CN112216346A - 预测血液稀释风险值的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种利用数值模型的临床决策支持系统，该数值模型动态描述血液循环的血液稀释。基于测得凝血数据并可以基于其他患者信息，基于特定蛋白浓度的计算预测止血剂平衡的丢失。此外，计算装置将人类血液蛋白浓度的计算值中的至少一些转换成描述凝结和/或栓塞和/或出血的风险值。向用户显示该风险值的时间发展。

Description

预测血液稀释风险值的方法
本申请是申请日为2012年6月14日、发明名称为“预测血液稀释风险值的方法”的专利申请201280029245.6的分案申请。
技术领域
本发明涉及临床决策支持系统。集体而言，本发明涉及预测第一血液循环的血液稀释风险值的方法，涉及用于预测并显示血液稀释风险值的临床决策支持系统，用于预测并显示血液稀释风险值的程序单元以及计算机可读介质。
背景技术
由于止血系统对手术切口的反应，进行手术的患者会经历失血以及凝血蛋白浓度降低。除此之外，肝素类化合物可以抑制患者的凝血系统以防止栓塞。通过血浆输入、输液、蛋白替代解决方案等应对失血以及凝血蛋白浓度降低。保持进行手术的患者的安全止血平衡的这一挑战是非常困难的，并且存在多个策略应对这种挑战。
在手术期间，通过例如红细胞压积测定、血压测量和多个凝血试验(例如血栓弹性测定、INR、aPTT)监测患者的凝血状态。当然也监测向患者施予的(血液)产品的量。在目前的实践中，监测值指示何时患者失去止血平衡(例如其凝血潜力已经低得十分危险)，基于此实施对策(例如施予蛋白替代品)。
如上文所述的工作方法的缺点是仅当患者已经失去平衡的时候才采取对策，且仅当止血平衡开始在另一方向翻转的时候才停止对策。
发明内容
可以将提供改进的血液稀释分析视为本发明的目的。
需要分析失血和血液凝血蛋白的浓度下降，并在被分析的血液循环失去平衡之前提供准确的对策。此外，需要为用户提供何时必须停止对策的信息，并在被分析的血液循环的止血剂平衡开始在另一方向翻转之前为用户提供所述信息。
本发明满足了这些需求。
本发明的目的是通过独立权利要求的主题解决的。在从属权利要求中包含了进一步的实施例和进一步的优点。
应注意，下文中描述的本发明实施例类似地涉及方法、系统、程序单元以及计算机可读介质。换言之，将相对于涉及预测第一血液循环的血液稀释风险值的方法的实施例描述的特征应当被理解为由本发明的对应系统、程序单元和计算机可读介质包括或实施，反之亦然。特别地，根据本发明的临床决策支持系统能够以这样的方式被配置，即能够由所述临床决策支持系统执行本发明的所有下述方法实施例。
根据本发明的示范性实施例，提出了一种预测第一血液循环的血液稀释风险值的方法。该方法包括提供描述在第一时间点所述第一血液循环的止血状况的测得凝血数据并将所述测得凝血数据用作数值模型的输入的步骤。所述数值模型被定义为所述第一血液循环的血液稀释的数学和动态表示。换言之，该数值模型描述被研究或分析的血液循环的血液稀释状况或血液稀释发展。该方法还包括借助所述数值模型并基于用作所述数值模型的输入的所述测得凝血数据对所述止血状况的时间发展进行模拟的步骤。此外，计算人类血液蛋白的浓度值作为所述模拟的输出。此外，由本方法将人类血液蛋白的计算的浓度值中的至少一些转换成风险值，所述风险值描述所述第一血液循环的凝结和/或栓塞和/或出血的风险。
换言之，该方法被配置为基于测得凝血数据提供计算的风险值，此外该方法额外被配置为基于数值模型的模拟提供预测风险值。
换言之，本文使用的数值模型描述了一种状况：其中，由于因为止血系统由例如切口引起的反应而造成的失血或血液凝血蛋白的浓度下降，血液循环经历血液稀释。
此外，也可以在本发明的背景中将术语“计算蛋白浓度”理解为计算由至少两种不同蛋白形成的络合物的浓度或计算蛋白，例如血纤维蛋白纤维的质量-长度比。
提供测得凝血数据的步骤例如可以通过向图形用户接口输入多个已经提供给血液循环的输液单位而实现，或者可以实现为向图形用户接口提供应用于血液循环的测试的测得的测试值，例如INR、aPTT、血栓弹性测定(幅度)或血栓弹性测定(滞后时间)测试值。这样的图形用户接口可以与执行本方法的临床决策支持系统连接或包含其中。用户可以向计算装置提交先前示范性提到的数据，以允许执行上文和下文中所述的对应模拟。
此外，“转换”步骤可以基于给定的转换规则被执行，并可以相对于风险值的期望具体实施例被执行，所述风险值例如是指示假想伤口愈合速度的风险值。在下文中，将参考图6更详细地解释这种情况。
此外，可以将术语“止血状况”理解为与血液循环的血液稀释状态同义地被使用。换言之，本文提出的数值模型使得用户能够计算并预测被分析的血液循环的当前和将来血液稀释状态，并将将来血液稀释状态转换成风险值，即血液稀释风险值。
此外，应当在本发明的背景中将术语“计算值中的至少一些”理解为，如果期望，能够仅转换人类血液蛋白的至少一个浓度值。然而，所述术语包括人类血液蛋白的多个浓度。
具体地，在本发明中可以将术语“人类血液蛋白”理解为还包括凝血蛋白。
