。
A29.根据实施方式A24所述的用途，其中n为选自1-15的整数。
A30.根据实施方式A24所述的用途，其中n为选自1-14的整数。
A31.根据实施方式A24所述的用途，其中n为选自1-13的整数。
A32.根据实施方式A24所述的用途，其中n为选自1-12的整数。
A33.根据实施方式A24所述的用途，其中n为选自1-11的整数。
A34.根据实施方式A24所述的用途，其中n为选自1-10的整数。
A35.根据实施方式A24所述的用途，其中n为选自1-9的整数。
A36.根据实施方式A1-A35中任一项所述的用途，其中所述药学上可接受的盐是钠盐或钾盐。
A37.一种治疗患有Th1主导相关疾病的患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据实施方式A1-A23和A36中任一项中定义的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或根据实施方式A24-A36中任一项中定义的甘露糖醛酸寡糖。
A38.根据实施方式A1-A23和A36中任一项中定义的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或根据实施方式A24-A36中任一项中定义的甘露糖醛酸寡糖，用于治疗Th1主导相关疾病。
A39.根据实施方式A1-A36中任一项所述的用途或根据实施方式A37或A38所述的方法，其中所述Th1主导相关疾病选自多发性硬化、克罗恩病、I型糖尿病、类风湿性关节炎、桥本氏甲状腺炎、白癜风、干燥综合征、多囊性卵巢症候群、脂泄病、格雷夫氏病，优选多发性硬化、克罗恩病和类风湿性关节炎。
关于多发性硬化的实施方式B
B1.包含甘露糖醛酸寡糖的组合物在制备治疗多发性硬化的药物中的用途，其中所述组合物包含具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002157015030000081
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1，
并且其中，
n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的60％以上；
n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的低于60％。
B2.根据实施方式B1所述的用途，其中n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的10-50％，优选25-50％。
B3.根据实施方式B1所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.5之间。
B4.根据实施方式B1所述的用途，其中m+m’＝1或2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的50％，优选60％-90％，更优选70％-90％。
B5.根据实施方式B4所述的用途，其中m+m’＝1的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-40％。
B6.根据实施方式B4所述的用途，其中m+m’＝2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-50％。
B7.根据实施方式B1所述的用途，其中n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的80-95％。
B8.根据实施方式B1所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的20-70％。
B9.根据实施方式B3所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.0之间。
B10.根据实施方式B1-B9中任一项所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖5-25％，六糖2-20％，七糖2-20％，八糖2-20％，九糖2-20％，十糖2-20％。
B11.根据实施方式B10所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖10-20％，六糖5-15％，七糖3-10％，八糖2-5％，九糖1-5％，十糖1-5％。
B12.根据实施方式B11所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖10-20％，三糖18-30％，四糖15-28％，五糖10-20％，六糖5-10％，七糖3-5％，八糖2-5％，九糖1-3％，十糖1-3％。
B13.根据实施方式B1所述的用途，其中n为选自1-19的整数。
B14.根据实施方式B1所述的用途，其中n为选自1-18的整数。
B15.根据实施方式B1所述的用途，其中n为选自1-17的整数。
B16.根据实施方式B1所述的用途，其中n为选自1-16的整数。
B17.根据实施方式B1所述的用途，其中n为选自1-15的整数。
B18.根据实施方式B1所述的用途，其中n为选自1-14的整数。
B19.根据实施方式B1所述的用途，其中n为选自1-13的整数。
B20.根据实施方式B1所述的用途，其中n为选自1-12的整数。
B21.根据实施方式B1所述的用途，其中n为选自1-11的整数。
B22.根据实施方式B1所述的用途，其中n为选自1-10的整数。
B23.根据实施方式B1所述的用途，其中n为选自1-9的整数。
B24.甘露糖醛酸寡糖在制备治疗多发性硬化的药物中的用途，其中所述甘露糖醛酸寡糖是具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002157015030000091
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1。
B25.根据实施方式B24所述的用途，其中n为选自1-19的整数。
B26.根据实施方式B24所述的用途，其中n为选自1-18的整数。
B27.根据实施方式B24所述的用途，其中n为选自1-17的整数。
B28.根据实施方式B24所述的用途，其中n为选自1-16的整数。
B29.根据实施方式B24所述的用途，其中n为选自1-15的整数。
B30.根据实施方式B24所述的用途，其中n为选自1-14的整数。
B31.根据实施方式B24所述的用途，其中n为选自1-13的整数。
B32.根据实施方式B24所述的用途，其中n为选自1-12的整数。
B33.根据实施方式B24所述的用途，其中n为选自1-11的整数。
B34.根据实施方式B24所述的用途，其中n为选自1-10的整数。
B35.根据实施方式B24所述的用途，其中n为选自1-9的整数。
B36.根据实施方式B1-B35中任一项所述的用途，其中所述药学上可接受的盐是钠盐或钾盐。
B37.一种治疗患有多发性硬化的患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据实施方式B1-B23和B36中任一项中定义的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或根据实施方式B24-B36中任一项中定义的甘露糖醛酸寡糖。
B38.根据实施方式B1-B23和B36中任一项中定义的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或根据实施方式B24-B36中任一项中定义的甘露糖醛酸寡糖，用于治疗多发性硬化。
关于克罗恩病的实施方式C
C1.包含甘露糖醛酸寡糖的组合物在制备治疗克罗恩病的药物中的用途，其中所述组合物包含具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002157015030000101
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1，
并且其中，
n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的60％以上；
n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的低于60％。
C2.根据实施方式C1所述的用途，其中n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的10-50％，优选25-50％。
C3.根据实施方式C1所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.5之间。
C4.根据实施方式C1所述的用途，其中m+m’＝1或2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的50％，优选60％-90％，更优选70％-90％。
C5.根据实施方式C4所述的用途，其中m+m’＝1的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-40％。
C6.根据实施方式C4所述的用途，其中m+m’＝2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-50％。
C7.根据实施方式C1所述的用途，其中n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的80-95％。
C8.根据实施方式C1所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的20-70％。
C9.根据实施方式C3所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.0之间。
C10.根据实施方式C1-C9中任一项所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖5-25％，六糖2-20％，七糖2-20％，八糖2-20％，九糖2-20％，十糖2-20％。
C11.根据实施方式C10所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖10-20％，六糖5-15％，七糖3-10％，八糖2-5％，九糖1-5％，十糖1-5％。
C12.根据实施方式C11所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖10-20％，三糖18-30％，四糖15-28％，五糖10-20％，六糖5-10％，七糖3-5％，八糖2-5％，九糖1-3％，十糖1-3％。
C13.根据实施方式C1所述的用途，其中n为选自1-19的整数。
C14.根据实施方式C1所述的用途，其中n为选自1-18的整数。
C15.根据实施方式C1所述的用途，其中n为选自1-17的整数。
C16.根据实施方式C1所述的用途，其中n为选自1-16的整数。
C17.根据实施方式C1所述的用途，其中n为选自1-15的整数。
C18.根据实施方式C1所述的用途，其中n为选自1-14的整数。
C19.根据实施方式C1所述的用途，其中n为选自1-13的整数。
C20.根据实施方式C1所述的用途，其中n为选自1-12的整数。
