CN112304699A - 试剂存储装置以及检测试剂盒中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种试剂存储装置以及其在检测试剂盒中的应用，包括手柄和收集器，收集器与手柄相连，收集器具有毛细作用，能自动吸入液体，且试剂以干燥粉末形式保存在该收集器内。本发明所述试剂存储装置可实现试剂的单人份包装，可直接拿保存有试剂的试剂存储装置用于测试，操作过程简单。试剂以干燥粉末形式保存，可降低试剂存储和运输过程中对温度的要求。

Description

试剂存储装置以及检测试剂盒中的应用

技术领域

本发明涉及一种试剂的保存方式和装置，尤其涉及试剂存储装置以及检测试剂盒中的应用。

背景技术

医学体外诊断在现今医疗行业中扮演相当重用的角色，通过定性或定量的测量人体中各种生物指标的变化，为疾病诊断、治疗指标或身体健康状况等提供参考数据。例如，采用美国专利US1562237记载的反应盒完成血液中的被分析物的检测，以评估测试者在一段时间内身体状况。

检测设备使用过程中，根据检测的需要或仪器本身的设计要求，会在每次检测前或使用一段时间后，需要定期地使用质控液或校准液对检测设备进行性能测试。以对检测设备进行定标，或确认检测设备在使用一段时间后，其性能是否依然符合仪器规定的要求。

目前，仪器生产厂家提供给用户的质控品往往采用多人份包装的形式。用户在使用质控品对检测仪器进行性能评估时，需要按单次使用的用量，再次分装厂家提供的质控品。多人份包装形式有以下几种：瓶装冻干粉和瓶装液体。但它们均存在一定的不足。例如将多人份使用量的质控品以瓶装冻干粉形式提供时，需要复溶后使用，导致每次操作差异较大，操作过程复杂，且开瓶后质控品的质保时间就缩短了。若质控品在开瓶期间未用完，会造成质控品试剂的浪费。而多人份使用量的质控品以瓶装液体形式提供时，它的有效期短，若在开瓶期间未用完，同样会造成试剂的浪费。并且，在使用瓶装冻干粉与瓶装液体保存形式的质控品或校准品时，还需要额外使用取样器(例如移液管)来吸取一定量的质控品或校准品，这增加了操作步骤；且每次操作可能会存在偏差，这可能会导致结果出现偏差。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种试剂存储装置，包括手柄和收集器，收集器与手柄相连，收集器用于存放试剂，所述收集器具有毛细作用，能自动吸入液体。

所述收集器的结构可以是管状结构的细管、或者具有毛细通道的玻纤、滤纸等。

管状结构的收集器例如毛细管。当所述毛细管插入液体后，液体的表面张力、内聚力和/或附着力的作用使液体可以在较小直径的毛细管中上升到一定的高度。具体的，例如取出一部分试剂溶液至非吸收性表面(如封口膜，自封袋或一次性换药品盘)上，用毛细管的管口轻触质控品溶液表面，溶液会自动吸入毛细管中。

毛细管选0.1μL至50μL容量的，例如1μL、5μL或10μL。

毛细管的内直径一般为0.10mm-5.00mm，例如毛细管的内直径为0.15-3.50mm。

收集器中还包括试剂。保存在收集器中试剂的量可以是满足单人份测试用的使用量。

被收集的试剂以非液体的形式保存在收集器中。使用时，收集器与保存在其内的试剂一同加入到反应体系中。非液体的形式例如粉末状或凝胶状。

试剂以粉末状等固态形式存在于收集器中。例如利用收集器将试剂溶液收集在其内，通过冷冻干燥、烘干或风干等方法形成干燥状态保存于收集器中。

保存在收集器内的试剂中包含赋形剂，赋形剂可以使试剂溶液具有较高的粘性，干燥后附着在收集器中不脱落。所述赋形剂选自以下之一或组合：多元醇类、糖类、氨基酸类、无机盐类或蛋白质及肽类。具体例如赋形剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、右旋糖苷(葡聚糖)、蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、海藻糖、谷氨酸钠、赖氨酸、丙氨酸、精氨酸、磷酸盐、碳酸钙、乙酸钠、粘多糖蛋白、酪蛋白、牛血清蛋白之一或组合。

