CN112321839B - 一种双金属共价有机骨架材料及其制备方法、适体传感器 - Google Patents

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Abstract

本发明属于复合功能材料技术领域，具体涉及一种双金属共价有机骨架材料及其制备方法、适体传感器。本发明的双金属共价有机骨架材料为金属‑共价复合有机骨架材料，包括由四氨基金属酞菁和PTD通过席夫碱缩合反应形成的共价有机骨架主体，以及以金属‑有机配位形式与所述共价有机骨架主体上的PTD单元复合的金属离子，所述四氨基金属酞菁中的金属选自钴或镍。本发明针对性地将金属离子引入多孔COFs中以形成金属共价有机骨架(MCOFs)。MCOFs可以在MOFs和COFs之间建造一座桥梁，使两者的孔隙度、稳定性、结晶度和可调性能够达到平衡，从而在这两种材料之间形成互补的特性。

Description

一种双金属共价有机骨架材料及其制备方法、适体传感器
技术领域
本发明属于复合功能材料技术领域，具体涉及一种双金属共价有机骨架材料及其制备方法、适体传感器。
背景技术
抗生素因其成本低且具有高效的药物动力学特性，目前已经被广泛地应用于食品工业、人类医学和兽医学。但是，过多使用抗生素会引起细菌耐药、破坏肠道菌群等问题，从而破坏人体免疫系统。抗生素的滥用不仅会导致十分严重的环境污染，也会积累在食品中，给人类的健康造成严重的威胁。
妥布霉素(tobramycin，TOB)是一种由黄链霉菌生产的广谱氨基糖苷类抗生素。TOB具有良好的水溶性、稳定性、广谱抗菌特性，对各种类型的细菌感染都具有一定的杀菌作用，是目前畜牧业常用的抗感染药物和食品添加剂。但过量使用或不正确使用TOB可能导致其在人体内积累，从而对人体的健康构成威胁。若动物源性食物(例如牛奶、鸡蛋等)中存在TOB残留，可能会对人体健康产生严重的副作用，例如过敏甚至超敏反应，并且对肾脏和耳朵也存在极大的毒性，甚至可能会导致人体丧失听力。
欧盟委员会(European Commission)已经确定了牛奶中抗生素最大残留限约为200μg·kg-1。在治疗中给患者使用下一剂量的抗生素之前，必须得检测人体内残存的TOB浓度，因为前述副作用极有可能是因为TOB在某些器官内部残存积累而导致的，所以必须确保抗生素已经在人体内被适当的代谢和消除才能继续用药。因此，在疾病治疗的过程中准确确定不同时间间隔的血液中的TOB浓度具有重要意义。
但是，因为TOB的发色效应以及稳定性都很差，所以想要做到高灵敏度的TOB检测是比较困难的。因此，研究开发出一种安全可靠且灵敏度高的TOB检测方法存在一定的难度。目前，测定TOB的方法有高效液相色谱法、表面等离子体共振、荧光光谱法、比色适体传感器法、共振散射光谱法、电化学法和紫外-可见吸收光谱法等。但是，现有的TOB测定方法存在灵敏度低、检测限低的问题。因此，迫切需要一种背景信号低、稳定性好且简单方便的新方法，以对复杂生物基质中痕量TOB进行精确测定。
发明内容
本发明的目的是提供一种双金属共价有机骨架材料，其稳定性高、生物相容性好、电化学性能优异，可以作为用于检测抗生素的适体传感器的电极修饰材料以提高检测灵敏度。
本发明的另一个目的是提供一种双金属共价有机骨架材料的制备方法，以提高用于检测抗生素的适体传感器的电极修饰材料的电化学活性和生物相容性。
本发明的第三个目的是提供一种适体传感器，以提高抗生素的检测灵敏度。
为实现上述目的，本发明的双金属共价有机骨架材料的具体技术方案为：
一种双金属共价有机骨架材料，所述双金属共价有机骨架材料为金属-共价复合有机骨架材料，包括由四氨基金属酞菁和PTD通过席夫碱缩合反应形成的共价有机骨架主体，以及以金属-有机配位形式与所述共价有机骨架主体上的PTD单元复合的金属离子，所述四氨基金属酞菁中的金属选自钴或镍，其中，PTD的结构如下：
Figure BDA0002753003620000021
本发明的双金属共价有机骨架材料(MCOFs)将金属有机骨架材料(MOFs)与共价有机骨架材料(COFs)有机结合在一起，充分发挥两者各自的优势，即MOF骨架中金属离子均匀分散,，能够为材料提供较多的反应活性位点和多功能性，COF材料具有很好的稳定性扩展的π-结构。所形成的多孔MCOFs具有较大比表面积和高孔隙率，以及稳定性和生物相容性，能够为生物探针分子的吸附固定提供较多的活性位点，同时使离子-电子发生快速的扩散和转移，提高电化学活性和检测灵敏度。
本发明的双金属共价有机骨架材料针对于MOFs和COFs在构建电化学生物传感器方面的不足，针对性地将金属离子引入多孔COFs中以形成金属共价有机骨架(MCOFs)，其电化学活性优异、探针固定性好、在水溶液中具有高稳定性。MCOFs可以在MOFs和COFs之间建造一座桥梁，使两者的孔隙度、稳定性、结晶度和可调性能够达到平衡，从而在这两种材料之间形成互补的特性。