C21.根据实施方式C1所述的用途，其中n为选自1-11的整数。
C22.根据实施方式C1所述的用途，其中n为选自1-10的整数。
C23.根据实施方式C1所述的用途，其中n为选自1-9的整数。
C24.甘露糖醛酸寡糖在制备治疗克罗恩病的药物中的用途，其中所述甘露糖醛酸寡糖是具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002157015030000121
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1。
C25.根据实施方式C24所述的用途，其中n为选自1-19的整数。
C26.根据实施方式C24所述的用途，其中n为选自1-18的整数。
C27.根据实施方式C24所述的用途，其中n为选自1-17的整数。
C28.根据实施方式C24所述的用途，其中n为选自1-16的整数。
C29.根据实施方式C24所述的用途，其中n为选自1-15的整数。
C30.根据实施方式C24所述的用途，其中n为选自1-14的整数。
C31.根据实施方式C24所述的用途，其中n为选自1-13的整数。
C32.根据实施方式C24所述的用途，其中n为选自1-12的整数。
C33.根据实施方式C24所述的用途，其中n为选自1-11的整数。
C34.根据实施方式C24所述的用途，其中n为选自1-10的整数。
C35.根据实施方式C24所述的用途，其中n为选自1-9的整数。
C36.根据实施方式C1-C35中任一项所述的用途，其中所述药学上可接受的盐是钠盐或钾盐。
C37.一种治疗患有克罗恩病的患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据实施方式C1-C23和C36中任一项中定义的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或根据实施方式C24-C36中任一项中定义的甘露糖醛酸寡糖。
C38.根据实施方式C1-C23和C36中任一项中定义的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或根据实施方式C24-C36中任一项中定义的甘露糖醛酸寡糖，用于治疗克罗恩病。
关于I型糖尿病的实施方式D
D1.包含甘露糖醛酸寡糖的组合物在制备治疗I型糖尿病的药物中的用途，其中所述组合物包含具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002157015030000131
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1，
并且其中，
n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的60％以上；
n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的低于60％。
D2.根据实施方式D1所述的用途，其中n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的10-50％，优选25-50％。
D3.根据实施方式D1所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.5之间。
D4.根据实施方式D1所述的用途，其中m+m’＝1或2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的50％，优选60％-90％，更优选70％-90％。
D5.根据实施方式D4所述的用途，其中m+m’＝1的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-40％。
D6.根据实施方式D4所述的用途，其中m+m’＝2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-50％。
D7.根据实施方式D1所述的用途，其中n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的80-95％。
D8.根据实施方式D1所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的20-70％。
D9.根据实施方式D3所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.0之间。
D10.根据实施方式D1-D9中任一项所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖5-25％，六糖2-20％，七糖2-20％，八糖2-20％，九糖2-20％，十糖2-20％。
D11.根据实施方式D10所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖10-20％，六糖5-15％，七糖3-10％，八糖2-5％，九糖1-5％，十糖1-5％。
D12.根据实施方式D11所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖10-20％，三糖18-30％，四糖15-28％，五糖10-20％，六糖5-10％，七糖3-5％，八糖2-5％，九糖1-3％，十糖1-3％。
D13.根据实施方式D1所述的用途，其中n为选自1-19的整数。
D14.根据实施方式D1所述的用途，其中n为选自1-18的整数。
D15.根据实施方式D1所述的用途，其中n为选自1-17的整数。
D16.根据实施方式D1所述的用途，其中n为选自1-16的整数。
D17.根据实施方式D1所述的用途，其中n为选自1-15的整数。
D18.根据实施方式D1所述的用途，其中n为选自1-14的整数。
D19.根据实施方式D1所述的用途，其中n为选自1-13的整数。
D20.根据实施方式D1所述的用途，其中n为选自1-12的整数。
D21.根据实施方式D1所述的用途，其中n为选自1-11的整数。
D22.根据实施方式D1所述的用途，其中n为选自1-10的整数。
D23.根据实施方式D1所述的用途，其中n为选自1-9的整数。
D24.甘露糖醛酸寡糖在制备治疗I型糖尿病的药物中的用途，其中所述甘露糖醛酸寡糖是具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002157015030000151
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1。
D25.根据实施方式D24所述的用途，其中n为选自1-19的整数。
D26.根据实施方式D24所述的用途，其中n为选自1-18的整数。
D27.根据实施方式D24所述的用途，其中n为选自1-17的整数。
D28.根据实施方式D24所述的用途，其中n为选自1-16的整数。
D29.根据实施方式D24所述的用途，其中n为选自1-15的整数。
D30.根据实施方式D24所述的用途，其中n为选自1-14的整数。
D31.根据实施方式D24所述的用途，其中n为选自1-13的整数。
D32.根据实施方式D24所述的用途，其中n为选自1-12的整数。
D33.根据实施方式D24所述的用途，其中n为选自1-11的整数。
D34.根据实施方式D24所述的用途，其中n为选自1-10的整数。
D35.根据实施方式D24所述的用途，其中n为选自1-9的整数。
D36.根据实施方式D1-D35中任一项所述的用途，其中所述药学上可接受的盐是钠盐或钾盐。
D37.一种治疗患有I型糖尿病的患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据实施方式D1-D23和D36中任一项中定义的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或根据实施方式D24-D36中任一项中定义的甘露糖醛酸寡糖。
D38.根据实施方式D1-D23和D36中任一项中定义的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或根据实施方式D24-D36中任一项中定义的甘露糖醛酸寡糖，用于治疗I型糖尿病。
关于类风湿性关节炎的实施方式E
E1.包含甘露糖醛酸寡糖的组合物在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的用途，其中所述组合物包含具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002157015030000161
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1，
并且其中，
n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的60％以上；
n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的低于60％。
E2.根据实施方式E1所述的用途，其中n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的10-50％，优选25-50％。
E3.根据实施方式E1所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.5之间。
E4.根据实施方式E1所述的用途，其中m+m’＝1或2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的50％，优选60％-90％，更优选70％-90％。
E5.根据实施方式E4所述的用途，其中m+m’＝1的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-40％。
E6.根据实施方式E4所述的用途，其中m+m’＝2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-50％。
E7.根据实施方式E1所述的用途，其中n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的80-95％。
E8.根据实施方式E1所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的20-70％。
E9.根据实施方式E3所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.0之间。
E10.根据实施方式E1-E9中任一项所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖5-25％，六糖2-20％，七糖2-20％，八糖2-20％，九糖2-20％，十糖2-20％。
E11.根据实施方式E10所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖10-20％，六糖5-15％，七糖3-10％，八糖2-5％，九糖1-5％，十糖1-5％。
E12.根据实施方式E11所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖10-20％，三糖18-30％，四糖15-28％，五糖10-20％，六糖5-10％，七糖3-5％，八糖2-5％，九糖1-3％，十糖1-3％。