所述试剂的应用类型可以为质控品、校准品或分析被分析物的检测试剂。

所述质控品选自用于糖化血红蛋白测试、用于C-反应蛋白测试或用于同型半胱氨酸测试的质控品；所述校准品选自用于用于糖化血红蛋白测试、用于C-反应蛋白测试或用于同型半胱氨酸测试的校准品；所述检测被分析物相应的选自糖化血红蛋白、C-反应蛋白或同型半胱氨酸。

质控品或校准品包括保存液和相应的被分析物。例如被分析物为糖化血红蛋白(HbA1C)、C-反应蛋白(CRP)或同型半胱氨酸(HCY)等。例如质控品为C-反应蛋白测试用的质控品，包括保存液和C-反应蛋白抗原。所述保存液包括蔗糖、甘露醇、BSA、三羟基甲基氨基甲烷。

收集器可以为两端开口的结构，优选的方案中所述开口不会被手柄覆盖住，与手柄之间设有空隙。

在一个优选的方案中，手柄还包括夹持件，所述收集器与夹持件连接。

进一步的，手柄上设置夹持件，所述夹持件包括具有弹性的夹臂和夹爪，夹爪与夹臂相连并位于夹臂的前端，收集器安装于夹爪之间；或者手柄上设置了一个具有插入孔的夹持件。夹持件可以包括一个或多个，用于夹取一个或多个收集器。

试剂存储装置可以包括一个或多个收集器。例如试剂存储装置上包括一个5μL的毛细管时，则该试剂存储装置存储的试剂量为5μL；若试剂存储装置上包括两个5μL的毛细管，则该试剂存储装置存储的试剂量为10μL，以此类推。

本发明还提供了一种试剂的保存方法，包括提供本发明所述的试剂存储装置，试剂保存在所述收集器中。

本发明还提供了一种试剂存储装置在制备质控品中的应用以及制备方法，包括以下步骤：

(1)提供本发明所述试剂存储装置；

(2)提供需保存的质控品试剂；

(3)取定量的质控品试剂存于收集器中；

(4)使质控品试剂以非液体的形式保存在收集器中。

所述的质控品试剂的用量是单人份检测所需用量。

进一步的，所述制备好的质控品保存在密封容器中。

本发明所述的试剂存储装置的使用方法，包括获取所述试剂存储装置；将装有试剂的收集器放入反应体系中；收集器中的试剂进入反应体系。

进一步的，装在收集器中的试剂呈干燥状态，反应体系中的溶液将所述干燥试剂从收集器中溶解出。

本发明还提供了一种质控品的保存装置，包括手柄和用于存放质控品的收集器，所述收集器具有毛细作用。

所述质控品的保存装置可以采用本发明所述试剂存储装置。

本发明还提供了将所述的试剂存储装置在检测试剂盒中的应用。使用时，将装在收集器中的试剂与检测试剂盒中的试剂接触，检测试剂将收集器中的试剂从收集器中释放出来。

所述检测试剂盒检测项目选自糖化血红蛋白、C-反应蛋白、同型半胱氨酸、胆固醇、葡萄糖、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿微量白蛋白/肌酐比值、糖化血清白蛋白。

本发明的有益效果是：具有毛细作用的收集器可以自动定量的吸取试剂，方便生产。保存在试剂存储装置中的试剂含有较高粘性的赋形剂，经干燥处理后，所述试剂可以牢固的附着在收集器内，避免脱落。相比于瓶装溶液形式的试剂，采用干燥的形式保存可以延长质控品的有效使用时间，且对运输和存储的温度要求低。相比于多人份大瓶装的冻干粉的质控品，本发明所述试剂存储装置的收集器存储容量相对较小，可实现仅保存单人份检测时使用量的质控品，本发明所述试剂存储装置中的试剂无需找其他容器来复溶，可直接将试剂存储装置中的质控品用于测量。由于本发明所述试剂存储装置可实现质控品的单人份包装，避免因大容量包装的试剂在到了保质期还未使用完，造成浪费现象。试剂存储装置可直接放入到检测试剂盒中，少了需要从容器中取出试剂的过程，这就大大地简化了测试的操作步骤，例如可以简化利用质控品对仪器进行质检的过程。