优选的，所述金属离子选自二价钴离子或二价镍离子。
进一步的，所述四氨基金属酞菁与金属离子中的金属种类不同。
对于本发明的双金属共价有机骨架材料，所有能共价结合的活性基团均能够形成共价键，所有能与金属配位的活性位点均能够形成配位键。
本发明的双金属共价有机骨架材料的制备方法的具体技术方案为：
一种双金属共价有机骨架材料的制备方法，包括以下步骤：将四氨基金属酞菁、PTD、金属离子的可溶性盐在溶剂和催化剂的作用下溶剂热反应。
本发明的双金属共价有机骨架材料的制备方法通过溶剂热法合成双金属共价有机骨架材料，制备工艺简单，便于为TOB的准确检测提供物质基础。具体的，利用四氨基金属酞菁(M1Pc-TA)上的氨基与PTD上的羰基之间进行席夫碱缩合反应再与金属离子(M2)配位合成双金属共价有机骨架材料，记为M1Pc-TA-PTD(M2)。
众所周知，酞菁(Pcs)是富含氮的氧化还原活性共轭大环，具有4个氮(N4)配位金属离子的位点，平面结构且刚性的N4配位为金属离子提供了高稳定性，并且使其容易用于各种基于金属的应用。金属酞菁化合物(MPcs)具有混合的金属化合价态，能够形成不同的氧化还原对，因此对多种小分子都能表现出良好的电催化活性。
本发明涉及的化学反应如下：
Figure BDA0002753003620000031
优选的，所述四氨基金属酞菁与PTD的摩尔比为1.5～1:3。
优选的，所述PTD与金属离子的摩尔比为2:3～2:7。
据报道，不同的金属离子对DNA或RNA适配体所表现出的吸附效率也不同，表现出的金属结合亲和力大小的顺序依次为：Ni2+>Zn2+>Co2+>Mn2+>Ca2+。由此可见，因为CoPc-TA-PTD(Ni)MCOF外部网络层中Ni2+的含量高于NiPc-TA-PTD(Co)MCOF，所以CoPc-TA-PTD(Ni)MCOF对RNA适配体表现出更强的生物亲和力。
进一步的，为使反应充分进行，所述反应的温度为120～170℃，所述反应的时间为48～96h。
所述溶剂为三甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)。
所述催化剂为乙酸、甲酸或苯磺酸。
本发明的适体传感器的具体技术方案为：
一种适体传感器，包括电极基体、电极表面的电极修饰材料以及固定在电极修饰材料上的核酸适配体，所述电极修饰材料为前述的金属共价有机骨架材料，所述核酸适配体与抗生素特异性结合。
本发明的适体传感器中，核酸适配体(RNA适配体)可通过π-π*堆积、氢键相互作用、携带RNA适配体的带负电荷的磷酸基团与MCOFs带正电荷的N相关基团之间的静电相互作用、金属离子与RNA适配体之间的结合力等作用力被固定在MCOFs的表面上。
核酸适配体不仅吸附在MCOFs表面，而且还因为MCOFs网络所具有的大孔径而渗透到MCOFs内部中。这意味着大部分的活性锚定位点将被占据，从而进一步减少了靶向目标与MCOFs网络之间的非特异性吸附。此外，一旦第一层RNA适配体固定在MCOFs的表面上，核酸适体中磷酸基团所带的负电荷会因为它们之间的相互排斥作用而极大地排斥第二层适配体的锚定，因此，被固定的适配体链存在足够的空间，由于抗生素和RNA适配体之间存在的特异性识别，可以改变其构象以与抗生素结合。电极表面的这种构象变化将极大地引起电化学信号的变化。
RNA适配体在MCOFs上的结合情况对于抗生素的传感效率的变化紧密相关。合适的适配体的吸附量可以大大提高检测灵敏度，但过量的适配体也会降低构象变化的自由度。因此，合适的适配体锚定量和吸附行为对于开发高效的适体传感器至关重要。
MCOFs的固有特征，例如大的比表面积、对适配体的高生物亲和力和出色的电化学活性，不仅使MCOFs具有相对较高的锚定适配体的锚定能力，而且还可以提供孔隙空间用于适配子链改变其构象以与抗生素结合。此外，双金属MCOFs还可以在所研制的适体生物传感器和抗生素的检测过程中，对各个阶段的电化学信号进行放大和转换。
本发明的适体传感器具有超高的灵敏度和良好的检测性能，这主要是因为所研制的MCOFs中MPcs具有高平面和大π电子大环结构且具有吸收分布宽的特性，金属离子由于被嵌入到共价有机网络和孔壁中，可以极大地防止它们发生团聚。同时，在所研制的MCOFs中还存在具有合适的孔径分布和更多暴露的金属位点。这些因素产生了较强的协同效应，并为MCOF提供了较高的本征电导率。另外，在COFs中引入金属可以在二维MCOFs纳米片的层层组装时加强层堆叠，从而促进了适配体的固定。所制备的MCOFs因为具有良好的电化学活性和较高的适体吸附能力，所以对抗生素的检测具有很高的灵敏度。
进一步的，所述抗生素为妥布霉素。该适体传感器可用于测定不同样品中的微量TOB，以减少TOB对人类健康造成的威胁。
附图说明
