CN112272677A - 使用抗muc1＊抗体的诊断方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种确定采用MUC1*靶向治疗剂治疗患有以MUC1异常表达为特征的癌症或癌症转移的患者的适合性的方法。

Description

使用抗MUC1＊抗体的诊断方法
发明内容
本发明涉及诊断癌症和确定采用MUC1*靶向治疗剂治疗以MUC1异常表达为特征的癌症或癌症转移的患者的合适性的方法，包括使诊断或疑似患有癌症的患者的细胞或组织与结合无串联重复域的MUC1形式的抗体接触，其中该抗体与剪切或短截形式的MUC1的特异性结合的存在，以及其中这种结合为异常模式，指示MUC1*靶向治疗适合用于治疗该患者。
此处，我们将MUC1*定义为MUC1的跨膜剪切产物，其功能是生长因子受体并且没有串联重复序列。然而，MUC1可以被剪切不同位点的不同酶剪切。何种剪切酶剪切MUC1可以是组织特异性的或患者特异性的。MUC1*的胞外结构域的构象可能变化，取决于哪种剪切酶对其剪切。抗MUC1*抗体可以与剪切后残留的跨膜受体的胞外域结合。
在一方面中，该抗体可以结合MUC1生长因子的一级序列(PSMGFR)、PSMGFR N-10、PSMGFR C-10的肽，或可以结合PSMGFR N-10但不结合PSMGFR C-10，或可以结合PSMGFR C-10但不结合PSMGFR N-10，或可以结合PSMGFR N+20肽如N+20/C-22、N+20/C-41或N+20/C-27肽或N+9/C-9肽。该抗体可以结合具有N端延伸超出PSMGFR序列的序列的肽。该抗体可以结合序列N+20-PSMGFR或N+9-PSMGFR的肽。在本发明的一个方面中，使用抗MUC1*抗体或其片段的诊断测试用于筛选患者以确定其从MUC1*靶向治疗中的潜在益处。在本发明的一个方面中，用于诊断的抗体和引入治疗的抗体或其片段衍生自相同抗体。诊断抗体和治疗抗体的种类不必是相同的。
在一个实施例中，(i)使来自诊断或疑似癌症患者的可疑细胞或组织样本(可以是活检)与抗MUC1*抗体接触；(ii)使来自患者或健康供体的正常细胞或组织样本与相同的抗MUC1*抗体接触，该抗体可以是存档的参考样本；(iii)检测抗体结合；(iv)将抗体与可疑样本结合的程度和模式与正常样本比较；(v)确定可疑样本过表达MUC1*或以统一的模式表达MUC1*，而不是局限于顶端边界的表达，表明该患者患有MUC1*阳性癌症；(vi)向患者给予加入抗MUC1*抗体或其片段的治疗剂。
在本发明的另一方面中，抗MUC1*抗体可以附连于成像剂而用于患者中作为全身诊断以确定患者是否患有MUC1*阳性肿瘤，或取决于特异性抗体，患者是否将从包含与显像剂附连的抗体的全部或片段的治疗剂中受益。诊断抗体和治疗性抗体的种类不必是相同的。在骆驼科动物中产生的抗体对于体内诊断分析测试是特别有用的，因为骆驼科动物产生的小单价抗体在人体内的半衰期很短。
在本发明的另一方面中，可以附着于成像剂上的抗MUC1*抗体在外科手术中用于检测或标记癌性组织，因此它们可以在手术期间切除。
在本发明的另一方面中，使用与具有PSMGFR肽的一些或全部序列的肽结合的抗MUC1*抗体或其片段诊断和/或治疗乳腺癌。
在本发明的另一方面中，使用结合至具有一些或全部的PSMGFR肽序列，在N端延伸至多达20个氨基酸的肽的抗MUC1*抗体或其片段诊断和/或治疗胰腺癌。
在本发明的另一方面中，使用结合至具有一些或全部的PSMGFR肽序列，在N端延伸至多达20个氨基酸的肽的抗MUC1*抗体或其片段诊断和/或治疗食道癌。
在本发明的另一方面中，使用结合至具有一些或全部的PSMGFR肽序列，在N端延伸多达20个氨基酸的肽的抗MUC1*抗体或其片段诊断和/或治疗前列腺癌。
在一方面中，MUC1*靶向治疗可以是癌症免疫疗法。MUC1*靶向治疗剂可以是CART、BiTE、ADC(抗体药物偶联物)、双特异性抗体或抗体模拟物。
MUC1*靶向治疗剂可以是与剪切形式的MUC1结合的抗体，其中剪切形式是在剪切后保留的跨膜受体的胞外结构域。该抗体可以与称为MUC1生长因子的一级序列(PSMGFR)的肽结合，或与在N端延伸超出PSMGFR序列至多达20个氨基酸的肽结合。治疗中使用的抗体可以源自诊断测试中使用的抗体，但不必在同一物种的动物中产生。
本发明的方法可以是体外测试。该测试可以在组织样本、体液样本或血液样本上进行。
在另一方面中，测试可以是体内测试。成像剂可以附连于抗体。
在另一方面中，本发明可以包括第二抗体，并且步骤可以包括确定第一抗体与第二抗体的量的比率。第一抗体可以结合剪切后保留的跨膜受体的胞外结构域，且第二抗体可以结合MUC1胞外结构域的剪切位点N端的部分，如串联重复序列。
在另一方面中，关于所有上述方法，非人的、人类的或人源化的抗MUC1*抗体或抗体片段或抗体样蛋白可以特异性地结合
(i)MUC1的PSMGFR区；
(ii)SEQ ID NO：4所示的PSMGFR肽；
(iii)PSMGFR N+20/C-22，具有
Figure BDA0002735869510000031
的氨基酸序列的肽；
(iv)PSMGFR N+12/C-22，具有
Figure BDA0002735869510000032
的氨基酸序列的肽；
(v)PSMGFR N+9/C-30，具有
Figure BDA0002735869510000033
的氨基酸序列的肽；
(vi)PSMGFR N+20/C-41，具有
Figure BDA0002735869510000034
的氨基酸序列的肽；
(vii)PSMGFR N+20/C-27，具有
Figure BDA0002735869510000035
的氨基酸序列的肽；或
(viii)PSMGFR N+9/C-9，具有
Figure BDA0002735869510000036
的氨基酸序列的肽。
与剪切后保留的跨膜受体的胞外域结合的抗体可以是与PSMGFR N+20/C-27反应性的SDIX SRY多克隆抗体、MNC2单克隆抗体、MNE6单克隆抗体或单克隆抗体1E4，29H1，31A1，32C1和45C11；与PSMGFR N+9/C-9反应性的17H6、39H5、3C5、8A9；与PSMGFR反应性的18G12、20A10、25E6、28F9和18B4，以及也与PSMGFR反应性的MNC2和MNE6。这些抗体可以是人类的、人源化的、鼠的、骆驼科的、美洲驼的、羊驼的、骆驼的、兔的、山羊的、仓鼠或其他非人物种的。
通过以下对本发明的描述、所附的附图和所附的权利要求书，将更充分地理解本发明的这些和其他目的。
附图说明
通过以下给出的详细描述和附图，将更全面地理解本发明，且附图仅是为了举例说明而提供，因此不构成对本发明的限制。
图1A-1D显示了根据Allred评分系统的乳腺癌组织阵列的相邻连续切片的照片和病理学家评分的图形表示。病理学家评分为0-3，其中0表示未染色，且3是最大染色。图表也用颜色编码，其中病理学家评分为零是黑色，1是黄色，2是橙色，而3是红色。用识别全长MUC1的抗体探测时评分为零而用识别MUC1*的抗体探测时呈阳性的组织着色为绿色；且缺失或无法解释的组织评分为-1。图1A显示了乳腺癌组织阵列用VU4H5染色后的照片，VU4H5是与全长MUC1的串联重复结构域结合的抗体。图1B显示了图1A所示的组织的病理学家评分的图表。图1C显示了乳腺癌组织阵列用MNC2染色后的照片，MNC2是与MUC1*的PSMGFR区内的表位结合的抗体。图1D显示了图1C中所示的组织的病理学家评分的图表。
图2A-2B显示了图1A和图1C中所示的阵列的病理学家评分的饼图。图2A显示与全长MUC1的串联重复结合的抗体错过了30％的乳腺癌。图2B显示抗MUC1*抗体MNC2识别95％的乳腺癌。抗MUC1全长仅与10％的乳腺肿瘤牢固结合，而抗MUC1*抗体MNC2与约50％的乳腺肿瘤牢固结合。
图3A-3B显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的乳腺癌阵列BR1141的病理学家评分的饼图和照片。
图4A-4C显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的乳腺癌阵列BR1141的各个乳腺癌样本的2个不同放大倍数的照片。图中指示了阵列中的位置、癌症亚型、肿瘤等级、TNM(肿瘤分期，淋巴结转移和远端转移)和病理学家评分。使用了标准的免疫组织化学方法。使用了抗体显示正常组织的预期染色而不染色基质的最高浓度滴定抗体浓度。抗体通过其Fc区缀合于生物素，以避免由于抗人二级抗体染色宿主抗体以及B细胞滤泡所致的假阳性。图4A显示了位置A7上的样本，其对于huMNC2反应性细胞呈阴性。图4B显示了位置A9上的样本，其是2级癌症，具有淋巴结转移，对于huMNC2反应性评分+1。图4C显示了B10位置上的样本，其是更大的2级肿瘤，具有淋巴结转移，对于huMNC2反应性评分+2。
图5A-5B显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的来自乳腺癌阵列BR1141的单个乳腺癌样本的两个不同放大倍数下的照片。图5A显示了位置D7上的样本，其是2级癌症，没有淋巴结转移，对于huMNC2反应性评分+3。图5B显示了位置F6上的样本，其是2级肿瘤，具有淋巴结转移，对于huMNC2反应性的评分+4。
图6A-6B显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的卵巢癌阵列BC1115a的病理学家评分的饼图和照片。
图7A-7C显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的不同癌症亚型的放大照片。图7A显示了病理学家评分+4的2级乳腺肿瘤的照片。图7B显示了病理学家评分+3的2级卵巢肿瘤的照片。图7C显示了病理学家评分+3的3级胰腺肿瘤的照片。超过1,000个肿瘤样本的IHC研究表明，huMNC2-scFv识别95％的乳腺癌(90％三阴性)、83％的卵巢癌、78％的胰腺癌和71％的肺癌。
图8A-8D显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的不同癌症亚型的放大照片。图8A显示了病理学家评分+2的2级乳腺肿瘤的照片。图8B显示了病理学家评分+3的3级卵巢肿瘤的照片。图8C显示了淋巴结转移病理学家评分+3的3级胰腺肿瘤的照片。图8D显示了病理学家评分+3的肺癌的照片。
图9A-9I显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的各种正常组织的放大照片。使用的条件和浓度与用于研究癌组织的条件和浓度相同。图9A显示了正常的肾上腺组织。图9B显示了正常的脑组织。图9C显示了正常的乳房组织。图9D显示了正常的胃组织。图9E显示了正常的心脏组织。图9F显示了正常的肾脏组织。图9G显示了正常的睾丸组织。图9H显示了正常的肠组织。图9I显示了正常肝组织。
图10A-10F显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的正常肾脏组织的照片。使用的条件和浓度与用于研究癌组织的条件和浓度相同。图10A显示了具有受限于顶端边界的huMNC2反应性(其为正常表达)的正常肾脏组织。图10B是更大程度放大后的相同组织。图10C显示了具有不可检测的huMNC2反应性的正常肾脏组织的另一个实例。图10D是更大放大后的相同组织。图10E显示了具有受限于顶端边界的huMNC2反应性(其为正常表达)的正常肾脏组织的另一个实例。图10F是更大放大后的相同组织。进一步的研究表明，小于10％的正常肾脏组织在远端收集小管中显示出huMNC2反应性，其中这种反应性严格限于顶端边界，其为正常表达模式。
图11A-11B显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的食道癌阵列BC001113的病理学家评分饼图和照片。
图12A-12F显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的来自食道癌阵列BC001113的单个食道癌样本的2个不同放大倍数的照片。图中指示了阵列中的位置、癌症亚型、肿瘤等级和病理学家评分。图12A显示了位置A4上的样本，其对于huMNC2反应性细胞呈阴性。图12B以更大的放大倍数显示了相同样本。图12C显示了位置D2上的样本，病理学家将其评分为huMNC2反应性微量。图12D以更大的放大倍数显示了相同样本。图12E显示了位置B8上的样本，病理学家对其评分huMNC2反应性+1。图12F以更大的放大倍数显示了相同样本。
图13A-13D显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的来自食道癌阵列BC001113的单个食道癌样本的两种不同放大倍数的照片。图中指示了阵列中的位置、癌症亚型、肿瘤等级和病理学家评分。图13A显示了位置D6上的样本，其是4级肿瘤，病理学家评分为+2。图13B以更大的放大倍数显示了相同样本。图13C显示了位置D5上的样本，其是3级肿瘤，病理学家评分为+3。图12D以更大的放大倍数显示了相同样本。
图14A-14B显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的胰腺癌阵列PA805b的病理学家评分饼图和照片。
图15A-15D显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的来自胰腺癌阵列PA805b的单个胰腺癌样本的两个不同放大倍数的照片。图中显示了阵列中的位置、癌症亚型、肿瘤等级和病理学家评分。图15A显示了位置F3上的样本，其是3级肿瘤，病理学家评分为+3。图15B以更大的放大倍数显示了相同样本。图15C显示了B1位置上的样本，其是1级肿瘤，病理学家评分为+2。图15D以更大的放大倍数显示了相同样本。
图16A-16D显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的来自胰腺癌阵列PA805b的各个胰腺癌样本的两个不同放大倍数的照片。图中显示了阵列中的位置、癌症亚型、肿瘤等级和病理学家评分。图16A显示了位置A2上的样本，其是1级肿瘤，病理学家评分为+2。图16B以更大的放大倍数显示了相同样本。图16C显示了位置C3上的样本，其是2级肿瘤，病理学家评分为+2。图16D以更大的放大倍数显示了相同样本。
图17A-17D显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的来自胰腺癌阵列PA805b的各个胰腺癌样本的两个不同放大倍数的照片。图中显示了阵列中的位置、癌症亚型、肿瘤等级和病理学家评分。图17A显示了位置C6上的样本，其是2级肿瘤，病理学家评分为+2。图17B以更大的放大倍数显示了相同样本。图17C显示了D1位置上的样本，其是更大的3级肿瘤，具有淋巴结转移，病理学家评分为+3。图17D以更大的放大倍数显示了相同样本。
图18A-18D显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的来自胰腺癌阵列PA805b的各个胰腺癌样本的两个不同放大倍数的照片。图中显示了阵列中的位置、癌症亚型、肿瘤等级和病理学家评分。图18A显示了位置E2上的样本，其是1级肿瘤，病理学家评分为+2。图18B以更大的放大倍数显示了相同样本。图18C显示了E10位置上的样本，其是较小的3级肿瘤，具有淋巴结转移，病理学家评分为+3。图18D以更大的放大倍数显示了相同样本。
图19显示了作为对照的仅用二级抗体染色的胰腺癌阵列PA805b的照片。
图20A-20B显示了用抗MUC1*单克隆抗体或抗MUC1*多克隆抗体染色的胰腺癌阵列PA805b的照片。图20A显示了用抗MUC1*单克隆抗体huMNC2-scFv染色的胰腺癌阵列的照片。图20B显示了用抗MUC1*多克隆抗体SDIX染色的胰腺癌阵列的照片。通过用PSMGFR肽免疫化动物，产生多克隆和单克隆抗体两者。标示出画圈的样本，因为用单克隆抗体相对于多克隆抗体探测时它们显示出不同的染色。用huMNC2-scFv探测时，每个样本下方的数字表示病理学家评分，其后是斜线标记，然后是肿瘤等级。
图21A-21D显示了来自胰腺癌阵列的单个肿瘤组织样本的照片，比较了当用单克隆抗体MNC2或多克隆抗体SDIX探测患者样品时的染色强度和染色模式，其中两种抗体均结合PSMGFR肽。在图中，(A)用MNC2染色，(B)是相同组织，但放大倍数更大，(C)用SDIX染色，且(D)是相同组织，但放大倍数更大。
图22A-22D显示了胰腺癌阵列的单个肿瘤组织样本的照片，比较了当用单克隆抗体MNC2或多克隆抗体SDIX探测患者样品时的染色强度和染色模式，其中两种抗体均结合PSMGFR肽。在图中，(A)用MNC2染色，(B)是相同组织，但放大倍数更大，(C)用SDIX染色，(D)是相同组织，但放大倍数更大。
图23A-23D显示了胰腺癌阵列的单个肿瘤组织样本的照片，比较了当用单克隆抗体MNC2或多克隆抗体SDIX探测患者样品时的染色强度和染色模式，其中两种抗体均结合PSMGFR肽。在图中，(A)用MNC2染色，(B)是相同组织，但放大倍数更大，(C)用SDIX染色，(D)是相同组织，但放大倍数更大。
图24A-24D显示了胰腺癌阵列的单个肿瘤组织样本的照片，比较了当用单克隆抗体MNC2或多克隆抗体SDIX探测患者样品时的染色强度和染色模式，其中两种抗体均结合PSMGFR肽。在图中，(A)用MNC2染色，(B)是相同组织，但放大倍数更大，(C)用SDIX染色，(D)是相同组织，但放大倍数更大。
图25A-25D显示了来自胰腺癌阵列的单个肿瘤组织样本的照片，比较了当用单克隆抗体MNC2或多克隆抗体SDIX探测患者样品时的染色强度和染色模式，其中两种抗体均结合PSMGFR肽。在图中，(A)用MNC2染色，(B)是相同组织，但放大倍数更大，(C)用SDIX染色，(D)是相同组织，但放大倍数更大。
图26A-26D显示了来自胰腺癌阵列的单个肿瘤组织样本的照片，比较了当用单克隆抗体MNC2或多克隆抗体SDIX探测患者样品时的染色强度和染色模式，其中两种抗体均结合PSMGFR肽。在图中，(A)用MNC2染色，(B)是相同组织，但放大倍数更大，(C)用SDIX染色，(D)是相同组织，但放大倍数更大。
图27A-27D显示了来自胰腺癌阵列的单个肿瘤组织样本的照片，比较了当用单克隆抗体MNC2或多克隆抗体SDIX探测患者样品时的染色强度和染色模式，其中两种抗体均结合PSMGFR肽。在图中，(A)用MNC2染色，(B)是相同组织，但放大倍数更大，(C)用SDIX染色，(D)是相同组织，但放大倍数更大。
图28A-28D显示了来自胰腺癌阵列的单个肿瘤组织样本的照片，比较了当用单克隆抗体MNC2或多克隆抗体SDIX探测患者样品时的染色强度和染色模式，其中两种抗体均结合PSMGFR肽。在图中，(A)用MNC2染色，(B)是相同组织，但放大倍数更大，(C)用SDIX染色，(D)是相同组织，但放大倍数更大。
图29A-29D显示了来自胰腺癌阵列的各个肿瘤组织样本的照片，比较了当用单克隆抗体MNC2或多克隆抗体SDIX探测患者样品时的染色强度和染色模式，其中两种抗体均结合PSMGFR肽。在图中，(A)用MNC2染色，(B)是相同组织，但放大倍数更大，(C)用SDIX染色，(D)是相同组织，但放大倍数更大。
图30A-30D显示了来自胰腺癌阵列的单个肿瘤组织样本的照片，比较了当用单克隆抗体MNC2或多克隆抗体SDIX探测患者样品时的染色强度和染色模式，其中两种抗体均结合PSMGFR肽。在图中，(A)用MNC2染色，(B)是相同组织，但放大倍数更大，(C)用SDIX染色，(D)是相同组织，但放大倍数更大。
图31A-31D显示了来自胰腺癌阵列的单个肿瘤组织样本的照片，比较了当用单克隆抗体MNC2或多克隆抗体SDIX探测患者样品时的染色强度和染色模式，其中两种抗体均结合PSMGFR肽。在图中，(A)用MNC2染色，(B)是相同组织，但放大倍数更大，(C)用SDIX染色，(D)是相同组织，但放大倍数更大。
图32A-32D显示了来自胰腺癌阵列的单个组织样本的照片，但显示的样本是正常的胰腺组织。比较了单克隆抗体MNC2与多克隆抗体SDIX的染色强度和染色模式。在图中，(A)用MNC2染色，(B)是相同组织，但放大倍数更大，(C)用SDIX染色，(D)是相同组织，但放大倍数更大。
图33A-33D显示了来自胰腺癌阵列的各个组织样本的照片，但显示的样本是正常胰腺组织。比较了单克隆抗体MNC2与多克隆抗体SDIX的染色强度和染色模式。在图中，(A)用MNC2染色，(B)是相同组织，但放大倍数更大，(C)用SDIX染色，(D)是相同组织，但放大倍数更大。
图34A-34D显示了来自胰腺癌阵列的单个组织样本的照片，但显示的样本是正常胰腺组织。比较了单克隆抗体MNC2与多克隆抗体SDIX的染色强度和染色模式。在图中，(A)用MNC2染色，(B)是相同组织，但放大倍数更大，(C)用SDIX染色，(D)是相同组织，但放大倍数更大。
图35A-35B显示了癌细胞和正常造血干细胞上的MUC1*表达的动画。图35A描绘了通过抗MUC1*单克隆抗体MNC2探测的癌细胞上的MUC1*。图35B描绘了通过抗MUC1*单克隆抗体MNC3探测的正常造血干细胞上的MUC1*。两种抗体都是通过用PSMGFR肽免疫化的动物产生的。MNC2不结合正常的造血干细胞，但MNC3会结合。
图36A-36B显示了用抗PSMGFR抗体染色的人造血干细胞的FACS分析。图36A显示了FACS结果的图表，显示SDIX多克隆抗体和MNC3单克隆抗体识别几乎100％的造血干细胞，但MNC2单克隆抗体不与它们结合。图36B显示了FACs扫描的覆盖图，其表明MNC2结合与对照抗体没有差别，而MNC3在细胞群体中产生明显的偏移。通过用PSMGFR肽免疫产生了所有三种抗体。
图37显示了添加剪切酶MMP9的催化结构域，随后用抗全长MUC1抗体VU4H5或抗MUC1*抗体MNC2探测之后表达90％全长MUC1的细胞的FACS分析的图表。
图38A-38C列出了通过使用源自MUC1*胞外结构域序列的三种不同肽中的中一种免疫化动物而产生的新抗MUC1*单克隆抗体。图38A列出了当用PSMGFR肽免疫化动物时产生的单克隆抗体。图38B列出了当用PSMGFR N+20/C-27肽免疫化动物时产生的单克隆抗体。图38C列出了当用PSMGFR N+9/C-9肽免疫化动物时产生的单克隆抗体。-1或-2的标识是指来自同一孔的姐妹克隆。给出了原液抗体溶液的浓度。
图39显示了测试用PSMGFR肽免疫化而产生的单克隆抗体结合衍生自MUC1*胞外结构域序列的其他肽的能力的ELISA实验的图表。首先基于它们与免疫肽结合的能力而选择所有单克隆抗体。为了进一步阐明抗体结合的该肽内的表位，测试了抗体结合PSMGFR肽、N-10肽或C-10肽的能力。
图40A-40B显示了与T47D乳腺癌细胞结合的新PSMGFR抗MUC1*单克隆抗体的FACS分析的图表。图40A显示了平均荧光强度。图40B显示了用各自抗体染色为阳性的细胞的百分比。
图41显示了测试通过用PSMGFR N+20/C-27肽免疫化而产生的单克隆抗体结合衍生自MUC1*胞外结构域序列的其他肽的能力的ELISA实验的图表。首先基于它们与免疫肽结合的能力而选择所有单克隆抗体。为了进一步阐明与抗体结合的该肽内的表位，测试了抗体与PSMGFR肽、N-10肽或C-10肽结合的能力。
图42A-42B显示了结合T47D乳腺癌细胞的新PSMGFR N+20/C-27抗MUC1*单克隆抗体的FACS分析的图表。图42A显示了平均荧光强度。图42B显示了用各自抗体染色呈阳性的细胞的百分比。
图43显示了测试通过用PSMGFR N+9/C-9肽免疫化而产生的单克隆抗体结合衍生自MUC1*胞外结构域序列的其他肽的能力的ELISA实验的图表。首先基于它们与免疫肽结合的能力而选择所有单克隆抗体。为了进一步阐明与抗体结合的该肽内的表位，测试了抗体与PSMGFR肽、N-10肽或C-10肽结合的能力。
图44A-44B显示了与T47D乳腺癌细胞结合的新PSMGFR N+9/C-9抗MUC1*单克隆抗体的FACS分析图。图44A显示了平均荧光强度。图44B显示了用各自抗体染色呈阳性的细胞的百分比。
图45A-45C显示了通过标准IHC方法用各种抗MUC1*抗体染色的来自胰腺癌阵列的相邻连续切片的照片。图45A显示了用SDIX多克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体的免疫原是PSMGFR肽。图45B显示了用18B4单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体的免疫原是PSMGFR肽。图45C显示了用1E4单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体的免疫原是PSMGFR N+20/C-27肽。
图46A-46F显示了图45所示的胰腺癌阵列的各个样品的照片。图46A显示了用SDIX多克隆抗体染色的样品。图46B显示了更大放大倍数的相同组织样本。图46C显示了用18B4单克隆抗体染色的相邻组织切片。图46D显示了更大放大倍数的相同组织样本。图46E显示了用1E4单克隆抗体染色的相邻组织切片。图46F显示了更大放大倍数的相同组织样本。
图47A-47D显示了图45所示的胰腺癌阵列的各个样本的照片。图47A显示了用SDIX多克隆抗体染色的样本。图47B显示了更大放大倍数的相同组织样本。图47C显示了用18B4单克隆抗体染色的相邻组织切片。图47D显示了更大放大倍数的相同组织样本。
图48A-48D显示了图45所示的胰腺癌阵列的各个样本的照片。图48A显示了用SDIX多克隆抗体染色的样本。图48B显示了更大放大倍数的相同组织样本。图48C显示了用18B4单克隆抗体染色的相邻组织切片。图48D显示了更大放大倍数的相同组织样本。
图49A-49D显示了来自图45所示的胰腺癌阵列的各个样本的照片。图49A显示了用SDIX多克隆抗体染色的样本。图49B显示了更大放大倍数的相同组织样本。图49C显示了用1E4单克隆抗体染色的相邻组织切片。图49D显示了更大放大倍数的相同组织样本。图49A与图49C比较，显而易见的是，通过PSMGFR N+20/C-27肽免疫化而产生的单克隆抗体识别的肿瘤细胞数量不同于通过用PSMGFR肽免疫化而产生的多克隆抗体SDIX识别的细胞数量。
图50A-50D显示了来自图45所示的胰腺癌阵列的各个样本的照片。图50A显示了用SDIX多克隆抗体染色的样本。图50B显示了更大放大倍数的相同组织样本。图50C显示了用1E4单克隆抗体染色的相邻组织切片。图50D显示了更大放大倍数的相同组织样本。比较图50A和图50C，显而易见的是，通过用PSMGFR N+20/C-27肽免疫化产生的单克隆抗体识别的肿瘤细胞数量不同于通过用PSMGFR肽免疫化而产生的多克隆抗体SDIX识别的细胞数量。
图51A-51C显示了通过标准IHC方法用各种抗MUC1*抗体染色的胰腺癌阵列的相邻连续切片的照片。图51A显示了用SDIX多克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体的免疫原是PSMGFR肽。图51B显示了用20A10单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体的免疫原是PSMGFR肽。图51C显示了用29H1单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体的免疫原是PSMGFR N+20/C-27肽。
图52A-52D显示了通过标准IHC方法用各种抗MUC1*抗体染色的胰腺癌阵列的相邻系列切片的照片。图52A显示了用17H6单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中抗体的免疫原是PSMGFR N+9/C-9肽。图52B显示了用32C1单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中抗体的免疫原是PSMGFR N+20/C-27肽。图52C显示了用45C11单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体的免疫原是PSMGFR N+20/C-27肽。图52D显示了用31A1单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中抗体的免疫原是PSMGFR N+20/C-27肽。
图53A-53F显示了通过标准IHC方法用识别全长MUC1的抗体或仅识别MUC1*的抗体染色的来自胰腺癌阵列的相邻连续切片的照片和病理学家染色评分的图形表示。图53A显示了用抗体5E5染色的胰腺癌阵列，抗体是与全长MUC1的串联重复结构域中的捕获O连接聚糖结合的抗体。图53B显示了该阵列中每个样本的病理学家评分。图53C显示了用抗MUC1*抗体29H1染色的胰腺癌阵列，该抗体是与MUC1*的PSMGFR N+20/C-27肽结合的抗体。图53D显示了阵列中每个样本的病理学家评分。图53E显示了用抗体VU4H5染色的胰腺癌阵列，该抗体是与全长MUC1的串联重复结构域中的表位结合的抗体。图53F显示了所述阵列中每个样本的病理学家评分。如该图所示，抗体5E5识别VU4H5不识别的一些样本，然而，抗MUC1*抗体29H1会识别由识别全长MUC1的两种抗体识别的样本以及未被任一种抗MUC1抗体识别的其它样本。这些发现表明，与包含N端延伸超出PSMGFR序列的氨基酸的肽结合的抗MUC1*抗体不能识别全长MUC1，并且与PSMGFR N+20/C-27结合的抗体可以识别胰腺癌上普遍存在的表位。
图54A-54C显示了通过标准IHC方法用各种抗MUC1*抗体染色的来自食道癌阵列的相邻连续切片的照片。图54A显示了用SDIX多克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中抗体的免疫原是PSMGFR肽。图54B显示了用20A10单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体的免疫原是PSMGFR肽。图54C显示了用29H1单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体的免疫原是PSMGFR N+20/C-27肽。图54D显示了用31A1单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体的免疫原是PSMGFR N+20/C-27肽。该图表明，尽管结合程度不同，但都与PSMGFR肽结合的SDIX和20A10抗体可以识别相同肿瘤组织样本，而与PSMGFR N+20/C-27肽结合的抗体也可以结合更多食道肿瘤样本以及由抗PSMGFR抗体识别的那些中的大多数。这些结果与以下观点相吻合：结合PSMGFR N+20/C-27肽的抗体通常比结合PSMGFR肽的抗体对食道癌更具特异性，但某些患者可能患有被结合PSMGFR肽的抗MUC1*抗体更好识别的食道癌。
图55A-55C显示了通过标准IHC方法用各种抗MUC1*抗体染色的来自食道癌阵列的相邻连续切片的照片。图55A显示了用SDIX多克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体的免疫原是PSMGFR肽。图55B显示了用17H6单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体结合PSMGFR N+9/C-9肽。
图55C显示了用MNC2单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体结合PSMGFR肽。图55D显示了用45C11单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体结合PSMGFR N+20/C-27肽。这些结果与以下想法一致：对于大多数食道癌，MUC1被暴露PSMGFR序列的N端的隐蔽表位的酶剪切。
图56A-56F显示了通过标准IHC方法用识别全长MUC1的抗体或仅识别MUC1*的抗体染色的来自食道癌阵列的相邻连续切片的照片和病理学家染色分数的图形表示。图56A显示了用抗体5E5染色的食道癌阵列，该抗体是结合全长MUC1的串联重复结构域中的捕获的O连接聚糖的抗体。图56B显示了阵列中每个样品的病理学家评分。图56C显示了用抗MUC1*抗体29H1染色的食道癌阵列，该抗体是结合MUC1*的PSMGFR N+20/C-27肽的抗体。图56D显示了阵列中每个样本的病理学家评分。图56E显示了用抗体VU4H5染色的食道癌阵列，该抗体是结合全长MUC1的串联重复结构域中的表位的抗体。图56F显示了阵列中每个样本的病理学家评分。如该图所示，抗体5E5会识别VU4H5不识别的一些样本，然而，抗MUC1*抗体29H1识别被两种识别全长MUC1的抗体识别的样本以及不被任一种抗MUC1抗体识别的其它样本。这些发现表明，结合包含N端延伸超出PSMGFR序列的氨基酸的肽的抗MUC1*抗体不识别全长MUC1，而结合PSMGFR N+20/C-27肽的抗体识别食道癌上普遍存在的表位。
图57A-57G显示了用均识别全长MUC1的抗体5E5或VU4H5或仅识别MUC1*并结合PSMGFR N+20/C-27肽的29H1染色的前列腺癌阵列的照片。图57A显示了用抗体5E5染色的食道癌阵列。图57B显示了用抗体29H1染色的食道癌阵列。图57B显示了用抗体29H1染色的食道癌阵列。图57C显示了用抗体VU4H5染色的食道癌阵列。图57D显示仅用二抗染色作为对照的食道癌阵列。图57E显示了更大放大倍数下的图57A中用红色框标记的组织，其中染色采用5E5。图57F显示了更大放大倍数下的图57B中用红色框标记的组织，其中染色采用29H1。图57G显示了更大放大倍数下的图57C中用红色框标记的组织，其中染色采用VU4H5。红色虚线框表示许多食道肿瘤样本中对识别全长MUC1的抗体染色呈阴性但在用抗MUC1*抗体(尤其是结合PSMGFR N+20/C-27肽的抗体)探测时高度阳性的唯一患者样本。
图58A-58C显示了通过标准IHC方法用各种抗MUC1*抗体染色的前列腺癌阵列的相邻连续切片的照片。图58A显示了用SDIX多克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中抗体的免疫原是PSMGFR肽。图58B显示了用18B4单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体结合PSMGFR肽。图58C显示了用1E4单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体结合PSMGFR N+20/C-27肽。
图59A-59E显示了通过标准IHC方法用各种抗MUC1*抗体染色的来自前列腺癌阵列的相邻连续切片的照片。图59A显示了用结合PSMGFR肽而不结合C-10肽的MNC2单克隆抗体染色的阵列。图59B显示了用结合PSMGFR肽的18B4抗体染色的阵列。图59C显示了用结合PSMGFR N+20/C-27肽的32C1抗体染色的阵列。图59D显示了用SDIX多克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体的免疫原是PSMGFR肽。图59E显示了用结合PSMGFR N+20/C-27肽的31A1单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列。
图60A-60F显示了通过标准IHC方法用识别全长MUC1的抗体或仅识别MUC1*的抗体染色的来自前列腺癌阵列的相邻连续切片的照片和病理学家染色评分的图形表示。图60A显示了用抗体5E5染色的前列腺癌阵列，该抗体结合全长MUC1的串联重复结构域中的捕获的O连接聚糖。图60B显示了阵列中每个样品的病理学家评分。图60C显示了用抗MUC1*抗体29H1染色的前列腺癌阵列，该抗体是结合MUC1*的PSMGFR N+20/C-27肽的抗体。图60D显示了阵列中每个样本的病理学家评分。图60E显示了用抗体VU4H5染色的前列腺癌阵列，该抗体是结合全长MUC1的串联重复结构域中的表位的抗体。图60F显示了阵列中每个样本的病理学家评分。如该图所示，抗体5E5可以识别VU4H5不识别的一些样本，然而，抗MUC1*抗体29H1可以识别被两种识别全长MUC1的抗体识别的样本以及不被任一种抗MUC1抗体识别的其它样本。这些发现表明，结合包含N端超出PSMGFR序列的氨基酸的肽的抗MUC1*抗体不能识别全长MUC1，而结合PSMGFR N+20/C-27的抗体肽识别前列腺癌中普遍存在的表位。
图61A-61G显示了用均识别全长MUC1的的抗体5E5或VU4H5或仅识别MUC1*并结合PSMGFR N+20/C-27肽的29H1染色的前列腺癌阵列的照片。图61A显示了用抗体5E5染色的前列腺癌阵列。图61B显示了用抗体29H1染色的前列腺癌阵列。图61B显示了用抗体29H1染色的前列腺癌阵列。图61C显示了用抗体VU4H5染色的前列腺癌阵列。图61D显示了作为对照的仅用二抗体染色的前列腺癌阵列。图61E显示了更大放大倍数的图61A中用红色框标记的组织，其中染色采用5E5进行。图61F显示了更大放大倍数的图61B中用红色框标记的组织，其中染色采用29H1进行。图61G显示了更大放大倍数的图61C中用红色框标记的组织，其中染色采用VU4H5进行。红色虚线框表示许多前列腺肿瘤样本中对识别全长MUC1的抗体呈阴性而在用抗MUC1*抗体而尤其是结合PSMGFR N+20/C-27肽的那些抗体探测时呈高度阳性的唯一患者的样本。
图62A-62B显示了用两种不同的抗MUC1*单克隆抗体染色的乳腺癌阵列BR1141的相邻连续切片的照片。图62A显示了用抗MUC1*单克隆抗体MNC2染色的乳腺癌阵列的照片。图62B显示了用抗MUC1*单克隆抗体20A10染色的乳腺癌阵列的照片。两种单克隆抗体均结合PSMGFR肽、N-10肽但不结合C10肽。
图63A-63B显示了用两种不同抗MUC1*单克隆抗体染色的乳腺癌阵列BR1141的相邻连续切片的照片。图63A显示了用抗MUC1*单克隆抗体MNC2染色的乳腺癌阵列的照片。图63B显示了用抗MUC1*单克隆抗体25E6染色的乳腺癌阵列的照片。两种单克隆抗体均结合PSMGFR肽和N-10肽。MNC2无法与C-10肽结合，而25E6显示出与C-10肽较低水平的结合，表明它们可以结合不同的表位。
图64A-64B显示了用两种不同的抗MUC1*单克隆抗体染色的乳腺癌阵列BR1141的相邻连续切片的照片。图64A显示了用抗MUC1*单克隆抗体MNC2染色的乳腺癌阵列的照片。图64B显示了用抗MUC1*单克隆抗体18B4染色的乳腺癌阵列的照片。两种单克隆抗体均结合PSMGFR肽。然而，与MNC2不同，18B4不能结合N-10表位，表明它们可以结合不同表位，并且18B4可能需要PSMGFR肽的10个N端氨基酸以结合。
图65A-65B显示了用两种不同的抗MUC1*单克隆抗体染色的乳腺癌阵列BR1141的相邻连续切片的照片。图65A显示了用抗MUC1*单克隆抗体MNC2染色的乳腺癌阵列的照片。图65B显示了用抗MUC1*单克隆抗体18G12染色的乳腺癌阵列的照片。两种单克隆抗体均结合PSMGFR肽。然而，与MNC2不同，18G12一定程度与C-10表位结合，表明它们可以结合PSMGFR肽内的不同表位。
图66A-66B显示了用两种不同的抗MUC1*单克隆抗体染色的乳腺癌阵列BR1141的相邻连续切片的照片。图66A显示了用抗MUC1*单克隆抗体MNC2染色的乳腺癌阵列的照片。图66B显示了用抗MUC1*单克隆抗体8A9染色的乳腺癌阵列的照片。单克隆抗体MNC2可以结合PSMGFR肽，而8A9可以结合PSMGFR N+9/C-9肽。它们结合的肽以及非常不同的染色模式表明它们结合不同的MUC1*表位。
图67A-67B显示了用两种不同的抗MUC1*单克隆抗体染色的乳腺癌阵列BR1141的相邻连续切片的照片。图67A显示了用抗MUC1*单克隆抗体MNC2染色的乳腺癌阵列的照片。图67B显示了用抗MUC1*单克隆抗体28F9染色的乳腺癌阵列的照片。两种单克隆抗体均结合PSMGFR肽。
图68A-68B显示了用两种不同的抗MUC1*单克隆抗体染色的乳腺癌阵列BR1141的相邻系列切片的照片。图68A显示了用抗MUC1*单克隆抗体MNC2染色的乳腺癌阵列的照片。图68B显示了用抗MUC1*单克隆抗体17H6染色的乳腺癌阵列的照片。单克隆抗体MNC2结合PSMGFR肽，而17H6结合PSMGFR N+9/C-9肽。它们结合的肽以及非常不同的染色模式表明它们结合不同的MUC1*表位。
图69A-69B显示了用两种不同的抗MUC1*单克隆抗体染色的乳腺癌阵列BR1141的相邻连续切片的照片。图69A显示了用抗MUC1*单克隆抗体MNC2染色的乳腺癌阵列的照片。图69B显示了用抗MUC1*单克隆抗体3C5染色的乳腺癌阵列的照片。单克隆抗体MNC2结合PSMGFR肽，而3C5结合PSMGFR N+9/C-9肽。它们结合的肽以及非常不同的染色模式表明它们结合不同的MUC1*表位。
图70A-70G显示了用四种不同的抗MUC1*单克隆抗体染色的乳腺癌阵列BR1007的相邻连续切片的照片。图70A显示了用结合PSMGFR肽的抗MUC1*单克隆抗体20A10染色的乳腺癌阵列的照片。图70B显示了用结合PSMGFR N+20/C-27肽的抗MUC1*单克隆抗体29H1染色的乳腺癌阵列的照片。图70C显示了用结合PSMGFR N+20/C-27肽的抗MUC1*单克隆抗体45C11染色的乳腺癌阵列的照片。图70D显示了用结合PSMGFR N+20/C-27肽的抗MUC1*单克隆抗体320染色的乳腺癌阵列的照片。图70E显示了用结合PSMGFR肽的抗MUC1*单克隆抗体18B4染色的乳腺癌阵列的照片。图70F显示了用结合PSMGFR N+20/C-27肽的抗MUC1*单克隆抗体31A1染色的乳腺癌阵列的照片。图70G显示了用结合PSMGFR N+9/C-9肽的抗MUC1*单克隆抗体17H6染色的乳腺癌阵列的照片。
图71A-71F显示了通过标准IHC方法用识别全长MUC1的抗体或仅识别MUC1*的抗体染色的来自乳腺癌阵列的相邻连续切片的照片和病理学家染色评分的图形表示。图71A显示了用结合全长MUC1的串联重复结构域中的捕获的O连接聚糖的抗体5E5染色的乳腺癌阵列。图71B显示了阵列中每个样本的病理学家评分。图71C显示了用结合MUC1*的PSMGFR N+20/C-27肽的抗MUC1*抗体29H1染色的乳腺癌阵列。图71D显示了阵列中每个样本的病理学家评分。图71E显示了用结合全长MUC1的串联重复结构域中的表位的抗体VU4H5染色的乳腺癌阵列。图71F显示了阵列中每个样本的病理学家评分。如该图所示，抗体5E5识别VU4H5不能识别的一些样本，然而，抗MUC1*抗体29H1识别被两种识别全长MUC1的抗体识别的样本以及不能被任一种抗MUC1抗体识别的其它样本。这些发现表明，结合包括N端延伸超出PSMGFR序列的氨基酸的肽的抗MUC1*抗体不能识别全长MUC1。
图72A-72F显示了用各种抗MUC1*单克隆抗体染色的乳腺癌组织阵列BR1141的相邻连续切片的照片，其中所有抗体都结合PSMGFR肽。图72A显示了用MNC2染色的乳腺癌样本。图72B显示了用20A10染色的乳腺癌样本。图72C显示了用25E6染色的乳腺癌样本。图72D显示了用28F9染色的乳腺癌样本。图72E显示了用18G12染色的乳腺癌样本。图72F显示了用18B4染色的乳腺癌样本。所有这些抗体均结合PSMGFR肽，并大致产生相同染色模式的这种乳腺癌阵列。然而，这些抗体在阵列中识别各个样本的方式存在一些差异，这可能代表不同酶对MUC1至MUC1*的剪切。参照图39，MNC2和20A10结合N-10肽而不结合C-10肽，表明10个膜近端氨基酸对于它们的结合是重要的。抗体18B4、18G12和25E6显示出与C-10肽的一定程度结合，而28F9显示出与C-10肽的更多结合。值得注意的是，18B4不结合N-10肽，表明其相比PSMGFR中其他结合更加N端的表位。红色圆圈表示用于比较的所关注的样本。
图73A-73F显示了用各种抗MUC1*单克隆抗体染色的乳腺癌组织阵列BR1141的相邻连续切片的照片，其中结合PSMGFR N+9/C-9肽的抗体与MNC2及其人源化单链形式huMNC2-scFv-Fc比较，二者均结合PSMGFR N-10，但不结合C-10肽。图73A显示了用MNC2染色的乳腺癌样本。图73B显示了用8A9染色的乳腺癌样本。图73C显示了用17H6染色的乳腺癌样本。图73D显示了用huMNC2-scFv-Fc染色的乳腺癌样本。图73E显示了用3C5染色的乳腺癌样本。图73F显示了用39H5染色的乳腺癌样本。现在参考用红色圆圈标记的患者样本，容易看出，结合PSMGFR N+9/C-9肽的抗体识别MNC2抗PSMGFR抗体错过或结合较弱的乳腺癌细胞的群体。
除了单克隆抗体MNC2、MNE6、MNC3、MNC8和18B4，本申请中公开的18G12、20A10、25E6、1E4、29H1、31A1、32C1、45C11、3C5、8A9、17H6和39H5之外，其他单克隆抗体序列引述于由接种PSMGFR肽制成的SEQ ID NOS：237-349中。
具体实施方式
在本申请中，“一个”和“一种”用于指单个和多个对象。
如本文所用，有时简而言之，多肽被指示为被“转导或转染”到细胞中。在这些情况下，应该理解的是，编码多肽序列的核酸被转导或转染到细胞中，因为将多肽转导或转染到细胞中是不可能的。
如本文所用，有时在提及注入动物的细胞数，或另外在上下文中提及细胞数时，“M”是指百万，而“K”是指千。
如本文所用，使用了各种单克隆抗体的可互换名称，例如“MN-C2”，其可以与“C2”、“Min-C2”和“MNC2”互换；“MN-E6”，可以与“E6”、“Min-E6”和“MNE6”互换；“MN-C3”，可以与“C3”、“Min-C3”和“MNC3”互换；而“MN-C8”，可以与“C8”、“Min-C8”和“MNC8”互换。
如本文所用，置于抗体构建体之前的“h”或“hu”是人或人源化的简写。
如本文所用，术语“抗体样”是指可以工程化而使其包含部分抗体但不是自然中天然存在的抗体的分子。实例包括，但不限于，CAR(嵌合抗原受体)T细胞技术和
Figure BDA0002735869510000201
技术。CAR技术使用与部分T细胞融合而使身体免疫系统直接攻击特异性靶蛋白或细胞的抗体表位。
Figure BDA0002735869510000202
技术由“抗体样”库构成，该库是合成人Fab的集合，然后针对与靶蛋白肽表位的结合进行筛选。然后可以将所选定的Fab区工程化成支架或框架，而使其类似于抗体。
如本文所用，“PSMGFR”是MUC1生长因子受体的一级序列的缩写，其由SEQ ID NO：4标识，而因此不会与六个氨基酸序列混淆。“PSMGFR肽”或“PSMGFR区”是指引入MUC1生长因子受体的一级序列(SEQ ID NO：4)的肽或区。
如本文所用，术语“PSMGFR”是MUC1生长因子受体的一级序列的首字母缩写，其表示为
Figure BDA0002735869510000211
。在此方面，“N-10PSMGFR”、“N-15PSMGFR”或“N-20PSMGFR”中的“N-数字”是指在PSMGFR的N端缺失的氨基酸残基的数目。同样地，“N+10PSMGFR”、“N+15PSMGFR”或“N+20PSMGFR”是指在PSMGFR的N端添加的氨基酸残基的数目。同样地，“C-10PSMGFR”、“C-15PSMGFR”或“C-20PSMGFR”中的“C-数目”是指在PSMGFR的C端缺失的氨基酸残基的数量，而“C+10PSMGFR”、“C+15PSMGFR”或“C+20PSMGFR”是指在PSMGFR的C端添加的氨基酸残基数。此外，组合也是可能的，如“N+20/C-27PSMGFR”、“PSMGFR N+20/C-27”或“N+20/C-27”，它们是指相同的肽，其中PSMGFR的N端包含MUC1肽的20个其他氨基酸，而在PSMGFR的C端缺失了27个氨基酸。
如本文所用，当期望指代PSMGFR肽的属时，它们称为“PSMGFR组”。例如，“N+20PSMGFR组”是指在N端具有另外20个氨基酸的肽，而与C端如何修饰，是否删除氨基酸或添加氨基酸等无关。
如本文所用，“MUC1*的胞外结构域”是指MUC1蛋白的缺少串联重复结构域的胞外部分。在大多数情况下，MUC1*是剪切产物，其中MUC1*部分由没有串联重复的短胞外结构域、跨膜结构域和细胞质尾部组成。MUC1剪切的精确位置可能未知，也许是因为其似乎可以被一种以上的酶剪切。MUC1*的胞外结构域将包括大多数PSMGFR序列，但可能具有额外的10-20个N端氨基酸。
如本文所用，“MUC1*”胞外结构域主要由PSMGFR序列
Figure BDA0002735869510000212
Figure BDA0002735869510000223
定义。因为MUC1剪切的确切位点取决于剪切它的酶，并且剪切酶根据细胞类型、组织类型或细胞进化的时间而变化，MUC1*胞外结构域的确切序列在N端上可能会有所不同。
其他剪切的氨基酸序列可以包括
Figure BDA0002735869510000221
Figure BDA0002735869510000222
如本文所用，“序列一致性”是指具体的多肽或核酸的序列与核酸或氨基酸的参考序列的同源性，使得同源肽的功能与参考肽或核酸的功能相同。这样的同源性可以与参考肽非常接近，使得有时两个序列可以是90％，95％或98％相同，还在结合或其他生物学活性中具有相同功能。
如本文所用，“MUC1阳性”细胞是指表达MUC1、MUC1-Y或MUC1-Z或其他MUC1变体的基因的细胞。
如本文所用，“MUC1阴性”细胞是指不表达MUC1基因的细胞。
如本文所用，“MUC1*阳性”细胞是指表达MUC1基因的细胞，其中该基因的表达蛋白是没有串联重复的跨膜蛋白，这可能是翻译后修饰、剪切、使用不含串联重复的MUC1蛋白选择性剪接，转染或转导细胞的结果。
如本文所用，“MUC1*阴性”细胞是指可能表达或可能不表达MUC1的基因但不表达缺乏串联重复的MUC1跨膜蛋白的细胞。
如本文所用，“MUC1阳性”癌细胞是指过表达MUC1的基因、以异常模式表达MUC1的癌细胞，其中其表达不限于顶端边界和/或表达没有串联重复的MUC1。
如本文所用，“MUC1阴性”癌细胞是指可能表达或可能不表达MUC1的基因但不过表达MUC1或不过表达没有串联重复的MUC1跨膜蛋白的癌细胞。
如本文所用，“MUC1*阳性”癌细胞是指过表达没有串联重复的MUC1跨膜蛋白的癌细胞。
如本文所用，“MUC1*阴性”癌细胞是指可能表达或可能不表达MUC1的基因但不过表达没有串联重复的MUC1跨膜蛋白的癌细胞。