附图说明

图1是装有毛细管的试剂存储装置正面示意图。

图2是图1试剂存储装置转了一定角度的示意图。

图3是毛细管与试剂存储装置分离的正面示意图。

图4是图3转了一定角度的示意图。

图5是试剂存储装置未安装毛细管的示意图。

图6是图5A处的放大图。

图7是夹持件具有插入孔的试剂存储装置示意图。

图8是毛细管与试剂存储装置一体成型的示意图。

图9是试剂存储装置插入检测盒中的示意图。

图10是检测盒中的试剂溶解毛细管中试样的示意图。

具体实施方式

下面结合具体附图对本发明进行详细的说明。这些具体的实施例仅仅是在不违背本发明精神下的有限列举，并不排除本领域的一般技术人员把现有技术和本发明结合而产生的其他具体的实施方案。

一种试剂存储装置，包括手柄和收集器。手柄便于操作者拿捏，收集器用于预存试剂。收集器具有毛细作用，能自动吸入液体。更优选的方式中，收集器可以定量地收集试剂。所述收集器可以是管状结构，例如毛细管。

手柄与收集器可以相互相连在一起。也可以一开始手柄和装有试剂的收集器是分开的，在将试剂存储装置用于检测时，再将手柄和收集器连接在一起。

所述试样包括质控品、校准品或检测被分析物用的试剂等。

存于收集器中的试剂可以以固态或凝胶等不易流动的形态存在。试剂以干燥的形式存在于收集器中，并且干燥的试剂不易从收集器中脱落。干燥的方式可以是采用冷冻干燥、烘干或风干等方式。

在所述试剂中添加一定量的赋形剂，赋形剂可以使试剂溶液具有较高的粘性，当收集在收集器内的试剂干燥后，干燥的试剂可以附着在收集器内而不脱落。具体的赋形剂可以选自多元醇类、糖类、氨基酸类、无机盐类或蛋白质及肽类中的一种或几种。用于赋形剂的多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇等。用于赋形剂的糖类，如右旋糖苷(葡聚糖)、蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖等。用于赋形剂的氨基酸类，如谷氨酸钠、赖氨酸、丙氨酸等。用于赋形剂的无机盐类，如磷酸盐、碳酸钙、乙酸钠等。用于赋形剂的蛋白质及肽类，如粘多糖蛋白、酪蛋白、牛血清蛋白等。

当检测反应体系中需要加入试剂存储装置中的试剂时，无需将试剂从试剂存储装置中取出，可以直接将收集器连同保存在其内的试剂一同加入到反应体系中。例如当所述试剂存储装置与检测装置配合组装在一起后，试剂存储器的收集器与检测装置中的其他试剂接触，收集器中的试剂会被检测装置中的其他试剂逐渐溶解并进入检测装置的反应体系中，参与反应或起到其该有的作用。又例如，在反应体系中的收集器在外力的作用下破裂后，保存在其内的试剂释放到反应体系中。

采用本发明所述的试剂存储装置保存试剂的方法，包括：制备所述试剂存储装置，配制要保存的试剂，收集器内收集一定量的要保存的试剂，并让试剂稳定地存在于收集器内。例如一种更为具体的方式中，配制的试剂呈溶液状态，收集器为毛细管。操作者手握手柄，并将收集器(例如毛细管)的前端开口接触试剂，利用毛细管的毛细作用将溶液试剂吸入至收集器内。或将试剂存储装置的手柄放在支架上，并且让收集器的开口接触试剂，试剂在毛细作用下进入收集器内。由于毛细管可定量吸取溶液，从而实现了定量保存试剂的目的。例如，要制备单人份使用的质控品保存装置时，毛细管的吸液量为单人份测试时的试剂用量。