图1为本发明实施例1中双金属共价有机骨架材料的结构示意图；
图2为本发明实施例4中CoPc-TA的1H NMR谱图；
图3为本发明实施例5中NiPc-TA的1H NMR谱图；
图4为本发明双金属共价有机骨架材料(a，b)CoPc-TA-PTD(Ni)和(c，d)NiPc-TA-PTD(Co)MCOFs的低倍和高放大倍数的SEM图；
图5为本发明双金属共价有机骨架材料(a，b，c)CoPc-TA-PTD(Ni)和(d，e，f)NiPc-TA-PTD(Co)MCOFs的低倍、高倍放大TEM图和HR-TEM图；
图6为本发明双金属共价有机骨架材料PXRD谱图，曲线i对应CoPc-TA-PTD(Ni)；曲线ii对应NiPc-TA-PTD(Co)；
图7为本发明双金属共价有机骨架材料的FT-IR图，曲线i对应CoPc-TA-PTD(Ni)；曲线ii对应NiPc-TA-PTD(Co)；
图8为本发明双金属共价有机骨架材料的拉曼光谱图，曲线i对应CoPc-TA-PTD(Ni)；曲线ii对应NiPc-TA-PTD(Co)；
图9为本发明双金属共价有机骨架材料的XPS谱图CoPc-TA-PTD(Ni)，曲线i对应CoPc-TA-PTD(Ni)；曲线ii对应NiPc-TA-PTD(Co)；
图10为本发明双金属共价有机骨架材料(a，b)CoPc-TA-PTD(Ni)和(c，d)NiPc-TA-PTD(Co)的高分辨率XPS光谱图；
图11为本发明双金属共价有机骨架材料的氮气吸附-解吸等温线；
图12为本发明双金属共价有机骨架材料的孔径分布曲线；
图13为本发明适体传感器电化学测试时Nyquist和等效模拟分析电路图；
图14为本发明中不同浓度的CoPc-TA-PTD(Ni)悬浮液浓度修饰电极对TOB检测的ΔRct值影响结果图；
图15为本发明中不同适体浓度对TOB检测的ΔRct值影响结果图；
图16为本发明基于CoPc-TA-PTD(Ni)的适体传感器的EIS Nyquist图；
图17为本发明基于CoPc-TA-PTD(Ni)的适体传感器的CV曲线；
图18为本发明基于Ni Pc-TA-PTD(Co)的适体传感器的EIS Nyquist图；
图19为本发明基于Ni Pc-TA-PTD(Co)的适体传感器的CV曲线；
图20为本发明中用不同浓度的TOB和Apt/CoPc-TA-PTD(Ni)/AE反应的EIS响应图；
图21为本发明中用不同浓度的TOB检测引起的ΔRct和TOB浓度的关系图；
图22为本发明适体传感器检测TOB的再现性；
图23为本发明适体传感器检测TOB的选择性；
图24为本发明适体传感器检测TOB的稳定性。
具体实施方式
下面结合具体实施例具体说明本发明所述方法的应用。特别需要指出的是，本发明说明书所举实施例只是为了帮助理解本发明，它们不具任何限制作用，即本发明除说明书所举实施例外，还可以有其他实施方式。因此，凡是采用等同替换或等效变换形式形成的任何技术方案，均落在本发明要求的保护范围中。
实施例中所用的实验试剂及来源如表1所示。
表1实验试剂及来源
Figure BDA0002753003620000061
实施例中所用的实验仪器如表2所示。
表2实验仪器
Figure BDA0002753003620000062
Figure BDA0002753003620000071
实施例中相关溶液的制备：将0.24gKH2PO4、1.44gNa2HPO4·12H2O、0.20gKCl和8.0gNaCl混合制备磷酸缓冲溶液(PBS，0.01M，pH 7.4)。在1.0L PBS中分别溶解1.65g K3[Fe(CN)6]、2.11gK4[Fe(CN)6]、8.0g和7.45gKCl，制备电化学试验用电解液。用PBS制备了适配体和TOB的储备溶液。所有溶液在每次测试前立即制备，并在4℃下保存至使用。
一、本发明的双金属共价有机骨架材料的具体实施例
实施例1
本实施例的双金属共价有机骨架材料，记为CoPc-TA-PTD(Ni)，由四氨基钴酞菁和PTD通过席夫碱缩合反应形成的共价有机骨架主体，以及以金属-有机配位形式与所述共价有机骨架主体上的PTD单元复合的镍离子，图1中的结构式为该化合物的一部分，其中-NH2可以进一步与羰基发生共价反应。
实施例2
本实施例的双金属共价有机骨架材料，记为NiPc-TA-PTD(Co)，由四氨基镍酞菁和PTD通过席夫碱缩合反应形成的共价有机骨架主体，以及以金属-有机配位形式与所述共价有机骨架主体上的PTD单元复合的钴离子。
二、本发明的双金属共价有机骨架材料的制备方法的具体实施例
实施例3
本实施例对实施例1中的双金属共价有机骨架材料的制备进行说明，具体包括以下步骤：
(1)采用如下方法合成四氨基钴酞菁(CoPc-TA)：取无水乙醇(25mL)作为溶剂，先后加入4-硝基甲腈(1.039g，6mmol)与CoCl2(0.357g，1.5mmol)，待其均匀混合后装入反应釜。190℃下反应200min。获得蓝绿色化合物，随后用热乙醇和水洗涤以除去杂质，真空干燥。
