CN112255335B - 用于区分良性和恶性卵巢肿瘤的血浆代谢标志物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体为一种用于区分良性和恶性卵巢肿瘤的血浆代谢标志物及其应用。本发明提供了全新的用于区分良性和恶性（交界性+恶性）卵巢肿瘤的血浆诊断标志物组合，还可用于区分良性和早期恶性卵巢肿瘤（交界性+恶性），具有准确性高、灵敏度高的特点，训练集AUC分别达到0.876，验证集AUC为0.896。早期诊断训练集AUC为0.847，验证集AUC为0.988，优于CA125效果（AUC:训练集：0.733；验证集：0.893）。标志物组合属于血浆小分子代谢物，具有无创的优点。

Description

用于区分良性和恶性卵巢肿瘤的血浆代谢标志物及其应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种用于区分良性和恶性卵巢肿瘤的血浆代谢标志物及其应用。
背景技术
卵巢癌(OC)是妇科恶性肿瘤中最致命的癌症之一，全世界有294,414例新的卵巢癌病例和184,799例卵巢癌死亡病例。由于发病隐匿，缺乏普查和早期诊断等行之有效的措施，因此在80％的女性中在诊断时已经属于晚期。卵巢癌的存活率与肿瘤的分期高度相关。早期卵巢癌和晚期卵巢癌的5年生存率显着不同。FIGO I期患者的5年生存率高达92％，而FIGO IV期患者的5年生存率仅为5％。因此，早期诊断是改善卵巢癌预后的有效方法。
目前女性生殖系统恶性肿瘤的诊断方法主要依赖于典型症状和筛查试验，例如妇科检查、超声检查及肿瘤标记物。目前临床用于卵巢癌或卵巢癌早期检测的标志物主要是血清CA125、HE4等，将CA125(一种糖蛋白)作为卵巢癌及卵巢癌早期诊断的唯一指标仍有一定的局限性，在良性疾病和其他恶性肿瘤中亦会升高。人附睾蛋白4(HE4)是一种新的肿瘤标志物，其用于卵巢良恶性肿瘤鉴别诊断的价值优于CA125，应用HE4与CA125联合检测恶性肿瘤比单独使用任一标志物更为准确。但目前临床上应用的指标其特异性和敏感性尚不尽人意，因此有必要为卵巢癌的诊断及早期诊断开发新型的生物标志物或模型。且目前没有简单方便的手段来诊断是否患有卵巢疾病(良性肿瘤、交界性肿瘤和恶性肿瘤)，也没有生物标志物来区分交界性卵巢肿瘤和恶性卵巢肿瘤，因此有必要去探索这两个方面的生物标志物。
作为肿瘤的标志之一，在过去的几十年中人们一直强调代谢改变。代谢组学是一个高通量生物分析方法，旨在对存在任何生物系统或任何特定生理状态的小分子(分子量小于1500道尔顿)进行鉴定和定量，是对生物系统中内源性小分子代谢物的全面评估，具有识别各种疾病中重要的代谢变化的潜力。它已被用于寻找新的诊断标志物并探索卵巢癌和其他癌症的发病机制。这些研究表明，探索生物样品的代谢特征可以促进卵巢癌的临床诊断，并且有助于理解卵巢癌的潜在生物学机制。
目前，卵巢癌的代谢组学研究还有许多不足，本领域迫切需要对卵巢癌代谢组学，尤其是卵巢癌生物标志物进行进一步的研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种区分良恶性卵巢肿瘤的小分子标志物及其应用。本发明采用血浆代谢标志物检测，能够通过无创手段区分卵巢良性肿瘤和卵巢恶性肿瘤，并对卵巢恶性肿瘤进行早期诊断，准确性高、灵敏度高。
本发明的技术方案具体介绍如下。
一种血浆代谢标志物在制备区分卵巢良性肿瘤和卵巢恶性肿瘤，以及用于卵巢癌早期诊断诊断试剂中的应用，诊断试剂中包括血浆代谢标志物，血浆代谢标志物包括5'-O-甲基髓鞘(5'-O-Methylmelledonal)、色氨酸-酪氨酸(Tryptophyl-Tyrosine)、3,4-二羟基扁桃酸(3,4-Dihydroxymandelic acid)、葡糖酸A(Lucidenic acid A)和2-反式,4-顺式-癸二烯酰肉碱(2-trans,4-cis-Decadienoyl carnitine)。