E13.根据实施方式E1所述的用途，其中n为选自1-19的整数。
E14.根据实施方式E1所述的用途，其中n为选自1-18的整数。
E15.根据实施方式E1所述的用途，其中n为选自1-17的整数。
E16.根据实施方式E1所述的用途，其中n为选自1-16的整数。
E17.根据实施方式E1所述的用途，其中n为选自1-15的整数。
E18.根据实施方式E1所述的用途，其中n为选自1-14的整数。
E19.根据实施方式E1所述的用途，其中n为选自1-13的整数。
E20.根据实施方式E1所述的用途，其中n为选自1-12的整数。
E21.根据实施方式E1所述的用途，其中n为选自1-11的整数。
E22.根据实施方式E1所述的用途，其中n为选自1-10的整数。
E23.根据实施方式E1所述的用途，其中n为选自1-9的整数。
E24.甘露糖醛酸寡糖在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的用途，其中所述甘露糖醛酸寡糖是具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002157015030000181
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1。
E25.根据实施方式E24所述的用途，其中n为选自1-19的整数。
E26.根据实施方式E24所述的用途，其中n为选自1-18的整数。
E27.根据实施方式E24所述的用途，其中n为选自1-17的整数。
E28.根据实施方式E24所述的用途，其中n为选自1-16的整数。
E29.根据实施方式E24所述的用途，其中n为选自1-15的整数。
E30.根据实施方式E24所述的用途，其中n为选自1-14的整数。
E31.根据实施方式E24所述的用途，其中n为选自1-13的整数。
E32.根据实施方式E24所述的用途，其中n为选自1-12的整数。
E33.根据实施方式E24所述的用途，其中n为选自1-11的整数。
E34.根据实施方式E24所述的用途，其中n为选自1-10的整数。
E35.根据实施方式E24所述的用途，其中n为选自1-9的整数。
E36.根据实施方式E1-E35中任一项所述的用途，其中所述药学上可接受的盐是钠盐或钾盐。
E37.一种治疗患有类风湿性关节炎的患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据实施方式E1-E23和E36中任一项中定义的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或根据实施方式E24-E36中任一项中定义的甘露糖醛酸寡糖。
E38.根据实施方式E1-E23和E36中任一项中定义的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或根据实施方式E24-E36中任一项中定义的甘露糖醛酸寡糖，用于治疗类风湿性关节炎。
关于桥本氏甲状腺炎的实施方式F
F1.包含甘露糖醛酸寡糖的组合物在制备治疗桥本氏甲状腺炎的药物中的用途，其中所述组合物包含具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002157015030000191
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1，
并且其中，
n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的60％以上；
n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的低于60％。
F2.根据实施方式F1所述的用途，其中n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的10-50％，优选25-50％。
F3.根据实施方式F1所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.5之间。
F4.根据实施方式F1所述的用途，其中m+m’＝1或2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的50％，优选60％-90％，更优选70％-90％。
F5.根据实施方式F4所述的用途，其中m+m’＝1的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-40％。
F6.根据实施方式F4所述的用途，其中m+m’＝2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-50％。
F7.根据实施方式F1所述的用途，其中n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的80-95％。
F8.根据实施方式F1所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的20-70％。
F9.根据实施方式F3所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.0之间。
F10.根据实施方式F1-F9中任一项所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖5-25％，六糖2-20％，七糖2-20％，八糖2-20％，九糖2-20％，十糖2-20％。
F11.根据实施方式F10所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖10-20％，六糖5-15％，七糖3-10％，八糖2-5％，九糖1-5％，十糖1-5％。
F12.根据实施方式F11所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖10-20％，三糖18-30％，四糖15-28％，五糖10-20％，六糖5-10％，七糖3-5％，八糖2-5％，九糖1-3％，十糖1-3％。
F13.根据实施方式F1所述的用途，其中n为选自1-19的整数。
F14.根据实施方式F1所述的用途，其中n为选自1-18的整数。
F15.根据实施方式F1所述的用途，其中n为选自1-17的整数。
F16.根据实施方式F1所述的用途，其中n为选自1-16的整数。
F17.根据实施方式F1所述的用途，其中n为选自1-15的整数。
F18.根据实施方式F1所述的用途，其中n为选自1-14的整数。
F19.根据实施方式F1所述的用途，其中n为选自1-13的整数。
F20.根据实施方式F1所述的用途，其中n为选自1-12的整数。
F21.根据实施方式F1所述的用途，其中n为选自1-11的整数。
F22.根据实施方式F1所述的用途，其中n为选自1-10的整数。
F23.根据实施方式F1所述的用途，其中n为选自1-9的整数。
F24.甘露糖醛酸寡糖在制备治疗桥本氏甲状腺炎的药物中的用途，其中所述甘露糖醛酸寡糖是具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002157015030000211
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1。
F25.根据实施方式F24所述的用途，其中n为选自1-19的整数。
F26.根据实施方式F24所述的用途，其中n为选自1-18的整数。
F27.根据实施方式F24所述的用途，其中n为选自1-17的整数。
F28.根据实施方式F24所述的用途，其中n为选自1-16的整数。
F29.根据实施方式F24所述的用途，其中n为选自1-15的整数。
F30.根据实施方式F24所述的用途，其中n为选自1-14的整数。
F31.根据实施方式F24所述的用途，其中n为选自1-13的整数。
F32.根据实施方式F24所述的用途，其中n为选自1-12的整数。
F33.根据实施方式F24所述的用途，其中n为选自1-11的整数。
F34.根据实施方式F24所述的用途，其中n为选自1-10的整数。
F35.根据实施方式F24所述的用途，其中n为选自1-9的整数。
F36.根据实施方式F1-F35中任一项所述的用途，其中所述药学上可接受的盐是钠盐或钾盐。
F37.一种治疗患有桥本氏甲状腺炎的患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据实施方式F1-F23和F36中任一项中定义的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或根据实施方式F24-F36中任一项中定义的甘露糖醛酸寡糖。
F38.根据实施方式F1-F23和F36中任一项中定义的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或根据实施方式F24-F36中任一项中定义的甘露糖醛酸寡糖，用于治疗桥本氏甲状腺炎。
关于白癜风的实施方式G
G1.包含甘露糖醛酸寡糖的组合物在制备治疗白癜风的药物中的用途，其中所述组合物包含具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002157015030000221
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1，
并且其中，
n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的60％以上；
n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的低于60％。
G2.根据实施方式G1所述的用途，其中n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的10-50％，优选25-50％。
G3.根据实施方式G1所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.5之间。
G4.根据实施方式G1所述的用途，其中m+m’＝1或2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的50％，优选60％-90％，更优选70％-90％。
G5.根据实施方式G4所述的用途，其中m+m’＝1的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-40％。
G6.根据实施方式G4所述的用途，其中m+m’＝2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-50％。
G7.根据实施方式G1所述的用途，其中n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的80-95％。
G8.根据实施方式G1所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的20-70％。
G9.根据实施方式G3所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.0之间。