接着将上述蓝绿色化合物(0.2g)溶解在DMF(15mL)中，并向其中加入Na2S.9H2O(3.3g)将反应混合物在80℃下搅拌20h。待其冷却至室温，向反应混合物中加入去离子水(30mL)中，抽滤得到固体产物。分别以1M HCl与1M NaOH处理。然后水洗4-5次除去酸和碱，真空干燥。对合成的CoPc-TA进行1H NMR测试，谱图如图2所示；
(2)分别将12.62mg的CoPc-TA和15.54mg的PTD(2,9-双[P-(甲酰)苯基]-1,10-菲罗琳)溶解在3mL的三甲基苯中6h。然后，将23.8mg NiCl2·6H2O、2.5mL 1,4-二氧六环溶液和200μL乙酸添加到上述反应体系中并搅拌6h；然后再将该溶液转移至反应釜中，温度设置为140℃，反应72h；
(3)将步骤(2)所得的产物使用乙醇洗涤三次，放在60℃的烘箱中干燥过夜，即得。
实施例4
本实施例对实施例2中的双金属共价有机骨架材料的制备进行说明，除使用四氨基镍酞菁(NiPc-TA)和CoCl2·6H2O分别替代CoPc-TA和NiCl2·6H2O之外，具体步骤与实施例3中的相同，不再赘述。对合成的NiPc-TA进行1H NMR测试，谱图如图3所示，图3显示该物质有4组不同质子的化学位移，积分比为1:1:1:2，与文献值一致。
在其他实施例中，双金属共价有机骨架材料的制备均可参考实施例3中的方法进行，调整金属离子的种类、反应配比、反应温度、反应时间等，可得到相应的双金属共价有机骨架材料。
三、本发明的适体传感器的具体实施例
实施例5
本实施例的适体传感器，包括电极基体饰在电极表面的电极修饰材料以及固定在电极修饰材料上的核酸适配体，电极修饰材料为实施例1的双金属共价有机骨架材料，核酸适配体为TOB的RNA适配体。以基于CoPc-TA-PTD(Ni)的适体传感器为例，具体制备过程如下：
(1)将20mg的CoPc-TA-PTD(Ni)分别分散于10mL的Milli-Q水中，形成浓度分别为0.1、0.2、0.5、1、2mg·mL-1的均质悬浮液；
(2)将10μL的CoPc-TA-PTD(Ni)均质悬浮液滴到裸金电极(AE)的表面上(表示为CoPc-TA-PTD(Ni)/AE)；
(3)将CoPc-TA-PTD(Ni)/AE与适体溶液(100nM)共同反应1小时，然后再用PBS轻轻洗涤，并在N2气氛中干燥(以Apt/CoPc-TA-PTD(Ni)/AE表示)。
在其他实施例中，分别取1、2、5、10mg的CoPc-TA-PTD(Ni)分别分散于10mL的Milli-Q水中，按照实施例4中的方法制备相应的适体传感器。
在其他实施例中，采用类似的方法制备了基于NiPc-TA-PTD(Co)的适体感器，相应的分别用NiPc-TA-PTD(Co)/AE、Apt/NiPc-TA-PTD(Co)/AE表示。
在不使用的情况下，所研制的适体生物传感器需要存放在一个温度为4℃的冰箱中。
实验例
以下实验例，对实施例1、2中的双金属共价有机骨架材料的性能进行详细说明。
(一)材料表征实验
实验例1：形貌表征
通过TEM和SEM表征研究了CoPc-TA-PTD(Ni)和NiPc-TA-PTD(Co)MCOF的表面形貌和纳米结构。SEM图像(图4a)和TEM图像(图5a)表明CoPc-TA-PTD(Ni)MCOF由大量不规则形状的纳米颗粒组成(图4b)。其TEM图像表明固体纳米颗粒聚集并堆叠在一起(图5a)。如图5b所示，黑色的核结构明显被厚层包埋，显示了其核-壳纳米结构的特征。HR-TEM图像(图5c)显示未观察到清晰的晶格，表明其结晶度低。在图4c和4d中，NiPc-TA-PTD(Co)MCOF的SEM图像还表明其包含许多不规则的纳米颗粒。在TEM图像(图5d)中也观察到了类似的结果，其中小颗粒堆积并组成多层结构(图5e)。同样，在NiPc-TA-PTD(Co)MCOF的HR-TEM图像(图5f)中也没有获得清晰的晶格。
实验例2：晶体和化学结构表征
采用粉末X射线衍射(PXRD)、傅里叶变换红外光谱(FT-IR)、拉曼光谱和X射线光电子能谱(XPS)等手段表征了CoPc-TA-PTD(Ni)和NiPc-TA-PTD(Co)MCOFs的晶体和化学结构。
通过粉末X射线衍射(PXRD)和傅立叶变换红外光谱(FT-IR)对CoPc-TA-PTD(Ni)和NiPc-TA-PTD(Co)MCOFs的晶体和化学结构进行了表征(图6和图7)。在CoPc-TA-PTD(Ni)MCOFs的PXRD谱(图6，曲线i)中，由于原料钴酞菁的原因，主要在2θ＝9.8°，14.6°，17.3°，21.5°，24°，29.8°有峰。