本发明中，诊断试剂通过检测受试者血浆中血浆代谢标志物的浓度来诊断区分卵巢良性肿瘤和卵巢恶性肿瘤，以及用于卵巢癌早期诊断。
本发明中，诊断试剂中还包括CA125。
本发明中，诊断试剂基于化学分析法或质谱法检测血浆代谢标志物的浓度。
本发明中，相比于卵巢良性肿瘤患者，卵巢恶性肿瘤患者血浆中的葡糖酸A和2-反式,4-顺式-癸二烯酰肉碱的浓度显著增加，卵巢恶性肿瘤患者血浆中的5'-O-甲基髓鞘、色氨酸-酪氨酸和3,4-二羟基扁桃酸的浓度显著降低。
本发明的有益效果是：
(1)本发明基于5'-O-甲基髓鞘(5'-O-Methylmelledonal)、色氨酸-酪氨酸(Tryptophyl-Tyrosine)、3,4-二羟基扁桃酸(3,4-Dihydroxymandelic acid)、葡糖酸A(Lucidenic acid A)、2-反式,4-顺式-癸二烯酰肉碱(2-trans,4-cis-Decadienoylcarnitine)，可以从良性卵巢肿瘤中诊断恶性卵巢肿瘤(交界性+恶性)，以及对早期卵巢癌进行诊断；本发明基于上述5个血浆指标建立的从良性卵巢肿瘤中诊断恶性卵巢肿瘤(交界性+恶性)的SVM模型，seed＝520，gamma＝0.1，cost＝10，AUC为0.876，cut-off为0.72，灵敏度为87.36％，特异性为62.86％。用于恶性卵巢肿瘤的早期诊断时，AUC为0.847,灵敏度为80.77％，特异性为62.86％，显著高于CA125(AUC:0.733；cut-off：35U/ml；灵敏度：69.23％；特异性：65.71％)。在验证组中，数学诊断模型预测恶性卵巢肿瘤(交界性+恶性)AUC为0.896，灵敏度为86.36％，特异性为78.57％。而其预测早期卵巢癌AUC为0.988，灵敏度为100％，特异性达78.57％，效果优于CA125单独使用。
(2)本发明基于上述5个血浆指标和血液CA125可以从良性卵巢肿瘤中诊断恶性卵巢肿瘤(交界性+恶性)，以及对早期卵巢癌进行诊断；本发明建立的基于上述5个血浆指标和血液CA125从良性卵巢肿瘤中诊断恶性卵巢肿瘤(交界性+恶性)的SVM模型，seed＝520，gamma＝0.1，cost＝10，AUC为0.972，cut-off为0.71，灵敏度为93.10％，特异性为91.43％，显著优于5个代谢物的模型和CA125单独使用的诊断效果。用于恶性卵巢肿瘤的早期诊断时，AUC为0.922,灵敏度为80.77％，特异性高达91.43％，显著高于5个代谢物的模型和单独CA125。在验证组中，数学诊断模型预测恶性卵巢肿瘤(交界性+恶性)AUC为0.932，灵敏度为90.91％，特异性为92.86％。而其预测早期卵巢癌AUC为1，灵敏度为100％，特异性达92.86％，效果优于5个代谢物的模型和单独CA125。
附图说明
图1示出了以5种血浆代谢物特征构建的SVM分类器、以5种血浆代谢物特征和CA125构建的SVM分类器在发现集和验证集中的接收者操作特征分析曲线(ROC)，用于检验模型区分良性卵巢肿瘤和恶性卵巢肿瘤(交界性和恶性)的分类性能。
图2示出了以5种血浆代谢物特征构建的SVM分类器、以5种血浆代谢物特征和CA125构建的SVM分类器在发现集和验证集中的接收者操作特征分析曲线(ROC)，用于检验模型区分良性卵巢肿瘤和早期恶性卵巢肿瘤(交界性和恶性)的分类性能。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明的技术方案具体介绍如下。
实施例1
1.参与者和研究设计
共招募了420名原发性卵巢癌(OC)、良性卵巢肿瘤、交界性卵巢肿瘤和正常供体的患者。参与者的尿液和血浆样本于2016年9月至2018年5月收集，年龄在14至84岁之间。入选患者没有接受任何放、化疗，也没有患有代谢性疾病，包括但不限于肝脏疾病、糖尿病和肾脏疾病。此外，也排除了服用被证明会改变代谢的药物的患者。本研究中的所有卵巢癌患者均接受了手术，并由至少两位病理学家进一步确认诊断。我们项目的发现集包括326份样本(血浆和尿液分别：正常对照40份，良性36份，交界性13份，恶性74份。其中，148名参与者的血浆和尿液样本配对)。采用外部队列(血浆：36名正常对照，14名良性，1名交界性，21名恶性；尿液：40名正常对照，45名良性，7名交界性，76名恶性)作为验证组。