通常，可以将风险值视为血液稀释风险值。可以将风险值实现为0和1之间的值，或者可以实现为显示的颜色，该颜色相对于当前潜在预测风险可以具有不同的细微差别。然而，在本发明的范围中应当包括风险值的其他不同表示。
在这一以及每个其他示范性实施例中，可以将术语“计算”理解为利用模型，例如本文所述的数学模型，进行模拟。
重要的是，所提出的用于进行预测的方法不需要与患者进行任何接触，因为它纯粹基于数学模型。
换言之，所提出的方法基于生物化学模型利用了计算机模型，在下文中将利用特定实施例进行解释。该模型可以使用生物医学知识和试验，可以使用测得的被监测测试值，即所提供的凝血数据，像例如上文给出的输液单位的数量和其他患者信息，以预测涉及在其发生前凝结和/或栓塞和/或流血风险的血液稀释状态。换言之，当给予输液时，血液将被稀释。本发明预测的是患者是否会因为稀释而处于风险中。
可以由计算和预测的血液稀释风险值向用户显示稀释的这种预测的危险状态，该血液稀释风险值是由模型基于计算和预测的血液蛋白浓度产生的。此外，该方法可以包括计算每种可用对策的对应预期效果。可以由图形用户接口向用户提供解决方案，图形用户接口可以链接到医院信息系统。因此，本方法提供了对患者稳定性的连续估计，如果期望，当患者将有危险变得不稳定时提供警报，并可以建议最优对策。
根据本发明的另一示范性实施例，该方法包括如下步骤：基于假设的第一对策计算第一预测风险值，基于假设的第二对策计算第二预测风险值，比较第一预测风险值和第二预测风险值，并且从第一对策和第二对策中推荐提供更低风险值的对策。
根据本发明的另一示范性实施例，计算人类血液蛋白的浓度值是生成所述人类血液蛋白的浓度的预测时间发展作为模拟的输出。
在另一步骤中，可以将所述浓度的所生成的时间发展转换成风险值的时间发展，可以将其额外地以图形方式显示给用户。换言之，提出的实施例可以使用凝血蛋白的预测时间系列，以转换成风险值。
根据本发明的另一示范性实施例，所述人类血液蛋白的计算的浓度值是k种不同蛋白的m个值，所述方法还包括从m个值中选择n个值的步骤。其中，k、m和n是整数，n和m彼此的关系如下：n<m。此外，仅考虑将所述n个值转换成所述风险值。
换言之，上文提出的示范性实施例可以自动仅选择人类血液蛋白的计算和预测浓度的子集，以进一步处理成风险值。因此，提出了计算风险值的快速且精确的方式。
可以给出特定的标准以定义阈值，定义是否选择蛋白值。这样的阈值可以存储于例如数据库中，并且提出的方法可以将人类血液蛋白的计算浓度与从该数据库检索的值进行比较。
此外，可以计算每种不同蛋白的超过一个浓度值。在这种情况下，以下将为真：m>k。
此外，可以计算且预测每种蛋白的每个浓度的时间发展。根据所述发展，之后可以选择m个值中的n个值。
然而，在上述情况的每种中，对于本示范性实施例的m、n和k，仅考虑n个值用于预测和计算风险值。
根据本发明的另一示范性实施例，该方法包括在图形用户接口上图形显示风险值的时间发展的步骤。
从图8可以获悉，本实施例为用户提供了如下优点：能够以说明性方式收集关于风险值将来发展的信息。因此，能够通过观察风险值的时间发展的图形表示由用户做出快速和可靠的决策。因此，根据本发明的另一示范性实施例，该方法可以包括在转换期间或之外计算血液稀释风险值的时间发展的步骤。如果期望，可以在x和y图中显示风险值的这种时间发展，其中，x轴描绘时间，y轴描绘血液循环的凝结和/或栓塞和/或出血的血液稀释风险值。换言之，风险值被示为时间的函数。
根据另一示范性实施例，借助数值模型的状态变量的数值函数，将人类血液蛋白的浓度值中的至少一些转换成所述风险值。
此外，所述状态变量可以用于描述或定义关于血液稀释的危险区或危险级别。例如可以将这样的状态变量实现为在凝血过程中起作用的蛋白的浓度。可以将这样的危险级别或患者稳定性评分实现为总计变量，该总计变量为数值函数。该数值模型可以用于识别血液稀释状况中一组最敏感的状态变量，即其值的增减很小的那些蛋白浓度，可以用于确定凝血响应是过强，即栓塞风险，还是过弱，即过量出血风险。可以将不同的状态变量与两种不同风险相关，并且对风险的一些强烈影响可能是由于多个参数的组合。此外，能够将模型分析方法用于这样的灵敏度分析，并能够用于识别状态变量的面板。此外，能够通过临床研究估计数值函数的更确切定义，在所述临床研究中在出血和/或栓塞的情况下测量相关蛋白浓度的水平。换言之，在本实施例中数值模型的使用是双重式的。首先，为了识别状态变量的面板，其次为了预测这些状态变量动态值的预期发展，从而预测血液稀释状况期间的风险值。