另外，在25.7°宽的弱峰属于石墨碳的(002)晶面，这表明在CoPc-TA和PTD反应后形成了π共轭结构。NiPc-TA-PTD(Co)MCOF的PXRD谱(图6，曲线ii)在9.8°,11.5°,21.5°和24.8°处是NiPc几个不同的主要衍射峰,与JCDPS No.11-0744相吻合。在25.6℃左右也得到了与CoPc-TA-PTD(Ni)MCOF相似的石墨碳峰。如图7所示，CoPc-TA-PTD(Ni)和NiPc-TA-PTD(Co)MCOFs由于钛菁骨架和金属配体的振动在FT-IR图的1098,1162,1208,1298,1495和1597cm-1出现相似的吸收峰。
此外，在1698cm-1处峰归因于C＝N伸缩吸收峰进一步证明了MPc与PTD发生反应。如图8所示，两种分别由CoPcs和NiPcs衍生出的MCOFs也都显示出相似的结果。表征结果表明，这两种MCOFs的晶体和化学结构相近，都由Pc基的化合物的本质结构和π共轭石墨结构组成。用XPS表征技术进一步研究CoPc-TA-PTD(Ni)和NiPc-TA-PTD(Co)MCOFs的化学组成。两种样品的XPS扫描光谱(图9)都有MCOFs中清晰的C1s(284.6eV),N 1s(400eV)和O1s(530eV)信号，同时也检测到了较弱的Co 2p(789eV)和Ni 2p(867eV)信号。
实验例3：高分辨XPS光谱表征
为了评估每个元素的化学键和环境，进一步分析了两种MCOFs中Co 2p、Ni 2p的高分辨率XPS谱图。CoPc-TA-PTD(Ni)MCOF(图10a)的Co 2p XPS谱可以被拟合出结合能(BE)中心为780.6和796.7eV的两个基团峰，分别对应Co 2p3/2和Co 2p1/2。BE处于780.6和782.2eV的峰分别对应Co 2p3/2的Co3+和Co2+。同样，BE在796.4和797.5eV处的峰分别对应Co 2p1/2的Co3+和Co2+。此外，在785.4、787.9、802.1、804.6eV处的峰来自于它们的卫星伴峰。CoPc-TA-PTD(Ni)MCOFs(图10b)的Ni 2p XPS谱可以拟合成8部分，BE在855.5和856.7eV分别属于Ni2p3/2的Ni2+和Ni3+，在873.1和874.6eV处的峰归属于Ni 2p1/2的Ni2+和Ni3+。BEs在861.0、862.9eV(Ni 2p3/2)和879、881.0eV(Ni 2p1/2)为相应的卫星伴峰。NiPc-TA-PTD(Co)MCOF(图10c和10d)中也观察到Co 2p和Ni 2p的峰，这表明两种MCOFs的金属价态的组成相同。与之形成对比的是，CoPc-TA-PTD(Ni)MCOFs的Co 2p信号没有NiPc-TA-PTD(Co)的Co 2p信号强，但是Ni 2p信号较高。如前所述，Ni离子是与CoPc-TA-PTD MCOF上的双吡啶基团上的两个N原子配位的，这使得更多的Ni可以保留在MCOFs上。
MCOFs外部的网状结构的化学成分和环境会极大地影响其电化学活性，从而导致它们对于TOB的不同电化学传感性能。CoPc-TA-PTD(Ni)和NiPc-TA-PTD(Co)MCOF均由Co2+/Co3+和Ni2+/Ni3+的混合价态组成，这可以显著提高电化学活性，并具有丰富的C-N，吡啶N和吡咯N，这些富氮基团有助于固定适体链，从而提高MCOFs的传感性能。
实验例4：材料的氮吸附-解吸性能及孔径分布
通过氮气吸附-解吸等温线研究了CoPc-TA-PTD(Ni)和NiPc-TA-PTD(Co)MCOFs的Brunauer-Emmett-Teller(BET)比表面积，如图11所示。显然，这两种MCOFs表现出典型的I型吸附-解吸等温线，而相对压力低于0.1时的陡峭等温线表明它们具有微孔结构。CoPc-TA-PTD(Ni)MCOFs的比表面积较高，为446.0m2·g-1，总孔体积为0.185cm3·g-1，比NiPc-TA-PTD(Co)MCOF(407.3m2·g-1，0.179cm3·g-1)的稍大(图11和图12)。显然，CoPc-TA-PTD(Ni)MCOFs的孔径分布范围比NiPc-TA-PTD(Co)MCOFs的孔径分布范围宽，因此可以提供丰富的适体吸附位点并加速电化学反应过程。
(二)电化学传感性能实验
以下是具体的实验过程与实验结果。
实验例：适体传感器的构筑过程探索
依照实施例5中的适体传感器的方法构筑适体传感器，然后进行电化学测量，包括电化学阻抗(EIS)测试和循环伏安(CV)测试，均在CHI760E电化学工作站(上海辰华)进行。电化学测试中采用三电极体系，包括作为工作电极的改性电极、作为参比电极的Ag/AgCl(饱和KCl)电极、作为对电极的铂网。CV的测量值为0.2至0.8V，扫描速度为50MV·s-1。EIS曲线在含有5mm[Fe(CN)6]3-/4-，0.14M NaCl和0.1M KCl的0.01M PBS中进行测试(EIS测试参数：电位0.21V，频率范围0.01-105Hz，振幅5mV，室温)。使用Zview2软件用等效模拟分析处理所有EIS谱图，等效模拟分析电路图即由溶液电阻(Rs)，电荷转移电阻(Rct)，恒定相元件(CPE)和Warburg阻抗(Wo)组成(如图13)。