早晨空腹血用Vacutainer管采集，用15ml尿管采集空腹初尿中段(正常对照组仅空腹尿)。将血样在室温下保存30min，进行凝固。将凝固后的血样在4℃下以3000转/分的速度离心10min，得到上清血浆，分装到1.5ml离心管中。将血样在-80℃下快速保存，直至进行UPLC-QTOF/MS分析。尿液收集后半小时内暂存于4℃冰箱，然后在-80℃离心，直至进行UPLC-QTOF/MS分析。然后在4℃下以4000转/分的速度离心10分钟。最后将上清液转移到5ml离心管中，在-80℃下保存。
2.HPLC-MS分析
2.1样品制备
在10mL聚丙烯瓶中加入400μL血浆或尿液，然后加入200μL 5％(v/v)的H3PO4，用力搅拌30s。随后，加入200μL 5％(v/v)的H3PO4，用力搅拌30s。然后，向样品中先后加入4mL盐溶液和4mL有机溶剂，并在每一步后用涡旋机混合30s。将混合液离心10min(3000rpm)。将上清液(4mL)转移到5mL小瓶中，在稳定的氮气下干燥。干燥后的样品进一步用1ml异丙醇进行脱盐处理。离心后，将上清液转移到1.5mL小瓶中并干燥。将血浆残渣溶于50μL15％乙腈和0.2％FA以及30μL DCM中，将尿液残渣溶于80μL 15％乙腈和0.2％FA以及40μL DCM中。然后离心40min(15000rpm)。将上清液转移到干净的样品瓶中进行样品注射。将下相15μl转移到1.5mL小瓶中，干燥。残余物溶于50μL 60％乙腈和0.2％FA中,然后将2μl注入UPLC-QTOF系统中进行分析。为了监测样品制备的稳健性和仪器分析的稳定性,我们从20％的随机筛选样品中抽取等量的血浆/尿液,制备质控样品。质控样品的前处理与真实样品一致。
2.2液相色谱-质谱法
采用安捷伦1290Infinity液相色谱系统与安捷伦G6200系列飞行时间质谱仪(美国安捷伦公司)联用,对发现集和验证集中的血浆极性样品(PU)、血浆非极性样品(PL)、尿液极性样品(UU)、尿液非极性样品(UL)进行基于非靶向分析的代谢谱分析。采用AgilentPoroshell 120 EC-C18(50mm×2.1mm,2.7μm)色谱柱进行分离。流动相为溶剂A、0.5％FA和溶剂B、乙腈。上相采用的梯度如下：0-5min，2-20％B，5-9min，20-80％B，9-10min，80-100％B，10-12.5min，100％B，12.5-15min，2％B，流速为0.3mL/min，进样量为5μL。下相应用的梯度如下：0-4min，20-70％B，4-10min，70-100％B，10-12.5min，100％B，12.5-15min，20％B，流速为0.3mL/min，进样量为2μL。ESI-MS实验源条件如下：雾化器压力，40psi；干燥气体，9.0L/min；气体温度，350℃。毛细管电压设置为3.5kV，脱脂器电压为65V，上相质量扫描速率为100-1500m/z，下相质量扫描速率为100-1200m/z，数据采集采用Agilent MassHunter工作站软件。
发现组和验证组中的疾病样品和正常对照样品在运行顺序上交替进行,以避免批次效应。此外,每组20个真实样品后,将质控样品插入分析序列。
3.数据统计与分析