根据另一示范性实施例，从包括以下蛋白的浓度的组选择所述数值模型的状态变量：α-2-巨球蛋白(A2M)、C4BP、凝血因子10(F10)、F11、F13、凝血酶原(F2)、组织因子、F5、F7、F8、F9、纤维蛋白原、血纤维蛋白、蛋白C、蛋白S、蛋白Z、与蛋白Z相关的蛋白抑制剂(ZPI)、α-1-抗-胰蛋白酶(AAT)、蛋白C抑制剂(PCI)、抗-凝血酶(ATIII)、PAI1、C1抑制剂(Clinh)、TAFI、TFPI、玻连蛋白、胞浆素、纤溶酶原、A2AP、血栓调节蛋白、uPA、tPA、蛋白的活化型F10a、F11a、F13a、凝血酶(F2a)、F5a、F7a、F8a、F9a、活化蛋白C和TAFIa，或其中，所述数值模型的状态变量是由至少两种前面引述的蛋白形成的络合物(例如FVa-FXa)的浓度，或其中，所述数值模型的状态变量是凝血中形成的血纤维蛋白纤维的质量长度比。此外，以下表1到3之一包括的每种蛋白可以是根据本实施例的状态变量。
根据另一示范性实施例，该方法还包括使用所述数值模型基于至少一个给定灵敏度阈值识别血液稀释状况中一组最敏感状态变量的步骤。
提出的实施例可以利用状态变量计算值与灵敏度阈值之间的比较。
能够通过灵敏度分析方法识别敏感的状态变量，该方法涉及一个或一组模型参数或模型输入的变化，以及对由模型参数或模型输入的变化造成的一个或多个模型输出的变化的分析。在止血模型中进行灵敏状态变量选择的情况涉及到模拟对特定触发的凝结响应，所述特定触发例如为血液中残余的蛋白暴露于血管壁中的伤口，更具体而言，暴露于伤口表面的组织因子蛋白。变化的模型输入是模型中使用的蛋白浓度状态变量的初始值，而观测到的输出能够是链接到凝结响应强度的任何模型特征，例如，血液第一次暴露于组织因子和凝结过程中产生的凝血酶(一种关键蛋白)超过诸如10nM的阈值的时刻之间的时间。
在灵敏度分析的最简单形式中，一个模型输入在其理论极限之内变化，而其他模型输入保持恒定，即局部灵敏度分析。可以将所得的模型输出的变化转换成针对一个改变的模型输入的灵敏度评分，即单个值，其中如果随着变化的模型输入模型输出变化很小，这个评分将很低，而当由变化的模型输入导致输出强烈变化时，这个评分很高。这样的评分也可以依赖于模型输入的变化与模型输出的变化之间的相关性，即随上升的模型输入一致上升的模型输出相比随上升的模型输入变化强烈但不规律的模型输出而言可以获得更高的灵敏度评分。局部灵敏度分析针对与状态变量相关的每种模型输入计算一个灵敏度评分；最高的灵敏度评分识别出最灵敏的状态变量。
在更复杂的全局灵敏度分析中，同时改变所有模型输入，例如状态变量的初始值。这种方法对固定模型输入的选择较不敏感(在局部灵敏度分析中，将所有模型输入，除一个之外，固定为选定值)，但具有这样的缺点，所选模型输出对所选模型输入变化的响应受到所有其他模型输入变化的影响。根据定义，这使得作为一个模型输入变化函数的模型输出的变化更加混乱。仍然能够将灵敏度评分作为例如模型输入和选定模型输出之间的相关系数来计算(也参见Frey,H.C.，Patil,S.R.，的《Identification and Review ofSensitivity Analysis Methods》(Risk Anal，2002年，22(3)：第553-578页))。
根据本发明的另一示范性实施例，该方法还包括提供关于在第二时间点第二血液循环的人类血液蛋白水平的数据作为参照蛋白水平的步骤。其中，在第二时间点第二血液循环经历出血和/或凝结和/或栓塞，其中，第二时间点在第一时间点之前。此外，该实施例包括使用所述提供的参照蛋白水平以转换成所述第一血液循环的风险值。
因此，第一血液循环可以与第二血液循环不同，因为参照蛋白水平通常可以用于不同患者。换言之，本实施例描述使用先前收集的信息的状况，在血液稀释期间，血液循环和凝血系统平均地可以如何反应。可以由临床决策支持系统从内部或外部数据存储器检索所述提供的数据，在数据存储器中存储了血液稀释期间的对应平均蛋白水平。通过比较相同蛋白的值，提供了对数值函数的估计。
也可以将本实施例用于在手术期间提供患者特异性观察。在这种情况下，第一血液循环和第二血液循环相同。因此，如果期望，作为参照蛋白水平，可以使用第一血液循环的数据，即来自较早时间点，来自相同患者的数据，在该较早时间点患者正经历出血和/或凝结和/或栓塞，或其可以与稍后时间点的出血和/或凝结和/或栓塞事件相关。因此，所提出的方法利用了在所述状况下特定被观察患者的蛋白水平如何发展的知识。
根据本发明的另一示范性实施例，该方法还包括将所述提供的参照蛋白水平与人类血液蛋白浓度的计算值比较以生成比较值并使用所述比较值来转换成第一血液循环风险值的步骤。
根据本发明的另一示范性实施例，通过计算假想伤口愈合速度作为输出或通过计算假想血栓生长速度作为输出，将人类血液蛋白的浓度值中的至少一些转换成所述风险值。
换言之，所提出的实施例涉及预测特定的凝块要素，例如血纤维蛋白或纤维蛋白原浓度。此外，可以计算纤维的增加，纤维包括血纤维蛋白或纤维蛋白原或由其构成。基于前述步骤，所提出的方法可以将此转换成假想伤口闭合所需的伤口闭合时间。所提出的方法还可以将伤口闭合时间转换成对应的出血风险值。
以类似方式，基于计算的蛋白浓度，计算血栓的尺寸。可以将此进一步与估计的伤口闭合相关。换言之，数值模型可以描述血栓可以生长多快，从而描述伤口愈合进行得多快，者全部基于提供的凝血数据。接下来将由数值模型预测和计算的两个方面，即，伤口闭合时间和血栓生长，转换成对应的风险值。因此，首先可以将风险值实现为伤口闭合时间风险值或其次可以实现为血栓生长风险值。如果期望，计算和转换的风险值可以基于伤口闭合时间和血栓生长这两个预测结果。