G10.根据实施方式G1-G9中任一项所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖5-25％，六糖2-20％，七糖2-20％，八糖2-20％，九糖2-20％，十糖2-20％。
G11.根据实施方式G10所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖10-20％，六糖5-15％，七糖3-10％，八糖2-5％，九糖1-5％，十糖1-5％。
G12.根据实施方式G11所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖10-20％，三糖18-30％，四糖15-28％，五糖10-20％，六糖5-10％，七糖3-5％，八糖2-5％，九糖1-3％，十糖1-3％。
G13.根据实施方式G1所述的用途，其中n为选自1-19的整数。
G14.根据实施方式G1所述的用途，其中n为选自1-18的整数。
G15.根据实施方式G1所述的用途，其中n为选自1-17的整数。
G16.根据实施方式G1所述的用途，其中n为选自1-16的整数。
G17.根据实施方式G1所述的用途，其中n为选自1-15的整数。
G18.根据实施方式G1所述的用途，其中n为选自1-14的整数。
G19.根据实施方式G1所述的用途，其中n为选自1-13的整数。
G20.根据实施方式G1所述的用途，其中n为选自1-12的整数。
G21.根据实施方式G1所述的用途，其中n为选自1-11的整数。
G22.根据实施方式G1所述的用途，其中n为选自1-10的整数。
G23.根据实施方式G1所述的用途，其中n为选自1-9的整数。
G24.甘露糖醛酸寡糖在制备治疗白癜风的药物中的用途，其中所述甘露糖醛酸寡糖是具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002157015030000241
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1。
G25.根据实施方式G24所述的用途，其中n为选自1-19的整数。
G26.根据实施方式G24所述的用途，其中n为选自1-18的整数。
G27.根据实施方式G24所述的用途，其中n为选自1-17的整数。
G28.根据实施方式G24所述的用途，其中n为选自1-16的整数。
G29.根据实施方式G24所述的用途，其中n为选自1-15的整数。
G30.根据实施方式G24所述的用途，其中n为选自1-14的整数。
G31.根据实施方式G24所述的用途，其中n为选自1-13的整数。
G32.根据实施方式G24所述的用途，其中n为选自1-12的整数。
G33.根据实施方式G24所述的用途，其中n为选自1-11的整数。
G34.根据实施方式G24所述的用途，其中n为选自1-10的整数。
G35.根据实施方式G24所述的用途，其中n为选自1-9的整数。
G36.根据实施方式G1-G35中任一项所述的用途，其中所述药学上可接受的盐是钠盐或钾盐。
G37.一种治疗患有白癜风的患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据实施方式G1-G23和G36中任一项中定义的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或根据实施方式G24-G36中任一项中定义的甘露糖醛酸寡糖。
G38.根据实施方式G1-G23和G36中任一项中定义的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或根据实施方式G24-G36中任一项中定义的甘露糖醛酸寡糖，用于治疗白癜风。
关于干燥综合征的实施方式H
H1.包含甘露糖醛酸寡糖的组合物在制备治疗干燥综合征的药物中的用途，其中所述组合物包含具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002157015030000251
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1，
并且其中，
n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的60％以上；
n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的低于60％。
H2.根据实施方式H1所述的用途，其中n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的10-50％，优选25-50％。
H3.根据实施方式H1所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.5之间。
H4.根据实施方式H1所述的用途，其中m+m’＝1或2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的50％，优选60％-90％，更优选70％-90％。
H5.根据实施方式H4所述的用途，其中m+m’＝1的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-40％。
H6.根据实施方式H4所述的用途，其中m+m’＝2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-50％。
H7.根据实施方式H1所述的用途，其中n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的80-95％。
H8.根据实施方式H1所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的20-70％。
H9.根据实施方式H3所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.0之间。
H10.根据实施方式H1-H9中任一项所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖5-25％，六糖2-20％，七糖2-20％，八糖2-20％，九糖2-20％，十糖2-20％。
H11.根据实施方式H10所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖10-20％，六糖5-15％，七糖3-10％，八糖2-5％，九糖1-5％，十糖1-5％。
H12.根据实施方式H11所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖10-20％，三糖18-30％，四糖15-28％，五糖10-20％，六糖5-10％，七糖3-5％，八糖2-5％，九糖1-3％，十糖1-3％。
H13.根据实施方式H1所述的用途，其中n为选自1-19的整数。
H14.根据实施方式H1所述的用途，其中n为选自1-18的整数。
H15.根据实施方式H1所述的用途，其中n为选自1-17的整数。
H16.根据实施方式H1所述的用途，其中n为选自1-16的整数。
H17.根据实施方式H1所述的用途，其中n为选自1-15的整数。
H18.根据实施方式H1所述的用途，其中n为选自1-14的整数。
H19.根据实施方式H1所述的用途，其中n为选自1-13的整数。
H20.根据实施方式H1所述的用途，其中n为选自1-12的整数。
H21.根据实施方式H1所述的用途，其中n为选自1-11的整数。
H22.根据实施方式H1所述的用途，其中n为选自1-10的整数。
H23.根据实施方式H1所述的用途，其中n为选自1-9的整数。
H24.甘露糖醛酸寡糖在制备治疗干燥综合征的药物中的用途，其中所述甘露糖醛酸寡糖是具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002157015030000271
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1。
H25.根据实施方式H24所述的用途，其中n为选自1-19的整数。
H26.根据实施方式H24所述的用途，其中n为选自1-18的整数。
H27.根据实施方式H24所述的用途，其中n为选自1-17的整数。
H28.根据实施方式H24所述的用途，其中n为选自1-16的整数。
H29.根据实施方式H24所述的用途，其中n为选自1-15的整数。
H30.根据实施方式H24所述的用途，其中n为选自1-14的整数。
H31.根据实施方式H24所述的用途，其中n为选自1-13的整数。
H32.根据实施方式H24所述的用途，其中n为选自1-12的整数。
H33.根据实施方式H24所述的用途，其中n为选自1-11的整数。
H34.根据实施方式H24所述的用途，其中n为选自1-10的整数。
H35.根据实施方式H24所述的用途，其中n为选自1-9的整数。
H36.根据实施方式H1-H35中任一项所述的用途，其中所述药学上可接受的盐是钠盐或钾盐。
H37.一种治疗患有干燥综合征的患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据实施方式H1-H23和H36中任一项中定义的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或根据实施方式H24-H36中任一项中定义的甘露糖醛酸寡糖。
H38.根据实施方式H1-H23和H36中任一项中定义的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或根据实施方式H24-H36中任一项中定义的甘露糖醛酸寡糖，用于治疗干燥综合征。
关于多囊性卵巢症候群的实施方式I
I1.包含甘露糖醛酸寡糖的组合物在制备治疗多囊性卵巢症候群的药物中的用途，其中所述组合物包含具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002157015030000281
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1，
并且其中，
n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的60％以上；
n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的低于60％。
I2.根据实施方式I1所述的用途，其中n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的10-50％，优选25-50％。
I3.根据实施方式I1所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.5之间。
I4.根据实施方式I1所述的用途，其中m+m’＝1或2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的50％，优选60％-90％，更优选70％-90％。
I5.根据实施方式I4所述的用途，其中m+m’＝1的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-40％。
I6.根据实施方式I4所述的用途，其中m+m’＝2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-50％。