一般而言，本发明涉及与癌症有关的诊断测试，该癌症的特征在于一类细胞表面受体的异常表达，其特征在于癌组织中的链间结合区或胞外结构域的剪切增加。这样的一组癌症是特征在于粘蛋白家族蛋白如MUC1、MUC2、MUC3、MUC4直至并包括MUC16的异常表达的那些。本文中本发明的许多描述涉及异常表达MUC1的细胞和组织，作为与癌症有关的更大类的蛋白的实例，其具有在癌症中越来越多地剪切的胞外域和/或具有链间结合区(IBR)。应当理解的是，在这些情况下，该描述应被认为是示例性的，并且本发明的原理适用于通过相似机制发挥功能的其他跨膜蛋白。根据本文的公开内容，本领域普通技术人员应容易鉴定通过该机制或类似机制发挥功能的其他跨膜蛋白，并将本发明应用于那些以受体异常表达为特征的癌症。本发明基于涉及具有其自身胞外结构域会自我聚集和/或渐增受切裂的区域的跨膜蛋白的新机制，例如MUC1，本发明人已对其进行了阐述。
MUC1包括在本文中称为以下的几个区。从细胞内部的C端到细胞外部的N端，MUC1蛋白由以下结构域组成：1)胞质尾区；2)跨膜段；3)MGFR；4)IBR(链间结合区)；5)UR(独特区)；和6)串联重复。
我们先前发明的一方面的特征在于发现了MUC1受体的特定区域，即IBR，与其他MUC1分子的相同区强烈结合。即MUC1受体具有经由各自受体的IBR与其他MUC1受体聚结的能力(即，自聚结)。进行金纳米颗粒实验表明，IBR与自身聚结，其可以阻碍配体与MUC1或其酶切产物MUC1*的结合。IBR和MGFR之间的边界取决于MUC1在何处被剪切(其由哪种剪切酶对其剪切决定)而变化。
在健康细胞中观察到，这种自聚结可能有助于MUC1受体簇聚。MUC1受体的IBR部分自聚结的发现与以下机制模型一致，本发明人为此提供了支持证据。(1)受体聚结与健康状态有关，因为聚结的IBR部分阻止配体如生长因子、修饰酶等接近充当功能受体的MUC1受体的相邻胞外部分；簇聚还阻止细胞内尾区接近胞内修饰酶和信令配体；(2)当MUC1受体在释放部分或全部自聚结部分的位置被剪切时，保持受体聚结的临界力消失，且受体在细胞膜内自由迁移或与修饰酶、分泌的配体如活化配体或生长因子或其他细胞表面受体相互作用。这些相互作用涉及触发细胞增殖信令级联的新的诱导性多聚状态，如二聚化。
MUC1的剪切释放大块胞外结构域，包括串联重复结构域，并留下具有至少包含PSMGFR区的截短的胞外结构域的跨膜蛋白。串联重复结构域本体的剪切和释放，暴露出与截短的胞外结构域结合并使其二聚的配体的结合位点，从而激活了生长和存活途径。我们称MUC1酶切产物为“MUC1*”。
MUC1*是一种生长因子受体，其通过其截短的胞外结构域的配体诱导二聚而激活。结合PSMGFR肽的二价抗体，是MUC1的膜近端部分的45个氨基酸序列，使MUC1*二聚并刺激生长。抗PSMGFR抗体以浓度依赖性方式刺激T47D MUC1阳性癌细胞的生长。在类似的实验中，一定浓度的确定为最大化癌细胞增殖的抗PSMGFR抗体添加到如上描述的生长的第一组T47D肿瘤细胞中。相同量的抗PSMGFR抗体添加到一组对照细胞，K293细胞中。向MUC1肿瘤细胞(T47D)添加抗PSMGFR抗体24小时内增强增殖180％，但对对照细胞无影响。
使MUC1*的胞外结构域二聚的配体会诱导细胞的生长和存活。我们确定的MUC1*配体有NME1、NME2、NME6、NME7-AB和其他剪接变体NME7-X1。
MUC1*是驱动癌细胞生长的生长因子受体，而全长MUC1则不是。因此，检测到高于正常水平的MUC1*的量是癌症的指标，并且MUC1*的量越高，癌症越糟。MUC1的剪切可能发生于一个以上的位点，具体取决于肿瘤表达的是哪种剪切酶。MUC1的剪切会释放包含串联重复序列的胞外域部分，并且取决于剪切位点，可能会包含部分独特区域或部分IBR。通过测量保留于细胞或组织上的全长MUC1的量，可以推断已剪切的MUC1的量。这可以通过使细胞或组织与结合串联重复体的抗体或独特区域或IBR接触而实现。与串联重复结构域结合的抗体是能够结合具有序列
Figure BDA0002735869510000241
的肽的抗体。结合串联重复结构域的常用抗体包括但不限于VU4H5(Santa Cruz Biotechnology，Dallas Texas Cat.No.SC-7313)，HMPV，5E5(Sorensen et al.，Glycobiology，Vol.16,no.2，pp.96-107,2006)，PR81和LDQ10。在这些情况下，与表达于相同细胞或组织上的MUC1*的量相比，测量全长MUC1的量最有效。MUC1*与全长MUC1的比率是癌症和癌症侵袭性的指标，其中MUC1*越多，癌症越具有侵袭性。检测MUC1*的量或MUC1*与全长MUC1的比率也可以用于确定治疗药物靶向MUC1*或MUC1的癌症治疗的适用性。类似地，通过检测治疗前后MUC1*的量或MUC1*与全长MUC1的比率，可以评价这种疗法的有效性，其中表达的MUC1*的量减少或MUC1*与全长MUC1的比率的变化将是疗效的指标。
可能存在不包含IBR或串联重复序列的MUC1的可替换剪接亚型，例如，MUC1-Y或MUC1-X。这些可替换剪接亚型仍然具有由PSMGFR肽序列组成的胞外结构域，因为这是与生长因子相互作用而促进癌症和生存的部分。因此，检测细胞或组织表达的MUC1*的量仍将是癌症和癌症侵袭性的有效指标。
乳腺癌组织上的主要MUC1种类是跨膜剪切产物MUC1*而非全长MUC1。乳腺癌微阵列用VU4H5或MNC2探测。VU4H5是单克隆抗体，仅与全长MUC1结合，因为其识别全长MUC1的串联重复结构域中的表位
Figure BDA0002735869510000251
该表位在全长MUC1的串联重复结构域内会重复数百次。因此，抗体VU4H5应该发出抗体结合分子上的单个表位的更强信号。MNC2是我们通过用PSMGFR肽(SEQ ID NO：4)免疫化动物而产生的单克隆抗体。转染实验表明MNC2不与全长MUC1结合。MNC2结合MUC1剪切成MUC1*形式后暴露的隐性抗原决定基，其至少包含MUC1*胞外结构域的前35个膜近端氨基酸，因为其结合PSMGFR肽(45个氨基酸)、N-10肽(35个氨基酸)而不结合C-10肽，表明其同源表位至少部分包含于MUC1*胞外结构域的10个膜近端氨基酸内。重要的是，MNC2竞争性抑制MUC1*激活生长因子NME1和NME7-AB的结合。
图1A-1D显示了根据Allred评分系统的乳腺癌组织阵列的相邻连续切片的照片和病理学家评分的图形表示。病理学家评分为0-3，其中0表明未染色，3是最大染色。这些图也用颜色编码，其中病理学家评分为零的是黑色，1是黄色，2是橙色，3是红色；用识别全长MUC1的抗体探测时评分为零但用识别MUC1*的抗体探测时为阳性的组织被着色成绿色。缺失或无法解释的组织评分为-1。图1A显示了乳腺癌组织阵列用VU4H5染色后的照片，VU4H5是结合全长MUC1的串联重复结构域的抗体。图1B显示了图1A中所示的组织的病理学家评分的图。图1C显示了乳腺癌组织阵列用MNC2染色后的照片，MNC2是结合MUC1*PSMGFR区内的表位的抗体。图1D显示了图1C中所示的组织的病理学家评分的图。图2A-2B显示了图1A和图1C所示的阵列的病理学家评分的饼图。图2A表明结合全长MUC1的串联重复的抗体错过了30％的乳腺癌。图2B表明抗MUC1*抗体MNC2识别95％的乳腺癌。抗MUC1全长仅与10％的乳腺肿瘤牢固结合，而抗MUC1*抗体MNC2与约50％的乳腺肿瘤牢固结合。这些数据一起表明，MUC1*而非全长MUC1是癌性组织上的主要MUC1种类。抗MUC1*抗体检测或诊断几乎所有乳腺癌，而结合全长MUC1的抗体无法检测约30％的乳腺癌。此外，由于MUC1*是驱动癌症生长的生长因子受体，因此组织或细胞样本的抗MUC1*染色的程度将与癌症的程度或阶段成正比，而全长MUC1的表达似乎与癌症分期成反比。
用抗MUC1*抗体MNC2探测广泛的癌细胞和肿瘤样本。MNC2用于多种测试，包括荧光激活细胞分选(FACS)、免疫荧光(IF)、免疫组织化学(IHC)中检测MUC1*阳性癌症。FACS和IF通常用于研究已经在实验室中繁殖了数十年的永生化细胞的细胞系。在非自然生长溶液中繁殖数十年后，这些细胞系可能甚至表现出与患者原始肿瘤内的单个细胞几乎没有相似之处，并且绝不代表最近被诊断出而寻求治疗的患者的肿瘤。由于这些原因，我们分析了数千个肿瘤微阵列，其中阵列中的每个点是来自单个患者活检的肿瘤样本。在大多数情况下，活检来自最近诊断出的患者，但随附的匿名患者数据给出了患者的年龄、癌症亚型和癌症分期或等级。在某些情况下，我们分析了其中乳腺癌是全部HER2+或全部ER+/PR+的组织微阵列。在其他情况下，我们分析了将原始活检样本与后来的转移比较的肿瘤微阵列。在这些研究中，还将MNC2对肿瘤的识别与使用抗全长MUC1抗体VU4H5或结合全长MUC1串联重复域中的捕获的O连接聚糖的新抗体5E5染色的结果比较。MNC2和其他抗MUC1*抗体始终比VU4H5或5E5更好地识别肿瘤组织。正常组织和正常组织微阵列也进行了广泛研究，以确定MNC2或其人源化单链形式huMNC2-scFv或huMNC2-scFv-Fc与正常组织的结合。在正常组织中，MNC2反应性MUC1*的表达仅在少数组织中以百分比局限于导管和腺体的顶端边界。在所有情况下，相比于确实表达MNC2反应性MUC1*的正常组织0.2％-5％的表达率，MNC2反应性MUC1*在癌组织中的表达程度均高于正常组织，并且在癌组织中的表达率超过50％-100％。
图3至图19显示单克隆抗MUC1*抗体MNC2结合高百分比的乳腺、卵巢、胰腺、肺和食道肿瘤，而与正常组织的任何结合几乎没有。图3A-3B显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的乳腺癌阵列BR1141的病理学家评分饼图和照片。图4A-4C显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的乳腺癌阵列BR1141的各个乳腺癌样本的两个不同放大倍数的照片。图中指示了阵列中的位置、癌症亚型、肿瘤等级，TNM(肿瘤分期，淋巴结转移和远端转移)和病理学家评分。使用了标准的免疫组织化学方法。抗体浓度使用抗体显示正常组织的预期染色而没有染色基质的最高浓度滴定。抗体通过其Fc区缀合于生物素，以避免由于抗人二抗染色宿主抗体以及B细胞滤泡而导致假阳性。图4A显示了位置A7上的样品，其对于huMNC2反应性细胞为阴性。图4B显示了位置A9上的样本，其是2级癌症，具有淋巴结转移，对于huMNC2反应性的评分为+1。图4C显示了B10位置上的样本，该样本是更大的2级肿瘤，具有淋巴结转移，对于huMNC2反应性的评分为+2。图5A-5B显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的来自乳腺癌阵列BR1141的单个乳腺癌样本的两个不同放大倍数的照片。图5A显示了位置D7上的样品，其是2级癌症，没有淋巴结转移，huMNC2反应性评分为+3。图5B显示了位置F6上的样本，其是2级肿瘤，具有淋巴结转移，huMNC2反应性的评分为+4。图6A-6B显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的卵巢癌阵列BC1115a的病理学家评分饼状图和照片。图7A-7C显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的不同癌症亚型的放大照片。图7A显示了病理学家评分为+4的2级乳腺肿瘤的照片。图7B显示了病理学家评分为+3的2级卵巢肿瘤的照片。图7C显示了病理学家评分为+3的3级胰腺肿瘤的照片。对超过1,000个肿瘤样本的IHC研究表明，huMNC2-scFv识别95％的乳腺癌(90％三阴性)、83％的卵巢癌、78％的胰腺癌和71％的肺癌。图8A-8D显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的不同癌症亚型的放大照片。图8A显示了病理学家评分为+2的2级乳腺肿瘤的照片。图8B显示了病理学家评分为+3的3级卵巢肿瘤的照片。图8C显示了3级胰腺肿瘤的照片，其中淋巴结转移病理学家评分为+3。图8D显示了病理学家评分为+3的肺癌照片。图9A-9I显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的各种正常组织的放大照片。使用的条件和浓度与用于研究癌组织的条件和浓度相同。图9A显示了正常的肾上腺组织。图9B显示了正常的脑组织。图9C显示了正常的乳腺组织。图9D显示了正常的胃组织。图9E显示了正常的心脏组织。图9F显示了正常的肾脏组织。图9G显示了正常的睾丸组织。图9H显示了正常的肠组织。图9I显示了正常肝组织。图10A-10F显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的正常肾脏组织的照片。使用的条件和浓度与用于研究癌组织的条件和浓度相同。图10A显示了具有限制于顶端边界的huMNC2反应性的正常肾脏组织，其为正常表达。图10B是更大放大后的相同组织。图10C显示了具有不可检测的huMNC2反应性的正常肾脏组织的另一个实例。图10D是更大放大后的相同组织。图10E显示了具有限制于顶端边界的huMNC2反应性的正常肾脏组织的另一个实例，其表达正常。图10F是更大放大后的相同组织。进一步的研究表明，小于10％的正常肾脏组织在远端收集小管中显示出huMNC2反应性，其中这种反应性严格限于顶端边界，这是正常表达模式。图11A-11B显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的食道癌阵列BC001113的病理学家评分饼图和照片。图12A-12F显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色之后的来自食道癌阵列BC001113的单个食道癌样本在两个不同的放大倍数下的照片。图中指示了阵列中的位置、癌症亚型、肿瘤等级和病理学家评分。图12A显示了位置A4上的样品，其对于huMNC2反应性细胞呈阴性。图12B显示了更大放大倍数的相同样本。图12C显示了位置D2上的样本，病理学家对其评分为对于huMNC2反应性微弱。图12D显示了更大放大倍数的相同样本。图12E显示了位置B8上的样本，病理学家对其评分为huMNC2反应性+1。图12F显示了更大放大倍数的相同样本。图13A-13D显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色之后来自食道癌阵列BC001113的各个食道癌样本的两个不同放大倍数的照片。图中指示了阵列中的位置、癌症亚型、肿瘤等级和病理学家评分。图13A显示了位置D6上的样本，其是4级肿瘤，病理学家评分为+2。图13B显示了更大放大倍数的相同样本。图13C显示了位置D5上的样本，其是3级肿瘤，病理学家评分为+3。图13D显示了更大放大倍数的相同样本。图14A-14B显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后的胰腺癌阵列PA805b的病理学家评分饼图和照片。图15A-15D显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后来自胰腺癌阵列PA805b的各个胰腺癌样本的两个不同放大倍数的照片。图中指示了阵列中的位置、癌症亚型、肿瘤等级和病理学家评分。图15A显示了位置F3上的样本，其是3级肿瘤，病理学家评分为+3。图15B显示了更大放大倍数的相同样本。图15C显示了B1位置上的样本，其是1级肿瘤，病理学家评分为+2。图15D显示了更大放大倍数的相同样本。图16A-16D显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后来自胰腺癌阵列PA805b的各个胰腺癌样本的两个不同放大倍数照片。图中指示了阵列中的位置、癌症亚型、肿瘤等级和病理学家评分。图16A显示了位置A2上的样本，其是1级肿瘤，病理学家评分为+2。图16B显示了更大放大倍数的相同样本。图16C显示了位置C3上的样本，其是2级肿瘤，病理学家评分为+2。图16D显示了更大放大倍数的相同样本。图17A-17D显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后来自胰腺癌阵列PA805b的各个胰腺癌样本的两个不同放大倍数的照片。图中指示了阵列中的位置、癌症亚型、肿瘤等级和病理学家评分。图17A显示了位置C6上的样品，其是2级肿瘤，病理学家评分为+2。图17B显示了更大放大倍数的相同样本。图17C显示了D1位置上的样本，其是更大的3级肿瘤，具有淋巴结转移，病理学家评分为+3。图17D显示了更大放大倍数的相同样本。图18A-18D显示了用抗MUC1*抗体huMNC2-scFv-Fc染色后来自胰腺癌阵列PA805b的单个胰腺癌样本的两个不同放大倍数的照片。图中指示了阵列中的位置、癌症亚型、肿瘤等级和病理学家评分。图18A显示了位置E2上的样本，其是1级肿瘤，病理学家评分为+2。图18B显示了更大放大倍数的相同样本。图18C显示了E10位置上的样本，其是更小的3级肿瘤，具有淋巴结转移，病理学家评分为+3。图18D显示了更大放大倍数的相同样本。图19显示了作为对照的单用二抗染色的胰腺癌阵列PA805b的照片。
尽管MNC2识别所有乳腺癌亚型中约95％的乳腺肿瘤，但我们注意到某些癌症亚型表达的MNC2反应性MUC1*不如乳腺癌。具体地，胰腺癌、食道癌和前列腺癌的MNC2反应性MUC1*水平较低。胰腺癌阵列显示78％的肿瘤具有MNC2反应性，但与肿瘤表达水平成正比的染色强度相对较弱。图14A的饼图表明65％的胰腺肿瘤评分为+1或+2，只有5％的胰腺肿瘤评分为+3，而评分为+4则没有。图3A的饼形图表明，超过一半的乳腺肿瘤评分为+2至+3，6％的评分为+4，而只有4％的MNC2 MUC1*反应性为阴性。两种阵列均使用相同的MNC2抗MUC1*抗体染色，并由相同的专业认证的病理学家评分。我们认为，乳腺癌和胰腺癌中MUC1*的MNC2染色之间的差异可能是由于在不同位置剪切MUC1为MUC1*的剪切酶的差异所致，这种酶差异会导致MUC1*胞外结构域发生构象或线性变化。为了研究，我们用抗MUC1*多克隆抗体SDIX对相同胰腺癌阵列染色。尽管MNC2和SDIX都是通过用PSMGFR肽免疫动物产生的，但它们显示出结合肿瘤组织的不同特性。通常，SDIX比MNC2识别更多的胰腺组织并且染色更牢固，但在某些情况下MNC2可以识别SDIX不能识别的肿瘤。
在癌组织上，MUC1*在大多数组织上表达并且有癌的特性，癌组织中的所有解剖学障碍均被破坏。相反，在正常组织上，MUC1*的表达仅限于导管和腺体的顶端边界。MNC2反应性MUC1*的表达甚至受到进一步限制。例如，图6B显示了卵巢癌微阵列的照片。然而，J列由正常的卵巢组织构成。这可以看出，没有MNC2反应性MUC1*的表达。正常肾脏确实表达一些MNC2反应性MUC1*。由图10A-10F中可以看出，正常的MUC1*表达较弱，并且局限于约10％的正常肾脏远端收集小管的顶端边界。正常胰腺表达的MUC1*再次严格限制于腺泡细胞的顶缘(图20)。本领域技术人员可以很容易地识别癌组织，并可以区分正常组织和癌组织上的MUC1*表达。通常而言，MUC1*在癌组织上完全过表达，其表达不限于顶端表达模式。
在图20至图34中，我们证实一系列胰腺肿瘤未显示单克隆抗体MNC2的染色或仅有最低染色，但用SDIX多克隆抗体染色的同一组织产生了牢固染色。MNC2和SDIX是通过用相同的肽PSMGFR免疫动物产生的。然而，MNC2仅识别SDIX识别的那些的子集。这些结果强有力地证明，MNC2识别仅在肿瘤子集中产生的表位。数据表明，MUC1*的MNC2反应性子集可能是癌症亚型特异性的或患者特异性的，这可能是由于不同剪切酶的剪切所致。
图35至图37所示的数据支持抗MUC1*抗体特异性依赖于MUC1剪切为MUC1*的剪切酶的假说。MNC2、MNC3和SDIX全部通过用PSMGFR肽对动物免疫而产生。然而，单克隆抗体MNC3和多克隆抗体SDIX一样识别近100％的造血干细胞，而单克隆抗体MNC2则不能。相反，MNC2结合近95％的乳腺肿瘤，但MNC3则不能。重要的是，我们证实，MNC2可以识别在剪切酶MMP9剪切MUC1后的MUC1*，该酶在大多数乳腺癌中均过表达，但在造血干细胞中却不表达。MMP9的表达可以预测大多数实体瘤癌症的不良预后(Yousef et al.,BMC Cancer 2014,14:609；Mehner et al.,Oncotarget,Vol.5,No.9,pp 2736-2749,2014；Radisky et al.,Front Biosci(Landmark Ed).；20:1144-1163，2015；Gong et al.,Journal of SurgicalOncology 2000；73:95-99；Latinovic et al.,Arch Oncol 2013；21(3-4):109-14；Sillanpaa et al.,Gynecologic Oncology 104(2007)296-303)。
为了产生能够识别宽范围的MUC1*的新抗MUC1*单克隆抗体，其可以是癌症亚型特异性的、患者特异性的或为了更好解决肿瘤异质性，我们用衍生自MUC1*胞外结构域序列的以下肽对动物进行免疫：
(i)PSMGFR肽
Figure BDA0002735869510000311
(ii)PSMGFR N+20/C-27
Figure BDA0002735869510000313
或
(iii)PSMGFR N+9/C-9
Figure BDA0002735869510000312
分离出抗体克隆，并首先基于它们结合免疫肽的能力，其次基于它们识别正常组织之上的癌组织的能力，从每次免疫中选择出子集。图38A至图38C显示了根据免疫肽安排的选择的抗体的表格。在表中，-1或-2的标识表示它们是姐妹克隆，测序后显示它们实际上是相同的抗体。在本公开的其余部分中，提及的抗体没有-1或-2标识。
图39至图44显示了新抗MUC1*抗体的结合特性。所有抗体首先根据它们与免疫肽结合的事实选择。为了与MNC2和MNC3比较，测试了新抗体结合PSMGFR、N-10肽和C-10肽的能力。通过FACS还测试了新抗MUC1*抗体，以确定它们与T47D乳腺癌细胞系结合的能力。由于数十年前从患者体内产生的抗体与单个细胞系的结合分析，我们将新抗体的分析扩展到了多种癌症亚型的数百个肿瘤组织。每个阵列中代表的患者数量各不相同。正常组织也用这些抗体进行探测。
图45至图52比较了新抗MUC1*抗体与SDIX多克隆的结合，以研究与PSMGFR序列的N端区结合的抗体。我们从胰腺癌阵列开始，因为我们先前的研究表明，尽管MNC2识别约78％的胰腺癌，但结合较不牢固，而MNC2或SDIX多克隆抗体完全无法识别某些非常疑难的肿瘤。
一些抗PSMGFR抗体，如18B4，似乎会识别与多克隆抗PSMGFR抗体SDIX相同的胰腺肿瘤组织(图45A-45BC)。在这种小型胰腺癌阵列中，抗PSMGFR N+20/C-27抗体1E4似乎会识别与SDIX和18B4相同的肿瘤，然而，这些肿瘤样本的放大图表明，抗体1E4与抗PSMGFR抗体相比会识别肿瘤中的不同癌细胞群体(图46A-46F)，一些肿瘤不能被SDIX很好地识别，但可以被单克隆抗体18B4识别(图47A-48D)。抗PSMGFR N+20/C-27抗体1E4可以更好地识别其他胰腺肿瘤(图49A-49D)。类似地，抗PSMGFR N+20/C-27抗体29H1会识别抗PSMGFR抗体SDIX和20A10错过的一些胰腺肿瘤(图51A-51C)。
这些研究表明，通常结合在N端延伸超出PSMGFR的MUC1*胞外结构域的抗体识别胰腺癌比SDIX多克隆抗体更好。然而，胰腺肿瘤的抗体特异性似乎也是患者特异性的。某些患者样本用SDIX抗PSMGFR抗体染色比结合PSMGFR N+20/C-27或PSMGFR N+9/C-9的新抗体好得多。这支持以下想法：患者肿瘤必须用一组MUC1*抗体探测以确定最适合消除其肿瘤的治疗方法。在本发明的一方面中，治疗剂引入作为诊断剂的一些或全部抗体，或引入衍生于作为诊断抗体的抗体的一些或全部抗体。
图53显示，与结合全长MUC1的抗体相比，这些在N端延伸的新抗体识别更多的胰腺肿瘤。该图将29H1与结合全长MUC1串联重复的标准抗体VU4H5的结合与结合一些癌细胞上的捕获的O链聚糖的新抗体5E5比较。
我们接着研究了食道肿瘤和前列腺肿瘤。这些研究是由我们先前的发现，即与PSMGFR肽都结合的单克隆抗体MNC2以及多克隆抗体SDIX也显示出对食道肿瘤和前列腺肿瘤的较差识别启发的。实际上，在肿瘤样本的良好区分的部分中表现出某些MNC2反应性的那些肿瘤，在同一样本的较差区分的部分中丧失了这种反应性。这些结果表明，在大多数食道癌和前列腺癌中，除MMP9以外的其他剪切酶占主导地位。这些研究支持了这一想法。
结合肽PSMGFR N+20/C-27和/或PSMGFR N+9/C-9的新抗MUC1*抗体，相比于MNC2、SDIX和全长MUC1抗体5E5和VU4H5时，对食道和前列腺肿瘤表现出更好的识别能力。
图54A-54C显示了通过标准IHC方法用各种抗MUC1*抗体染色的来自食道癌阵列的相邻连续切片的照片。图54A显示了用SDIX多克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中抗体的免疫原是PSMGFR肽。图54B显示了用20A10单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体的免疫原是PSMGFR肽。图54C显示了用29H1单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体的免疫原是PSMGFR N+20/C-27肽。图54D显示了用31A1单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体的免疫原是PSMGFR N+20/C-27肽。该图表明，尽管结合程度不同，但与PSMGFR肽结合的SDIX和20A10抗体可以识别相同的肿瘤组织样本，而结合PSMGFR N+20/C-27肽的抗体可以结合更多的食道肿瘤样本以及大多数被抗PSMGFR抗体识别的那些。这些结果与以下观点相吻合：结合PSMGFR N+20/C-27肽的抗体通常比结合PSMGFR肽的抗体对食道癌更具特异性，但某些患者可能患有被结合PSMGFR肽的抗MUC1*抗体更好识别的食道癌。
图55A-55C显示了通过标准IHC方法用各种抗MUC1*抗体染色的来自食道癌阵列的相邻连续切片的照片。图55A显示了用SDIX多克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体的免疫原是PSMGFR肽。图55B显示了用17H6单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体结合PSMGFR N+9/C-9肽。图55C显示了用MNC2单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体结合PSMGFR肽。图55D显示了用45C11单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体结合PSMGFR N+20/C-27肽。这些结果与以下想法相符：在大多数食道癌上，MUC1被暴露PSMGFR序列N端的隐蔽表位的酶剪切。
图56A-56F显示了通过标准IHC方法用识别全长MUC1的抗体或仅识别MUC1*的抗体染色的来自食道癌阵列的相邻连续切片的照片和病理学家染色分数的图形表示。图56A显示了用抗体5E5染色的食道癌阵列，该抗体是结合全长MUC1的串联重复结构域中的捕获的O连接聚糖的抗体。图56B显示了阵列中每个样品的病理学家评分。图56C显示了用抗MUC1*抗体29H1染色的食道癌阵列，该抗体是结合MUC1*的PSMGFR N+20/C-27肽的抗体。图56D显示了阵列中每个样本的病理学家评分。图56E显示了用抗体VU4H5染色的食道癌阵列，该抗体是结合全长MUC1的串联重复结构域中的表位的抗体。图56F显示了阵列中每个样本的病理学家评分。如该图所示，抗体5E5识别VU4H5不识别的一些样本，然而，抗MUC1*抗体29H1识别被识别全长MUC1的两种抗体识别的样本以及未被任一种抗MUC1抗体识别的其它样本。这些发现表明，结合包含N端超出PSMGFR序列的氨基酸的肽的抗MUC1*抗体不能识别全长MUC1，而结合PSMGFR N+20/C-27肽的抗体可以识别食道癌上普遍存在的表位。
图57A-57G显示了用均识别全长MUC1的抗体5E5或VU4H5或仅识别MUC1*并结合PSMGFR N+20/C-27肽的29H1染色的前列腺癌阵列的照片。图57A显示了用抗体5E5染色的食道癌阵列。图57B显示了用抗体29H1染色的食道癌阵列。图57B显示了用抗体29H1染色的食道癌阵列。图57C显示了用抗体VU4H5染色的食道癌阵列。图57D显示了作为对照的仅用二抗染色的食道癌阵列。图57E显示了更大放大倍数的图57A中用红色框标记的组织，其中染色用5E5进行。图57F显示了更大放大倍数的图57B中用红色框标记的组织，其中染色用29H1进行。图57G显示了更大放大倍数的图57C中用红色框标记的组织，其中染色用VU4H5进行。红色虚线框表示许多食道肿瘤样本中对识别全长MUC1的抗体染色为阴性而在用抗MUC1*抗体，尤其结合PSMGFR N+20/C-27肽的那些抗体探测时高度阳性的唯一患者样本。
图58A-58C显示了通过标准IHC方法用各种抗MUC1*抗体染色的前列腺癌阵列的相邻连续切片的照片。图58A显示了用SDIX多克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中抗体的免疫原是PSMGFR肽。图58B显示了用18B4单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体结合PSMGFR肽。图58C显示了用1E4单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体结合PSMGFR N+20/C-27肽。
图59A-59E显示了通过标准的IHC方法用各种抗MUC1*抗体染色的来自前列腺癌阵列的相邻系列切片的照片。图59A显示了用结合PSMGFR肽而不结合C-10肽的MNC2单克隆抗体染色的阵列。图59B显示了用结合PSMGFR肽的18B4抗体染色的阵列。图59C显示了用结合PSMGFR N+20/C-27肽的32C1抗体染色的阵列。图59D显示了用SDIX多克隆抗MUC1*抗体染色的阵列，其中该抗体的免疫原是PSMGFR肽。图59E显示了用结合PSMGFR N+20/C-27肽的31A1单克隆抗MUC1*抗体染色的阵列。
图60A-60F显示了通过标准IHC方法用识别全长MUC1的抗体或仅识别MUC1*的抗体染色的来自前列腺癌阵列的相邻连续切片的照片和病理学家染色评分的图形表示。图60A显示了用抗体5E5染色的前列腺癌阵列，该抗体是结合全长MUC1的串联重复结构域中的捕获的O连接聚糖的抗体。图60B显示了阵列中每个样品的病理学家评分。图60C显示了用抗MUC1*抗体29H1染色的前列腺癌阵列，该抗体是结合MUC1*的PSMGFR N+20/C-27肽的抗体。图60D显示了阵列中每个样本的病理学家评分。图60E显示了用抗体VU4H5染色的前列腺癌阵列，该抗体是结合全长MUC1的串联重复结构域中的表位的抗体。图60F显示了阵列中每个样本的病理学家评分。如该图所示，抗体5E5可以识别VU4H5不识别的一些样本，然而，抗MUC1*抗体29H1识别被两种识别全长MUC1的抗体识别的样本以及未被任一种抗MUC1抗体识别的样本。这些发现表明，与包含N端延伸超出PSMGFR序列的氨基酸的肽结合的抗MUC1*抗体不能识别全长MUC1，而与PSMGFR N+20/C-27结合的抗体肽识别前列腺癌上普遍存在的表位。
图61A-61G显示了用均识别全长MUC1的抗体5E5或VU4H5或仅识别MUC1*并结合PSMGFR N+20/C-27肽的29H1染色的前列腺癌阵列的照片。图61A显示了用抗体5E5染色的前列腺癌阵列。图61B显示了用抗体29H1染色的前列腺癌阵列。图61B显示了用抗体29H1染色的前列腺癌阵列。图61C显示了用抗体VU4H5染色的前列腺癌阵列。图61D显示了作为对照的仅用二抗体染色的前列腺癌阵列。图61E显示了更大放大倍数的图61A中用红色框标记的组织，其中染色用5E5进行。图61F显示了更大放大倍数的图61B中用红色框标记的组织，其中染色用29H1进行。图61G显示了更大放大倍数的图61C中用红色框标记的组织，其中染色用VU4H5进行。红色虚线框表示许多前列腺肿瘤样本中对识别全长MUC1的抗体染色为阴性而在用抗MUC1*抗体，尤其是结合PSMGFR N+20/C-27肽的抗体探测时为高度阳性的唯一患者样本。
MNC2识别大百分比的乳腺癌中存在的MUC1*。然而，通过其中生长因子受体MUC1*被不同的剪切酶剪切而由此被不同的抗MUC1*抗体识别的细胞群增殖的肿瘤异质性和肿瘤逃逸的潜力表明，用多于一种抗MUC1*抗体进行治疗将是有益的。为此，我们更紧密地比较了新抗MUC1*抗体对MNC2的识别(图62-图73)。
用均结合PSMGFR肽、N-10肽而不结合C-10肽的MNC2或20A10对乳腺癌阵列BR1141染色。为了一级近似，两种抗体识别乳腺癌中表达的MUC1*的相同或非常接近的表位(图62A-62B)。图63A-65B显示了与25E6、18B4和18G12相比相同的乳腺癌阵列。回想到与MNC2不同，该组新抗PSMGFR抗体可以结合C-10肽(图41)。如图中可见，MNC2的结合与这些新的抗PSMGFR抗体的结合之间存在差异。当将MNC2与抗PSMGFR N+9/C-9抗体8A9(图66A-66B)和抗PSMGFR抗体28F9(图67A-67B)比较时，对患者之间的乳腺癌群体以及同一肿瘤内的识别差异更加明显。参考图41，抗体28F9显示出与C-10肽的最高结合程度，而MNC2不结合C-10肽，这是因为这些抗体结合MUC1*的截短的胞外结构域上非常不同的表位。在图69A-69B中清楚可见抗PSMGFR N+9/C-9抗体3C5和MNC2的结合之间的差异。抗PSMGFR抗体20A10和18B4与其它结合肽PSMGFR N+20/C-27的抗体如29H1、45C11和32C1、31A1或结合PSMGFR N+9/C-9肽的抗体如17H6之间在乳腺癌识别上的差异显示于图70A-70G中。
用抗MUC1*抗体29H1探测更小的乳腺癌阵列BR1007，并与用抗全长MUC1抗体5E5和VU4H5探测时的相同阵列的识别比较(图71A-71F)。如图所见，抗体5E5识别VU4H5不识别的一些样本，然而，抗MUC1*抗体29H1识别被两种识别全长MUC1的抗体识别的样本以及未被任一种抗MUC1抗体识别的样本。这些发现表明，与包括N端延伸超出PSMGFR序列的氨基酸的肽结合的抗MUC1*抗体不能识别全长MUC1。
在图72A-72F中，MNC2与乳腺癌阵列BR1141的结合与一组抗PSMGFR抗体进行了比较。所有这些抗体均结合PSMGFR肽，并大致产生与该乳腺癌阵列相同的染色模式。然而，这些抗体在阵列中识别各个样本的方式存在一些差异，这可能代表不同酶将MUC1剪切为MUC1*。参照图39，MNC2和20A10结合N-10肽而不结合C-10肽，表明10个膜近端氨基酸对于它们的结合是重要的。抗体18B4、18G12和25E6表现出与C-10肽一定程度的结合，而28F9表现出与C-10肽的更多结合。值得注意的是，18B4不与N-10肽结合，表明其相比其他与PSMGFR中更加N端的表位结合。除了前面提到的例外，抗PSMGFR抗体在该阵列内对肿瘤的识别非常相似。
相反，结合PSMGFR N+9/C-9肽的抗体牢固地识别未被MNC2识别或未被MNC2和其他抗PSMGFR抗体微弱识别的肿瘤子集(图73A-73F)。所示的照片是已用各种抗MUC1*单克隆抗体染色的乳腺癌组织阵列BR1141的相邻连续切片的照片，其中结合PSMGFR N+9/C-9肽的抗体与MNC2及其人源化单链形式huMNC2-scFv-Fc比较，这两者均结合PSMGFR N-10，但不结合C-10肽。图73A显示了用MNC2染色的乳腺癌样本。图73B显示了用8A9染色的乳腺癌样本。图73C显示了用17H6染色的乳腺癌样本。图73D显示了用huMNC2-scFv-Fc染色的乳腺癌样本。图73E显示了用3C5染色的乳腺癌样本。图73F显示了用39H5染色的乳腺癌样本。现在参考通过红色圆圈标记的患者样本，容易看出结合PSMGFR N+9/C-9肽的抗体识别MNC2抗PSMGFR抗体错过或微弱结合的乳腺癌细胞群体。抗MUC1*抗体8A9、17H6、3C5和39H5识别不被抗PSMGFR抗体如MNC2、20A10、25E6、28F9、18G12或18B4识别或识别程度较低的癌细胞的独特子集。
总体而言，这些数据表明：(i)当用抗MUC1*抗体而不是结合全长MUC1的抗体探测肿瘤时，即使在癌症亚型如乳腺癌等中，MUC1阳性癌症的诊断也更准确；(ii)当用一种以上的抗MUC1*探测肿瘤时，即使在癌症亚型如乳腺癌等中，MUC1阳性癌症的诊断也更加准确；(iii)当用一种以上的抗MUC1*探测肿瘤时，即使在癌症亚型如乳腺癌等中，MUC1阳性癌症的诊断更加准确，其中至少两种不同的抗体选自两个不同的组中，其中该组是结合PSMGFR肽的抗体、结合PSMGFR N+20/C-27肽的抗体和结合PSMGFR N+9/C-9肽的抗体。
本发明可以用于诊断癌症的抗MUC1*抗体包括结合PSMGFR肽、PSMGFR N+20/C-27肽、PSMGFR N+9/C-9肽，或更具体地结合具有以下序列的至少15个连续氨基酸(至多具有四个氨基酸取代)的肽的抗体：
(i)MUC1的PSMGFR区；
(ii)SEQ ID NO：4所示的PSMGFR肽；
(iii)PSMGFR N+20/C-22，具有
Figure BDA0002735869510000381
的氨基酸序列的肽；
(iv)PSMGFR N+12/C-22，具有
Figure BDA0002735869510000382
的氨基酸序列的肽；
(v)PSMGFR N+9/C-30，具有
Figure BDA0002735869510000383
的氨基酸序列的肽；
(vi)PSMGFR N+20/C-41，具有
Figure BDA0002735869510000384
的氨基酸序列的肽；
(vii)PSMGFR N+20/C-27，具有
Figure BDA0002735869510000385
的氨基酸序列的肽；或
(viii)PSMGFR N+9/C-9，具有
Figure BDA0002735869510000392
Figure BDA0002735869510000391
的氨基酸序列的肽。具体地，抗PSMGFR抗体MNC2、MNE6、18B4、18G12、20A10、25E6、抗PSMGFRN+20/C-27抗体1E4、29H1、31A1、32C1、45C11和抗PSMGFR N+9/C-9抗体3C5、8A9、17H6和39H5是可以用于诊断癌症的抗体。这些抗体可以是人的、人源化的或非人的。它们可以是完整的抗体或抗体片段。通过用上述序列(i)-(viii)的肽免疫动物可以产生抗体。用MUC1*胞外结构域肽免疫而产生抗体的动物可以是人、兔、小鼠、山羊、驴、骆驼科、美洲驼、羊驼或其他非人物种。
本发明的抗体可以用于诊断测试中，其中其可以源自显像剂、染料、荧光实体、生色试剂或使抗体可以光学、视觉、电学或放射性检测的任何其他实体或与其连接。本发明的抗体可以以多种诊断形式使用。
在另一个实施例中，本发明的抗MUC1*抗体可以附连至成像剂，用于活体患者作为全身诊断以确定患者是否患有MUC1*阳性肿瘤或确定患者是否将受益于包含抗MUC1*抗体的全部或片段的治疗剂，该抗MUC1*抗体可以源自诊断中使用的抗体或具有与其相似的结合特性。诊断抗体和治疗性抗体的种类不必相同。在骆驼科中产生的抗体对于体内诊断分析测试特别有用，因为骆驼科会产生在人体内半衰期很短的小单价抗体。
在又一个实施例中，本发明的抗MUC1*抗体可以附连至成像剂，并且在手术中用于检测或标记癌组织，因此它们可以在手术期间完全切除。
在本发明的一个方面中，使来自被诊断患有癌症或怀疑有患癌风险的患者的体液或组织样本与一种或多种本发明的抗MUC1*抗体接触；对抗体与样品细胞的结合的分析表明指示癌症的结合水平或结合模式。然后将用于癌症治疗的治疗剂给予患者。在本发明的一方面中，治疗剂包含抗MUC1*抗体的全部或片段。
在一个实施例中，使用抗MUC1*抗体或其片段的诊断测试用于筛选患者以确定他们从靶向MUC1*的治疗中的潜在受益。诊断中使用的抗MUC1*抗体和引入治疗剂中的抗体或其片段可以源自同一抗体。诊断抗体和治疗抗体的种类不必相同。诊断测试可以设计一种或多种抗MUC1*抗体的使用。与一种或多种抗MUC1*抗体反应的患者样本指示该患者可能会受益于含有一种或多种反应性抗体或其片段的治疗药物的给予。
一个实施例包括以下步骤：(i)使来自被诊断患有癌症或怀疑患有癌症的患者的可疑细胞或组织样本与抗MUC1*抗体接触，该样本可以是活检；(ii)使来自患者或健康供体的正常细胞或组织样本与相同的抗MUC1*抗体接触，其可以是存档的参考样本；(iii)检测抗体结合；(iv)将抗体与可疑样本结合的程度和模式与正常样本比较；(v)确定可疑样本过表达MUC1*或与局限于顶端边界的表达相反，以统一的模式表达MUC1*，指示该患者患有MUC1*阳性癌症；(vi)然后向患者给予用于癌症治疗的治疗剂，该治疗剂可以是引入抗MUC1*抗体或其片段的治疗剂。
在本发明的一个方面中，来自诊断或疑似癌症患者的体液或组织样本与本发明的抗MUC1*抗体接触，并且检测高于正常水平的MUC1*或检测MUC1*异常模式，表明该患者患有MUC1*阳性癌症，然后向该患者给予其中引入抗MUC1*抗体或抗体片段的治疗药物。在一种情况下，引入抗体或抗体片段的治疗药物是免疫学肿瘤药剂，如CAR T细胞、工程化NK细胞或树突细胞。在另一种情况下，引入抗体或抗体片段的治疗剂是huMNC2-CAR44 T细胞。在本发明的又一方面中，其中引入抗体或抗体片段的治疗剂是双特异性抗体。在本发明的又一方面中，其中引入抗体或抗体片段的治疗剂是抗体药物偶联物(ADC)。在本发明的又一方面中，其中引入抗体或抗体片段的治疗剂是双特异性T细胞衔接剂(BiTE)。
在另一个实施例中，诊断测试可以包含抗MUC1*抗体和第二抗体，并且步骤可以包括确定第一抗体与第二抗体的量的比率。第一抗体可以结合MUC1*胞外结构域，而第二抗体可以结合剪切位点N端的MUC1胞外结构域的部分，如串联重复序列。在接触组织样本的情况下，MUC1*与全长MUC1的比率越高，癌症进展越多，而患者越有可能受益于靶向MUC1*的治疗药物。
本发明包括抗体以及抗体样蛋白，包括但不限于，多克隆，单克隆，嵌合体，人源化，单链，抗体片段等。另外，本发明包括蛋白质支架用于产生抗体模拟物而获得可以通过本文的结合测试表征的蛋白质的用途。本发明还包括使用本文的方法鉴定在MUC1*胞外结构域内识别在癌细胞上差异表达的特异性表位的抗体。
在一方面中，本发明涉及结合缺乏串联重复结构域的MUC1亚型或剪切产物的胞外结构域上的区域的人的或人源化的抗MUC1*抗体或抗体片段或抗体样蛋白。人的或人源化的抗MUC1*抗体或抗体片段或抗体样蛋白可以特异性地结合
(i)MUC1的PSMGFR区；
(ii)SEQ ID NO：4所示的PSMGFR肽；
(iii)PSMGFR N+20/C-22，具有
Figure BDA0002735869510000411
的氨基酸序列的肽；
(iv)PSMGFR N+12/C-22，具有
Figure BDA0002735869510000413
的氨基酸序列的肽；
(v)PSMGFR N+9/C-30，具有
Figure BDA0002735869510000414
的氨基酸序列的肽；
(vi)PSMGFR N+20/C-41，具有
Figure BDA0002735869510000415
的氨基酸序列的肽；
(vii)PSMGFR N+20/C-27，具有
Figure BDA0002735869510000416
的氨基酸序列的肽；或
(viii)PSMGFR N+9/C-9，具有
Figure BDA0002735869510000412
的氨基酸序列的肽。
人的或人源化的抗体可以是IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或IgM。人的或人源化的抗体片段或抗体样蛋白可以是scFv或scFv-Fc。
根据以上的人或人源化的抗体、抗体片段或抗体样蛋白可以包含重链可变区和轻链可变区，其源自小鼠单克隆MN-E6抗体，并具有与小鼠单克隆MN-E6抗体至少80％、90％或95％或98％的序列一致性。
根据上述的人或人源化的抗体、抗体片段或抗体样蛋白可以包括与具有PSMGFR N+20/C-27反应性的抗体1E4、29H1、31A1、32C1和45C11；具有PSMGFR N+9/C-9反应性的17H6、39H5、3C5、8A9；具有PSMGFR反应性的18G12、20A10、25E6、28F9、18B4，MNC2和MNE6的CDR1，CDR2或CDR3区具有至少90％或95％或98％序列一致性的重链可变区和轻链可变区中的互补决定区(CDR)。
在另一方面中，本发明涉及根据上文抑制NME蛋白与MUC1*的结合的人或人源化的抗MUC1*抗体或抗体片段或抗体样蛋白。NME可以是NME1、NME6、NME7AB、NME7或NME8。
在又一方面中，本发明涉及包含结合不含串联重复的MUC1的胞外结构域、接头分子、跨膜结构域和胞质结构域的scFv或人源化可变区的嵌合抗原受体(CAR)。单链抗体片段可以结合
(i)MUC1的PSMGFR区；
(ii)SEQ ID NO：4所示的PSMGFR肽；
(iii)PSMGFR N+20/C-22，具有
Figure BDA0002735869510000421
的氨基酸序列的肽；
(iv)PSMGFR N+12/C-22，具有
Figure BDA0002735869510000424
的氨基酸序列的肽；
(v)PSMGFR N+9/C-30，具有
Figure BDA0002735869510000425
的氨基酸序列的肽；
(vi)PSMGFR N+20/C-41，具有
Figure BDA0002735869510000426
的氨基酸序列的肽；
(vii)PSMGFR N+20/C-27，具有
Figure BDA0002735869510000422
的氨基酸序列的肽；或
(viii)PSMGFR N+9/C-9，具有
Figure BDA0002735869510000423
的氨基酸序列的肽；
在这方面中，优选的实施方式是SEQ ID NO：236中所示的huMNC2-CAR44。
在一个方面中，本发明涉及一种用于治疗被诊断、怀疑患有MUC1或MUC1*阳性癌症或具有发展为MUC1或MUC1*阳性癌症的风险的人的方法，该方法涉及向该人给予有效量的癌症特异性抗体如MNC2或MNE6，或其片段，其中该抗体可以是人的、人源化的或非人物种的。在本发明的一个具体方面中，MUC1*靶向治疗剂是用也称为CAR T的嵌合抗原受体转导的免疫细胞，其中CAR的抗体片段衍生自MUC1*癌细胞特异性抗体。在一方面中，其源自MNC2。在另一种情况下，其源自MNE6。
在另一方面中，本发明涉及一种用于鉴定可能受益于用包括选自1E4、29H1、31A1、32C1、45C11、17H6、39H5、3C5、8A9、18G12、20A10、25E6、28F9、18B4，MNC2和MNE6抗体的组的抗体或其片段的治疗剂治疗MUC1或MUC1*阳性癌症的人的诊断测试。在本发明的一方面中，抗MUC1*抗体或其片段包含全部或部分治疗剂，并且可以衍生自用于诊断的抗体或其片段，其中治疗剂和诊断剂不必是相同的物种。在另一个实例中，包含全部或部分治疗剂的抗MUC1*抗体或其片段不是衍生自用于诊断的抗体或其片段，其中治疗剂和诊断剂不必是同一物种。
在本发明的一方面中，治疗剂靶向MUC1*。在本发明的另一方面中，包含一些或全部抗MUC1*抗体的治疗剂是癌症免疫疗法组合物、CAR T、BiTE、抗体或抗体药物偶联物ADC。
在本发明的一个方面中，诊断剂是用于确定治疗剂的治疗资格的伴随诊断剂。在本发明的另一方面中，诊断剂用于评价疗法治疗的功效。在本发明的又一方面中，分析诊断方法以及治疗剂的临床试验结果，使得诊断结果可以用于预测哪些患者将从该治疗中受益。在本发明的另一方面中，癌细胞抗体或其片段源自成像剂，然后将该组合物给予于患者而使患者体内的反应性肿瘤可视化。以此方式，抗体加上显像剂可以用于诊断癌症，评价疗法治疗的反应或评价对疗法治疗的反应，其中治疗剂靶向MUC1*并可以包含用于诊断的一些或全部癌细胞抗体。在本发明的一方面中，附着于成像剂的抗体是骆驼科动物抗体，包括但不限于，美洲驼，羊驼和骆驼。
本文中描述的诊断测试可以用于可以是取自测试对象、患者或作为对照的正常人的组织、活检样本、细胞或体液的样品。诊断测试可以在体外或体内进行。在手术中可以使用该诊断测试(例如，在不从受试者去除组织的情况下可以研究手术部位的组织)。以这种方式，该诊断测试会指导外科医生去除所有可检测到的MUC1*阳性组织，无论这些组织看起来是否是肿瘤的一部分。在任一这些研究中，肿瘤发生或肿瘤发生潜力的主要指标是抗PSMGFR抗体或癌细胞抗体可触及的细胞或组织表面处的MUC1*量。通过扩展，暴露的癌细胞抗体结合表位是指MUC1*的PSMGFR区也可以触及与结合并激活由MUC1*生长因子受体介导的生长和存活功能的生长因子。在另一种技术中，MUC1*区和串联重复序列IBR或UR的抗体可以暴露于样品中，并确定MUC1*的结合与全长MUC1的比率。健康的样品几乎不或不表现出抗体结合MUC1*区。指示肿瘤发生的样品将显示出抗MUC1*抗体与抗串联重复序列抗体或抗IBR抗体的非零比率，其中随着癌症分期/级别的增加，MUC1*与含有串联重复序列的MUC1、IBR或UR的比率就会增加。
除了在细胞和组织上检测一定量的MUC1*或含MUC1的串联重复序列之外，还可以检测体液如血液、乳汁或分泌物、尿液、肺外排物等中从组织中脱落的含有串联重复序列的MUC1的部分。在这些情况下，通过使用抗体，包括但不限于，结合串联重复序列的抗体，IBR的N端的独特区域或IBR本身测量脱落MUC1的量，推断出MUC1剪切成跨膜MUC1*的水平。
测量或推断细胞或组织上的MUC1*的量，这会大于正常组织或患者的以前样品，是潜在的肿瘤形成、肿瘤存在或肿瘤进展的指标，而因此可以用作诊断和/或患者癌症治疗效果的评价因子。在一个方面中，通过使组织样品与抗MUC1*抗体接触并确定MUC1*的量大于正常组织或健康人中表达的量而测定MUC1*的量。