根据另一示范性实施例，所述数值模型是所述第一血液循环的伤口的假想愈合的时间发展的模型。此外，本实施例还包括如下步骤：就包括如下要素的组中的至少一个要素而言对所述第一血液循环的伤口的假想愈合的时间发展进行模拟：伤口表面区域、伤口表面区域中的组织因子与第一血液循环中凝血蛋白的相互作用、血纤维蛋白纤维的形成、以及血小板和/或血纤维蛋白纤维的聚合，所述聚合覆盖伤口表面并停止凝结过程。换言之，模拟的变量是包括前述变量的组。
因此，该数值模型考虑上述要素中的至少一个，以便计算伤口闭合时间作为输出。如上所述，之后可以将这一伤口闭合时间转换成风险值，之后可以将该风险值图形显示给用户。
根据另一示范性实施例，该方法还包括通过评估凝结过程的初始化，即伤口形成，与凝结过程的停止，即伤口的愈合之间经过的时间，评估伤口的假想愈合的模拟时间发展的步骤。之后可以计算风险值，即出血风险值。
根据另一示范性实施例，该方法还包括基于血栓的尺寸和/或构造评估风险值的步骤。这可以是关于凝结或栓塞的风险值。
根据本发明的另一示范性实施例，提出了一种用于预测和显示第一血液循环的血液稀释风险值的临床决策支持系统，其中，该系统包括第一装置，所述第一装置被配置为接收描述在第一时间点所述第一血液循环的止血状况的测得凝血数据。该系统还包括存储装置，在所述存储装置上存储了数值模型，其中，所述数值模型是所述第一血液循环的血液稀释的数学和动态表示。该系统还包括计算装置，所述计算装置被配置为借助所述数值模型并基于用作所述数值模型的输入的所述测得凝血数据对所述止血状况的时间发展进行模拟。其中，所述计算装置被配置为计算人类血液蛋白的浓度值作为所述模拟的输出。此外，所述计算装置被配置为将人类血液蛋白的计算的浓度值中的至少一些转换成描述第一血液循环的凝结和/或栓塞和/或出血的风险的风险值。此外，该系统还包括被配置为显示风险值的显示装置。
除了该临床决策支持系统的前述配置之外，这种临床决策支持系统还可以被配置为执行上文和下文提出的所述方法。在以下图1和7中示出了这样的临床决策支持系统。
所提出的临床决策支持系统利用了一种数值模型，该数值模型可以基于生物化学知识和/或试验，该模型使用所提供的计算数据。如果期望，也可以使用其他患者信息预测将来的血液稀释风险值。基于计算的将来蛋白浓度，由系统计算风险值并以图形方式向用户显示，以便在发生止血平衡丢失之前为其提供必要信息。此外，该系统可以被配置为计算可由用户执行的不同对策的效果。该临床决策支持系统可以链接到医院信息系统并提供患者稳定性的连续估计。如果期望，当预示患者将变得不稳定时向用户提供警报。此外，可以由系统向用户应用最优对策中的一个或多个建议。可以基于预测的成功机会对建议排序。
根据本发明的另一示范性实施例，一种用于预测并显示第一血液循环的血液稀释的风险值的程序单元，当由处理器执行时，适于执行如下步骤：接收描述在第一时间点所述第一血液循环的止血状况的测得凝血数据，将所述测得凝血数据用作数值模型的输入，所述数值模型是所述第一血液循环的血液稀释的数学和动态表示，并且借助所述数值模型并基于用作所述数值模型的输入的所述测得凝血数据对所述止血状况的时间发展进行模拟，并且计算人类血液蛋白的浓度值作为所述模拟的输出，并且将人类血液蛋白的计算的浓度值中的至少一些转换成风险值，所述风险值描述所述第一血液循环的凝结和/或栓塞和/或出血的风险。
所述计算机程序单元可以是计算机程序的一部分，但它也能够是整个程序自身。例如，可以使用所述计算机程序单元更新已经存在的计算机程序以得到本发明。
根据另一示范性实施例，一种存储了用于预测并显示第一血液循环的血液稀释的风险值的程序单元的计算机可读介质，所述程序单元当由处理器执行时，适于执行如下步骤：接收描述在第一时间点所述第一血液循环的止血状况的测得凝血数据，将所述测得凝血数据用作数值模型的输入，所述数值模型是所述第一血液循环的血液稀释的数学和动态表示，并且借助所述数值模型并基于用作所述数值模型的输入的所述测得凝血数据对所述止血状况的时间发展进行模拟，并且计算人类血液蛋白的浓度值作为所述模拟的输出，并且将人类血液蛋白的计算的浓度值中的至少一些转换成风险值，所述风险值描述所述第一血液循环的凝结和/或栓塞和/或出血的风险。
可以将该计算机可读介质，例如图1所示，视为存储介质，例如USB棒、CD、DVD、数据存储设备、硬盘或能够存储上述程序单元的任何其他介质。
可以将本发明的要点视为使用数值模型以基于接收的凝血数据预测血液循环的将来蛋白浓度，该数值模型是所述血液循环的血液稀释状况的数学和动态表示。因此可以由该模型计算和预测所述蛋白浓度的时间发展。基于所述预测的蛋白浓度，进行参与蛋白的评价，借助该评价选择最相关的蛋白。使用所选蛋白的组计算和预测血液稀释风险值，并向用户显示所述值或所述值的时间发展。可以预测并向用户显示对策的对应推荐，相对于各自的成功机会对所述对策的对应推荐进行某种程度的评定。换言之，本发明能够基于测得凝血数据提供该风险值，本发明还能够基于模拟提供预测的风险值。