实施例1

试剂存储装置100，包括手柄1和毛细管2，毛细管安装在手柄的前端。安装于手柄上的毛细管的形状、长度和直径是确定，可实现定量采集试样。根据存取试样量的不同，可以选用不同规格的毛细管。比如选用1μL、5μL、10μL等不同存液量的毛细管，如表1所举例的规格。

表1

毛细管规格	内直径(mm)	长度(mm)
			1μL	0.51	4
5μL	1.11	5
			10μL	1.58	5

如图1至6所示的试剂存储装置100在手柄的前端为相对而设的两个夹持件11。夹持件11包括夹臂111和夹爪112，夹爪与夹臂相连并位于夹臂的前端。夹臂具有一定的弹性，便于将毛细管装配在两个夹爪之间。安装毛细管时，在两个夹爪之间放入毛细管，然后利用夹臂的回弹力将毛细管夹紧在两个夹爪之间。毛细管的外径与两夹爪之间的距离相适配，以便于夹爪能夹紧毛细管。如图6所示，夹爪上与毛细管接触的夹面113设置为圆弧形，圆弧形的弧度与毛细管的弧度一致，以增大夹面与毛细管外壁的接触面积，从而增强夹爪对毛细管的夹紧度。

夹持件的夹臂也可以不具有弹性，通过胶水或焊接等固定方式将毛细管固定在夹持件上。在夹臂具有弹性的实例中，也可以用胶水或焊接等固定方式进一步保证毛细管不会从夹臂上脱落。在如图7所示的试剂存储装置100在手柄的前端设有插入孔的夹持件11，毛细管插入到该插入孔中。可利用胶水或焊接等固定方式进一步保证毛细管不会从插孔中脱落。

以夹爪夹紧毛细管为例说明利用胶水将毛细管进一步固定于夹爪上的方法。将毛细管装配到手柄的夹爪部位后，调整毛细管在夹爪中的位置。调整包括毛细管伸出夹爪的长度，如果伸出长度过长不易将毛细管中的样本或质控品洗出，伸出长度过短，又不利于不易吸取样本或质控品。例如使用容量为1μL的毛细管时，调整毛细管伸出夹爪的长度为2.0mm左右。调整好位置后，在毛细管与夹爪连接的部位采用点胶机或手工点紫外固化UV胶水。添加胶水时需控制胶水滴点量，滴点量过多会堵住毛细管口，过少毛细管不易固定。然后将点胶后的试剂存储装置放置在UV固化机上进行紫外固化。紫外固化后的试剂存储装置上的毛细管被固定，不会下滑或上顶。

试剂存储装置的手柄和毛细管之间可以如图1至4或图7所示的拆卸式连接，即毛细管可单独存放，使用时安装在手柄上。毛细管也可以固定连接在手柄上，如图8所示，试剂存储装置的手柄和位于手柄前端的毛细管是一体成型的。

在毛细管采集样品或质控品时，为了避免试剂存储装置的手柄接触到样品或质控品，安装于手柄上的毛细管前端凸出于手柄外。

如图1所示试剂存储装置手柄的侧边设有弹性件3，弹性件的两端与手柄的侧壁连接，弹性件中间不与手柄侧壁连接，与手柄侧壁具有一定的空隙4。弹性件的外侧设有凸起31。这样的设计可以在试剂存储装置插入检测盒中后，不容易从检测盒中滑出。如图9所示，当外力助力试剂存储装置插入检测盒200的加样槽201的过程中，加样槽的内壁对弹性件的凸起产生挤压，由于插入的外力大于挤压产生的摩擦力，试剂存储装置顺利进入加样槽内。外力撤销后，即使检测盒发生翻转，加样槽的内壁挤压弹性件的凸起所产生的摩擦力大于试剂存储装置的重力方向上的力，从而避免试剂存储装置从检测盒中滑出。

为了便于液体试剂将吸入毛细管中的试样较快地洗脱下来，如图1所示毛细管进样口21相对的第二开口22与手柄之间有一定的空隙4，即毛细管第二开口22不会被手柄的壁面盖住。为了进一步说明该效果，如图9至10所示，在由于存在空隙4，检测盒200中的液体202即能从毛细管的进样口21进入毛细管中，也可以从第二开口22进入毛细管中，分别从毛细管的两端溶解或冲洗出存于毛细管中的试样。