序列表自由文本
在下面的抗体序列中，带下划线的序列是指CDR序列，且带双下划线的区域是指框架区。
全长MUC1受体(黏蛋白1前体，Genbank登录号：P15941
Figure BDA0002735869510000451
截短的MUC1受体亚型，在其N端具有nat-PSMGFR和PSIBR，并包括在翻译后和受体在细胞表面表达之前可以被剪切的全长MUC1受体的跨膜和细胞质序列：
Figure BDA0002735869510000452
截短的MUC1受体亚型，在其N端具有nat-PSMGFR+PSIBR+独特区并包括全长MUC1受体的跨膜和细胞质序列：
Figure BDA0002735869510000461
PSMGFR
Figure BDA0002735869510000462
PSMGFR N+20/C-22
Figure BDA0002735869510000463
PSMGFR N+12/C-22
Figure BDA0002735869510000464
PSMGFR N+9/C-30
Figure BDA0002735869510000465
PSMGFR N+20/C-41
Figure BDA0002735869510000466
PSMGFR N+20/C-27
Figure BDA0002735869510000467
PSMGFR N+9/C-9
Figure BDA0002735869510000468
抗体17H6重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000469
抗体17H6重链-信号肽-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA00027358695100004610
抗体17H6轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000471
抗体17H6轻链-信号肽-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000472
抗体17H6重链CDR1
Figure BDA0002735869510000473
抗体17H6重链CDR1
Figure BDA0002735869510000474
抗体17H6重链CDR2
Figure BDA0002735869510000475
抗体17H6重链CDR2
Figure BDA0002735869510000476
抗体17H6重链CDR3
Figure BDA0002735869510000477
抗体17H6重链CDR3
Figure BDA0002735869510000478
抗体17H6轻链CDR1
Figure BDA0002735869510000479
抗体17H6轻链CDR1
Figure BDA00027358695100004710
抗体17H6轻链CDR2
Figure BDA00027358695100004711
抗体17H6轻链CDR2
Figure BDA00027358695100004712
抗体17H6轻链CDR3
Figure BDA0002735869510000481
抗体17H6轻链CDR3
Figure BDA0002735869510000482
抗体39H5重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000483
抗体39H5重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000484
抗体39H5轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000485
抗体39H5轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000486
抗体39H5重链CDR1
Figure BDA0002735869510000487
抗体39H5重链CDR1
Figure BDA0002735869510000488
抗体39H5重链CDR2
Figure BDA0002735869510000489
抗体39H5重链CDR2
Figure BDA00027358695100004810
抗体39H5重链CDR3
Figure BDA00027358695100004811
抗体39H5重链CDR3
Figure BDA0002735869510000491
抗体39H5轻链CDR1
Figure BDA0002735869510000492
抗体39H5轻链CDR1
Figure BDA0002735869510000493
抗体39H5轻链CDR2
Figure BDA0002735869510000494
抗体39H5轻链CDR2
Figure BDA0002735869510000495
抗体39H5轻链CDR3
Figure BDA0002735869510000496
抗体39H5轻链CDR3
Figure BDA0002735869510000497
抗体3C5重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000498
抗体3C5重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000499
抗体3C5轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA00027358695100004910
抗体3C5轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000501
抗体3C5重链CDR1
Figure BDA0002735869510000502
抗体3C5重链CDR1
Figure BDA00027358695100005013
抗体3C5重链CDR2
Figure BDA0002735869510000503
抗体3C5重链CDR2
Figure BDA0002735869510000504
抗体3C5重链CDR3
Figure BDA0002735869510000505
抗体3C5重链CDR3
Figure BDA0002735869510000506
抗体3C5轻链CDR1
Figure BDA0002735869510000507
抗体3C5轻链CDR1
Figure BDA0002735869510000508
抗体3C5轻链CDR2
Figure BDA0002735869510000509
抗体3C5轻链CDR2
Figure BDA00027358695100005010
抗体3C5轻链CDR3
Figure BDA00027358695100005011
抗体3C5轻链CDR3
Figure BDA00027358695100005012
抗体8A9重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000511
抗体8A9重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000512
抗体8A9轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000513
抗体8A9轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000514
抗体8A9重链CDR1
Figure BDA0002735869510000515
抗体8A9重链CDR1
Figure BDA0002735869510000516
抗体8A9重链CDR2
Figure BDA0002735869510000517
抗体8A9重链CDR2
Figure BDA0002735869510000518
抗体8A9重链CDR3
Figure BDA0002735869510000519
抗体8A9重链CDR3
Figure BDA00027358695100005110
抗体8A9轻链CDR1
Figure BDA00027358695100005111
抗体8A9轻链CDR1
Figure BDA0002735869510000521
抗体8A9轻链CDR2
Figure BDA0002735869510000522
抗体8A9轻链CDR2
Figure BDA0002735869510000523
抗体8A9轻链CDR3
Figure BDA0002735869510000524
抗体8A9轻链CDR3
Figure BDA0002735869510000525
抗体18G12重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000526
抗体18G12重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000527
抗体18G12轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000528
抗体18G12轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000529
抗体18G12重链CDR1
Figure BDA00027358695100005210
抗体18G12重链CDR1
Figure BDA00027358695100005211
抗体18G12重链CDR2
Figure BDA0002735869510000531
抗体18G12重链CDR2
Figure BDA0002735869510000532
抗体18G12重链CDR3
Figure BDA0002735869510000533
抗体18G12重链CDR3
Figure BDA0002735869510000534
抗体18G12轻链CDR1
Figure BDA0002735869510000535
抗体18G12轻链CDR1
Figure BDA0002735869510000536
抗体18G12轻链CDR2
Figure BDA0002735869510000537
抗体18G12轻链CDR2
Figure BDA0002735869510000538
抗体18G12轻链CDR3
Figure BDA0002735869510000539
抗体18G12轻链CDR3
Figure BDA00027358695100005310
抗体20A10重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA00027358695100005311
抗体20A10重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA00027358695100005312
抗体20A10轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000541
抗体20A10轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000542
抗体20A10重链CDR1
Figure BDA0002735869510000543
抗体20A10重链CDR1
Figure BDA0002735869510000544
抗体20A10重链CDR2
Figure BDA0002735869510000545
抗体20A10重链CDR2
Figure BDA0002735869510000546
抗体20A10重链CDR3
Figure BDA0002735869510000547
抗体20A10重链CDR3
Figure BDA0002735869510000548
抗体20A10轻链CDR1
Figure BDA0002735869510000549
抗体20A10轻链CDR1
Figure BDA00027358695100005410
抗体20A10轻链CDR2
Figure BDA00027358695100005411
抗体20A10轻链CDR2
Figure BDA00027358695100005412
抗体20A10轻链CDR3
Figure BDA0002735869510000551
抗体20A10轻链CDR3
Figure BDA0002735869510000552
抗体25E6重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000553
抗体25E6重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000554
抗体25E6轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000555
抗体25E6轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000556
抗体25E6重链CDR1
Figure BDA0002735869510000557
抗体25E6重链CDR1
Figure BDA0002735869510000558
抗体25E6重链CDR2
Figure BDA0002735869510000559
抗体25E6重链CDR2
Figure BDA00027358695100005510
抗体25E6重链CDR3
Figure BDA00027358695100005511
抗体25E6重链CDR3
Figure BDA0002735869510000561
抗体25E6轻链CDR1
Figure BDA0002735869510000562
抗体25E6轻链CDR1
Figure BDA0002735869510000563
抗体25E6轻链CDR2
Figure BDA0002735869510000564
抗体25E6轻链CDR2
Figure BDA0002735869510000565
抗体25E6轻链CDR3
Figure BDA0002735869510000566
抗体25E6轻链CDR3
Figure BDA0002735869510000567
抗体28F9重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000568
抗体28F9重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000569
抗体28F9轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA00027358695100005610
抗体28F9轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000571
抗体28F9重链CDR1
Figure BDA0002735869510000572
抗体28F9重链CDR1
Figure BDA0002735869510000573
抗体28F9重链CDR2
Figure BDA0002735869510000574
抗体28F9重链CDR2
Figure BDA0002735869510000575
抗体28F9重链CDR3
Figure BDA0002735869510000576
抗体28F9重链CDR3
Figure BDA0002735869510000577
抗体28F9轻链CDR1
Figure BDA0002735869510000578
抗体28F9轻链CDR1
Figure BDA0002735869510000579
抗体28F9轻链CDR2
Figure BDA00027358695100005710
抗体28F9轻链CDR2
Figure BDA00027358695100005711
抗体28F9轻链CDR3
Figure BDA00027358695100005712
抗体28F9轻链CDR3
Figure BDA00027358695100005713
抗体18B4重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000581
抗体18B4重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000582
抗体18B4轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000583
抗体18B4重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000584
抗体18B4重链CDR1
Figure BDA0002735869510000585
抗体18B4重链CDR1
Figure BDA0002735869510000586
抗体18B4重链CDR2
Figure BDA0002735869510000587
抗体18B4重链CDR2
Figure BDA0002735869510000588
抗体18B4重链CDR3
Figure BDA0002735869510000589
抗体18B4重链CDR3
Figure BDA00027358695100005810
抗体18B4轻链CDR1
Figure BDA0002735869510000591
抗体18B4轻链CDR1
Figure BDA0002735869510000592
抗体18B4轻链CDR2
Figure BDA0002735869510000593
抗体18B4轻链CDR2
Figure BDA0002735869510000594
抗体18B4轻链CDR3
Figure BDA0002735869510000595
抗体18B4轻链CDR3
Figure BDA0002735869510000596
抗体1E4重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000597
抗体1E4重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000598
抗体1E4轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000599
抗体1E4轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA00027358695100005910
抗体1E4重链CDR1
Figure BDA0002735869510000601
抗体1E4重链CDR1
Figure BDA0002735869510000602
抗体1E4重链CDR2
Figure BDA0002735869510000603
抗体1E4重链CDR2
Figure BDA0002735869510000604
抗体1E4重链CDR3
Figure BDA0002735869510000605
抗体1E4重链CDR3
Figure BDA0002735869510000606
抗体1E4轻链CDR1
Figure BDA0002735869510000607
抗体1E4轻链CDR1
Figure BDA0002735869510000608
抗体1E4轻链CDR2
Figure BDA0002735869510000609
抗体1E4轻链CDR2
Figure BDA00027358695100006010
抗体1E4轻链CDR3
Figure BDA00027358695100006011
抗体1E4轻链CDR3
Figure BDA00027358695100006012
抗体29H1重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA00027358695100006013
抗体29H1重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000611
抗体29H1轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000612
抗体29H1轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000613
抗体29H1重链CDR1
Figure BDA0002735869510000614
抗体29H1重链CDR1
Figure BDA0002735869510000615
抗体29H1重链CDR2
Figure BDA0002735869510000616
抗体29H1重链CDR2
Figure BDA0002735869510000617
抗体29H1重链CDR3
Figure BDA0002735869510000618
抗体29H1重链CDR3
Figure BDA0002735869510000619
抗体29H1轻链CDR1
Figure BDA00027358695100006110
抗体29H1轻链CDR1
Figure BDA00027358695100006111
抗体29H1轻链CDR2
Figure BDA0002735869510000621
抗体29H1轻链CDR2
Figure BDA0002735869510000622
抗体29H1轻链CDR3
Figure BDA0002735869510000623
抗体29H1轻链CDR3
Figure BDA0002735869510000624
抗体31A1重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000625
抗体31A1重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000626
抗体31A1轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000627
抗体31A1轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000628
抗体31A1重链CDR1
Figure BDA0002735869510000629
抗体31A1重链CDR1
Figure BDA00027358695100006210
抗体31A1重链CDR2
Figure BDA00027358695100006211
抗体31A1重链CDR2
Figure BDA0002735869510000631
抗体31A1重链CDR3
Figure BDA0002735869510000632
抗体31A1重链CDR3
Figure BDA0002735869510000633
抗体31A1轻链CDR1
Figure BDA0002735869510000634
抗体31A1轻链CDR1
Figure BDA0002735869510000635
抗体31A1轻链CDR2
Figure BDA0002735869510000636
抗体31A1轻链CDR2
Figure BDA0002735869510000637
抗体31A1轻链CDR3
Figure BDA0002735869510000638
抗体31A1轻链CDR3
Figure BDA0002735869510000639
抗体32C1重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA00027358695100006310
抗体32C1重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA00027358695100006311
抗体32C1轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000641
抗体32C1轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000642
抗体32C1重链CDR1
Figure BDA0002735869510000643
抗体32C1重链CDR1
Figure BDA0002735869510000644
抗体32C1重链CDR2
Figure BDA0002735869510000645
抗体32C1重链CDR2
Figure BDA0002735869510000646
抗体32C1重链CDR3
Figure BDA0002735869510000647
抗体32C1重链CDR3
Figure BDA0002735869510000648
抗体32C1轻链CDR1
Figure BDA0002735869510000649
抗体32C1轻链CDR1
Figure BDA00027358695100006410
抗体32C1轻链CDR2
Figure BDA00027358695100006411
抗体32C1轻链CDR2
Figure BDA00027358695100006412
抗体32C1轻链CDR3
Figure BDA0002735869510000651
抗体32C1轻链CDR3
Figure BDA0002735869510000652
抗体45C11重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000653
抗体45C11重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000654
抗体45C11轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000655
抗体45C11轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
Figure BDA0002735869510000656
抗体45C11重链CDR1
Figure BDA0002735869510000657
抗体45C11重链CDR1
Figure BDA0002735869510000658
抗体45C11重链CDR2
Figure BDA0002735869510000659
抗体45C11重链CDR2
Figure BDA00027358695100006510
抗体45C11重链CDR3
Figure BDA0002735869510000661
抗体45C11重链CDR3
Figure BDA0002735869510000662
抗体45C11轻链CDR1
Figure BDA0002735869510000663
抗体45C11轻链CDR1
Figure BDA0002735869510000664
抗体45C11轻链CDR2
Figure BDA0002735869510000665
抗体45C11轻链CDR2
Figure BDA0002735869510000666
抗体45C11轻链CDR3
Figure BDA0002735869510000667
抗体45C11轻链CDR3
Figure BDA0002735869510000668
串联重复结构域肽
Figure BDA0002735869510000669
CAR44：CD8/HUMNC2/CD8/4—1BB/CD3
Figure BDA00027358695100006610
MIN-A2-1轻链可变区氨基酸序列
Figure BDA00027358695100006611
MIN-A2-2轻链可变区氨基酸序列
Figure BDA00027358695100006612
MIN-C9-1轻链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000671
MIN-C9-2轻链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000672
MIN-D7-1轻链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000673
MIN-D7-2轻链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000674
MIN-F2-1轻链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000675
MIN-F2-2轻链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000676
MIN-A2-1重链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000677
MIN-A2-2重链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000678
MIN-C9-1重链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000679
MIN-C9-2重链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000681
MIN-D7-1重链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000682
MIN-D7-2重链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000683
MIN-F2-1重链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000684
MIN-F2-2重链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000685
MIN-F2-3重链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000686
MIN-F2-4重链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000687
MIN-14轻链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000688
MIN-17-1轻链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000689
MIN-17-2轻链可变区氨基酸序列
Figure BDA00027358695100006810
MIN-29轻链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000691
MIN-34轻链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000692
MIN-42轻链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000693
MIN-45轻链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000694
MIN-14重链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000695
MIN-17-2重链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000696
MIN-17-1重链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000697
MIN-29重链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000698
MIN-34重链可变区氨基酸序列
Figure BDA0002735869510000699
MIN-42重链可变区氨基酸序列
Figure BDA00027358695100006910
MIN-45重链可变区氨基酸序列
Figure BDA00027358695100006911
Figure BDA0002735869510000701
描述MIN-A2-1轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000702
描述MIN-A2-2轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000703
描述MIN-C9-1轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000704
描述MIN-C9-2轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000705
描述MIN-D7-1轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000706
描述MIN-D7-2轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000707
描述MIN-F2-1轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000708
描述MIN-F2-2轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000709
描述MIN-A2-1轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007010
描述MIN-A2-2轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007011
描述MIN-C9-1轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007012
描述MIN-C9-2轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007013
描述MIN-D7-1轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000711
描述MIN-D7-2轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000712
描述MIN-F2-1轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000713
描述MIN-F2-2轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000714
描述MIN-A2-1轻链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000715
描述MIN-A2-2轻链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000716
描述MIN-C9-1轻链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000717
描述MIN-C9-2轻链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000718
描述MIN-D7-1轻链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000719
描述MIN-D7-2轻链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007110
描述MIN-F2-1轻链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007111
描述MIN-F2-2轻链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007112
描述MIN-A2-1轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007113
描述MIN-A2-2重链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007114
描述MIN-C9-1重链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000721
描述MIN-C9-2重链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000722
描述MIN-D7-1重链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000723
描述MIN-D7-2重链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000724
描述MIN-F2-1重链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000725
描述MIN-F2-2重链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000726
描述MIN-F2-3重链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000727
描述MIN-F2-4重链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000728
描述MIN-A2-1重链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000729
描述MIN-A2-2重链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007210
描述MIN-C9-1重链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007211
描述MIN-C9-2重链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007212
描述MIN-D7-1重链可变决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007213
描述MIN-D7-2重链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007214
描述MIN-F2-1重链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000731
描述MIN-F2-2重链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000732
描述MIN-F2-3重链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000733
描述MIN-F2-4重链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000734
描述MIN-A2-1重链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000735
描述MIN-A2-2重链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000736
描述MIN-C9-1重链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000737
描述MIN-C9-2重链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000738
描述MIN-D7-1重链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000739
描述MIN-D7-2重链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007310
描述MIN-F2-1重链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007311
描述MIN-F2-2重链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007312
描述MIN-F2-3重链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007313
描述MIN-F2-4重链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007314
描述MIN-14轻链可变互补性确定区域1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000741
描述MIN-17-1轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000742
描述MIN-17-2轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000743
描述MIN-29轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000744
描述MIN-34轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000745
描述MIN-42轻链可变互补性确定区域1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000746
描述MIN-45轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000747
描述MIN-14轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000748
描述MIN-17-1轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000749
描述MIN-17-2轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007410
描述MIN-29轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007411
描述MIN-34轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007412
描述MIN-42轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007413
描述MIN-45轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007414
描述MIN-14重链互补性确定区域1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000753
描述MIN-17-1重链互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000754
描述MIN-17-2重链互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000755
描述MIN-34重链互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000756
描述MIN-42重链互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000757
描述MIN-45重链互补决定区1(CDR1)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000758
描述MIN-14重链互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA0002735869510000759
描述MIN-17-1重链互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007510
描述MIN-17-2重链互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007511
描述MIN-29重链互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007512
描述MIN-34重链互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007513
描述MIN-42重链互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
Figure BDA00027358695100007514
描述MIN-45重链互补决定区2(CDR2)氨基酸序列。
人源化E6重链可变区序列：
Figure BDA0002735869510000751
人源化E6重链可变互补决定区1(CDR1)序列：
Figure BDA0002735869510000752
人源化E6重链可变互补决定区2(CDR2)序列：
Figure BDA0002735869510000761
人源化E6重链可变互补决定区3(CDR3)序列：
Figure BDA0002735869510000762
人源化E6轻链可变区序列：
Figure BDA0002735869510000763
人源化E6轻链可变互补决定区1(CDR1)序列：
Figure BDA0002735869510000764
人源化E6轻链可变互补决定区2(CDR2)序列：
Figure BDA0002735869510000765
人源化E6轻链可变互补决定区3(CDR3)序列：
Figure BDA0002735869510000766
人源化C2重链可变区域序列：
Figure BDA0002735869510000767
人源化C2重链可变互补决定区1(CDR1)序列：
Figure BDA0002735869510000768
人源化C2重链可变互补决定区2(CDR2)序列：
Figure BDA0002735869510000769
人源化C2重链可变互补决定区3(CDR3)序列：
Figure BDA00027358695100007610
人源化C2轻链可变区域序列：
Figure BDA00027358695100007611
人源化C2轻链可变互补决定区1(CDR1)序列：
Figure BDA00027358695100007612
人源化C2轻链可变互补决定区2(CDR2)序列：
Figure BDA00027358695100007613
人源化C2轻链可变互补决定区3(CDR3)序列：
Figure BDA0002735869510000771
人源化C2轻链可变互补决定区3(CDR3)序列：
Figure BDA0002735869510000772
PSECTAG2 C2 SCFV-FC
Figure BDA0002735869510000773
PSECTAG2 E6 SCFV-FC
Figure BDA0002735869510000774
人源化C2 SCFV(VH-VL)序列：
Figure BDA0002735869510000775
人源化E6 SCFV(VL-VH)序列：
Figure BDA0002735869510000776
人源化C3重链可变区序列：
Figure BDA0002735869510000777
人源化C3重链可变互补决定区1(CDR1)序列：
Figure BDA0002735869510000778
人源化C3重链可变互补决定区2(CDR2)序列：
Figure BDA0002735869510000779
人源化C3重链可变互补决定区3(CDR3)序列：
Figure BDA0002735869510000781
人源化C3轻链可变区域序列：
Figure BDA0002735869510000782
人源化C3轻链可变互补决定区1(CDR1)序列：
Figure BDA0002735869510000783
人源化C3轻链可变互补决定区2(CDR2)序列：
Figure BDA0002735869510000784
人源化C3轻链可变互补决定区3(CDR3)序列：
Figure BDA0002735869510000785
人源化C8重链可变区序列：
Figure BDA0002735869510000786
人源化C8重链可变互补决定区1(CDR1)序列：
Figure BDA0002735869510000787
人源化C8重链可变互补决定区2(CDR2)序列：
Figure BDA0002735869510000788
人源化C8重链可变互补决定区3(CDR3)序列：
Figure BDA0002735869510000789
人源化C8轻链可变区序列
Figure BDA00027358695100007810
人源化C8轻链可变互补决定区1(CDR1)序列：
Figure BDA00027358695100007811
人源化C8轻链可变互补决定区2(CDR2)序列：
Figure BDA00027358695100007812
人源化C8轻链可变互补决定区3(CDR3)序列：
Figure BDA00027358695100007813
本文引述的所有参考文献通过引用整体结合于本文中。
*****
本领域技术人员仅使用常规实验将会认识到或可以确定本文具体描述的本发明的具体实施方式的许多等同方案。
序列表
<110> 米纳瓦生物技术公司