为了对所研制的适体生物传感器的检测限(LOD)进行评估，首先研究了不同浓度的CoPc-TA-PTD(Ni)均质悬浮液修饰的电极对TOB检测的ΔRct值影响以及不同适配体浓度对TOB检测的ΔRct值影响，结果分别如图14和图15所示。本发明在最佳实验条件下，即CoPc-TA-PTD(Ni)均质悬浮液为1mg·mL-1，适体浓度为100nM，将适体传感器与一系列不同浓度的TOB(0.0001、0.0005、0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1pg·mL-1)分别进行反应(以TOB/Apt/CoPc-TA-PTD(Ni)/AE表示)。利用EIS响应函数和TOB浓度的对数函数，能得到一个校准图，并根据IUPAC推荐标准推导出LOD。
实验例：适体传感器的电化学性能
本发明研究了CoPc-TA-PTD(Ni)和NiPc-TA-PTD(Co)COFs作为锚定适体链的平台，用以构建TOB适体传感器的整个过程，并且采用电化学技术(如EIS和CV)对该过程进行了测量。图16表示使用基于CoPc-TA-PTD(Ni)的适体传感器进行TOB检测时每个步骤的EISNquist图。EIS测量的典型特征包括两个部分：低频范围内的半圆和高频范围内的线性。利用等效电路进行模拟后，得到的每个电极的Rct值可以用来表征其电化学活性。由于AE具有出色的电化学性能，裸金电极表现出的Rct值较小，为92.6Ω。在修饰CoPc-TA-PTD(Ni)后，所得CoPc-TA-PTD(Ni)/AE的Rct值较大，为414.1Ω。这可能是由于CoPc-TA-PTD(Ni)纳米复合材料可以阻碍电子在电解质/电极界面的转移传递，从而导致了电阻的增加。然而，与其他单一金属MOFs或COFs相比，本发明所研制的MCOFs电极修饰材料由于其相对较小的电阻而表现出优越的电化学活性。当适体链固定在修饰电极上时，所制备的Apt/CoPc-TA-PTD(Ni)/AE的Rct值甚至更大，为1.1kΩ，这表明适配体与电极表面之间具有很强的生物亲和力。由于电解液中存在[Fe(CN)6]3-/4-氧化还原对，因此[Fe(CN)6]3-/4-和寡核苷酸序列上的带有负电荷的磷酸基团之间会发生强烈的排斥作用。因此，它阻碍了电子从电解质到电极的转移，进一步增加了Rct值。由于适配体和TOB的特异性结合，适配体-TOB复合物的形成进一步增加了电子转移的难度，从而导致出现了更大的Rct值，为1.92kΩ。
基于NiPc-TA-PTD(Co)的适体传感器在TOB的检测中显示出了相似的变化(图18)，为此，电极的Rct值以裸AE、NiPc-TA-PTD(Co)/AE、Apt/NiPc-TA-PTD(Co)/AE和TOB/Apt/NiPc-TA-PTD(Co)/AE的顺序递增，分别显示为105.8Ω、383.7Ω、0.59kΩ和0.72kΩ。为了避免不同电极对传感性能的影响，本发明计算了相对增加的Rct值，该值也代表了电极层上的涂层的数量。结果表明，NiPc-TA-PTD(Co)纳米复合材料(277.91Ω)修饰所引起的ΔRct略小于CoPc-TA-PTD(Ni)纳米复合材料(321.54Ω)，表明NiPc-TA-PTD(Co)具有相对较好的电化学活性。与一些作为生物传感器平台的MOFs或COFs相比，本发明的MCOFs电极具有更好的电化学活性，Rct值更小。主要归因于以下几个方面：(1)一个团簇中不同金属离子之间的电子转移可以控制费米能级，并且进一步提供了增强的电化学活性；(2)将具有电化学活性基团联吡啶用于MCOFs的制备，也使其具有更好的电化学性能。
然而，在适配体固定后，CoPc-TA-PTD(Ni)/AE(686.14Ω)所获得的ΔRct值明显大于了NiPc-TA-PTD(Co)/AE(203.51Ω)的。这表明CoPc-TA-PTD(Ni)对NiPc-TA-PTD(Co)COF的适配体链表现出了更强的固定能力。对于两种MCOFs的适配体固定存在明显差异的原因可能是由于Ni2+与适配体的生物亲和力高于Co2+。锚定的大量适配体链可以进一步与更多的TOB分子特异性结合，从而导致对TOB有高传感性能。显然，在检测TOB前后，Apt/CoPc-TA-PTD(Ni)/AE引起的ΔRct值高达823.22Ω，明显高于Apt/NiPc-TA-PTD(Co)/AE引起的ΔRct值(128.33Ω)。因此，基于CoPc-TA-PTD(Ni)的适体传感器表现出了对TOB的优异的检测能力，并且在本次实验中被用作敏感层。