将UPLC-QTOF获得的原始数据导入XCMS进行预处理,包括色谱峰提取、峰型匹配、保留时间校正、缺失值填充等。结果数据包括保留时间、M/Z值和归一化峰面积。进一步的数据预处理包括中位数归一化、缺失值估计、log2转换和Pareto缩放，利用R-3.5.3使特征更具可比性。在20％或以上的样本中遗漏的变量或在质控样本中变异系数大于30％的变量被从进一步的统计分析中删除。缺失值(即0)用1/2最小值代替。采用Pareto缩放的无监督的主成分分析(PCA)模型来评估各组间的整体代谢组改变，并监测研究的稳定性。采用Pareto缩放的正交偏最小平方判别分析(OPLS-DA)的监督模型，以最大限度地扩大组间的距离，并根据其变量在投影中的重要性(VIP)确定对分类有重要贡献的重要变量。进行了1000次换元检验，以获取模型的过拟合风险。非参数检验(Wilcoxon秩和检验)用于评估变量的重要性。误发现率(FDR)校正用于估计假阳性的几率，并校正多重假设检验。
使用R-Studio软件进行单变量分析。采用基于Benjamin-Hochberg的假发现率的Wilcoxon Mann-Whitney检验进行统计分析，设定P<0.05和假发现率<0.05为显著性水平。"项目中的中的变量重要性"(variable importance in the projection，VIP)值>1和FDR<0.1为正常对照组与良性卵巢肿瘤、交界性卵巢肿瘤和卵巢癌之间的差异代谢物的阈值。VIP>1和P值<0.05为良性卵巢肿瘤、交界性卵巢肿瘤和卵巢癌之间差异代谢物的阈值。随后，在HMDB数据库(http://www.hmdb.ca)中搜索差异代谢特征的m/z值，根据质谱二次片段信息进一步确定代谢物。根据差异代谢物，采用支持向量机(Support Vector Machine，SVM)建立模型，两个模型参数seed＝520，gamma＝0.1，cost＝10。采用接收操作特征曲线(ROC)对分类分析结果进行评价。通过计算灵敏度和特异性分类效果进行评价。通过HMDB(http://www.hmdb.ca)搜索差异代谢物的类别。
灵敏度＝真阳性/(真阳性+假阴性)
特异性＝真阴性/(真阴性+假阳性)
4.结果讨论
用于区分良性和恶性卵巢肿瘤(交界性+恶性)的血浆代谢标志物组合，包括5'-O-甲基髓鞘(5'-O-Methylmelledonal)、色氨酸-酪氨酸(Tryptophyl-Tyrosine)、3,4-二羟基扁桃酸(3,4-Dihydroxymandelic acid)、葡糖酸A(Lucidenic acid A)、2-反式,4-顺式-癸二烯酰肉碱(2-trans,4-cis-Decadienoyl carnitine)五个代谢物特征，具体如表1所示：
表1
Figure BDA0002705539660000051
Figure BDA0002705539660000061
在上述生物标志物中，相比于良性卵巢肿瘤，恶性卵巢肿瘤(交界性+恶性)患者血浆中浓度显著增加的是：葡糖酸A(Lucidenic acid A)、2-反式,4-顺式-癸二烯酰肉碱(2-trans,4-cis-Decadienoyl carnitine)两个代谢物特征；恶性卵巢肿瘤(交界性+恶性)患者血浆中浓度显著降低的是：5'-O-甲基髓鞘(5'-O-Methylmelledonal)、色氨酸-酪氨酸(Tryptophyl-Tyrosine)、3,4-二羟基扁桃酸(3,4-Dihydroxymandelic acid)三个代谢物特征。
基于上述标志物，用于从良性卵巢肿瘤中诊断恶性卵巢肿瘤(交界性+恶性)的支持向量机(SVM)模型参数为seed＝520,gamma＝0.1,cost＝10,变量为血浆中的5'-O-甲基髓鞘(5'-O-Methylmelledonal)、色氨酸-酪氨酸(Tryptophyl-Tyrosine)、3,4-二羟基扁桃酸(3,4-Dihydroxymandelic acid)、葡糖酸A(Lucidenic acid A)、2-反式,4-顺式-癸二烯酰肉碱(2-trans,4-cis-Decadienoyl carnitine)，阈值大于0.72时定义为恶性卵巢肿瘤(交界性+恶性)，反之则为良性卵巢肿瘤。此模型也可用于早期卵巢癌的诊断。