<120> 使用抗MUC1*抗体的诊断方法
<130> 13150-70156PCT
<150> 62/635,378
<151> 2018-02-26
<150> 62/640,697
<151> 2018-03-09
<150> PCT/US18/62569
<151> 2018-11-27
<150> 62/791,661
<151> 2019-01-11
<160> 386
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1255
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 全长MUC1受体(Mucin 1前体，Genbank登录号：P15941
<400> 1
Met Thr Pro Gly Thr Gln Ser Pro Phe Phe Leu Leu Leu Leu Leu Thr
1 5 10 15
Val Leu Thr Val Val Thr Gly Ser Gly His Ala Ser Ser Thr Pro Gly
20 25 30
Gly Glu Lys Glu Thr Ser Ala Thr Gln Arg Ser Ser Val Pro Ser Ser
35 40 45
Thr Glu Lys Asn Ala Val Ser Met Thr Ser Ser Val Leu Ser Ser His
50 55 60
Ser Pro Gly Ser Gly Ser Ser Thr Thr Gln Gly Gln Asp Val Thr Leu
65 70 75 80
Ala Pro Ala Thr Glu Pro Ala Ser Gly Ser Ala Ala Thr Trp Gly Gln
85 90 95
Asp Val Thr Ser Val Pro Val Thr Arg Pro Ala Leu Gly Ser Thr Thr
100 105 110
Pro Pro Ala His Asp Val Thr Ser Ala Pro Asp Asn Lys Pro Ala Pro
115 120 125
Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr
130 135 140
Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser
145 150 155 160
Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His
165 170 175
Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala
180 185 190
Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro
195 200 205
Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr
210 215 220
Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser
225 230 235 240
Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His
245 250 255
Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala
260 265 270
Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro
275 280 285
Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr
290 295 300
Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser
305 310 315 320
Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His
325 330 335
Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala
340 345 350
Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro
355 360 365
Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr
370 375 380
Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser
385 390 395 400
Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His
405 410 415
Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala
420 425 430
Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro
435 440 445
Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr
450 455 460
Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser
465 470 475 480
Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His
485 490 495
Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala
500 505 510
Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro
515 520 525
Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr
530 535 540
Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser
545 550 555 560
Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His
565 570 575
Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala
580 585 590
Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro
595 600 605
Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr
610 615 620
Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser
625 630 635 640
Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His
645 650 655
Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala
660 665 670
Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro
675 680 685
Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr
690 695 700
Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser
705 710 715 720
Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His
725 730 735
Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala
740 745 750
Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro
755 760 765
Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr
770 775 780
Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser
785 790 795 800
Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His
805 810 815
Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala
820 825 830
Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro
835 840 845
Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr
850 855 860
Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser
865 870 875 880
Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His
885 890 895
Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala
900 905 910
Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro
915 920 925
Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Asn
930 935 940
Arg Pro Ala Leu Gly Ser Thr Ala Pro Pro Val His Asn Val Thr Ser
945 950 955 960
Ala Ser Gly Ser Ala Ser Gly Ser Ala Ser Thr Leu Val His Asn Gly
965 970 975
Thr Ser Ala Arg Ala Thr Thr Thr Pro Ala Ser Lys Ser Thr Pro Phe
980 985 990
Ser Ile Pro Ser His His Ser Asp Thr Pro Thr Thr Leu Ala Ser His
995 1000 1005
Ser Thr Lys Thr Asp Ala Ser Ser Thr His His Ser Ser Val Pro
1010 1015 1020
Pro Leu Thr Ser Ser Asn His Ser Thr Ser Pro Gln Leu Ser Thr
1025 1030 1035
Gly Val Ser Phe Phe Phe Leu Ser Phe His Ile Ser Asn Leu Gln
1040 1045 1050
Phe Asn Ser Ser Leu Glu Asp Pro Ser Thr Asp Tyr Tyr Gln Glu
1055 1060 1065
Leu Gln Arg Asp Ile Ser Glu Met Phe Leu Gln Ile Tyr Lys Gln
1070 1075 1080
Gly Gly Phe Leu Gly Leu Ser Asn Ile Lys Phe Arg Pro Gly Ser
1085 1090 1095
Val Val Val Gln Leu Thr Leu Ala Phe Arg Glu Gly Thr Ile Asn
1100 1105 1110
Val His Asp Val Glu Thr Gln Phe Asn Gln Tyr Lys Thr Glu Ala
1115 1120 1125
Ala Ser Arg Tyr Asn Leu Thr Ile Ser Asp Val Ser Val Ser Asp
1130 1135 1140
Val Pro Phe Pro Phe Ser Ala Gln Ser Gly Ala Gly Val Pro Gly
1145 1150 1155
Trp Gly Ile Ala Leu Leu Val Leu Val Cys Val Leu Val Ala Leu
1160 1165 1170
Ala Ile Val Tyr Leu Ile Ala Leu Ala Val Cys Gln Cys Arg Arg
1175 1180 1185
Lys Asn Tyr Gly Gln Leu Asp Ile Phe Pro Ala Arg Asp Thr Tyr
1190 1195 1200
His Pro Met Ser Glu Tyr Pro Thr Tyr His Thr His Gly Arg Tyr
1205 1210 1215
Val Pro Pro Ser Ser Thr Asp Arg Ser Pro Tyr Glu Lys Val Ser
1220 1225 1230
Ala Gly Asn Gly Gly Ser Ser Leu Ser Tyr Thr Asn Pro Ala Val
1235 1240 1245
Ala Ala Ala Ser Ala Asn Leu
1250 1255
<210> 2
<211> 171
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 截短的MUC1受体压型，在其N端具有nat-PSMGFR和PSIBR并且
包括全长MUC1受体的跨膜和细胞质序列，其可以在翻译后和
表达受体前被剪切
<400> 2
Gly Phe Leu Gly Leu Ser Asn Ile Lys Phe Arg Pro Gly Ser Val Val
1 5 10 15
Val Gln Leu Thr Leu Ala Phe Arg Glu Gly Thr Ile Asn Val His Asp
20 25 30
Val Glu Thr Gln Phe Asn Gln Tyr Lys Thr Glu Ala Ala Ser Arg Tyr
35 40 45
Asn Leu Thr Ile Ser Asp Val Ser Val Ser Asp Val Pro Phe Pro Phe
50 55 60
Ser Ala Gln Ser Gly Ala Gly Val Pro Gly Trp Gly Ile Ala Leu Leu
65 70 75 80
Val Leu Val Cys Val Leu Val Ala Leu Ala Ile Val Tyr Leu Ile Ala
85 90 95
Leu Ala Val Cys Gln Cys Arg Arg Lys Asn Tyr Gly Gln Leu Asp Ile
100 105 110
Phe Pro Ala Arg Asp Thr Tyr His Pro Met Ser Glu Tyr Pro Thr Tyr
115 120 125
His Thr His Gly Arg Tyr Val Pro Pro Ser Ser Thr Asp Arg Ser Pro
130 135 140
Tyr Glu Lys Val Ser Ala Gly Asn Gly Gly Ser Ser Leu Ser Tyr Thr
145 150 155 160
Asn Pro Ala Val Ala Ala Ala Ser Ala Asn Leu
165 170
<210> 3
<211> 275
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 截短的MUC1受体受体压型，在其N端具有nat-PSMGFR + PSIBR +
独特区并且包括全长MUC1受体的跨膜和细胞质序列
<400> 3
Ala Thr Thr Thr Pro Ala Ser Lys Ser Thr Pro Phe Ser Ile Pro Ser
1 5 10 15
His His Ser Asp Thr Pro Thr Thr Leu Ala Ser His Ser Thr Lys Thr
20 25 30
Asp Ala Ser Ser Thr His His Ser Thr Val Pro Pro Leu Thr Ser Ser
35 40 45
Asn His Ser Thr Ser Pro Gln Leu Ser Thr Gly Val Ser Phe Phe Phe
50 55 60
Leu Ser Phe His Ile Ser Asn Leu Gln Phe Asn Ser Ser Leu Glu Asp
65 70 75 80
Pro Ser Thr Asp Tyr Tyr Gln Glu Leu Gln Arg Asp Ile Ser Glu Met
85 90 95
Phe Leu Gln Ile Tyr Lys Gln Gly Gly Phe Leu Gly Leu Ser Asn Ile
100 105 110
Lys Phe Arg Pro Gly Ser Val Val Val Gln Leu Thr Leu Ala Phe Arg
115 120 125
Glu Gly Thr Ile Asn Val His Asp Val Glu Thr Gln Phe Asn Gln Tyr
130 135 140
Lys Thr Glu Ala Ala Ser Arg Tyr Asn Leu Thr Ile Ser Asp Val Ser
145 150 155 160
Val Ser Asp Val Pro Phe Pro Phe Ser Ala Gln Ser Gly Ala Gly Val
165 170 175
Pro Gly Trp Gly Ile Ala Leu Leu Val Leu Val Cys Val Leu Val Ala
180 185 190
Leu Ala Ile Val Tyr Leu Ile Ala Leu Ala Val Cys Gln Cys Arg Arg
195 200 205
Lys Asn Tyr Gly Gln Leu Asp Ile Phe Pro Ala Arg Asp Thr Tyr His
210 215 220
Pro Met Ser Glu Tyr Pro Thr Tyr His Thr His Gly Arg Tyr Val Pro
225 230 235 240
Pro Ser Ser Thr Asp Arg Ser Pro Tyr Glu Lys Val Ser Ala Gly Asn
245 250 255
Gly Gly Ser Ser Leu Ser Tyr Thr Asn Pro Ala Val Ala Ala Ala Ser
260 265 270
Ala Asn Leu
275
<210> 4
<211> 45
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PSMGFR
<400> 4
Gly Thr Ile Asn Val His Asp Val Glu Thr Gln Phe Asn Gln Tyr Lys
1 5 10 15
Thr Glu Ala Ala Ser Arg Tyr Asn Leu Thr Ile Ser Asp Val Ser Val
20 25 30
Ser Asp Val Pro Phe Pro Phe Ser Ala Gln Ser Gly Ala
35 40 45
<210> 5
<211> 43
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PSMGFR N+20/C-22
<400> 5
Ser Asn Ile Lys Phe Arg Pro Gly Ser Val Val Val Gln Leu Thr Leu
1 5 10 15
Ala Phe Arg Glu Gly Thr Ile Asn Val His Asp Val Glu Thr Gln Phe
20 25 30
Asn Gln Tyr Lys Thr Glu Ala Ala Ser Arg Tyr
35 40
<210> 6
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PSMGFR N+12/C-22
<400> 6
Ser Val Val Val Gln Leu Thr Leu Ala Phe Arg Glu Gly Thr Ile Asn
1 5 10 15
Val His Asp Val Glu Thr Gln Phe Asn Gln Tyr Lys Thr Glu Ala Ala
20 25 30
Ser Arg Tyr
35
<210> 7
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PSMGFR N+9/C-30
<400> 7
Val Gln Leu Thr Leu Ala Phe Arg Glu Gly Thr Ile Asn Val His Asp
1 5 10 15
Val Glu Thr Gln Phe Asn Gln Tyr
20
<210> 8
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PSMGFR N+20/C-41
<400> 8
Ser Asn Ile Lys Phe Arg Pro Gly Ser Val Val Val Gln Leu Thr Leu
1 5 10 15
Ala Phe Arg Glu Gly Thr Ile Asn
20
<210> 9
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PSMGFR N+20/C-27
<400> 9
Ser Asn Ile Lys Phe Arg Pro Gly Ser Val Val Val Gln Leu Thr Leu
1 5 10 15
Ala Phe Arg Glu Gly Thr Ile Asn Val His Asp Val Glu Thr Gln Phe
20 25 30
Asn Gln Tyr Lys Thr Glu
35
<210> 10
<211> 45
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PSMGFR N+9/C-9
<400> 10
Val Gln Leu Thr Leu Ala Phe Arg Glu Gly Thr Ile Asn Val His Asp
1 5 10 15
Val Glu Thr Gln Phe Asn Gln Tyr Lys Thr Glu Ala Ala Ser Arg Tyr
20 25 30
Asn Leu Thr Ile Ser Asp Val Ser Val Ser Asp Val Pro
35 40 45
<210> 11
<211> 426
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体17H6重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 11
atgaagttgt ggctgaactg gattttcctt gtaacacttt taaatggtat ccagtgtgag 60
gtgaagctgg tggagtctgg aggaggcttg gtacagcctg ggggttctct gagactctcc 120
tgtgcaactt ctgggttcac cttcactgat tactacatga gctgggtccg ccagcctcca 180
agaaaggcac ttgagtggtt gggttttatt agaaacaaag ctaatggtta cacagcagag 240
tacagtgcgt ctgtgaaggg tcggttcacc atctccagag atgtttccca aaacctcctc 300
tatcttcaaa tgaacatcct gagagctgag gacagtgcca cttattactg tgcaaaagat 360
tactacggta gtaaccctgc ctggtttgct tactggggcc aagggactct ggtcactgtc 420
tctgca 426
<210> 12
<211> 142
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体17H6重链-信号肽-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 12
Met Lys Leu Trp Leu Asn Trp Ile Phe Leu Val Thr Leu Leu Asn Gly
1 5 10 15
Ile Gln Cys Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Thr Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Arg Lys Ala Leu
50 55 60
Glu Trp Leu Gly Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Ala Glu
65 70 75 80
Tyr Ser Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Val Ser
85 90 95
Gln Asn Leu Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ile Leu Arg Ala Glu Asp Ser
100 105 110
Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Pro Ala Trp
115 120 125
Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
130 135 140
<210> 13
<211> 393
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体17H6轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 13
atgaagttgc ctgtgaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgcttc caacagtgat 60
attttgatga cccagactcc actctccctg cctgtcagtc ttggagatca agcctccatc 120
tcttgcagat ctagtcagag cattgtacat agtagtggaa acaccttttt agaatggtac 180
ctgcagaaac ctggccagtc tccaaagctc ctgatctaca aagtttccaa ccgattttct 240
ggggtcccag acaggttcag tggcagtgga tcagggatag atttcacact caagatcagc 300
agagtggagg ctgaggatct gggagtttat tactgctttc aaggttcaca tgttcctttc 360
acgttcggct cggggacaaa gttggaaata aaa 393
<210> 14
<211> 131
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体17H6轻链-信号肽-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 14
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala
1 5 10 15
Ser Asn Ser Asp Ile Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val
20 25 30
Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile
35 40 45
Val His Ser Ser Gly Asn Thr Phe Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ile Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys
100 105 110
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys
130
<210> 15
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体17H6重链CDR1
<400> 15
gattactaca tgagc 15
<210> 16
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体17H6重链CDR1
<400> 16
Asp Tyr Tyr Met Ser
1 5
<210> 17
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体17H6重链CDR2
<400> 17
tttattagaa acaaagctaa tggttacaca gcagagtaca gtgcgtctgt gaagggt 57
<210> 18
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体17H6重链CDR
<400> 18
Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Ala Glu Tyr Ser Ala Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 19
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体17H6重链CDR3
<400> 19
gattactacg gtagtaaccc tgcctggttt gcttac 36
<210> 20
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体17H6重链CDR3
<400> 20
Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Pro Ala Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 21
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体17H6轻链CDR1
<400> 21
agatctagtc agagcattgt acatagtagt ggaaacacct ttttagaa 48
<210> 22
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体17H6轻链CDR1
<400> 22
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Ser Gly Asn Thr Phe Leu Glu
1 5 10 15
<210> 23
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体17H6轻链CDR2
<400> 23
aaagtttcca accgattttc t 21
<210> 24
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体17H6轻链CDR2
<400> 24
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 25
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体17H6轻链CDR3
<400> 25
tttcaaggtt cacatgttcc tttcacg 27
<210> 26
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体17H6轻链CDR3
<400> 26
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Phe Thr
1 5
<210> 27
<211> 408
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体39H5重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 27
atggcttggg tgtggacctt gctattcctg atggcagctg cccaaagtgc ccaagcacag 60
atccagttgg tgcagtctgg acctgagctg aagaagcctg gagagacagt caagatctcc 120
tgcaaggctt ctgggtatac cttcacaaac tatggaatga actgggtgaa gcaggctcca 180
ggaaagggtt taaagtggat gggctggata aacacctaca ctggagagcc aacatatgtt 240
ggtgacttca agggacggtt tgccttctct ttggagacct ctgccagcac tgcctatttg 300
cagatcaaca acctcaaaaa tgaggacacg gctacatatt tttgtgttag aggtatccac 360
ggctacgtgg actactgggg ccaaggcacc actctcacag tctcctca 408
<210> 28
<211> 136
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体39H5重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 28
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ala Gln Ala Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asn Tyr Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Val
65 70 75 80
Gly Asp Phe Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr
100 105 110
Tyr Phe Cys Val Arg Gly Ile His Gly Tyr Val Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
130 135
<210> 29
<211> 393
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体39H5轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 29
atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgcttc cagcagtgat 60
gttttgatga cccaaactcc actctccctg cctgtcagtc ttggagatca agcctccatc 120
tcttgcagat ctagtcagag cattgtacat agaaatggaa acacctattt agaatggtac 180
ctgcagaaac caggccagtc tccaaagctc ctgatctaca aagtttccaa ccgattttct 240
ggggtcccag acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caagatcagc 300
agagtggagg ctgaggatct gggagtttat tactgctttc aaggttcaca tcttccgtgg 360
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa 393
<210> 30
<211> 131
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体39H5轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 30
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala
1 5 10 15
Ser Ser Ser Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val
20 25 30
Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile
35 40 45
Val His Arg Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys
100 105 110
Phe Gln Gly Ser His Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys
130
<210> 31
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体39H5重链CDR1
<400> 31
aactatggaa tgaac 15
<210> 32
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体39H5重链CDR1
<400> 32
Asn Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 33
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体39H5重链CDR2
<400> 33
tggataaaca cctacactgg agagccaaca tatgttggtg acttcaaggg a 51
<210> 34
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体39H5重链CDR2
<400> 34
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Val Gly Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 35
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体39H5重链CDR3
<400> 35
ggtatccacg gctacgtgga ctac 24
<210> 36
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体39H5重链CDR3
<400> 36
Gly Ile His Gly Tyr Val Asp Tyr
1 5
<210> 37
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体39H5轻链CDR1
<400> 37
agatctagtc agagcattgt acatagaaat ggaaacacct atttagaa 48
<210> 38
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体39H5轻链CDR1
<400> 38
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Arg Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 39
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体39H5轻链CDR2
<400> 39
aaagtttcca accgattttc t 21
<210> 40
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体39H5轻链CDR2
<400> 40
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 41
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体39H5轻链CDR3
<400> 41
tttcaaggtt cacatcttcc gtggacg 27
<210> 42
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体39H5轻链CDR3
<400> 42
Phe Gln Gly Ser His Leu Pro Trp Thr
1 5
<210> 43
<211> 411
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体3C5重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 43
atggcttggg tgtggacctt gctgttcctg atggcagctg cccaaagtgc ccaagcacag 60
atccagttgg tgcagtctgg acctgagctg aagaagcctg gagagacagt caagatctcc 120
tgcaaggctt ctgggtatac cttcacaaac tatggaatga actgggtgaa gcaggctcca 180
ggaaagggtt taaagtggat gggctggata aacacctaca ctggaaagcc aacatatgct 240
gatgacttca agggacggtt tgccttctct ttggagacct ctgccagcac tgcctatttg 300
cagatcaaca acctcaaaaa tgaggacacg gctacatatt tctgtgcaag agggggacta 360
gatggttact acggctactg gggccaaggc accactctca cagtctcctc a 411
<210> 44
<211> 137
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体3C5重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 44
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ala Gln Ala Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asn Tyr Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Asp Phe Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr
100 105 110
Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Gly Leu Asp Gly Tyr Tyr Gly Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
130 135
<210> 45
<211> 393
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体3C5轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 45
atgagtcctg cccagttcct gtttctgcta gtgctctcga ttcaggaaac caacggtgat 60
gttgtgatgg ctcagacccc actcactttg tcggttacca ttggacaacc agcctccatc 120
tcttgcaaat caagtcagag cctcttacat agtaaaggaa agacatattt gaattggtta 180
ttacagaggc caggccagtc tccaaagctc ctaatctatc tggtgtctaa actggaatct 240
ggagtccctg acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact gaaaatcagc 300
agagtggagg ctgaagattt gggagtttat tactgcttgc aaactacaca ttttccgtgg 360
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa 393
<210> 46
<211> 131
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体3C5轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 46
Met Ser Pro Ala Gln Phe Leu Phe Leu Leu Val Leu Ser Ile Gln Glu
1 5 10 15
Thr Asn Gly Asp Val Val Met Ala Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val
20 25 30
Thr Ile Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu
35 40 45
Leu His Ser Lys Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Glu Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys
100 105 110
Leu Gln Thr Thr His Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys
130
<210> 47
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体3C5重链CDR1
<400> 47
aactatggaa tgaac 15
<210> 48
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体3C5重链CDR1
<400> 48
Asn Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 49
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体3C5重链CDR2
<400> 49
tggataaaca cctacactgg aaagccaaca tatgctgatg acttcaaggg a 51
<210> 50
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体3C5重链CDR2
<400> 50
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 51
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体3C5重链CDR3
<400> 51
gggggactag atggttacta cggctac 27
<210> 52
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体3C5重链CDR3
<400> 52
Gly Gly Leu Asp Gly Tyr Tyr Gly Tyr
1 5
<210> 53
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体3C5轻链CDR1
<400> 53
aaatcaagtc agagcctctt acatagtaaa ggaaagacat atttgaat 48
<210> 54
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体3C5轻链CDR1
<400> 54
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Lys Gly Lys Thr Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 55
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体3C5轻链CDR2
<400> 55
ctggtgtcta aactggaatc t 21
<210> 56