此外，本发明通过CV测试研究了基于CoPc-TA-PTD(Ni)和NiPc-TA-PTD(Co)适体传感器检测TOB的过程变化，如图17和图19所示。可以观察到两种适体传感器的电化学行为相似，不同阶段电极的峰值电流密度按AE修饰、适配体的吸附固定和TOB检测的顺序依次递减，并且峰电位差(ΔEp)变宽。
实施例：灵敏度分析
在讨论了敏感层的选择和基于CoPc-TA-PTD(Ni)的适体传感器的优化之后，本发明对于TOB检测的量化能力进行了评估。图20显示了在优化条件下与不同浓度的TOB相互作用后，基于CoPc-TA-PTD(Ni)的适体传感器的EIS Nquist响应。结果证实，所获得的ΔRct值在0.0001至0.05pg·mL-1的范围内随着TOB浓度的增加而增加。之后，当TOB浓度大于0.05pg·mL-1时，增加缓慢，ΔRct值到达稳定。这表明了TOB和适配体链之间的结合达到了平衡。因此，可以观察到TOB浓度与EIS响应之间存在线性关系(图21)，线性回归方程为ΔRct(kΩ)＝0.64logCTOB+2.68(R2＝0.9944)。根据IUP AC建议的标准，在信号噪声比为3σ(σ；空白的标准偏差，n＝5)和宽线性检测(范围为0.1fg·mL-1–1pg·mL-1)的条件下，LOD推导为0.07fg·mL-1。本发明的基于CoPc-TA-PTD(Ni)的适体传感器具有超低的线性检测极限和较宽的线性范围等优异的传感性能。与用于检测抗生素的其他生物传感器相比(见表3),本发明所构建的适体传感器具有较低的LOD和较高的灵敏度。
表3与其他已报道的TOB检测技术的比较
Figure BDA0002753003620000131
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通过对基于CoPc-TA-PTD(Ni)的适体传感器的纳米结构和化学成分的分析，发现本发明所制备的适体传感器具有超高的灵敏度和良好的检测性能，这主要是因为所研制的MCOFs中MPcs具有高平面和大π电子大环结构且具有吸收分布宽的特性，金属离子由于被嵌入到共价有机网络和孔壁中，可以极大地防止它们发生团聚。同时，在所研制的MCOFs中还存在具有合适的孔径分布和更多暴露的金属位点。这些因素产生了较强的协同效应，并为MCOF提供了较高的本征电导率。另外，在COFs中引入金属可以在二维MCOFs纳米片的层层组装时加强层堆叠，从而促进了适配体的固定。所制备的MCOFs因为具有良好的电化学活性和较高的适体吸附能力，所以对抗生素的检测具有很高的灵敏度。
实验例：基于CoPc-TA-PTD(Ni)的适体传感器检测抗生素的选择性、重复性和稳定性
为了全面评估所设计的适体传感器的传感特性，对其选择性，可再现性和稳定性进行评估是必不可少的。如图22所示，使用基于CoPc-TA-PTD(Ni)的适体传感器检测干扰物(0.1pg mL-1)引起的EIS响应非常小，明显低于检测TOB的响应(0.1fg mL-1)。至于混合物的检测，相应的EIS响应约为检测TOB的响应的105％。这些结果证明，所构建的适体传感器表现出高灵敏度和良好的抗干扰能力，这归因于适体和TOB之间发生了特异性结合相互作用。图23表示五个平行制备的工作修饰电极来分析TOB(1fg·mL-1)。结果表明，相对标准偏差(RSD)较小，低于5.0％。这表明所开发的适体传感器具有良好再现性。为了获得所提出的适体传感器的稳定性，将CoPc-TA-PTD(Ni)基适体传感器在4℃下保存15天，每天测量其电化学响应。所获得的ΔRct值如图24所示，15天后与初始响应相比，ΔRct值没有明显变化。这表明开发的CoPc-TA-PTD(Ni)基适体传感器显示出良好的稳定性。如前所述，由于MCOF的化学结构在水溶液中具有很高的稳定性，所开发的传感器具有优良的重现性和稳定性。
(三)样品分析
利用不同的真实样品(包括河水，牛奶和人血清)来分析开发的适体传感器的实际应用。河水取自中国郑州高新区的索须河，牛奶购自中国郑州永辉超市，人血清标本购自北京索莱宝公司。所有样品均经过预处理以去除一些不纯的成分。用0.45μm的微孔膜过滤河水，并以10000rpm的高速离心30min；同时使用相同的方法处理人血清；通过添加5mL三氯乙酸(60nM)和35mL甲醇溶液(6M)处理牛奶(100mL)，并超声处理30min以分开蛋白质和提取分析物，然后以10000rpm的转速离心10min，将所得的上清液用0.45μm的微孔膜过滤，并保存在冰箱(4℃)中以备后用。将三种样品加标在不同浓度的TOB(0.0001、0.0005、0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5和1pg·mL-1)中，以评估开发的适体传感器的适用性，并且使用EIS技术测量适体传感器检测每个样品时的电化学响应。