此外，本领域的技术人员从以上和以下描述将认识到，除非另行指出，除了属于一种主题的特征的任何组合之外，涉及不同主题的特征间的任何组合，具体而言装置型权利要求的特征和方法型权利要求的特征之间的组合，也被视为被本申请公开。此外，能够组合所有特征，以提供超过特征的简单相加的协同效应。
本发明将从下文所述实施例变得显而易见并参考下文所述实施例得以阐述。
将在以下附图中描述本发明的示范性实施例。
附图说明
图1示意性示出了根据本发明示范性实施例的临床决策支持系统。
图2到6示意性地示出了根据本发明示范性实施例的方法的流程图。
图7示意性地示出了根据本发明的示范性实施例的临床决策支持系统。
图8示意性地示出了根据本发明的示范性实施例使用的图形用户接口。
原则上，以相同的附图标记在各附图中提供等同的部分。
具体实施方式
图1示出了根据本发明示范性实施例的用于计算和显示第一血液循环的血液稀释风险值的预测的临床决策支持系统100。系统100包括第一装置101，第一装置101被配置为接收测得凝血数据102，该数据描述在第一时间点第一血液循环的止血状况。该系统100还包括存储装置103，其上存储了数值模型104。所述数值模型被实现为第一血液循环的血液稀释状况的数学和动态表示。计算装置105被配置为借助使用数值模型并提供测得凝血数据作为该模型的输入对止血状况的时间发展进行模拟。此外，计算装置105被配置为计算人类血液蛋白的浓度值作为模拟的输出。此外，计算装置105被配置为将人类血液蛋白的计算的浓度值中的至少一些转换成描述第一血液循环的凝结和/或栓塞和/或出血的风险值。此外，图1中示出了显示装置106。借助所述显示装置，能够向用户显示计算的风险值。此外，图1中示出了程序单元107，其被配置为当由处理器108执行时，计算和显示第一血液循环的止血状况的预测。从图1能够看出，示出了计算机可读介质109，其上额外存储了这样的程序单元107。此外，示出了数据存储装置115，其链接到本临床决策支持系统。例如，数据存储装置115可以被实现为内容信息系统或内容输送系统(CDS)。显示装置106提供图形用户接口118，图形用户接口118具有显示借助前述转换计算的预测风险值的区域116。如果期望，在那里向用户显示该风险值的时间发展。在图1中能够看出，图形用户接口额外提供了第一装置101，其被配置为接收测得凝血数据。图8描绘了能够用作图1的用户接口118的图形用户接口的实施例。与图8结合，其中也示出了被配置为接收测得凝血数据的第一装置101，可以清楚地看出，可以由用户输入并向临床决策支持系统提交关于例如已经提供的输液单元或INR或aPTT测试值的信息。此外，图形用户接口118包括能够向用户显示对策建议的区域117，该对策是先前由临床决策支持系统计算的。这些推荐的对策基于上文和下文描述的模型预测。
换言之，可以将所述示范性实施例视为执行计算机支持的决策方法的临床决策支持系统。借助计算的预测，用户可以决定施予哪种药物或其他临床动作可能有用。预测结果可以伴随有改变抗凝血或促凝血药物施予的计算的建议。例如，可以在计算机或计算机的处理器上执行这预测的所述计算。
能够在计算凝血级联和血纤维蛋白聚合的生物化学模型的组合中看出这种数学模型的要点。因此，在预测期间能够考虑“酶致转变”与“络合物装配”的组合。
在下文中将更详细地解释图1中使用的数学模型。可以在本文描述的本发明每个实施例中实施这种模型。最为重要的是，下文提出的模型仅仅是根据本发明的数学模型的一个示范性实施例。
应作用，如果期望，数学模型能够部分或全部包括表1到3中公开的反应机制。还可以根据用户的期望将表4和5中公开的常微分方程并入数学模型中。换言之，表1到3中的不同反应机制与表4和5中的常微分方程之间的组合也是可能的。换言之，本领域的技术人员可以从提出的表1到5获得他感兴趣的关于其特定医疗情形的特征。于是，显然本文提出的模型仅仅是模型的一种版本，能够调整、扩展、简化，甚至用另一个考虑生物化学和药物动力学方面的数学模型完全替代这一模型。
模型的数学定义
能够认为该数学模型由三个独立的模块构成：凝血级联、血纤维蛋白聚合以及抗凝血剂药物的药物反应动力学和药物动力学(PK/PD)。如果期望，可以仅使用前两个模块。而前两个模块基于凝血响应的底层(蛋白)相互作用并用于模拟体外测试，像凝血酶生成化验、血浆凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(aPTT)，后者基于隔室模型，该模型用于模拟抗凝血剂(例如普通肝素(UFH)和低分子量肝素(LMWH)在人体中的(长期)反应动力学和作用。
生物化学模型
可以将生物化学反应的生理系统表示为闭合容积元件，其表示体外测试中一定容积的血浆。因此，没有这一容积的进或出的输送，并假设在这个时间尺度(分钟)上蛋白的清除是不重要的。这意味着，在容积元件中有质量守恒。除此之外，假设混合物中的扩散不会显著影响反应速度。