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体3C5轻链CDR2
<400> 56
Leu Val Ser Lys Leu Glu Ser
1 5
<210> 57
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体3C5轻链CDR3
<400> 57
ttgcaaacta cacattttcc gtggacg 27
<210> 58
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体3C5轻链CDR3
<400> 58
Leu Gln Thr Thr His Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 59
<211> 420
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体8A9重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 59
atgaagttgt ggctgaactg gattttcctt gtaacacttt taaatggtat ccagtgtgag 60
gtggagctgg tggagtctgg aggaggcttg gtacagcctg ggggttctct gagactctcc 120
tgtgcaactt ctgggttcac cttcactgat cactacatga gctgggtccg ccagcctcca 180
ggaaaggcac ttgagtggtt gggatttatt agaaacaaag ctaatggtta cacaacagag 240
tacagtgcat ctgtgaaggg tcggttcacc atctccagag ataattccca aagcatcctc 300
tatcttcaaa tgaaaaccct gagaactgag gacagtgcca cttattactg tgcaagacct 360
tctgactggg actcctggtt tgcttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca 420
<210> 60
<211> 140
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体8A9重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 60
Met Lys Leu Trp Leu Asn Trp Ile Phe Leu Val Thr Leu Leu Asn Gly
1 5 10 15
Ile Gln Cys Glu Val Glu Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Thr Asp His Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu
50 55 60
Glu Trp Leu Gly Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu
65 70 75 80
Tyr Ser Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser
85 90 95
Gln Ser Ile Leu Tyr Leu Gln Met Lys Thr Leu Arg Thr Glu Asp Ser
100 105 110
Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Pro Ser Asp Trp Asp Ser Trp Phe Ala
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
130 135 140
<210> 61
<211> 393
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体8A9轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 61
atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgcttc cagcagtgat 60
gttttgatga cccaaactcc actctccctg cctgtcagtc ttggtgatca agcctccatc 120
tcttgcagat ctagtcagag cattgtacat agtaatggca acacctattt agattggtac 180
ttgcagaaac caggccagtc tccaaagctc ctgatctaca gagtttccaa ccgattttct 240
ggggtcccag acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caagatcagc 300
agagtggagg ctgaggatct gggactttat tactgttttc aaggttcaca tgttccgtgg 360
gcgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa 393
<210> 62
<211> 131
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体8A9轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 62
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala
1 5 10 15
Ser Ser Ser Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val
20 25 30
Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile
35 40 45
Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Leu Tyr Tyr Cys
100 105 110
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Trp Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys
130
<210> 63
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体8A9重链CDR1
<400> 63
gatcactaca tgagc 15
<210> 64
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体8A9重链CDR1
<400> 64
Asp His Tyr Met Ser
1 5
<210> 65
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体8A9重链CDR2
<400> 65
tttattagaa acaaagctaa tggttacaca acagagtaca gtgcatctgt gaagggt 57
<210> 66
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体8A9重链CDR2
<400> 66
Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 67
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体8A9重链CDR3
<400> 67
ccttctgact gggactcctg gtttgcttac 30
<210> 68
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体8A9重链CDR3
<400> 68
Pro Ser Asp Trp Asp Ser Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 69
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体8A9轻链CDR1
<400> 69
agatctagtc agagcattgt acatagtaat ggcaacacct atttagat 48
<210> 70
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体8A9轻链CDR1
<400> 70
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 71
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体8A9轻链CDR2
<400> 71
agagtttcca accgattttc t 21
<210> 72
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体8A9轻链CDR2
<400> 72
Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 73
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体8A9轻链CDR3
<400> 73
tttcaaggtt cacatgttcc gtgggcg 27
<210> 74
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体8A9轻链CDR3
<400> 74
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Trp Ala
1 5
<210> 75
<211> 399
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18G12重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 75
atgggatgga gctatatcat cctctttttg gtcgcaacag ctacaggtgt ccactcccag 60
gtccaactgc agcagtctgg ggctgaactg gtgaagcctg gggcttcagt gaagttgtcc 120
tgcaaggctt ctggctacac cttcaccggc tactttttgt actgggtgaa gcagaggcct 180
ggacaaggcc ttgagtggat tggggggatt aatcctgaca atggtggtat tgacttcaat 240
gagaagttca ggaacaaggc cacactgact gtagacaaat cctccagcac agcctacatg 300
caactcagca gcctgacatc tgaggactct gcggtctatt attgtacatt actaataggg 360
aactattggg gccaaggcac cactctcaca gtctcctca 399
<210> 76
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18G12重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 76
Met Gly Trp Ser Tyr Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Gly Tyr Phe Leu Tyr Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Gly Ile Asn Pro Asp Asn Gly Gly Ile Asp Phe Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Arg Asn Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Thr Leu Leu Ile Gly Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
115 120 125
Leu Thr Val Ser Ser
130
<210> 77
<211> 393
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18G12轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 77
atgagtcctg cccagttcct gtttctgtta gtgctctgga ttcgggaaac caatggtgat 60
gttgtgatga cccagactcc actcactttg tcggtaacca ttggacagcc agcctccatc 120
tcttgcaagt caagtcagag cctcttacat agtgatggaa agacatattt gatttggttg 180
ttacagaggc caggccagtc tccaaagcgc ctaatctatc tggtgtctaa actggactct 240
ggagtccctg acaggttcac tggcagtgga tcagggacag atttcacact gaaaatcagc 300
agagtggagg ctgaggattt gggagtttat ttttgctgtc aaggtacaca ttttccgtgg 360
acgttcggtg gaggcaccat gctggaaatc aaa 393
<210> 78
<211> 131
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18G12轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 78
Met Ser Pro Ala Gln Phe Leu Phe Leu Leu Val Leu Trp Ile Arg Glu
1 5 10 15
Thr Asn Gly Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val
20 25 30
Thr Ile Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu
35 40 45
Leu His Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Ile Trp Leu Leu Gln Arg Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys
100 105 110
Cys Gln Gly Thr His Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Met Leu
115 120 125
Glu Ile Lys
130
<210> 79
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18G12重链CDR1
<400> 79
ggctactttt tgtac 15
<210> 80
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18G12重链CDR1
<400> 80
Gly Tyr Phe Leu Tyr
1 5
<210> 81
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18G12重链CDR2
<400> 81
gggattaatc ctgacaatgg tggtattgac ttcaatgaga agttcaggaa c 51
<210> 82
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18G12重链CDR2
<400> 82
Gly Ile Asn Pro Asp Asn Gly Gly Ile Asp Phe Asn Glu Lys Phe Arg
1 5 10 15
Asn
<210> 83
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18G12重链CDR3
<400> 83
ctaataggga actat 15
<210> 84
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18G12重链CDR3
<400> 84
Leu Ile Gly Asn Tyr
1 5
<210> 85
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18G12轻链CDR1
<400> 85
aagtcaagtc agagcctctt acatagtgat ggaaagacat atttgatt 48
<210> 86
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18G12轻链CDR1
<400> 86
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Ile
1 5 10 15
<210> 87
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18G12轻链CDR2
<400> 87
ctggtgtcta aactggactc t 21
<210> 88
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18G12轻链CDR2
<400> 88
Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser
1 5
<210> 89
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18G12轻链CDR3
<400> 89
tgtcaaggta cacattttcc gtggacg 27
<210> 90
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18G12轻链CDR3
<400> 90
Cys Gln Gly Thr His Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 91
<211> 417
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体20A10重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 91
atgaacttcg ggttcagctt gattttcctt gtccttgttt taaaaggtgt ccagtgtgaa 60
gtgatgctgg tggagtctgg gggaggctta gtgaagcctg gagggtccct gaaactctcc 120
tgtgcagcct ctggattcac tttcagtacc tatgccatgt cttggattcg ccagactcca 180
gagaagaggc tggagtgggt cgcatccatt ggtcgtgctg gttccaccta ctattcagac 240
agtgtgaagg gccgattcac catctccaga gataatgtcc ggaacatcct gtacctgcaa 300
atgagcagtc tgaggtctga ggacacggcc atgtattact gtgctagagg cccgatctac 360
aatgattacg acgagtttgc ttactggggc caagggactc tggtcactgt ctctgca 417
<210> 92
<211> 139
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体20A10重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 92
Met Asn Phe Gly Phe Ser Leu Ile Phe Leu Val Leu Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Met Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Thr Tyr Ala Met Ser Trp Ile Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Ser Ile Gly Arg Ala Gly Ser Thr Tyr Tyr Ser Asp
65 70 75 80
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Arg Asn Ile
85 90 95
Leu Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Gly Pro Ile Tyr Asn Asp Tyr Asp Glu Phe Ala Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
130 135
<210> 93
<211> 396
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体20A10轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 93
atggaatcac agactcaggt cttcctctcc ctgctgctct gggtatctgg tacctgtggg 60
aacattatga tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaga aaaggtcact 120
atgagctgta agtccagtca aagtgtttta tacagttcaa atcagaagaa ctatttggcc 180
tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaactgctga tctactgggc atccactagg 240
gaatctggtg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagattt tactcttacc 300
atcagcagtg tacaagctga agacctggca gtttattact gtcatcaata cctctcctcg 360
ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaa 396
<210> 94
<211> 132
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体20A10轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 94
Met Glu Ser Gln Thr Gln Val Phe Leu Ser Leu Leu Leu Trp Val Ser
1 5 10 15
Gly Thr Cys Gly Asn Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala
20 25 30
Val Ser Ala Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Val Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln
50 55 60
Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg
65 70 75 80
Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys His Gln Tyr Leu Ser Ser Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys
115 120 125
Leu Glu Leu Lys
130
<210> 95
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体20A10重链CDR1
<400> 95
acctatgcca tgtct 15
<210> 96
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体20A10重链CDR1
<400> 96
Thr Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 97
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体20A10重链CDR2
<400> 97
tccattggtc gtgctggttc cacctactat tcagacagtg tgaagggc 48
<210> 98
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体20A10重链CDR2
<400> 98
Ser Ile Gly Arg Ala Gly Ser Thr Tyr Tyr Ser Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 99
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体20A10重链CDR3
<400> 99
ggcccgatct acaatgatta cgacgagttt gcttac 36
<210> 100
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体20A10重链CDR3
<400> 100
Gly Pro Ile Tyr Asn Asp Tyr Asp Glu Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 101
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体20A10轻链CDR1
<400> 101
aagtccagtc aaagtgtttt atacagttca aatcagaaga actatttggc c 51
<210> 102
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体20A10轻链CDR1
<400> 102
Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 103
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体20A10轻链CDR2
<400> 103
tgggcatcca ctagggaatc t 21
<210> 104
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体20A10轻链CDR2
<400> 104
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 105
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体20A10轻链CDR3
<400> 105
catcaatacc tctcctcgct cacg 24
<210> 106
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体20A10轻链CDR3
<400> 106
His Gln Tyr Leu Ser Ser Leu Thr
1 5
<210> 107
<211> 414
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体25E6重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 107
atgaacttcg ggctcagctt gattttcctt gccctcattt taaaaggtgt ccagtgtgag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggagactta gtgaagcctg gagggtccct gaaactctcc 120
tgtgcagcct ctggtttcac tttcagtagt tatggaatgt cttgggttcg ccagactcca 180
gacaagaggc tggagtgggt cgcaaccatt agtaatggtg gtagacacac cttctatcca 240
gacagtgtga aggggcgatt caccatctcc agagacaatg ccaagaacac cctgtatctg 300
caaatgagca gtctgaagtc tgaggacaca gccatgtatt tatgtgtaag acagactggg 360
acggagggct ggtttgctta ctggggccaa gggactctgg tcactgtctc tgca 414
<210> 108
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体25E6重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 108
Met Asn Phe Gly Leu Ser Leu Ile Phe Leu Ala Leu Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Thr Ile Ser Asn Gly Gly Arg His Thr Phe Tyr Pro
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met
100 105 110
Tyr Leu Cys Val Arg Gln Thr Gly Thr Glu Gly Trp Phe Ala Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
130 135
<210> 109
<211> 393
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体25E6轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 109
atgagtcctg cccagttcct gtttctgtta gtgctctgga ttcgggaaac caacggtgat 60
gttgtgatga cccagactcc actcactttg tcggttacca ttggacaacc agcctccatc 120
tcttgcaagt caagtcagag cctcttagat agtgatggaa agacatattt gaattggttg 180
ttacagaggc caggccagtc tccaaagcgc ctaatctatc tggtgtctaa actggactct 240
ggagtccctg acaggttcac tggcagtgga tcagggacag atttcacact gaaaatcagc 300
agagtggagg ctgaggattt gggagtttat tattgctggc aaggtacaca ttttcctcag 360
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa 393
<210> 110
<211> 131
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体25E6轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 110
Met Ser Pro Ala Gln Phe Leu Phe Leu Leu Val Leu Trp Ile Arg Glu
1 5 10 15
Thr Asn Gly Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val
20 25 30
Thr Ile Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu
35 40 45
Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys
100 105 110
Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gln Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys
130
<210> 111
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体25E6重链CDR1
<400> 111
agttatggaa tgtct 15
<210> 112
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体25E6重链CDR1
<400> 112
Ser Tyr Gly Met Ser
1 5
<210> 113
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体25E6重链CDR2
<400> 113
accattagta atggtggtag acacaccttc tatccagaca gtgtgaaggg g 51
<210> 114
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体25E6重链CDR2
<400> 114
Thr Ile Ser Asn Gly Gly Arg His Thr Phe Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 115
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体25E6重链CDR3
<400> 115
cagactggga cggagggctg gtttgcttac 30
<210> 116
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体25E6重链CDR3
<400> 116
Gln Thr Gly Thr Glu Gly Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 117
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体25E6轻链CDR1
<400> 117
aagtcaagtc agagcctctt agatagtgat ggaaagacat atttgaat 48
<210> 118
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体25E6轻链CDR1
<400> 118
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 119
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体25E6轻链CDR2
<400> 119
ctggtgtcta aactggactc t 21
<210> 120
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体25E6轻链CDR2
<400> 120
Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser
1 5
<210> 121
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体25E6轻链CDR3
<400> 121
tggcaaggta cacattttcc tcagacg 27
<210> 122
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体25E6轻链CDR3
<400> 122
Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gln Thr
1 5
<210> 123
<211> 399
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体28F9重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 123
atgggatgga gctatatcat cctctttttg gtagcaacag ctacaggtgt ccactcccag 60
gtccaactgc agcagcctgg ggctgaactg gtgcagcctg gggcttcagt gaagttgtcc 120
tgcaaggctt ctggctacac cttcaccggc tactttttgt actgggtgaa gcagaggcct 180
ggacatggcc ttgagtggat tgggggaatt catcctagca atggtgatac tgacttcaat 240
gagaagttca agaacaaggc cacactgact gtagacatat cctccagcac tgcctacatg 300
caactcagca gcctgacatc tgaggactct gcggtctatt attgtacatt actaataggg 360
gtctactggg gccaaggcac cactctcaca gtctcctca 399
<210> 124
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体28F9重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 124
Met Gly Trp Ser Tyr Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Gly Tyr Phe Leu Tyr Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Gly Ile His Pro Ser Asn Gly Asp Thr Asp Phe Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Asn Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Ile Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Thr Leu Leu Ile Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
115 120 125
Leu Thr Val Ser Ser
130
<210> 125
<211> 393
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体28F9轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 125
atgagtcctg cccagttcct gtttctgtta gtgctctgga ttcgggaaac caacggtgat 60
gttgtgatga cccagactcc actcactttg tcggttacca ttggacaacc agcctccatc 120
tcttgcaagt caagtcagag cctcttacat agtgatggaa agacatattt gatttggttg 180
ttacagaggc caggccagtc tccaaagcgc ctaatctatc tggtgtctaa actggactct 240
ggagtccctg acaggttcac cggcagtgga tcagggacag atttcacact gaaaatcagc 300
agagtggagg ctgaggattt gggagtttat ttttgctgtc aaggtacaca ttttccgtgg 360
acgttcggtg gaggcaccat gctggaaatc aaa 393
<210> 126
<211> 131
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体28F9轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 126
Met Ser Pro Ala Gln Phe Leu Phe Leu Leu Val Leu Trp Ile Arg Glu
1 5 10 15
Thr Asn Gly Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val
20 25 30
Thr Ile Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu
35 40 45
Leu His Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Ile Trp Leu Leu Gln Arg Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys
100 105 110
Cys Gln Gly Thr His Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Met Leu
115 120 125
Glu Ile Lys
130
<210> 127
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体28F9重链CDR1
<400> 127
ggctactttt tgtac 15
<210> 128
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体28F9重链CDR1
<400> 128
Gly Tyr Phe Leu Tyr
1 5
<210> 129
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体28F9重链CDR2
<400> 129
ggaattcatc ctagcaatgg tgatactgac ttcaatgaga agttcaagaa c 51
<210> 130
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体28F9重链CDR2
<400> 130
Gly Ile His Pro Ser Asn Gly Asp Thr Asp Phe Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asn
<210> 131
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体28F9重链CDR3
<400> 131
ctaatagggg tctac 15
<210> 132
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体28F9重链CDR3
<400> 132
Leu Ile Gly Val Tyr
1 5
<210> 133
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体28F9轻链CDR1
<400> 133
aagtcaagtc agagcctctt acatagtgat ggaaagacat atttgatt 48
<210> 134
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体28F9轻链CDR1
<400> 134
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Ile
1 5 10 15
<210> 135
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体28F9轻链CDR2
<400> 135
ctggtgtcta aactggactc t 21
<210> 136
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体28F9轻链CDR2
<400> 136
Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser
1 5
<210> 137
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体28F9轻链CDR3
<400> 137
tgtcaaggta cacattttcc gtggacg 27
<210> 138
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体28F9轻链CDR3
<400> 138
Cys Gln Gly Thr His Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 139
<211> 411
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18B4重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 139
atgtacttgg gactgaacta tgtattcata gtttttctct taaatggtgt ccagagtgaa 60
gtgaaacttg aggagtctgg aggaggcttg gtgcaacctg ggggatccat gaaactctct 120
tgtgctgcct ctggattcac ttttaatgac gcctggatgg actgggtccg ccagtctcca 180
gagaaggggc ttgagtgggt tgctgaaatt agaagcacag ctaatattca tacaacatac 240
tatgctgagt ctgtccaagg gaggttcacc atctcaagag atgattccaa aagtagtgtc 300
tacctgcaaa tgaacagctt gagagctgaa gacactggca tttattattg taccccatta 360
ctctacggat ttgcttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 411
<210> 140
<211> 137
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18B4重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 140
Met Tyr Leu Gly Leu Asn Tyr Val Phe Ile Val Phe Leu Leu Asn Gly
1 5 10 15
Val Gln Ser Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Met Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Asn Asp Ala Trp Met Asp Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Glu Ile Arg Ser Thr Ala Asn Ile His Thr Thr Tyr
65 70 75 80
Tyr Ala Glu Ser Val Gln Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
85 90 95
Lys Ser Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Gly Ile Tyr Tyr Cys Thr Pro Leu Leu Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
130 135
<210> 141
<211> 393
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18B4轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 141
atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgcttc cagcagtgat 60