I7.根据实施方式I1所述的用途，其中n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的80-95％。
I8.根据实施方式I1所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的20-70％。
I9.根据实施方式I3所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.0之间。
I10.根据实施方式I1-I9中任一项所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖5-25％，六糖2-20％，七糖2-20％，八糖2-20％，九糖2-20％，十糖2-20％。
I11.根据实施方式I10所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖10-20％，六糖5-15％，七糖3-10％，八糖2-5％，九糖1-5％，十糖1-5％。
I12.根据实施方式I11所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖10-20％，三糖18-30％，四糖15-28％，五糖10-20％，六糖5-10％，七糖3-5％，八糖2-5％，九糖1-3％，十糖1-3％。
I13.根据实施方式I1所述的用途，其中n为选自1-19的整数。
I14.根据实施方式I1所述的用途，其中n为选自1-18的整数。
I15.根据实施方式I1所述的用途，其中n为选自1-17的整数。
I16.根据实施方式I1所述的用途，其中n为选自1-16的整数。
I17.根据实施方式I1所述的用途，其中n为选自1-15的整数。
I18.根据实施方式I1所述的用途，其中n为选自1-14的整数。
I19.根据实施方式I1所述的用途，其中n为选自1-13的整数。
I20.根据实施方式I1所述的用途，其中n为选自1-12的整数。
I21.根据实施方式I1所述的用途，其中n为选自1-11的整数。
I22.根据实施方式I1所述的用途，其中n为选自1-10的整数。
I23.根据实施方式I1所述的用途，其中n为选自1-9的整数。
I24.甘露糖醛酸寡糖在制备治疗多囊性卵巢症候群的药物中的用途，其中所述甘露糖醛酸寡糖是具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002157015030000301
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1。
I25.根据实施方式I24所述的用途，其中n为选自1-19的整数。
I26.根据实施方式I24所述的用途，其中n为选自1-18的整数。
I27.根据实施方式I24所述的用途，其中n为选自1-17的整数。
I28.根据实施方式I24所述的用途，其中n为选自1-16的整数。
I29.根据实施方式I24所述的用途，其中n为选自1-15的整数。
I30.根据实施方式I24所述的用途，其中n为选自1-14的整数。
I31.根据实施方式I24所述的用途，其中n为选自1-13的整数。
I32.根据实施方式I24所述的用途，其中n为选自1-12的整数。
I33.根据实施方式I24所述的用途，其中n为选自1-11的整数。
I34.根据实施方式I24所述的用途，其中n为选自1-10的整数。
I35.根据实施方式I24所述的用途，其中n为选自1-9的整数。
I36.根据实施方式I1-I35中任一项所述的用途，其中所述药学上可接受的盐是钠盐或钾盐。
I37.一种治疗患有多囊性卵巢症候群的患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据实施方式I1-I23和I36中任一项中定义的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或根据实施方式I24-I36中任一项中定义的甘露糖醛酸寡糖。
I38.根据实施方式I1-I23和I36中任一项中定义的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或根据实施方式I24-I36中任一项中定义的甘露糖醛酸寡糖，用于治疗多囊性卵巢症候群。
关于脂泄病的实施方式J
J1.包含甘露糖醛酸寡糖的组合物在制备治疗脂泄病的药物中的用途，其中所述组合物包含具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002157015030000311
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1，
并且其中，
n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的60％以上；
n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的低于60％。
J2.根据实施方式J1所述的用途，其中n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的10-50％，优选25-50％。
J3.根据实施方式J1所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.5之间。
J4.根据实施方式J1所述的用途，其中m+m’＝1或2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的50％，优选60％-90％，更优选70％-90％。
J5.根据实施方式J4所述的用途，其中m+m’＝1的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-40％。
J6.根据实施方式J4所述的用途，其中m+m’＝2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-50％。
J7.根据实施方式J1所述的用途，其中n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的80-95％。
J8.根据实施方式J1所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的20-70％。
J9.根据实施方式J3所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.0之间。
J10.根据实施方式J1-J9中任一项所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖5-25％，六糖2-20％，七糖2-20％，八糖2-20％，九糖2-20％，十糖2-20％。
J11.根据实施方式J10所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖10-20％，六糖5-15％，七糖3-10％，八糖2-5％，九糖1-5％，十糖1-5％。
J12.根据实施方式J11所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖10-20％，三糖18-30％，四糖15-28％，五糖10-20％，六糖5-10％，七糖3-5％，八糖2-5％，九糖1-3％，十糖1-3％。
J13.根据实施方式J1所述的用途，其中n为选自1-19的整数。
J14.根据实施方式J1所述的用途，其中n为选自1-18的整数。
J15.根据实施方式J1所述的用途，其中n为选自1-17的整数。
J16.根据实施方式J1所述的用途，其中n为选自1-16的整数。
J17.根据实施方式J1所述的用途，其中n为选自1-15的整数。
J18.根据实施方式J1所述的用途，其中n为选自1-14的整数。
J19.根据实施方式J1所述的用途，其中n为选自1-13的整数。
J20.根据实施方式J1所述的用途，其中n为选自1-12的整数。
J21.根据实施方式J1所述的用途，其中n为选自1-11的整数。
J22.根据实施方式J1所述的用途，其中n为选自1-10的整数。
J23.根据实施方式J1所述的用途，其中n为选自1-9的整数。
J24.甘露糖醛酸寡糖在制备治疗脂泄病的药物中的用途，其中所述甘露糖醛酸寡糖是具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002157015030000321
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1。
J25.根据实施方式J24所述的用途，其中n为选自1-19的整数。
J26.根据实施方式J24所述的用途，其中n为选自1-18的整数。
J27.根据实施方式J24所述的用途，其中n为选自1-17的整数。
J28.根据实施方式J24所述的用途，其中n为选自1-16的整数。
J29.根据实施方式J24所述的用途，其中n为选自1-15的整数。
J30.根据实施方式J24所述的用途，其中n为选自1-14的整数。
J31.根据实施方式J24所述的用途，其中n为选自1-13的整数。
J32.根据实施方式J24所述的用途，其中n为选自1-12的整数。
J33.根据实施方式J24所述的用途，其中n为选自1-11的整数。
J34.根据实施方式J24所述的用途，其中n为选自1-10的整数。
J35.根据实施方式J24所述的用途，其中n为选自1-9的整数。
J36.根据实施方式J1-J35中任一项所述的用途，其中所述药学上可接受的盐是钠盐或钾盐。
J37.一种治疗患有脂泄病的患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据实施方式J1-J23和J36中任一项中定义的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或根据实施方式J24-J36中任一项中定义的甘露糖醛酸寡糖。
J38.根据实施方式J1-J23和J36中任一项中定义的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或根据实施方式J24-J36中任一项中定义的甘露糖醛酸寡糖，用于治疗脂泄病。
关于格雷夫氏病的实施方式K
K1.包含甘露糖醛酸寡糖的组合物在制备治疗格雷夫氏病的药物中的用途，其中所述组合物包含具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002157015030000331
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1，
并且其中，
n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的60％以上；
n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的低于60％。
K2.根据实施方式K1所述的用途，其中n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的10-50％，优选25-50％。
K3.根据实施方式K1所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.5之间。