试剂存储装置的手柄和毛细管可以采用不同的材料制备而成，也可以采用同样的材料。例如手柄的材料为医用塑料，毛细管的材料为玻璃材质。

实施例2利用本发明所述试剂存储装置制备单人份质控品保存装置

获取图1所示的安装有容量为5微升毛细管的试剂存取装置。将装在大容器内的质控品溶液用移液枪取出一部分至非吸收性表面(如封口膜，自封袋或一次性换药品盘)上，用毛细管的进样口21轻触质控品溶液表面，通过毛细管的毛细管效应，质控品溶液会定量地吸入至毛细管中，所吸取的质控品量为5μL，可满足单人份质控的使用量。再将吸有质控品的试剂存取装置放入冻干机中，经过冷冻干燥，溶液形式的质控品在毛细管中形成冻干粉，即制得单人份质控品保存装置。将携带冻干粉的所述试剂存储装置包装在铝箔袋中密封保存。所述单人份质控品保存装置更利于质控品的存放，并能实现检测过程中单人份测试要求。

将所述单人份质控品保存装置插入至专利申请号为PCT/CN2016/087503(公开号为WO2017005122A)的检测盒200中，完成检测仪器的相应的性能质测。所述单人份质控品保存装置也可以与普通比色皿或其他测试装置配合使用，例如将质控品保存装置插入比色皿或比色杯中，将保存装置中的质控液释放入比色皿或比色杯中，完成相应的检测。

实施例3利用本发明试剂存储装置制备C-反应蛋白单人份质控品的保存装置

C反应蛋白(CRP)质控品包括保存液和CRP抗原。

配制所述C-反应蛋白(CRP)质控品的方法包括配制一定量的保存液，加入一定浓度的CRP抗原，可得到所需浓度的CRP质控品溶液。

保存液成分包括糖类、多元醇、蛋白保护剂、生物缓冲液。

具体的，在本实施例中，保存液包括5％糖类，如蔗糖；5％多元醇，如甘露醇；0.2％蛋白保护剂，如BSA；20mM生物缓冲液，如三羟基甲基氨基甲烷(缩写Tris)。

配制一定量的所述保存液，加入40mg/mL的CRP抗原，得到高浓度的CRP质控品溶液，或者加入10mg/mL的CRP抗原，得到低浓度的CRP质控品溶液。

以CRP单人份质控品的用量为10μL为例，制备CRP单人份质控品保存装置。用毛细管取样量为10μL的本发明所述的试剂存储装置(毛细管已点胶固化在夹持件上)吸取配制好的CRP质控品溶液，将吸完溶液后的试剂存储装置在冻干机中进行冷冻干燥操作，冷冻干燥结束，得CRP单人份质控品保存装置。质控品溶液以冻干粉的形式粘附在本发明所述的试剂保存装置上的毛细管中。

单人份质控品保存装置的掉落实验：将制备得到的单人份质控品的保存装置从高度为1m的位置随意丢落10次，或者用手拿着所述单人份质控品的保存装置在桌面上用力敲打10次，均未发现毛细管中的冻干粉末从毛细管中掉落的现象。

实施例4准确性实验

方法：随机抽取依据实施例3的方法制备得到的单人份质控品保存装置，高浓度和低浓度质控品保存装置各4人份。将这些质控品保存装置插入至艾康的C-反应蛋白检测试剂盒(免疫比浊法)的比色杯中进行溶解，并分别在艾康的特定蛋白分析仪P300上进行测试。所有的测试结果均应在质控品的质控范围内。

结果如表2所示。从实验数据可知，两个水平单人份质控品的检测结果均在质控品的质控范围内，即依据实施例3制备并存放于质控品保存装置中的单人份质控品的准确性能满足产品要求。