gttgtgatga cccaaagtcc actctccctg cctgtcagtc ttggagatca agcctccatc 120
tcttgcagaa ctagtcagag ccttgtacac agtaatggaa acacctattt acattggcac 180
ctgcagaagc caggccagtc tccaaaggtc ctgatctaca aagtttccag ccgattttct 240
ggggtcccag acaggttcag tggcagtgga tcggggacag atttcacact caagatcagc 300
agagtggagg ctgaggatct gggagtttat ttctgctctc aaaatacaca tgttccgtac 360
acgttcggag gggggaccaa gctggaaata aaa 393
<210> 142
<211> 131
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18B4重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 142
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala
1 5 10 15
Ser Ser Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val
20 25 30
Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Thr Ser Gln Ser Leu
35 40 45
Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp His Leu Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Lys Val Leu Ile Tyr Lys Val Ser Ser Arg Phe Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys
100 105 110
Ser Gln Asn Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys
130
<210> 143
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18B4重链CDR1
<400> 143
gacgcctgga tggac 15
<210> 144
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18B4重链CDR1
<400> 144
Asp Ala Trp Met Asp
1 5
<210> 145
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18B4重链CDR2
<400> 145
gaaattagaa gcacagctaa tattcataca acatactatg ctgagtctgt ccaaggg 57
<210> 146
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18B4重链CDR2
<400> 146
Glu Ile Arg Ser Thr Ala Asn Ile His Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
1 5 10 15
Val Gln Gly
<210> 147
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18B4重链CDR3
<400> 147
ttactctacg gatttgctta c 21
<210> 148
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18B4重链CDR3
<400> 148
Leu Leu Tyr Gly Phe Ala Tyr
1 5
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<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18B4轻链CDR1
<400> 149
agaactagtc agagccttgt acacagtaat ggaaacacct atttacat 48
<210> 150
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18B4轻链CDR1
<400> 150
Arg Thr Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 151
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18B4轻链CDR2
<400> 151
aaagtttcca gccgattttc t 21
<210> 152
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18B4轻链CDR2
<400> 152
Lys Val Ser Ser Arg Phe Ser
1 5
<210> 153
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18B4轻链CDR3
<400> 153
tctcaaaata cacatgttcc gtacacg 27
<210> 154
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体18B4轻链CDR3
<400> 154
Ser Gln Asn Thr His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 155
<211> 408
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体1E4重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 155
atggaatggc cttgtatctt tctcttcctc ctgtcagtaa ctgaaggtgt ccactcccag 60
gttcagctgc agcagtctgg ggctgagctg gtgaggcctg ggtcctcagt gaagatttcc 120
tgtaaggctt ctggctatgc attcagtacc tactggatga actgggtgaa gcagaggcct 180
ggacagggtc ttgagtggat tggacagatt tatcctggag atagtgatac taactacaat 240
ggaaagttca agggtaaagc cacactgact gcagacaagt cctccaacac agcctacatg 300
cagctcagca gcctaacatc tgaggactct gcggtctttt tctgtgcaag aggtaaccac 360
gcctctatgg actactgggg tcaaggaacc tcagtcaccg tctcctca 408
<210> 156
<211> 136
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体1E4重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 156
Met Glu Trp Pro Cys Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Glu Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg
20 25 30
Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe
35 40 45
Ser Thr Tyr Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Phe Phe Cys Ala Arg Gly Asn His Ala Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
130 135
<210> 157
<211> 393
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体1E4轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 157
atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgcttc cagcagtgat 60
gttgtgatga cccaaactcc actctccctg cctgtcagtc ttggagatca agcctccatc 120
tcttgcagat ctagtcagag ccttgtacac agtaatggaa acacctattt acattggtac 180
ctgcagaagc caggccagtc tccaaagctc ctgatctaca aagtttccaa ccgattttct 240
ggggtcccag acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caagatcagc 300
agagtggagg ctgaggatct gggagtttat ttctgctctc aaaaaacaca tgttccgtgg 360
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa 393
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<211> 131
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体1E4轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 158
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala
1 5 10 15
Ser Ser Ser Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val
20 25 30
Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu
35 40 45
Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys
100 105 110
Ser Gln Lys Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys
130
<210> 159
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体1E4重链CDR1
<400> 159
acctactgga tgaac 15
<210> 160
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体1E4重链CDR1
<400> 160
Thr Tyr Trp Met Asn
1 5
<210> 161
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体1E4重链CDR2
<400> 161
cagatttatc ctggagatag tgatactaac tacaatggaa agttcaaggg t 51
<210> 162
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体1E4重链CDR2
<400> 162
Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 163
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体1E4重链CDR3
<400> 163
ggtaaccacg cctctatgga ctac 24
<210> 164
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体1E4重链CDR3
<400> 164
Gly Asn His Ala Ser Met Asp Tyr
1 5
<210> 165
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体1E4轻链CDR1
<400> 165
agatctagtc agagccttgt acacagtaat ggaaacacct atttacat 48
<210> 166
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体1E4轻链CDR1
<400> 166
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 167
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体1E4轻链CDR2
<400> 167
aaagtttcca accgattttc t 21
<210> 168
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体1E4轻链CDR2
<400> 168
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 169
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体1E4轻链CDR3
<400> 169
tctcaaaaaa cacatgttcc gtggacg 27
<210> 170
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体1E4轻链CDR3
<400> 170
Ser Gln Lys Thr His Val Pro Trp Thr
1 5
<210> 171
<211> 411
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体29H1重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 171
atgtacttgg gactgaacta tgtattcata gtttttctct taaatggtgt ccagagtgaa 60
gtgaagcttg aggagtctgg aggaggcttg gtacaacctg gaggatccat gaaactctct 120
tgtgctgcct ctggattcac ttttagtgac gcctggatgg actgggtccg ccagtctcca 180
gagaaggggc ttgaatgggt tgctgaaatt agaagcaaag ctactaatca tgcaacatac 240
tatgctgagt ctgtgaaagg gaggttcacc atctcaagag atgattccaa aagtagtgtc 300
tacctgcaaa tgaacagctt aagagctgaa gacactggca tttattactg taccccccta 360
ctttacgggt ttgcttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 411
<210> 172
<211> 137
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体29H1重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 172
Met Tyr Leu Gly Leu Asn Tyr Val Phe Ile Val Phe Leu Leu Asn Gly
1 5 10 15
Val Gln Ser Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Met Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Asp Ala Trp Met Asp Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Glu Ile Arg Ser Lys Ala Thr Asn His Ala Thr Tyr
65 70 75 80
Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
85 90 95
Lys Ser Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Gly Ile Tyr Tyr Cys Thr Pro Leu Leu Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
130 135
<210> 173
<211> 393
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体29H1轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 173
atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgcttc cagcagtgat 60
gttgtgatga cccaaactcc actctccctg cctgtcagtc ttggagatca agcctccatc 120
tcttgcagat ctggtcagag ccttgtacac agtaatggac acacctattt acattggtac 180
ctgcagaagc caggccagtc tccaaggctc ctgatctaca aagtttccaa ccgattttct 240
ggggtcccag acaggttcag tggcagtgga tcaagggcag atttcacact caagatcagc 300
agagtggagg ctgaggatct gggagtttat ttctgctctc aaactacaca tgttccgtgg 360
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa 393
<210> 174
<211> 131
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体29H1轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 174
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala
1 5 10 15
Ser Ser Ser Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val
20 25 30
Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Gly Gln Ser Leu
35 40 45
Val His Ser Asn Gly His Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Ala Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys
100 105 110
Ser Gln Thr Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys
130
<210> 175
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体29H1重链CDR1
<400> 175
gacgcctgga tggac 15
<210> 176
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体29H1重链CDR1
<400> 176
Asp Ala Trp Met Asp
1 5
<210> 177
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体29H1重链CDR2
<400> 177
gaaattagaa gcaaagctac taatcatgca acatactatg ctgagtctgt gaaaggg 57
<210> 178
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体29H1重链CDR2
<400> 178
Glu Ile Arg Ser Lys Ala Thr Asn His Ala Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 179
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体29H1重链CDR3
<400> 179
ctactttacg ggtttgctta c 21
<210> 180
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体29H1重链CDR3
<400> 180
Leu Leu Tyr Gly Phe Ala Tyr
1 5
<210> 181
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体29H1轻链CDR1
<400> 181
agatctggtc agagccttgt acacagtaat ggacacacct atttacat 48
<210> 182
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体29H1轻链CDR1
<400> 182
Arg Ser Gly Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly His Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 183
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体29H1轻链CDR2
<400> 183
aaagtttcca accgattttc t 21
<210> 184
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体29H1轻链CDR2
<400> 184
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 185
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体29H1轻链CDR3
<400> 185
tctcaaacta cacatgttcc gtggacg 27
<210> 186
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体29H1轻链CDR3
<400> 186
Ser Gln Thr Thr His Val Pro Trp Thr
1 5
<210> 187
<211> 399
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体31A1重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 187
atggaaaggc actggatctt tctcttcctg ttttcagtaa ctgcaggtgt ccactcccag 60
gtccagcttc agcagtctgg ggctgaactg gcaaaacctg gggcctcagt gaagatgtcc 120
tgcaaggctt ctggctacac ctttactagc tactggatgc actgggtaaa acagaggcct 180
ggacagggtc tggaatggat tggatacatt aatcctagca ctggttatac tgagtacaat 240
cagaagttca aggacaaggc cacattgact gcagacaaat cctccagcac agcctacatg 300
caactgagca gcctgacatc tgaggactct gcagtctatt actgtgcaag agcctacatt 360
gactactggg gccaaggcac cactctcaca gtctcctca 399
<210> 188
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体31A1重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 188
Met Glu Arg His Trp Ile Phe Leu Phe Leu Phe Ser Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Tyr Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
115 120 125
Leu Thr Val Ser Ser
130
<210> 189
<211> 393
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体31A1轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 189
atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgcttc cagcagtgat 60
gttttgatga cccaaactcc actctccctg cctgtcagtc ttggagatca agcctccttc 120
tcttgcagat ctagtcagag cattgtacat agtaatggaa acacctattt agaatggtac 180
ctgcagaaac caggccagtc tccaaagctc ctgatctaca aagtttccaa ccgattttct 240
ggggtcccag acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caagatcaac 300
agagtggagg ctgaggatct gggagtttat tactgctttc aagtttcaca ttttccgtgg 360
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa 393
<210> 190
<211> 131
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体31A1轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 190
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala
1 5 10 15
Ser Ser Ser Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val
20 25 30
Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Phe Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile
35 40 45
Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Asn Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys
100 105 110
Phe Gln Val Ser His Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys
130
<210> 191
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体31A1重链CDR1
<400> 191
agctactgga tgcac 15
<210> 192
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体31A1重链CDR1
<400> 192
Ser Tyr Trp Met His
1 5
<210> 193
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体31A1重链CDR2
<400> 193
tacattaatc ctagcactgg ttatactgag tacaatcaga agttcaagga c 51
<210> 194
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体31A1重链CDR2
<400> 194
Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 195
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体31A1重链CDR3
<400> 195
gcctacattg actac 15
<210> 196
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体31A1重链CDR3
<400> 196
Ala Tyr Ile Asp Tyr
1 5
<210> 197
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体31A1轻链CDR1
<400> 197
agatctagtc agagcattgt acatagtaat ggaaacacct atttagaa 48
<210> 198
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体31A1轻链CDR1
<400> 198
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 199
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体31A1轻链CDR2
<400> 199
aaagtttcca accgattttc t 21
<210> 200
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体31A1轻链CDR2
<400> 200
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 201
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体31A1轻链CDR3
<400> 201
tttcaagttt cacattttcc gtggacg 27
<210> 202
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体31A1轻链CDR3
<400> 202
Phe Gln Val Ser His Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 203
<211> 411
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体32C1重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 203
atgtacttgg gactgaactg tgtattcata gtttttctct taaaaggtgt ccagagtgaa 60
gtgaagcttg aggagtctgg aggaggcttg gtgcaatctg gaggatccat gaaactctcc 120
tgtgttgcct ctggattcac tttcagtaat tactggatga actgggtccg ccagtctcca 180
gagaaggggc ttgagtgggt tgctgaaatt agattgaaat ctaataatta tgcaatacat 240
tatgcggagt ctgtgaaggg gaggttcacc atctcaagag atgattccaa aagtagtgtc 300
tacctgcaaa tgaacaactt aagagctgaa gacactggca tttattactg taccagggtc 360
ccgggactgg atgcttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 411
<210> 204
<211> 137
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体32C1重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 204
Met Tyr Leu Gly Leu Asn Cys Val Phe Ile Val Phe Leu Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Ser Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Ser Gly Gly Ser Met Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Asn Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Glu Ile Arg Leu Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Ile His
65 70 75 80
Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
85 90 95
Lys Ser Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Gly Ile Tyr Tyr Cys Thr Arg Val Pro Gly Leu Asp Ala Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
130 135
<210> 205
<211> 393
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体32C1轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 205
atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgcttc cagcagtgat 60
gttgtgatga cccaaactcc actctccctg cctgtcagtc ttggagatca agcctccatc 120
tcttgcagat ctagtcagag ccttgtacac agtaatggaa acacctattt acattggtac 180
ctgcagaagc caggccagtc tccaaagctc ctgatctaca aagtttccaa ccgattttct 240
ggggtcccag acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caagatcagc 300
agtgtggagg ctgaggatct gggagtttat ttctgctctc aaattacaca tgttccgtac 360
acgttcggag gggggaccaa tctggaaata aaa 393
<210> 206
<211> 131
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体32C1轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 206
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala
1 5 10 15
Ser Ser Ser Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val
20 25 30
Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu
35 40 45
Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys
100 105 110
Ser Gln Ile Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Asn Leu
115 120 125
Glu Ile Lys
130
<210> 207
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体32C1重链CDR1
<400> 207
aattactgga tgaac 15
<210> 208
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体32C1重链CDR1
<400> 208
Asn Tyr Trp Met Asn
1 5
<210> 209
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体32C1重链CDR2
<400> 209
gaaattagat tgaaatctaa taattatgca atacattatg cggagtctgt gaagggg 57
<210> 210
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体32C1重链CDR2
<400> 210
Glu Ile Arg Leu Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Ile His Tyr Ala Glu Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 211
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体32C1重链CDR3
<400> 211
gtcccgggac tggatgctta c 21
<210> 212
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体32C1重链CDR3
<400> 212
Val Pro Gly Leu Asp Ala Tyr
1 5
<210> 213
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体32C1轻链CDR1
<400> 213
agatctagtc agagccttgt acacagtaat ggaaacacct atttacat 48
<210> 214
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体32C1轻链CDR1
<400> 214
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 215
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体32C1轻链CDR2
<400> 215
aaagtttcca accgattttc t 21
<210> 216
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体32C1轻链CDR2
<400> 216
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 217
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体32C1轻链CDR3
<400> 217
tctcaaatta cacatgttcc gtacacg 27
<210> 218
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体32C1轻链CDR3
<400> 218
Ser Gln Ile Thr His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 219
<211> 423
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体45C11重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 219
atgaaatgca gctgggttat cttcttcctg atggcagtgg ttacaggggt caattcagag 60
gttcagctgc agcagtctgg ggcagacctt gtgaagccag gggcctcagt caagttgtcc 120
tgcacagctt ctggcttcaa cattaaagac acctttatgc actgggtgaa gcagaggcct 180
gaacagggcc tggagtggat tggaaggatt gatcctgcga atggtaatac taaatatgac 240
ccgaaattcc agggcaaggc cactataaca gcagacacat cctccaacac agcctacctg 300
cagctcagca gcctgacatc tgaggacact gccgtctatt actgtgctaa accgtatggt 360
aactacggct attactatgc tttggactac tggggtcaag gaacctcagt caccgtctcc 420
tca 423
<210> 220
<211> 141
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体45C11重链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 220
Met Lys Cys Ser Trp Val Ile Phe Phe Leu Met Ala Val Val Thr Gly
1 5 10 15
Val Asn Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Asp Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile
35 40 45
Lys Asp Thr Phe Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp
65 70 75 80
Pro Lys Phe Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Lys Pro Tyr Gly Asn Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Ala Leu
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
<210> 221
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体45C11轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 221
atgaggttcc aggttcaggt tctggggctc cttctgctct ggatatcagg tgcccagtgt 60
gatgtccaga taacccagtc tccatcttat cttgctgcat ctcctggaga aaccattact 120
attaattgca gggcaagtaa gagcattagc aaatatttag cctggtatca agagaaacct 180
gggaaaacta ataagcttct tatctactct ggatccactt tgcaatctgg aattccatca 240
aggttcagtg gcagtggatc tggtacagat ttcactctca ccatcagtag cctggagcct 300
gaagattttg caatgtatta ctgtcaacag cataatgaat tcccgtggac gttcggtgga 360
ggcaccaagc tggaaatcaa a 381
<210> 222
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体45C11轻链-信号序列-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
<400> 222
Met Arg Phe Gln Val Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Gln Cys Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala
20 25 30
Ala Ser Pro Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser
35 40 45
Ile Ser Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn
100 105 110
Glu Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
<210> 223
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体45C11重链CDR1
<400> 223
gacaccttta tgcac 15
<210> 224
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体45C11重链CDR1
<400> 224
Asp Thr Phe Met His
1 5
<210> 225
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体45C11重链CDR2
<400> 225
aggattgatc ctgcgaatgg taatactaaa tatgacccga aattccaggg c 51
<210> 226
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体45C11重链CDR2
<400> 226
Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 227
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体45C11重链CDR3
<400> 227
ccgtatggta actacggcta ttactatgct ttggactac 39
<210> 228
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体45C11重链CDR3
<400> 228
Pro Tyr Gly Asn Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 229
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体45C11轻链CDR1
<400> 229
agggcaagta agagcattag caaatattta gcc 33
<210> 230
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体45C11轻链CDR1
<400> 230
Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 231
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体45C11轻链CDR2
<400> 231
tctggatcca ctttgcaatc t 21
<210> 232
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体45C11轻链CDR2
<400> 232
Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 233
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体45C11轻链CDR3
<400> 233