K4.根据实施方式K1所述的用途，其中m+m’＝1或2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的50％，优选60％-90％，更优选70％-90％。
K5.根据实施方式K4所述的用途，其中m+m’＝1的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-40％。
K6.根据实施方式K4所述的用途，其中m+m’＝2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-50％。
K7.根据实施方式K1所述的用途，其中n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的80-95％。
K8.根据实施方式K1所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的20-70％。
K9.根据实施方式K3所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.0之间。
K10.根据实施方式K1-K9中任一项所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖5-25％，六糖2-20％，七糖2-20％，八糖2-20％，九糖2-20％，十糖2-20％。
K11.根据实施方式K10所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖10-20％，六糖5-15％，七糖3-10％，八糖2-5％，九糖1-5％，十糖1-5％。
K12.根据实施方式K11所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖10-20％，三糖18-30％，四糖15-28％，五糖10-20％，六糖5-10％，七糖3-5％，八糖2-5％，九糖1-3％，十糖1-3％。
K13.根据实施方式K1所述的用途，其中n为选自1-19的整数。
K14.根据实施方式K1所述的用途，其中n为选自1-18的整数。
K15.根据实施方式K1所述的用途，其中n为选自1-17的整数。
K16.根据实施方式K1所述的用途，其中n为选自1-16的整数。
K17.根据实施方式K1所述的用途，其中n为选自1-15的整数。
K18.根据实施方式K1所述的用途，其中n为选自1-14的整数。
K19.根据实施方式K1所述的用途，其中n为选自1-13的整数。
K20.根据实施方式K1所述的用途，其中n为选自1-12的整数。
K21.根据实施方式K1所述的用途，其中n为选自1-11的整数。
K22.根据实施方式K1所述的用途，其中n为选自1-10的整数。
K23.根据实施方式K1所述的用途，其中n为选自1-9的整数。
K24.甘露糖醛酸寡糖在制备治疗格雷夫氏病的药物中的用途，其中所述甘露糖醛酸寡糖是具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002157015030000351
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1。
K25.根据实施方式K24所述的用途，其中n为选自1-19的整数。
K26.根据实施方式K24所述的用途，其中n为选自1-18的整数。
K27.根据实施方式K24所述的用途，其中n为选自1-17的整数。
K28.根据实施方式K24所述的用途，其中n为选自1-16的整数。
K29.根据实施方式K24所述的用途，其中n为选自1-15的整数。
K30.根据实施方式K24所述的用途，其中n为选自1-14的整数。
K31.根据实施方式K24所述的用途，其中n为选自1-13的整数。
K32.根据实施方式K24所述的用途，其中n为选自1-12的整数。
K33.根据实施方式K24所述的用途，其中n为选自1-11的整数。
K34.根据实施方式K24所述的用途，其中n为选自1-10的整数。
K35.根据实施方式K24所述的用途，其中n为选自1-9的整数。
K36.根据实施方式K1-K35中任一项所述的用途，其中所述药学上可接受的盐是钠盐或钾盐。
K37.一种治疗患有格雷夫氏病的患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据实施方式K1-K23和K36中任一项中定义的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或根据实施方式K24-K36中任一项中定义的甘露糖醛酸寡糖。
K38.根据实施方式K1-K23和K36中任一项中定义的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或根据实施方式K24-K36中任一项中定义的甘露糖醛酸寡糖，用于治疗格雷夫氏病。
本发明还涉及包含甘露糖醛酸寡糖的组合物，其是不同聚合度的甘露糖醛酸寡糖的混合物，其主要成分是聚合度为2至10的甘露糖醛酸寡糖。根据在先申请已知，在甘露糖醛酸寡糖中，活性最高的糖为4-10糖，特别是6糖。但是，与已知的现有技术不同，发明人发现，在活性最高的4-10糖基础上添加一定比例活性较低的2-3糖，同等质量的给药剂量下，生物活性不降低甚至还有提高。不囿于任何理论，推测这可能是由于分子量较小的2-3糖虽然不能单独起效，但跟其他寡糖混合后能起到协同增效的作用。但当2-3糖的比例过高时，组合物的整体活性还是会因2-3糖本身活性较低而降低。因此，组合物中2-3糖的比例必须控制在一定的范围之内。
在实际制备过程中，氧化降解反应中会产生一定量的2-3糖，通常会因其活性低，为避免影响到产品的药效，而将从产物中分离后去除。而基于发明人的上述发现，不需要将氧化降解产物中的2-3糖分离除去，而只需控制氧化降解反应的条件，将2-3糖的比例控制在一定的范围之内，获得的组合物活性能达到甚至优于在先申请所公开的组合物，且因不用将2-3糖作为杂质去除，产品得率理论上也显著高于在先申请所公开的产品得率，大大降低生产成本，减少废弃物的排放，在实际生产中更容易实现，更易于实现工业化大生产。
根据一个优选的实施方式，本发明的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物中m+m’＝1或2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的50％，优选60％-90％，更优选70％-90％。特别地，在一个优选实施方式中，本发明的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物中m+m’＝1的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-40％。在另一个优选实施方式中，本发明的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物中m+m’＝2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-50％。
根据一个优选实施方式，本发明的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物中n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的80-95％。
根据一个优选实施方式，本发明的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物中n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的10-50％，优选25-50％。
根据一个优选实施方式，本发明的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的20-70％。
根据一个优选实施方式，本发明的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.5之间，优选在1.0-3.0之间。
根据一个优选实施方式，本发明的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖5-25％，六糖2-20％，七糖2-20％，八糖2-20％，九糖2-20％，十糖2-20％。特别地，组合物中寡糖的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖10-20％，六糖5-15％，七糖3-10％，八糖2-5％，九糖1-5％，十糖1-5％。更优选地，组合物中寡糖的重量百分含量分别为：二糖10-20％，三糖18-30％，四糖15-28％，五糖15-20％，六糖5-10％，七糖3-5％，八糖2-5％，九糖1-3％，十糖1-3％。
在一些实施方式中，本发明所述的药学上可接受的盐是钠盐或钾盐。
本发明人发现，当上述制备的寡糖按照一定的比例进行复配，可以得到高活性的寡糖组合物，其活性比活性最好的六糖还要高；尤其是添加了特定比例二糖和三糖的组合物，其活性高于不含二糖和三糖的组合物。高活性寡糖组合物中的各寡糖比例需要按照如下的比例关系进行组合：
组合物中n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的60％以上，优选80-95％。n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的低于60％，优选10-50％，更优选25-50％。n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的20-70％。n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.5之间，优选在1.0-3.0之间。
本发明所述的甘露糖醛酸寡糖可以与一种或多种药学上可接受载体一起配制成药物或药物组合物使用。本发明所述的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物可以包含一种或多种药学上可接受载体以配制成药物或药物组合物使用。本发明所述药物或药物组合物可以是片剂、硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液和用于口服或非口服给药的缓释制剂的形式。
本发明所述药学上可接受载体是指本领域技术人员熟知的药学上可接受载体，本发明的药学上可接受载体包括但不限于：填充剂、润湿剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、掩味剂、表面活性剂、防腐剂等。填充剂包括但不限于乳糖、微晶纤维素、淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、硫酸钙等。润湿剂与黏合剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂包括但不限于羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁等。粘合剂包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、预明胶化淀粉、藻酸钠、山梨醇、淀粉、糖浆和黄蓍胶。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、二氧化硅和滑石粉。掩味剂包括但不限于阿斯巴坦、甜菊苷、果糖、葡萄糖、糖浆、蜂蜜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素。表面活性剂包括但不限于吐温-80、泊洛沙姆。防腐剂包括但不限于尼泊金酯、苯甲酸钠、山梨酸钾等。