基于上述标志物和CA125，用于从良性卵巢肿瘤中诊断恶性卵巢肿瘤(交界性+恶性)的支持向量机(SVM)模型参数为seed＝520,gamma＝0.1,cost＝10,变量为血浆中的5'-O-甲基髓鞘(5'-O-Methylmelledonal)、色氨酸-酪氨酸(Tryptophyl-Tyrosine)、3,4-二羟基扁桃酸(3,4-Dihydroxymandelic acid)、葡糖酸A(Lucidenic acid A)、2-反式,4-顺式-癸二烯酰肉碱(2-trans,4-cis-Decadienoyl carnitine)、CA125，阈值大于0.71时定义为恶性卵巢肿瘤(交界性+恶性)，反之则为良性卵巢肿瘤。此模型也可用于早期卵巢癌的诊断。
本发明基于5'-O-甲基髓鞘(5'-O-Methylmelledonal)、色氨酸-酪氨酸(Tryptophyl-Tyrosine)、3,4-二羟基扁桃酸(3,4-Dihydroxymandelic acid)、葡糖酸A(Lucidenic acid A)、2-反式,4-顺式-癸二烯酰肉碱(2-trans,4-cis-Decadienoylcarnitine)这5个血浆指标建立的从良性卵巢肿瘤中诊断恶性卵巢肿瘤(交界性+恶性)的SVM模型，AUC为0.876，cut-off为0.72，灵敏度为87.36％，特异性为62.86％。用于恶性卵巢肿瘤的早期诊断时，AUC为0.847，灵敏度为80.77％，特异性为62.86％，显著高于CA125(AUC:0.733；cut-off：35U/ml；灵敏度：69.23％；特异性：65.71％)。在验证组中，数学诊断模型预测恶性卵巢肿瘤(交界性+恶性)AUC为0.896，灵敏度为86.36％，特异性为78.57％。而其预测早期卵巢癌AUC为0.988，灵敏度为100％，特异性达78.57％，效果优于CA125单独使用。
本发明基于上述5个血浆指标和血液CA125建立的从良性卵巢肿瘤中诊断恶性卵巢肿瘤(交界性+恶性)的SVM模型，AUC为0.972，cut-off为0.71，灵敏度为93.10％，特异性为91.43％，显著优于5个代谢物的模型和CA125单独使用的诊断效果。用于恶性卵巢肿瘤的早期诊断时，AUC为0.922,灵敏度为80.77％，特异性高达91.43％，显著高于5个代谢物的模型和单独CA125。在验证组中，数学诊断模型预测恶性卵巢肿瘤(交界性+恶性)AUC为0.932，灵敏度为90.91％，特异性为92.86％。而其预测早期卵巢癌AUC为1，灵敏度为100％，特异性达92.86％，效果优于5个代谢物的模型和单独CA125。

Claims (5)

1.一种血浆代谢标志物在制备区分卵巢良性肿瘤和卵巢恶性肿瘤，以及用于卵巢癌早期诊断的诊断试剂中的应用，其特征在于，诊断试剂中包括血浆代谢标志物，血浆代谢标志物包括5'-O-甲基髓鞘、色氨酸-酪氨酸、3,4-二羟基扁桃酸、葡糖酸A和2-反式,4-顺式-癸二烯酰肉碱。
2.根据权利要求1 所述的应用，其特征在于，诊断试剂中还包括CA125。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，诊断试剂通过检测受试者血浆中血浆代谢标志物的浓度来诊断区分卵巢良性肿瘤和卵巢恶性肿瘤，以及用于卵巢癌早期诊断。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，诊断试剂基于化学分析法或质谱法检测血浆代谢标志物的浓度。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，相比于卵巢良性肿瘤患者，卵巢恶性肿瘤患者血浆中的葡糖酸A和2-反式,4-顺式-癸二烯酰肉碱的浓度显著增加，卵巢恶性肿瘤患者血浆中的5'-O-甲基髓鞘、色氨酸-酪氨酸和3,4-二羟基扁桃酸的浓度显著降低。
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