caacagcata atgaattccc gtggacg 27
<210> 234
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体45C11轻链CDR3
<400> 234
Gln Gln His Asn Glu Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 235
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 串联重复域肽
<400> 235
Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly
1 5 10 15
Val Thr Ser Ala
20
<210> 236
<211> 493
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CAR44: CD8/HUMNC2/CD8/4-1BB/CD3
<400> 236
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Ser Gly Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ser Thr Ile Ser Ser Gly Gly Thr Tyr Ile Tyr
65 70 75 80
Tyr Pro Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
85 90 95
Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Gly Gly Asp Asn Tyr Tyr Glu Tyr
115 120 125
Phe Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val
145 150 155 160
Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly Gln Arg Ala
165 170 175
Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser
180 185 190
Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu
195 200 205
Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
210 215 220
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Pro Val Glu
225 230 235 240
Ala Asn Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg Glu Leu Pro
245 250 255
Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Thr Thr
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln
275 280 285
Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala
290 295 300
Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala
305 310 315 320
Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr
325 330 335
Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln
340 345 350
Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser
355 360 365
Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys
370 375 380
Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln
385 390 395 400
Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu
405 410 415
Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg
420 425 430
Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met
435 440 445
Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly
450 455 460
Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp
465 470 475 480
Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 237
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-A2-1轻链可变区氨基酸序列
<400> 237
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Thr Glu Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Tyr Ile
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Phe
35 40 45
Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Val Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Tyr Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Gln Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro
100 105 110
Thr Val Ser
115
<210> 238
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-A2-2轻链可变区氨基酸序列
<400> 238
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ala Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Val Ser Arg Met Glu Ser Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Ser Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro
100 105 110
Thr Val Ser
115
<210> 239
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-C9-1轻链可变区氨基酸序列
<400> 239
Asp Ile Val Leu Thr Gln Thr Thr Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Ser Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro
100 105 110
Thr Val Ser
115
<210> 240
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-C9-2轻链可变区氨基酸序列
<400> 240
Asp Ile Val Ile Thr Gln Ser Thr Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Thr
20 25 30
Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Ser Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro
100 105 110
Thr Val Ser
115
<210> 241
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-D7-1轻链可变区氨基酸序列
<400> 241
Asp Ile Val Ile Thr Gln Thr Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Val Ser Arg Met Glu Ser Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Ser Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro
100 105 110
Thr Val Ser
115
<210> 242
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-D7-2轻链可变区氨基酸序列
<400> 242
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Thr Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Val Ser Arg Met Glu Ser Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Ser Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro
100 105 110
Thr Val Ser
115
<210> 243
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-F2-1轻链可变区氨基酸序列
<400> 243
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Glu Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Tyr Ile
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Phe
35 40 45
Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Val Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Tyr Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Gln Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro
100 105 110
Thr Val Ser
115
<210> 244
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-F2-2轻链可变区氨基酸序列
<400> 244
Asp Ile Val Ile Thr Gln Ser Thr Glu Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Tyr Ile
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Phe
35 40 45
Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Val Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Tyr Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Gln Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro
100 105 110
Thr Val Ser
115
<210> 245
<211> 130
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-A2-1重链可变区氨基酸序列
<400> 245
Glu Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Glu Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gly Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Thr Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gly Asp Gly Tyr Trp Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser
115 120 125
Val Tyr
130
<210> 246
<211> 130
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-A2-2重链可变区氨基酸序列
<400> 246
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gly Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Thr Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gly Asp Gly Tyr Trp Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser
115 120 125
Val Tyr
130
<210> 247
<211> 130
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-C9-1重链可变区氨基酸序列
<400> 247
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Glu Leu Lys Gln Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Asn
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Met Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Thr Ala Arg Ala Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Thr Lys Thr Thr Ala Pro Ser
115 120 125
Val Tyr
130
<210> 248
<211> 130
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-C9-2重链可变区氨基酸序列
<400> 248
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Gln Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Asn
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Gly Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Met Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Thr Ala Arg Ala Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Thr Lys Thr Thr Ala Pro Ser
115 120 125
Val Tyr
130
<210> 249
<211> 130
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-D7-1重链可变区氨基酸序列
<400> 249
Glu Val Gln Leu Glu Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Val Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Met Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Thr Thr Ala Ile Leu Asn Gly Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser
115 120 125
Val Tyr
130
<210> 250
<211> 130
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-D7-2重链可变区氨基酸序列
<400> 250
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gly Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Thr Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gly Asp Gly Tyr Trp Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser
115 120 125
Val Tyr
130
<210> 251
<211> 130
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-F2-1重链可变区氨基酸序列
<400> 251
Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Val Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Met Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Thr Thr Ala Ile Leu Asn Gly Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser
115 120 125
Val Tyr
130
<210> 252
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-F2-2重链可变区氨基酸序列
<400> 252
Glu Val Gln Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Leu Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Val His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile His Pro Gly Ser Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Asn Tyr Gly Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr
115 120
<210> 253
<211> 130
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-F2-3重链可变区氨基酸序列
<400> 253
Arg Cys Arg Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Val Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Met Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Thr Thr Ala Ile Leu Asn Gly Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser
115 120 125
Cys Leu
130
<210> 254
<211> 130
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-F2-4重链可变区氨基酸序列
<400> 254
Glu Val Gln Leu Glu Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Val Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Met Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Thr Thr Ala Ile Leu Asn Gly Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser
115 120 125
Val Tyr
130
<210> 255
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-14轻链可变区氨基酸序列
<400> 255
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Ser
20 25 30
Leu Asn Trp Leu Gln Gln Glu Pro Asp Gly Thr Ile Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Asp Ser Gly Val Pro Lys Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Val Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro His
85 90 95
Val Arg Cys Trp Asp Gln Ala Gly Ala Glu Thr Gly Cys Cys Thr Asn
100 105 110
Cys
<210> 256
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-17-1轻链可变区氨基酸序列
<400> 256
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Tyr Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Asn Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ile Arg
85 90 95
Glu Leu Thr Arg Ser Glu Gly Gly Pro Ser Trp
100 105
<210> 257
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-17-2轻链可变区氨基酸序列
<400> 257
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Ser Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Phe Val Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala
100 105 110
Pro Thr Val
115
<210> 258
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-29轻链可变区氨基酸序列
<400> 258
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Tyr Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Asn Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ile Arg
85 90 95
Glu Leu Thr Arg Ser Glu Gly Gly Pro Ser Trp
100 105
<210> 259
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-34轻链可变区氨基酸序列
<400> 259
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Tyr Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Asn Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ile Arg
85 90 95
Glu Leu Thr Arg Ser Glu Gly Gly Pro Ser Trp
100 105
<210> 260
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-42轻链可变区氨基酸序列
<400> 260
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala
100 105 110
Pro Thr Val
115
<210> 261
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-45轻链可变区氨基酸序列
<400> 261
Asp Ile Gln Met Thr Gln Pro Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Phe
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala
100 105 110
Pro Thr Val
115
<210> 262
<211> 105
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-14重链可变区氨基酸序列
<400> 262
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Tyr Gly Asn Tyr Trp Tyr Phe
100 105
<210> 263
<211> 105
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-17-2重链可变区氨基酸序列
<400> 263
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Pro Phe Arg Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Ile Gly Val Thr Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Thr Ile Trp Trp Asp Asp Asp Asn Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Val Ser Lys Asp Thr Ser Asn Asn Gln Ala
65 70 75 80
Phe Leu Asn Ile Ile Thr Val Glu Thr Ala Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Gln Ser Thr Met Val Thr Ala
100 105
<210> 264
<211> 105
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-17-1重链可变区氨基酸序列
<400> 264
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Tyr Gly Asn Tyr Trp Tyr Phe
100 105
<210> 265
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-29重链可变区氨基酸序列
<220>
<221> 杂项特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa可以是任何自然存在的氨基酸
<400> 265
Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Xaa Lys Leu Thr Glu
1 5 10 15
Gly Glu Asp Ile Trp Glu Gly Leu Thr Leu Cys Arg Asp Ser Asp Gln
20 25 30
Ser Pro Leu Ala Pro Val Ser Lys Pro Gly Arg Val Val Arg Pro Gln
35 40 45
Arg Ser Cys Thr Val Ile Gln Gly Cys Val Leu Arg Leu Gln Thr Ala
50 55 60
His Leu Gln Val Gln Gly Val Leu Gly Ile Val Ser Gly Asp Gly Glu
65 70 75 80
Ser Ala Leu His Ser Val Trp Ile Val Gly Ala Thr Thr Ile Thr Ile
85 90 95
Asn Gly Cys Asp Gln Leu Gln Pro Leu Leu Trp Ser Leu Ala Asn Pro
100 105 110
Arg His Val Ile Ala Thr Glu Ser Glu Ser Arg Gly Cys Thr Gly
115 120 125
<210> 266
<211> 104
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-34重链可变区氨基酸序列
<400> 266
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Gly Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asn Asp Tyr Pro Ala Trp Phe
100
<210> 267
<211> 105
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-42重链可变区氨基酸序列
<400> 267
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Arg Phe Tyr Tyr Asp Tyr Asp
100 105
<210> 268
<211> 103
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-45重链可变区氨基酸序列
<400> 268
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Phe Met Ser Trp Val Met Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala His
65 70 75 80
Ile Glu Leu Arg Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Leu Tyr Gly
100
<210> 269
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-A2-1轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 269
Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Tyr Ile His
1 5 10
<210> 270
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-A2-2轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 270
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 271
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-C9-1轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 271
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Tyr
1 5 10
<210> 272
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-C9-2轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 272
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Thr Tyr
1 5 10
<210> 273
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-D7-1轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 273
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 274
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-D7-2轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 274
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 275
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-F2-1轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 275
Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Tyr Ile His
1 5 10
<210> 276
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-F2-2轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 276
Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Tyr Ile His
1 5 10
<210> 277
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-A2-1轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 277
Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 278
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-A2-2轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 278
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 279
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-C9-1轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 279
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 280
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-C9-2轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 280
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 281
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-D7-1轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 281
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 282
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-D7-2轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 282
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 283
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-F2-1轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 283
Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 284
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-F2-2轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 284
Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 285
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-A2-1轻链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列
<400> 285
Gln Gln Arg Ser Asn Tyr Pro Phe Thr
1 5
<210> 286
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-A2-2轻链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列
<400> 286
Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Ser Thr
1 5
<210> 287
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-C9-1轻链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列
<400> 287
Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Ser Thr
1 5
<210> 288
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-C9-2轻链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列
<400> 288
Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Ser Thr
1 5
<210> 289
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-D7-1轻链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列
<400> 289
Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Ser Thr
1 5
<210> 290
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-D7-2轻链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列
<400> 290
Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Ser Thr
1 5
<210> 291
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-F2-1轻链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列
<400> 291
Gln Gln Arg Ser Asn Tyr Pro Phe Thr
1 5
<210> 292
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-F2-2轻链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列
<400> 292
Gln Gln Arg Ser Asn Tyr Pro Phe Thr
1 5
<210> 293
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-A2-1重链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 293
Asn Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 294
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-A2-2重链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 294
Asn Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 295
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-C9-1重链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 295
Asn Asn Gly Met Asn
1 5
<210> 296
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-C9-2重链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 296
Asn Asn Gly Met Asn
1 5
<210> 297
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-D7-1重链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 297
Asn Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 298
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-D7-2重链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 298
Asn Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 299
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-F2-1重链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 299
Asn Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 300
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-F2-2重链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 300
Asp Tyr Glu Met His
1 5
<210> 301
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-F2-3重链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 301
Asn Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 302
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-F2-4重链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 302
Asn Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 303
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-A2-1重链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 303
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gly Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 304
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-A2-2重链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 304
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gly Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 305
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-C9-1重链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 305
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 306
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-C9-2重链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 306
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 307
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-D7-1重链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 307
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Val Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 308
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-D7-2重链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 308
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gly Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 309
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-F2-1重链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 309
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Val Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 310
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-F2-2重链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 310