凝血级联和血纤维蛋白聚合的数学模型包括用于对91个反应进行参数化的216个状态变量(蛋白和蛋白络合物的浓度)和100+个反应速率常数。表1、表2和表3中给出了反应的概况。所有的状态、初始浓度和反应动力学参数都被定义为非负实数，IR+0。从文献中报告的值推出蛋白的初始浓度或将蛋白的初始浓度设置成实际测得浓度。借助对逆问题求解，从内部生成的试验数据估计模型的反应动力学参数。虽然如此，对反应动力学参数(但也对起始浓度)进行连续更新过程，以借助额外的试验和分析改善所发现值的准确度。
能够如下(在状态空间表达中)表示状态方程的功能描述。
Figure BDA0002737499300000131
其中x0＝x(t0) (1)
其中，x为状态矢量，u是测试条件(例如模拟PT的特定组织因子浓度)的输入矢量，x0是初始浓度的矢量，f是利用θ参数化的非线性函数的矢量场。状态模型的输出y可以表征为：
y(t，θ)＝Cx(t，θ) (2)
其中，矩阵C选择模型输出的多个“感兴趣”状态。将从文献推出的91种反应机制分类成两种基础反应机制中的任意一种。这些反应机制是络合物装配和酶致转变。
络合物装配是底物A和B反应形成络合物A-B的过程。其特征是形成凝血络合物(例如FXa-FVa、FIXa-FVIIIa)并通过化学计量抑制剂(例如FIIa-AT-III、TF-FVIIa-Fxa-TFPI)抑制激活的蛋白。相关的反应方程式为：
Figure BDA0002737499300000141
络合物形成的联合速率常数kl是二阶速率常数，并且来自A-B的A和B的分解速率常数k-l是一阶速率常数。在一些情况下，联合反应是不可逆的，这意味着络合物是稳定的，将不会分解，例如由AT-III抑制FIIa。将反应方案(3)转换成如下常微分方程组(ODE)，其描述浓度(表达为[...])随时间的变化：
Figure BDA0002737499300000142
蛋白由酶导致的酶致转变是凝血模型中采用的第二种反应机制。止血模型中所有的激活过程都对应于这种反应。能够示意性地将酶致转变的反应方案表示为：
Figure BDA0002737499300000143
其中，E是酶，S是由E转变成P的底物浓度。如下在数学模型中实施蛋白的酶致转变：
Figure BDA0002737499300000144
Figure BDA0002737499300000145
Figure BDA0002737499300000146
Figure BDA0002737499300000147
大多数蛋白或蛋白络合物参与生物化学模型中的多种反应，因此蛋白或蛋白络合物参与的所有反应都必须考虑在该特定蛋白或蛋白络合物浓度的ODE中。这样导致每种蛋白或蛋白络合物的一个ODE，其包括该蛋白参与的所有反应的ODE贡献之和。这以数学方式如下表示(方程(1)的备选表示)。
Figure BDA0002737499300000151
其中，x是不同底物浓度的矢量，S是具有反应速率常数的矩阵，R是反应矩阵。化学计量矩阵Si的每一列都对应于特定反应。
PK/PD模型
模拟抗凝血剂长期反应动力学和作用的数学模型基于一般用于PK/PD建模中的隔室模型组合。由于PK/PD方程不像生物化学方程(仅有络合物装配和酶促作用)那样标准化，所以表4和表5中示出了每种状态的完整ODE。表4中示出了属于普通肝素和低分子量肝素的药物反应动力学属性的ODE。作为这些ODE的结果，能够计算两种类型肝素的血液反应动力学。两种肝素的作用在AT-III的活性上，这由生物化学模型中的方程v78-v91表示，其使用抽血时UFH和LMWH的血液浓度作为输入。将抽血时凝血蛋白的血液浓度用作生物化学模型的输入。
以下示出了表1到4。因此，本文描述的数学模型可以考虑若干或所有反应机制v1到v91。本领域的技术人员将根据需要或期望来组合它们。此外，在PKPD1到PKPD17下描述的常微分方程可以部分或完全在数学模型中实施。
也可以如下描述所用的模型：可以将该计算机模型视为作为一组反应机制的凝血级联和血纤维蛋白聚合的表示。可以将每种反应机制的时间动力学描述为常微分方程或ODE，其涉及(一个或多个)反应和反应速率参数中涉及的(一种或多种)蛋白和/或化学分子的浓度。通过对涉及特定蛋白或另一种化学分子的所有反应机制求和(蛋白或分子能够参与超过一种反应)，可以计算该特定蛋白或另一种化学实体浓度的时间动力学。针对所有蛋白或分子这样做，整个系统就能够计算并跟踪所有蛋白和分子随时间的变化，然而对此，除了反应拓扑结构之外，可能还需要模型参数的数值。这些模型参数包括系统的初始条件，即所有蛋白和分子在t＝0时(例如开始桥接治疗之前)的浓度，以及反应机制的反应速率参数。对系统的结果最重要的初始浓度的一部分(在实验室中或临床中)从患者测量，而其他决定性较低的蛋白是从文献中获得(平均患者值，可能已针对性别和年龄等进行校正)。可以经由求解逆问题，即对试验数据进行模型拟合，导出反应速率参数。可以使用模型参数的数值，通过采用标准ODE综合算法，以数值方式求解耦合的ODE方程组。