鉴于所研制的CoPc-TA-PTD(Ni)传感器具有良好的传感性能，因此有很大的可能应用于牛奶、河水、人血清等实际样品中。在测量前，对每个样品进行预处理或精制，去除会影响电化学响应的杂质或某些成分。随后，将三个样品分别加入不同浓度的TOB溶液(0.0001、0.0005、0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5和1pg·mL-1)，使用CoPc-TA-PTD(Ni)基传感器进行测试。根据校准曲线(图21插图)，推导出不同样品中的TOB浓度并汇总在表4、表5和表6中。将它们与加入值进行比较，结果表明，牛奶，河水和人血清样品的回收率分别为93.3-109.6％、96.6-108％和93.4-112.4％，相对标准偏差分别为1.2–5.8％、1.8–4.3％和1.6–4.2％。这表明，所构筑的适体传感器显示了从各种样品中检测痕量TOB的较大可能性，因此可以在各种环境中使用。
表4 CoPc-TA-PTD(Ni)核酸适体传感器检测牛奶样品中的TOB
Figure BDA0002753003620000151
Figure BDA0002753003620000161
表5 CoPc-TA-PTD(Ni)核酸适体传感器检测河水样品中的TOB
Figure BDA0002753003620000162
表6 CoPc-TA-PTD(Ni)核酸适体传感器检测人血清样品中的TOB
Figure BDA0002753003620000163
综上所述，本发明设计制备了一种基于双金属CoNi-MCOFs的新型适体传感器，用于检测环境中的痕量TOB。在使用金属离子与联吡啶配位后，进一步使用氨基官能化的MPc和羰基官能化的PTD作为配体制备了双金属CoNi-MCOF。与其他传统的COF或MOF不同的是，本发明的MCOFs具有自己独特的特征，例如在共价有机网络中金属离子的高度均匀分布和孔壁聚集，以及具有合适的孔径分布和更多暴露金属位点，以及由于MPcs含量丰富，因此增强了电化学性能。尽管CoPc-TA-PTD(Ni)和NiPc-TA-PTD(Co)MCOFs都显示出相似的纳米结构和相似的电化学活性，但CoPc-TA-PTD(Ni)MCOFs是由较大的纳米粒子组成，与NiPc-TA-PTD(Co)MCOFs相比，它提高了适配体的吸附能力，从而使TOB的检测灵敏度更高，在0.1fg·mL-1到1pg·mL-1的较宽的线性范围内显示出的检测限极低，仅为0.07fg·mL-1，同时具有良好的选择性、重复性和稳定性。在牛奶、河水和人血清样品中测试具有适用性。因此，本发明所提出的基于适体传感器的MCOF开启并拓宽了多孔有机骨架在生物传感和生物医学领域的应用。

Claims (8)

1.一种双金属共价有机骨架材料，其特征在于，所述双金属共价有机骨架材料为金属-共价复合有机骨架材料，包括由四氨基金属酞菁和PTD通过席夫碱缩合反应形成的共价有机骨架主体，以及以金属-有机配位形式与所述共价有机骨架主体上的PTD单元复合的金属离子，所述四氨基金属酞菁中的金属选自钴或镍，其中，PTD的结构如下：
Figure FDA0003455533050000011
所述金属离子选自二价钴离子或二价镍离子；
所述四氨基金属酞菁与金属离子中的金属种类不同。
2.如权利要求1所述的双金属共价有机骨架材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将四氨基金属酞菁、PTD、金属离子的可溶性盐在溶剂和催化剂的作用下溶剂热反应。
3.根据权利要求2所述的双金属共价有机骨架材料的制备方法，其特征在于，所述四氨基金属酞菁与PTD的摩尔比为1:1.5～1:3。
4.根据权利要求3所述的双金属共价有机骨架材料的制备方法，其特征在于，所述PTD与金属离子的摩尔比为2:3～2:7。
5.根据权利要求2所述的双金属共价有机骨架材料的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为120～170℃，所述反应的时间为48～96h。
6.根据权利要求2所述的双金属共价有机骨架材料的制备方法，其特征在于，所述催化剂为乙酸、甲酸或苯磺酸。
7.一种适体传感器，其特征在于，包括电极基体、电极表面的电极修饰材料以及固定在电极修饰材料上的核酸适配体，所述电极修饰材料为权利要求1所述的金属共价有机骨架材料，所述核酸适配体与抗生素特异性结合。
8.根据权利要求7所述的适体传感器，其特征在于，所述抗生素为妥布霉素。
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