Ala Ile His Pro Gly Ser Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 311
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-F2-3重链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 311
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Val Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 312
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-F2-4重链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 312
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Val Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 313
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-A2-1重链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列
<400> 313
Ser Gly Asp Gly Tyr Trp Tyr Tyr Ala
1 5
<210> 314
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-A2-2重链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列
<400> 314
Ser Gly Asp Gly Tyr Trp Tyr Tyr Ala
1 5
<210> 315
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-C9-1重链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列
<400> 315
Thr Gly Thr Ala Arg Ala Phe Tyr Ala
1 5
<210> 316
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-C9-2重链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列
<400> 316
Thr Gly Thr Ala Arg Ala Phe Tyr Ala
1 5
<210> 317
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-D7-1重链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列
<400> 317
Thr Gly Thr Thr Ala Ile Leu Asn Gly
1 5
<210> 318
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-D7-2重链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列
<400> 318
Ser Gly Asp Gly Tyr Trp Tyr Tyr Ala
1 5
<210> 319
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-F2-1重链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列
<400> 319
Thr Gly Thr Thr Ala Ile Leu Asn Gly
1 5
<210> 320
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-F2-2重链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列
<400> 320
Tyr Gly Ser Phe Ala
1 5
<210> 321
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-F2-3重链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列
<400> 321
Thr Gly Thr Thr Ala Ile Leu Asn Gly
1 5
<210> 322
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-F2-4重链可变互补决定区3(CDR3)氨基酸序列
<400> 322
Thr Gly Thr Thr Ala Ile Leu Asn Gly
1 5
<210> 323
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-14轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 323
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Ser Leu Asn
1 5 10
<210> 324
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-17-1轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 324
Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His
1 5 10 15
<210> 325
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-17-2轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 325
Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 326
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-29轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 326
Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His
1 5 10 15
<210> 327
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-34轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 327
Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His
1 5 10 15
<210> 328
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-42轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 328
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Gly
1 5 10
<210> 329
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-45轻链可变互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 329
Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Phe Leu Ala
1 5 10
<210> 330
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-14轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 330
Ala Thr Ser Ser Leu Asp Ser
1 5
<210> 331
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-17-1轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 331
Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 332
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-17-2轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 332
Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp
1 5
<210> 333
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-29轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 333
Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 334
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-34轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 334
Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 335
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-42轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 335
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser
1 5
<210> 336
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-45轻链可变互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 336
Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp
1 5
<210> 337
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-14重链互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 337
Ser Tyr Trp Met His
1 5
<210> 338
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-17-1重链互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 338
Ser Tyr Trp Met His
1 5
<210> 339
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-17-2重链互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 339
Gly Ile Gly Val Thr
1 5
<210> 340
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-34重链互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 340
Ser Tyr Gly Val His
1 5
<210> 341
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-42重链互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 341
Ser Phe Gly Met Ser
1 5
<210> 342
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-45重链互补决定区1(CDR1)氨基酸序列
<400> 342
Gly Tyr Phe Met Ser
1 5
<210> 343
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-14重链互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 343
Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 344
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-17-1重链互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 344
Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 345
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-17-2重链互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 345
Thr Ile Trp Trp Asp Asp Asp Asn Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 346
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-29重链互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 346
Gly Ile Val Ser Gly Asp Gly Glu Ser Ala Leu His Ser Val Trp Ile
1 5 10 15
Val Gly
<210> 347
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-34重链互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 347
Val Ile Trp Gly Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile Ser
1 5 10 15
<210> 348
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-42重链互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 348
Thr Ile Ser Ser Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 349
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MIN-45重链互补决定区2(CDR2)氨基酸序列
<400> 349
Arg Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 350
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化E6重链可变区序列
<400> 350
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Asp Asn Tyr Gly Arg Asn Tyr Asp Tyr Gly Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 351
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化E6重链可变互补决定区1(CDR1)序列
<400> 351
Arg Tyr Gly Met Ser
1 5
<210> 352
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化E6重链可变互补决定区2(CDR2)序列
<400> 352
Thr Ile Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 353
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化E6重链可变互补决定区3(CDR3)序列
<400> 353
Asp Asn Tyr Gly Arg Asn Tyr Asp Tyr Gly Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 354
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化E6轻链可变区序列
<400> 354
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Ile
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Ser Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 355
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化E6轻链可变互补决定区1(CDR1)序列
<400> 355
Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Ile His
1 5 10
<210> 356
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化E6轻链可变互补决定区2(CDR2)序列
<400> 356
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 357
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化E6轻链可变互补决定区3(CDR3)序列
<400> 357
Gln Gln Arg Ser Ser Ser Pro Phe Thr
1 5
<210> 358
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C2重链可变区序列
<400> 358
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Ser Gly Gly Thr Tyr Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Gly Asp Asn Tyr Tyr Glu Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 359
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C2重链可变互补决定区1(CDR1)序列
<400> 359
Gly Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 360
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C2重链可变互补决定区2(CDR2)序列
<400> 360
Thr Ile Ser Ser Gly Gly Thr Tyr Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 361
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C2重链可变互补决定区3(CDR3)序列
<400> 361
Leu Gly Gly Asp Asn Tyr Tyr Glu Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 362
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C2轻链可变区序列
<400> 362
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asn Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Glu Leu Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr
<210> 363
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C2轻链可变互补决定区1(CDR1)序列
<400> 363
Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His
1 5 10 15
<210> 364
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C2轻链可变互补决定区2(CDR2)序列
<400> 364
Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 365
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C2轻链可变互补决定区3(CDR3)序列
<400> 365
Gln His Ser Arg Glu Leu Pro Phe Thr
1 5
<210> 366
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C2轻链可变互补决定区3(CDR3)序列
<400> 366
Leu Gln Ser Lys Asn Phe Pro Pro Thr
1 5
<210> 367
<211> 507
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> pSECTag2 C2 scFV-FC
<400> 367
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Ala Ala Gln Pro Ala Glu Val Gln Leu Val Glu
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys
35 40 45
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg
50 55 60
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Thr Ile Ser Ser Gly
65 70 75 80
Gly Thr Tyr Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile
85 90 95
Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
100 105 110
Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Gly Gly Asp
115 120 125
Asn Tyr Tyr Glu Tyr Phe Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr
130 135 140
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser
165 170 175
Pro Gly Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser
180 185 190
Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
195 200 205
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val
210 215 220
Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
225 230 235 240
Ile Asn Pro Val Glu Ala Asn Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln His
245 250 255
Ser Arg Glu Leu Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
260 265 270
Lys Arg Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
275 280 285
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
290 295 300
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
305 310 315 320
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
325 330 335
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
340 345 350
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
355 360 365
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
370 375 380
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
385 390 395 400
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
405 410 415
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
420 425 430
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
435 440 445
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
450 455 460
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
465 470 475 480
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
485 490 495
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
500 505
<210> 368
<211> 501
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> pSECTag2 E6 scFV-FC
<400> 368
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Ala Ala Gln Pro Ala Glu Val Gln Leu Val Glu
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys
35 40 45
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg
50 55 60
Gln Ala Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Val Ser Thr Ile Ser Gly Gly
65 70 75 80
Gly Thr Tyr Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile
85 90 95
Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
100 105 110
Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Asp Asn Tyr Gly
115 120 125
Arg Asn Tyr Asp Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
130 135 140
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu
165 170 175
Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val
180 185 190
Ser Tyr Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu
195 200 205
Leu Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe
210 215 220
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
225 230 235 240
Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Ser
245 250 255
Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Glu Pro Lys
260 265 270
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
275 280 285
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
290 295 300
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
305 310 315 320
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
325 330 335
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
340 345 350
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
355 360 365
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
370 375 380
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
385 390 395 400
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
405 410 415
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
420 425 430
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
435 440 445
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
450 455 460
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
465 470 475 480
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
485 490 495
Leu Ser Pro Gly Lys
500
<210> 369
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C2 scFV (VH-VL)序列
<400> 369
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Ser Gly Gly Thr Tyr Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Gly Asp Asn Tyr Tyr Glu Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro
130 135 140
Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg
145 150 155 160
Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser
180 185 190
Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Pro Val Glu Ala Asn Asp Thr Ala
210 215 220
Asn Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg Glu Leu Pro Phe Thr Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
245
<210> 370
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化E6 scFV (VL-VH)序列
<400> 370
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asn Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Glu Leu Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
145 150 155 160
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
165 170 175
Ser Thr Ile Ser Ser Gly Gly Thr Tyr Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
180 185 190
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Leu Gly Gly Asp Asn Tyr Tyr Glu Tyr Phe Asp Val Trp Gly
225 230 235 240
Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 371
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C3重链可变区序列
<400> 371
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Ser Thr Phe Ser Gly Asn Thr Asn Phe Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Tyr Tyr Gly Pro Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 372
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C3重链可变互补决定区1(CDR1)序列
<400> 372
Asp Tyr Ala Met Asn
1 5
<210> 373
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C3重链可变互补决定区2(CDR2)序列
<400> 373
Val Ile Ser Thr Phe Ser Gly Asn Thr Asn Phe Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 374
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C3重链可变互补决定区3(CDR3)序列
<400> 374
Ser Asp Tyr Tyr Gly Pro Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 375
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C3轻链可变区序列
<400> 375
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Thr Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr
<210> 376
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C3轻链可变互补决定区1(CDR1)序列
<400> 376
Arg Ser Ser Gln Thr Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 377
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C3轻链可变互补决定区2(CDR2)序列
<400> 377
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 378
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C3轻链可变互补决定区3(CDR3)序列
<400> 378
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Phe Thr
1 5
<210> 379
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C8重链可变区序列
<400> 379
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Ser Gly Gly Thr Tyr Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Gly Asp Asn Tyr Tyr Glu Tyr Trp Gly Lys Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 380
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C8重链可变互补决定区1(CDR1)序列
<400> 380
Gly Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 381
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C8重链可变互补决定区2(CDR2)序列
<400> 381
Thr Ile Ser Ser Gly Gly Thr Tyr Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 382
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C8重链可变互补决定区3(CDR3)序列
<400> 382
Leu Gly Gly Asp Asn Tyr Tyr Glu Tyr
1 5
<210> 383
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C8轻链可变区序列
<400> 383
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ile Arg
85 90 95
Glu Leu Thr Arg Ser Glu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr
<210> 384
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C8轻链可变互补决定区1(CDR1)序列
<400> 384
Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met
1 5 10
<210> 385
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C8轻链可变互补决定区2(CDR2)序列
<400> 385
Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 386
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化C8轻链可变互补决定区3(CDR3)序列
<400> 386
Gln His Ile Arg Glu Leu Thr Arg Ser Glu
1 5 10

Claims (20)

1.一种抗体或抗体片段，其具有衍生自与具有以下序列的肽结合的抗体序列的序列：
(i)MUC1的PSMGFR区；
(ii)SEQ ID NO：4所示的PSMGFR肽；
(iii)PSMGFR N+20/C-22，具有SNIKFRPGSVVVQLTLAFREGTINVHDVETQFNQYKTEAASRY(SEQID NO:5)的氨基酸序列的肽；
(iv)PSMGFR N+12/C-22，具有SVVVQLTLAFREGTIN VHD VETQFN Q YKTE A AS RY(SEQID NO:6)的氨基酸序列的肽；
(v)PSMGFR N+9/C-30，具有VQLTLAFREGTINVHDVETQFNQY(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列的肽；
(vi)PSMGFR N+20/C-41，具有SNIKFRPGSVVVQLTLAFREGTIN(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列的肽；
(vii)PSMGFR N+20/C-27，具有SNIKFRPGSVVVQLTLAFREGTINVHDVETQFNQYKTE(SEQ IDNO:9)的氨基酸序列的肽；或
(viii)PSMGFR N+9/C-9，具有VQLTLAFREGTINVHDVETQFNQYKTEAASRYNLTISDVSVSDVP(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列的肽。
2.一种抗体或抗体片段，具有衍生自以下序列的序列：18B4、18G12、20A10、25E6、28F9、1E4、29H1、31A1、32C1、45C11、3C5、8A9、17H6、39H5。
3.一种抗体或抗体片段，含有以下的CDR：18B4、18G12、20A10、25E6、28F9、1E4、29H1、31A1、32C1、45C11、3C5、8A9、17H6、39H5。
4.一种抗体或抗体片段，具有衍生自以下序列的序列：MNC2或MNE6。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的抗体，其连接成像剂、染料、荧光体、生色剂或任何其他使所述抗体光学、视觉、电或放射性可检测的实体。
6.根据前述权利要求1-4中任一项所述的抗体，其中，所述抗体是人的、人源化的、非人的、兔的、山羊的、驴的、鼠的、啮齿动物的、骆驼科的、美洲驼的或羊驼的。
7.一种诊断癌症的方法，包括使生物学样品与权利要求5所述的抗体或抗体片段接触。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，诊断测试在体外进行。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，诊断测试在体内进行。
10.根据权利要求7所述的方法，其中，诊断测试对可以是一个或多个细胞或组织的样品进行，包括以下步骤：使所述样品与一种或多种抗MUC1*抗体接触；检测所述抗体的存在；将与所述样品结合的抗体的量或模式与结合正常样品的抗体的量或模式比较；和确定与患者样品结合的抗体量大于与正常样品结合的抗体量，或结合模式不限于顶端边界，以及推断患者患有MUC1*阳性癌症。
11.一种确定采用MUC1*靶向治疗剂治疗以MUC1异常表达为特征的癌症或癌症转移患者的适合性的方法，所述方法包括使诊断或疑似患有癌症的患者的细胞或组织与一种与受切形式的MUC1结合的抗体接触，其中所述抗体与受切形式的MUC1的特异性结合的存在指示MUC1*靶向治疗剂适合用于治疗所述患者。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述抗体是具有衍生自与具有以下序列的肽结合的抗体序列的序列的抗体或抗体片段：
(i)MUC1的PSMGFR区；
(ii)SEQ ID NO：4所示的PSMGFR肽；
(iii)PSMGFR N+20/C-22，具有SNIKFRPGSVVVQLTLAFREGTINVHDVETQFNQYKTEAASRY(SEQID NO:5)的氨基酸序列的肽；
(iv)PSMGFR N+12/C-22，具有SVVVQLTLAFREGTIN VHD VETQFN Q YKTE AAS RY(SEQ IDNO:6)的氨基酸序列的肽；
(v)PSMGFR N+9/C-30，具有VQLTLAFREGTINVHDVETQFNQY(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列的肽；
(vi)PSMGFR N+20/C-41，具有SNIKFRPGSVVVQLTLAFREGTIN(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列的肽；
(vii)PSMGFR N+20/C-27，具有SNIKFRPGSVVVQLTLAFREGTINVHDVETQFNQYKTE(SEQ IDNO:9)的氨基酸序列的肽；或
(viii)PSMGFR N+9/C-9，具有VQLTLAFREGTINVHDVETQFNQYKTEAASRYNLTISDVSVSDVP(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列的肽。
13.根据权利要求11所述的方法，其中，所述MUC1*靶向治疗剂包含具有衍生自与具有以下序列的肽结合的抗体序列的序列的抗体或抗体片段：
(i)MUC1的PSMGFR区；
(ii)SEQ ID NO：4所示的PSMGFR肽；
(iii)PSMGFR N+20/C-22，具有SNIKFRPGSVVVQLTLAFREGTINVHDVETQFNQYKTEAASRY(SEQID NO:5)的氨基酸序列的肽；
(iv)PSMGFR N+12/C-22，具有SVVVQLTLAFREGTIN VHD VETQFN Q YKTE A AS RY(SEQID NO:6)的氨基酸序列的肽；
(v)PSMGFR N+9/C-30，具有VQLTLAFREGTINVHDVETQFNQY(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列的肽；
(vi)PSMGFR N+20/C-41，具有SNIKFRPGSVVVQLTLAFREGTIN(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列的肽；
(vii)PSMGFR N+20/C-27，具有SNIKFRPGSVVVQLTLAFREGTINVHDVETQFNQYKTE(SEQ IDNO:9)的氨基酸序列的肽；或
(viii)PSMGFR N+9/C-9，具有VQLTLAFREGTINVHDVETQFNQYKTEAASRYNLTISDVSVSDVP(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列的肽。
14.根据权利要求11所述的方法，其中，所述MUC1*靶向治疗剂是癌症免疫疗法。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述MUC1*靶向治疗剂处于CAR T中。
16.根据权利要求14所述的方法，其中，所述MUC1*靶向治疗剂处于BiTE中。
17.根据权利要求11所述的方法，其中，所述MUC1*靶向治疗剂是ADC(抗体药物偶联物)。
18.根据权利要求11所述的方法，其中，包含治疗剂的抗体和用于诊断测试的抗体结合相同的肽。
19.根据权利要求11所述的方法，其中，包含治疗剂的抗体源自诊断测试中使用的抗体。
20.根据权利要求11所述的方法，其中，包含治疗剂的抗体是诊断测试中使用的抗体。
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