表1.包含于凝血级联的计算机模型中的所有反应机制。应注意，在该表中使用官方基因符号，而不是常用科学名称。
Figure BDA0002737499300000171
Figure BDA0002737499300000181
Figure BDA0002737499300000191
表2.包含于血纤维蛋白聚合的计算机模型中的所有反应机制。
Figure BDA0002737499300000192
Figure BDA0002737499300000193
Figure BDA0002737499300000194
表3.包含于关于标准肝素(UFH)和低分子量肝素(LMWH)对AT-III功能的作用的计算机模型中的所有反应机制。
Figure BDA0002737499300000201
表4.包含于关于标准肝素(UFH)和低分子量肝素(LMWH)的PK作用的计算机模型中的常微分方程。
Figure BDA0002737499300000211
如前所述，如果用户希望这样做，药物动力学建模和/或药物代谢动力学建模可以不用于本发明的一些实施例中。与使用涉及药物动力学建模和/或药物代谢动力学建模的模型的实施例相比，避免这种使用的实施例不需要计算特定方面，因为不必有药物分布以及与身体的相互作用。因此，所述实施例在为用户提供必要信息时比包括PK/PD建模的实施例更快。
此外，在避免使用PK/PD建模的所述实施例中使用的数值模型可以在更短的时间尺度上，例如在几分钟而非几天内工作。
当包括具体涉及施予促凝血剂和抗凝血剂的对策时，提供PK PD建模可能是有益的。可以直接施予到血流中，因此PK/PD建模中代表身体摄取和肝脏等消化作用的一部分可能不是必要的，因为能够简单地将其模型化为血液中药物浓度的直接增加，且时间尺度短得多。然而，如果用户希望预测涉及药物的对策的效果，则需要药物与其他血液蛋白之间的相互作用。本发明满足了这些需求。
图2是预测第一血液循环的血液稀释风险值的方法流程图，其中，所提出的方法包括步骤S1到S5。提供描述在第一时间点第一血液循环的止血状况的测得凝血数据被描绘为步骤S1。此外，将测得凝血数据用作数值模型的输入被表示为步骤S2，其中，所述数值模型是所述第一血液循环的血液稀释状况的数学和动态表示。此外，在步骤S3中，借助所述数值模型并基于用作所述数值模型的输入的所述测得凝血数据对止血状况的时间发展进行模拟。在步骤S4中，计算人类血液蛋白的浓度值作为模拟的输出。步骤S5描述将人类血液蛋白的计算的浓度值中的至少一些转换成描述第一血液循环的凝结和/或栓塞和/或出血的风险的风险值。
为了执行所提出的方法，可以使用包含了所有被监测的和额外的患者数据的CDS系统，并当患者的止血水平开始进入危险区时使用其提供早期警报，并提供最优对策的建议以恢复止血平衡。该解决方案使用了一种计算机模型，该计算机模型考虑了患者的数据和血液(通过失血和输液)的估计稀释并预测患者的止血平衡何时移动到危险水平。相同的模型能够模拟被设计为恢复止血平衡的多个程序的预期效果，并推荐具有最高成功机会的程序。该模型可以使其计算几乎恰好在例如执行下一次测试之前。这样可以为麻醉师提供机会，以将患者保持在稳定的止血范围之内，而非在其离开稳定范围之后使患者返回到安全状况。如果患者最后终究游离于稳定范围之外，该模型能够针对一组可用对策的每个估计预期结果。这将允许麻醉师选择以最优方式执行的最优对策，并从而尽快地稳定患者。
可以将图2的实施例中使用的上述模型实施为微分方程模型，其尤其描述凝血蛋白的相互作用以及血栓的形成和破裂。这样的模型是一种动态模型，因为它描述了系统状态，像蛋白浓度或血栓尺寸随时间的演变。每种交互作用机制的时间动力学被描述为常微分方程或ODE，其涉及(一个或多个)反应和反应速率参数中涉及的(一种或多种)蛋白和/或化学分子的浓度。通过对涉及特定蛋白或另一种化学分子的所有反应机制求和(蛋白或分子可能参与超过一种反应)，计算该特定蛋白或另一种化学实体浓度的时间动力学。能够通过跟踪所有蛋白和分子的演变来计算整个系统。
作为模型参数，可以由用户向模型中输入系统的初始条件，即所有蛋白和分子在t＝0时的浓度，以及反应机制的反应速率参数。也可以在实验室或临床中测量初始浓度的一部分，而其他可以从文献中获取，即可能针对性别和年龄校正过的平均患者值。可以经由求解逆问题，即对试验数据进行模型拟合，导出反应速率参数。可以使用模型参数的数值，通过采用ODE综合算法，以数值方式求解的ODE方程组。
图2的方法可以包括针对施予凝血剂和/或抗凝血剂自动建议应用的步骤。
图3借助流程图示出了预测第一血液循环的止血状况的方法的另一示范性实施例。相对于步骤S1到S4和S5，参考提出的公开和图2的描述。然而，与图2相比，图3的实施例提供了步骤S6。图3的方法指出，人类血液蛋白浓度的计算值是k种不同蛋白的m个值。步骤S6定义从m个值中选择n个值。其中，k、m和n是整数，n<m。此外，为了在步骤S5中转换成风险值，仅考虑n个值。此外，图3的方法定义在步骤S7之内在图形用户接口上以图形方式显示风险值的时间发展。如果期望，可以在例如图1的存储装置103上存储额外信息，该信息由本方法使用，以便决定从m个值中选择哪n个值。例如，仅从蛋白中选择已经计算了浓度的人类血液蛋白的最敏感类型。然而，也可以应用其他标准。