表2单人份质控品准确性结果

实施例5精密度实验

方法：随机抽取高浓度和低浓度质控品保存装置各10人份，将这些质控品保存装置在C-反应蛋白检测试剂盒(免疫比浊法)比色杯中进行溶解，并分别在特定蛋白分析仪P300上进行测试，计算10个测试结果的平均值(Avg)、标准差(SD)及变异系数(CV)。质控品的CV要求为CV≤10％。

结果见表3所示。从实验数据可知，两个水平的单人份质控品CV结果均在5％以内，即存放于本发明所述质控品保存装置中的单人份质控品不存在明显的批内差异，能满足产品要求。

表3单人份质控品精密度结果

实施例6瓶装液体形式保存的质控品、瓶装冻干粉形式保存的质控品、本发明单人份质控品保存装置中的质控品的稳定性实验

方法：

(1)取实施例3中配制的高浓度和低浓度质控品溶液各250μL保存在2mL的棕色冻干玻璃瓶中，得到瓶装液体形式的质控品。

(2)取实施例3中配制高浓度和低浓度质控品溶液各250μL保存在2mL的棕色冻干玻璃瓶中，在冻干机中进行冷冻干燥，得到瓶装冻干粉形式的质控品。

(3)依据实施例3的方法制备得到单人份质控品的保存装置。

取出4瓶瓶装液体形式的质控品(简称瓶装液体质控品)、4瓶瓶装冻干粉形式的质控品(简称瓶装冻干粉质控品)和本发明所述单人份质控品的保存装置(简称单人份质控品)高低浓度各12人份，将它们分别放置在37℃烘箱保存，每隔一定时间取出1瓶瓶装液体质控品、1瓶瓶装冻干粉质控品，单人份质控品高低浓度各3人份。将这些质控品用于C-反应蛋白检测试剂盒(免疫比浊法)，在特定蛋白分析仪P300上进行测试，加速后的结果应在质控品的质控范围内。

结果如表4所示，瓶装液体质控品稳定性最差，37℃放置7天时测试结果均不在质控范围内；瓶装冻干粉与单人份质控品37℃放置28天，测试结果均在质控范围内。

三种形式的质控品均采用实施例3中配制的质控品溶液进行分装，单人份质控品与瓶装液体质控范围接近，而瓶装冻干粉质控范围偏低，说明瓶装冻干粉复溶后质控品浓度损失较大。单人份质控品不存在复溶问题，且稳定性较好。

表4质控品37℃加速稳定性结果

本发明单人份质控品与瓶装质控品冻干粉质控品和瓶装液体质控品液体之间的性能比较见表5所示。

Claims (13)

1.一种试剂存储装置，包括手柄和用于存放试剂的收集器，其特征在于，所述收集器具有毛细作用。

2.根据权利要求1所述的试剂存储装置，其特征在于，所述收集器为毛细管。

3.根据权利要求2所述的试剂存储装置，其特征在于，毛细管的容量选自0.1μL至50μL。

4.根据权利要求2所述的试剂存储装置，其特征在于，毛细管的内直径为：0.10mm-5.00mm。

5.根据权利要求2所述的试剂存储装置，其特征在于：所述毛细管两端开口，所述开口与手柄之间留有空隙。

6.根据权利要求1至5之一所述的试剂存储装置，其特征在于，收集器中还包括试剂。

7.根据权利要求6所述的试剂存储装置，其特征在于，保存在收集器中的试剂量为单人份检测时的使用量。

8.根据权利要求6所述的试剂存储装置，其特征在于，试剂以非液体形式存在于收集器中。

9.根据权利要求8所述的试剂存储装置，其特征在于，所述非液体形式为粉末或凝胶。

10.根据权利要求6所述的试剂存储装置，其特征在于，所述试剂中含有赋形剂。

11.根据权利要求1至5之一所述的试剂存储装置在检测试剂盒中的应用。

12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，将装在收集器中的试剂与检测试剂盒中的试剂接触，检测试剂将收集器中的试剂从收集器中释放出来。

13.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述检测试剂盒检测项目选自糖化血红蛋白、C-反应蛋白、同型半胱氨酸、胆固醇、葡萄糖、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白，尿微量白蛋白/肌酐比值、糖化血清白蛋白。

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