本文使用的术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状，可以是预防性的；和/或根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)预防易感染疾病或症状但还没诊断出患病的患者所发生的疾病或症状；(b)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(c)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。本文使用的术语“治疗有效量”是指足以实现本文所述的治疗的量。
本发明所述的Th1主导相关疾病可以选自，但不限于，多发性硬化(MultipleSclerosis)、克罗恩病(Crohn's Disease)、I型糖尿病(Type 1 Diabetes)、类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、白癜风(Vitiligo)、干燥综合征(
Figure BDA0002157015030000391
Syndrome)、多囊性卵巢症候群(Polycystic ovariansyndrome，PCOS)、脂泄病(Celiac Disease)、格雷夫氏病(Graves’s disease)。
本文所述术语“Th1主导”与“Th1细胞主导”可互换使用。在一些情况下，Th1主导可以用高外周血Th1细胞水平来代表。高外周血Th1细胞水平可以是指受试者中的外周血Th1细胞水平与适合的对照(例如正常对照，如正常人类群体)相比高1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、150％、200％、250％、300％、350％、400％、450％、500％、550％、600％、650％、700％、750％、800％、850％、900％、950％、1000％或更多，或者任意前述值作为端点构成的范围或其中的任意值，例如约7％至约28％等或约7％、14％、21％、28％等。
如本文所用，术语“受试者”是指任何活的生物体，包括但不限于，人，非人灵长目动物如黑猩猩和其它猿类和猴类，农畜如牛、绵羊、猪、山羊和马，驯养哺乳动物如狗和猫，实验室动物，包括啮齿类动物如小鼠、大鼠、兔子和豚鼠，等。该术语并不指明特定年龄和性别。在一个实施方式中，受试者是人。
包含甘露糖醛酸寡糖的组合物的制备
在一个示例性的实施方式中，本发明所述的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物的制备方法包括如下步骤：
(1)甘露糖醛酸寡糖产品的制备：
M段中间体的制备。如前文所述，本发明中采用的原料M段中间体可以通过现有技术中已知的方法制备。例如中国专利申请CN98806637.8(“由藻酸盐制备糖醛酸嵌段的方法”)以及CN02823707.2(“具有高甘露糖醛酸含量的藻酸盐的制备方法”)所披露的方法。通常的方法可以简单描述为：将海藻酸初步降解后可得到聚甘露糖醛酸和聚古罗糖醛酸的混合多糖，混合多糖再经酸法沉淀后，可以除去其中的聚古罗糖醛酸，进一步精制可以得到纯度在90％以上的均聚甘露糖醛酸，即M段中间体。
臭氧氧化降解。在室温或者加热条件下使M段中间体溶解于适量的水中，搅拌，持续通入臭氧，反应开始进行。反应pH值可以通过滴加稀盐酸或者稀NaOH溶液调节至3-13之间，优选4-10，更优选6-8。温度优选为0-70℃，更优选10-45℃。反应完成以后，停止通入臭氧，调节pH至中性。
膜分离纯化。将上述所得的反应产物配成约10％浓度的溶液，通过分子截留膜分离，去除单糖以下的降解产物，收集未透过液。所采用的分子截留膜MWCO规格为1000Da-3000Da，优选2000Da。收集液经旋转蒸发仪浓缩、真空干燥即得寡聚甘露糖醛酸寡糖混合物。经分析发现这些产品均是以二糖-十糖的寡糖且其含量是在一定比例范围的组合物。该制备方法的具体实例可参见实施例1-3，其中按照前述方法，分别制备了A、B、C三种组合物。
(2)单一聚合度寡糖的制备
将步骤(1)所得的寡糖混合物溶解，配成约10％左右的浓度，经P6凝胶色谱柱分离，紫外检测，收集各流出组分，合并相同聚合度的组分。收集到2-10糖的9个组分，分别经G10凝胶柱层析脱盐，旋转蒸发仪浓缩，真空干燥即得。一个具体的纯化制备过程见实施例4。这些柱层析、脱盐和干燥等操作是本领域技术人员所已知的。
(3)寡糖组合物的活性比较
将所制备的组合物与步骤(2)中纯化获得的六糖同时比较药理活性，结果表明本发明的寡糖组合物要明显比单一聚合度寡糖中活性最好的六糖还要好，而不包含二糖和三糖的组合物的活性略低于六糖。由此看出，不同聚合度的寡糖组合后能发挥协同增效的作用，当组合物中二-六糖的比例高于60％以上，且二、三糖的比例不高于60％时，组合物的活性最高；但二、三糖的比例超过60％时，组合物的活性也会降低。
本发明的优点在以下非限制性的实施例中进一步进行说明。但实施例中采用的具体材料及其用量，以及其他实验条件并不应理解为对本发明的限制。除非特别指明，本发明中份数、比例、百分比等均以质量计。
实施例
实施例1：
步骤1)：甘露糖醛酸寡糖混合物的制备
如在先专利所披露的方法制备M段中间体，具体操作简述如下：将5kg海藻酸钠配成约10％的溶液，加稀盐酸调pH至3.0左右，升温至80℃，搅拌，反应10hr，停止加热，冷却至室温后，加NaOH调pH值至9.0，再加稀盐酸回调pH至2.85，离心机5000rpm离心10min，收集上清，加HCl调pH至1.0，离心，收集沉淀，旋转蒸发仪浓缩，真空干燥得M段中间体1500g。称取500g M-段中间体，加蒸馏水溶解后，配成5L体积的溶液，NaOH调pH至6.5，水浴加热，控制反应温度到75℃。调节氧气钢瓶出口的气流量和臭氧发生器的功率，使得臭氧质量浓度流量达到8g/hr，通入反应液中。反应4hr后停止通入臭氧，加适量水调整溶液浓度至10％左右，以截留分子量为2000Da的超滤膜过滤，收集未透过液，旋转蒸发仪浓缩，真空干燥，得350g甘露糖醛酸寡糖产品A。
步骤2)：甘露糖醛酸寡糖产品A中各聚合度寡糖的比例和结构分析
精密称取100mg上述干燥的甘露糖醛酸寡糖产品A，加水溶解配制成10mg/mL的浓度，过0.22um滤膜，做为供试样品溶液。采用Superdex peptide(GE公司)分子排阻色谱联用多角度激光散射(MALS，怀雅特公司)测定组合物中不同聚合度寡糖的比例。实验方法如下：
色谱柱：Superdex peptide 10/300Gl
流动相：0.1mol/L NaCl
进样量：10uL
流速：0.3mL/min
测试结果：二糖-十糖分别以dp2-dp10表示，分别为dp2为19％，dp3为25％，dp4为22％，dp5为13％，dp6为9％，dp7为6％，dp8为3％，dp9为2％，dp10为1％。
步骤3)：LC-MS分析甘露糖醛酸寡糖产品A中各聚合度寡糖的结构
实验条件：
色谱柱：Superdex peptide 10/300Gl
流动相：20％甲醇+80％80mmol/L NH4Ac
流速：0.1mL/min
柱温：25℃±0.8℃。
质谱条件：Agilent 6540QTOF；离子源：ESI碰撞电压120V；负离子模式。采集信号(m/z)宽度为100-1000。
各聚合度寡糖的质谱图见附图1-3所示。对质谱图中各信号峰进行归属，验证了产品A中所有寡糖的分子结构，即通式(I)所示的结构。信号归属及该信号所对应的结构见下表1。
表1产品A中不同聚合度甘露糖醛酸寡糖中的6种结构及其在质谱中的质荷比
Figure BDA0002157015030000441
由上述质谱结构解析发现，产品A中糖链还原末端的甘露糖醛酸氧化为糖二酸结构(结构见通式I)，该糖二酸可以是含6个碳(m+m’＝3)的甘露糖二酸结构，含量约为10％～30％，也可以是甘露糖二酸的脱羧产物，即5个碳(m+m’＝2)的糖二酸(30～50％)和4个碳(m+m’＝1)的糖二酸(30％～40％)。
实施例2：
称取100g实施例1中的M-段中间体，加蒸馏水溶解后，配成0.8L体积的溶液，NaOH调pH至4.0，室温25℃反应。调节氧气钢瓶出口的气流量和臭氧发生器的功率，使得臭氧质量浓度流量达到1g/hr，通入反应液中。反应10hr后停止通入臭氧，加适量水调整溶液浓度至15％左右，以截留分子量为1000Da的超滤膜过滤，收集未透过液，旋转蒸发仪浓缩，真空干燥，得80g甘露糖醛酸寡糖产品B。
采用Superdex peptide(GE公司)分子排阻色谱联用多角度激光散射(MALS，怀雅特公司)测定B中各聚合度寡糖组分的比例。测定方法同实施例1中相关部分。测试结果：二糖-十糖分别以dp2-dp10表示，分别为dp2为20％，dp3为25％，dp4为19％，dp5为12％，dp6为9％，dp7为5％，dp8为5％，dp9为3％，dp10为2％。
实施例3：
称取100g实施例1中的M-段中间体，加蒸馏水溶解后，配成1.5L体积的溶液，NaOH调pH至9.0，水浴45℃反应。调节氧气钢瓶出口的气流量和臭氧发生器的功率，使得臭氧质量浓度流量达到3g/hr，通入反应液中。反应2hr后停止通入臭氧，加适量水调整溶液浓度至5％左右，以截留分子量为3000Da的超滤膜过滤，收集未透过液，旋转蒸发仪浓缩，真空干燥，得60g甘露糖醛酸寡糖产品C。
采用Superdex peptide(GE公司)分子排阻色谱联用多角度激光散射(MALS，怀雅特公司)测定C中各聚合度寡糖组分的比例。测定方法同实施例1中相关部分。测试结果：二糖-十糖分别以dp2-dp10表示，分别为dp2为8％，dp3为20％，dp4为28％，dp5为19％，dp6为13％，dp7为6％，dp8为3％，dp9为2％，dp10为1％。
实施例4：
单一聚合度的甘露糖醛酸寡糖的制备，方法如下：
1、样品准备：由实施例1中制备得到的甘露糖醛酸寡糖产品A中取出300g，加水溶解，配置成1000mL的浓溶液，放置在4℃冰箱备用。每次使用时取出50mL加水稀释1倍后，用0.22um超滤膜抽滤。
2、色谱分离条件：色谱仪为AKTA pure 150(购置于GE公司)，配UV检测器和自动收集器。分离色谱柱：1.2kg BioGel P6(购于伯乐公司)用去离子水混合，真空脱气以后，手动填装到玻璃柱(10cm内径)中，纯水冲洗10倍柱体积以后，色谱柱床稳定，高度为1.0m。然后改用0.02M的NaCl溶液为流动相，平衡10倍柱体积以后，开始上样。
3、上样和分离：泵的流速设置为1mL/min，将100mL的样品溶液通过色谱仪自带的泵抽到色谱柱顶端后，切换到流动相，以5mL/min的流速洗脱，待死水体积部分流出以后，开始自动收集，每管收集50mL。
4、重复上样，20次重复制备以后，合并相同组分，旋转蒸发仪浓缩，冷冻干燥，得到二糖至十糖共9个单一聚合度的寡糖。
实施例5
组合物与六糖之间的药理活性评价，考察组合物中不同聚合度寡糖之间的协同增效作用及寡糖比例范围。
样品准备：
组合物产品D：实施例4中制备得到的单一聚合度的甘露糖醛酸寡糖，按照聚合度的大小从二糖到十糖准确称量，各糖取出的重量如下：二糖3.0g，三糖3.0g，四糖1.5g，五糖1.5g，六糖0.4g，七糖0.2g，八糖0.2g，九糖0.1g，十糖0.1g，混匀得10g组合物产品D。
对比实验样品制备
参照在先专利CN106344592A实施例1和2披露的方法制备含四糖-十糖的混合物
称取1g多聚甘露糖醛酸钠盐(重均分子量8235Da，上海绿谷制药有限公司提供)，加入适量蒸馏水配成1％(重量百分比)的多聚甘露糖醛酸钠水溶液。用盐酸将所述1％的多聚甘露糖醛酸钠水溶液的pH值调节为4，然后将该水溶液置于高压釜中。在110℃温度下加热反应4小时。从高压釜中取出该反应后的溶液并使其冷却。冷却后，用NaOH溶液调节该反应后溶液的pH值得到中性液体。在搅拌条件下，将所述中性液体缓慢加入到该液体体积4倍体积量的乙醇中，进行醇沉并静置过夜。过滤分离醇沉所得固体物质，并在过滤分离时用无水乙醇洗涤过滤分离所得固体物质，最终得到白色滤饼。将该滤饼置于60℃烘箱中干燥，得褐藻胶寡糖粗品。
取5g褐藻胶寡糖粗品配成5％(重量百分比)的水溶液。通过向50ml的10％(重量百分比)氢氧化钠溶液中加入25ml的5％(重量百分比)的硫酸铜溶液并立即混匀制备得到新鲜氧化剂氢氧化铜。将该新鲜氧化剂氢氧化铜立即加入到40ml上述5％(重量百分比)的褐藻胶寡糖溶液中，同时通过沸水浴进行加热，直至不再有砖红色沉淀产生。将该反应体系进行离心处理以去除沉淀从而得到上清液。取少许上清液再次加入所述氧化剂，检查是否还有砖红色沉淀产生。若还有砖红色沉淀产生，则将上述离心所得全部上清液与另外部分的所述氧化剂继续进行反应，直至检验不再有砖红色沉淀产生为止。将最后得到的反应体系离心分离获得上清液。向上清液中加入4倍体积量的95％乙醇进行醇沉，并静置过夜。过滤分离醇沉所得固体物质，并用无水乙醇洗涤该固体物质。将所得固体物质置于60℃烘箱中烘干，得到式(II)所示褐藻胶寡糖粗品。
取上述褐藻胶寡糖粗品1g，配成10％(重量百分比)的水溶液，用95％乙醇溶液再次进行醇沉，过滤分离再次醇沉所得沉淀物并任选地用无水乙醇洗涤。分离该沉淀物并干燥，得到固体物质。将该固体物质配成5％(重量百分比)的水溶液，用3μm孔径膜过滤该水溶液并收集滤液。将该滤液在分子排阻色谱Bio-Gel-P6凝胶柱(1.6×180cm，购自Bio-Rad公司)上进行洗脱分离，作为流动相的洗脱液为0.2mol·L-1NH4HCO3。依次使用多个5毫升试管从该柱色谱收集洗脱液，然后用硫酸-咔唑法检测所述各集液管中洗脱液的糖含量。根据该检测结果分别收集含有不同分子量褐藻胶寡糖组分的洗脱液。将含有不同分子量褐藻胶寡糖组分的洗脱液各自分别减压浓缩并冷冻干燥，弃去组分1，得到分别具有不同分子量的式(II)所示褐藻胶寡糖组分2-12(n分别具有0-10的值)收集并合并n＝2-8的式(II)所示褐藻胶寡糖洗脱液并干燥，然后得到n＝2-8的式(II)所示褐藻胶寡糖混合物(四-十糖混合物)，作为对比实验样品。
采用Superdex peptide(GE公司)分子排阻色谱联用多角度激光散射(MALS，怀雅特公司)测定对比实验样品中各聚合度寡糖组分的比例。测定方法同实施例1中相关部分。测试结果：四糖-十糖分别以dp4-dp10表示，分别为dp4为10％，dp5为12％，dp6为13％，dp7为14％，dp8为15％，dp9为19％，dp10为17％。
实施例1、2、3中分别制备得到的产品A、B、C，本实施例中的产品D以及对比实验样品的寡糖比例如下表2所示。
表2根据本发明的产品及对比试验样品中的寡糖百分比
Figure BDA0002157015030000481
Figure BDA0002157015030000491
经过测试发现，本发明所述的甘露糖醛酸寡糖和包含甘露糖醛酸寡糖的组合物均在治疗Th1主导相关疾病方面获得优异治疗效果。
经过测试发现，本发明所述的甘露糖醛酸寡糖和包含甘露糖醛酸寡糖的组合物均在治疗多发性硬化方面获得优异治疗效果。
经过测试发现，本发明所述的甘露糖醛酸寡糖和包含甘露糖醛酸寡糖的组合物均在治疗克罗恩病方面获得优异治疗效果。
经过测试发现，本发明所述的甘露糖醛酸寡糖和包含甘露糖醛酸寡糖的组合物均在治疗I型糖尿病方面获得优异治疗效果。
经过测试发现，本发明所述的甘露糖醛酸寡糖和包含甘露糖醛酸寡糖的组合物均在治疗类风湿性关节炎方面获得优异治疗效果。
经过测试发现，本发明所述的甘露糖醛酸寡糖和包含甘露糖醛酸寡糖的组合物均在治疗桥本氏甲状腺炎方面获得优异治疗效果。
经过测试发现，本发明所述的甘露糖醛酸寡糖和包含甘露糖醛酸寡糖的组合物均在治疗白癜风方面获得优异治疗效果。
经过测试发现，本发明所述的甘露糖醛酸寡糖和包含甘露糖醛酸寡糖的组合物均在治疗干燥综合征方面获得优异治疗效果。
经过测试发现，本发明所述的甘露糖醛酸寡糖和包含甘露糖醛酸寡糖的组合物均在治疗多囊性卵巢症候群方面获得优异治疗效果。
经过测试发现，本发明所述的甘露糖醛酸寡糖和包含甘露糖醛酸寡糖的组合物均在治疗脂泄病方面获得优异治疗效果。
经过测试发现，本发明所述的甘露糖醛酸寡糖和包含甘露糖醛酸寡糖的组合物均在治疗格雷夫氏病方面获得优异治疗效果。

Claims (39)

1.包含甘露糖醛酸寡糖的组合物在制备治疗Th1主导相关疾病的药物中的用途，其中所述组合物包含具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002157015020000011
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1，
并且其中，
n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的60％以上；
n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的低于60％。
2.根据权利要求1所述的用途，其中n＝1-2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的10-50％，优选25-50％。
3.根据权利要求1所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.5之间。
4.根据权利要求1所述的用途，其中m+m’＝1或2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的50％，优选60％-90％，更优选70％-90％。
5.根据权利要求4所述的用途，其中m+m’＝1的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-40％。
6.根据权利要求4所述的用途，其中m+m’＝2的甘露糖醛酸寡糖的重量总和不低于所述组合物总重量的10％，优选30-50％。
7.根据权利要求1所述的用途，其中n＝1-5的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的80-95％。
8.根据权利要求1所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和占所述组合物总重量的20-70％。
9.根据权利要求3所述的用途，其中n＝1-3的甘露糖醛酸寡糖的重量总和与n＝4-7的甘露糖醛酸寡糖重量总和的比率在1.0-3.0之间。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖5-25％，六糖2-20％，七糖2-20％，八糖2-20％，九糖2-20％，十糖2-20％。
11.根据权利要求10所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖5-25％，三糖15-30％，四糖15-28％，五糖10-20％，六糖5-15％，七糖3-10％，八糖2-5％，九糖1-5％，十糖1-5％。
12.根据权利要求11所述的用途，其中各聚合度的甘露糖醛酸寡糖在所述组合物中的重量百分含量分别为：二糖10-20％，三糖18-30％，四糖15-28％，五糖10-20％，六糖5-10％，七糖3-5％，八糖2-5％，九糖1-3％，十糖1-3％。
13.根据权利要求1所述的用途，其中n为选自1-19的整数。
14.根据权利要求1所述的用途，其中n为选自1-18的整数。
15.根据权利要求1所述的用途，其中n为选自1-17的整数。
16.根据权利要求1所述的用途，其中n为选自1-16的整数。
17.根据权利要求1所述的用途，其中n为选自1-15的整数。
18.根据权利要求1所述的用途，其中n为选自1-14的整数。
19.根据权利要求1所述的用途，其中n为选自1-13的整数。
20.根据权利要求1所述的用途，其中n为选自1-12的整数。
21.根据权利要求1所述的用途，其中n为选自1-11的整数。
22.根据权利要求1所述的用途，其中n为选自1-10的整数。
23.根据权利要求1所述的用途，其中n为选自1-9的整数。
24.甘露糖醛酸寡糖在制备治疗Th1主导相关疾病的药物中的用途，其中所述甘露糖醛酸寡糖是具有式(I)的甘露糖醛酸寡糖或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002157015020000031
其中n为选自1-20的整数，m选自0，1或2，m’选自0或1。
25.根据权利要求24所述的用途，其中n为选自1-19的整数。
26.根据权利要求24所述的用途，其中n为选自1-18的整数。
27.根据权利要求24所述的用途，其中n为选自1-17的整数。
28.根据权利要求24所述的用途，其中n为选自1-16的整数。
29.根据权利要求24所述的用途，其中n为选自1-15的整数。
30.根据权利要求24所述的用途，其中n为选自1-14的整数。
31.根据权利要求24所述的用途，其中n为选自1-13的整数。
32.根据权利要求24所述的用途，其中n为选自1-12的整数。
33.根据权利要求24所述的用途，其中n为选自1-11的整数。
34.根据权利要求24所述的用途，其中n为选自1-10的整数。
35.根据权利要求24所述的用途，其中n为选自1-9的整数。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的用途，其中所述药学上可接受的盐是钠盐或钾盐。
37.一种治疗患有Th1主导相关疾病的患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1-23和36中任一项中定义的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或根据权利要求24-36中任一项中定义的甘露糖醛酸寡糖。
38.根据权利要求1-23和36中任一项中定义的包含甘露糖醛酸寡糖的组合物或根据权利要求24-36中任一项中定义的甘露糖醛酸寡糖，用于治疗Th1主导相关疾病。
39.根据权利要求1-36中任一项所述的用途或根据权利要求37或38所述的方法，其中所述Th1主导相关疾病选自多发性硬化、克罗恩病、I型糖尿病、类风湿性关节炎、桥本氏甲状腺炎、白癜风、干燥综合征、多囊性卵巢症候群、脂泄病、格雷夫氏病，优选多发性硬化、克罗恩病和类风湿性关节炎。
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