图4描述了根据本发明实施例预测第一血液循环的止血状况的方法的另一示范性实施例。关于步骤S1到S5，请参考图2的描述和公开。此外，图4的方法包括了步骤S8。步骤S8描绘出了使用数值模型基于至少一个给定灵敏度阈值识别血液稀释状况中一组最敏感状态变量的步骤。上文已经描述了关于这种识别的额外细节，并且可以将这种细节整合到图4的实施例中。
图5示出了根据本发明的方法的另一示范性实施例。利用步骤S1描绘了提供描述在第一时间点第一血液循环的止血状况的测得凝血数据。此外，提供了关于在第二时间点第二血液循环的人类血液蛋白水平的数据作为参照蛋白水平，由步骤S9描绘了这种提供。第一血液循环和第二血液循环可以相同，这会导致对一位患者的特定观察。此外，第二时间点在第一时间点之前，并且血液循环在第二时间点经历出血和/或凝结和/或栓塞。因此，能够确保使用的参照蛋白水平指示出血和/或凝结和/或栓塞期间出现的对应蛋白的实际水平。然而，如果期望，第一血液循环和第二血液循环可以不同，这意味着该参考值是从另一患者检索的。关于步骤S2到S4，请参考先前提出的图2的描述。此外，在图5中由步骤S11描绘了所述提供的参照蛋白水平与人类血液蛋白的计算的浓度值的比较。S12生成比较值以及S13使用比较值以转换成第一血液循环的血液稀释风险值完成了本方法。应注意，在本实施例中以这样的方式执行步骤S5，即基于先前生成的比较值计算风险值。
图6示出了根据本发明示范性实施例的方法的另一流程图。关于步骤S1到S4，请参考先前描述的图2的公开。在图6中能够看出，图6提出了在步骤S4期间或之后如何继续的三种不同可能性。具体而言，图6公开了本发明的三个不同实施例。图6的流程图描述了，通过计算假想伤口的愈合速度(步骤S14a)，或通过计算假想血栓的生长范围(即所得的血栓尺寸)，(步骤S14b)，将人类血液蛋白的预测的浓度值中的至少一些转换成风险值，作为输出。图6描绘了首先能够仅计算假想伤口愈合速度的方面。在这种情况下，用户会选择使用图6的左侧一支。在他对计算假想血栓尺寸，即步骤S14b感兴趣时，会选择图6的中间一支。然而，如果用户期望拥有两个计算的结果，可以选择图6的右侧一支。在三个提出的分支的任一个中，基于先前的计算并基于生成的对应输出，执行风险值的转换，该风险值描述第一血液循环的凝结和/或栓塞和/或出血的风险。这由对应的步骤S5描述。
换言之，图6的实施例包括用于模拟血栓生长或假想伤口自身愈合的模型。如果该模型预测血栓的生长不受控制，到达阻断血管或可能侵入循环部分的程度，且如果未采取对策，则患者的稳定性评分或风险值将超过安全区的一个阈值。在图6的模型预测伤口愈合过慢，使得失血发展到危险水平的情况下，挽救区已经被留给另一侧。然而，本发明提供了这种状况的改进，因为可以向用户应用警报。或者，可以向用户建议对策，或至少提供风险值将如何演变的预测。
若需要，图6的三个实施例中的任一个都可以额外包括通过评估凝结过程初始化，即伤口形成，与凝结过程停止，即伤口愈合之间经过的时间，评估伤口的假想愈合的模拟时间发展的步骤。
若需要，图6之内描述的任何实施例都可以额外包括通过评估血栓尺寸来评估血管阻塞风险的步骤。例如，可以将这表达为血栓中存在的血纤维蛋白总质量、血栓的体积或血栓的厚度，即伤口和/或血管壁与血栓外缘之间的最小或最大距离。
此外，若需要，图6的三个实施例中的任一个都可以额外包括通过评估血栓的构造来评估栓塞风险的步骤。例如，这可以通过计算血栓的质量密度或所包括的血纤维蛋白的质量长度比以得到由主要血栓的片段破裂导致的栓塞风险来实现，。
图7示出了根据本发明示范性实施例的临床决策支持系统。在下文中，将由图7所示的基本结构描述临床决策支持系统；然而，这样的临床决策支持系统显然可以包括许多额外的任选特征。一般而言，图7的临床决策支持系统为现有技术的上述问题提供了解决方案，并可以包括内容输送系统，其可以包含所有测得和监测的以及(如果期望)额外的患者数据，并可以将此用于当患者止血水平进入危险区时提供早期报警。此外，图7的临床决策支持系统可以向用户提供最优对策的建议从而恢复这种止血剂平衡。该临床决策支持系统利用或包括一种计算机模型，该计算机模型考虑了患者的数据以及通过例如失血和例如输液估计的血液稀释。此外，计算机模型可以被配置为预测患者的止血平衡何时移动到危险水平。可以使用相同的模型来模拟多个程序(即被设计成恢复止血平衡的对策)预期效果，并可以进一步向用户推荐具有最高成功机会的程序，即对策。
使用根据图7的示范性实施例的计算机模型的一个优点可以在以下中看出：它能够计算例如施予下一单位的输液流体的效果，以及根据现有诊断值(像INR或血栓弹力测定输出)的后续血液稀释。该模型能够使得这种计算几乎恰好在在实际施予该单位之前，以及在执行下一测试之前。这样为麻醉师提供机会，以将患者保持在稳定的止血范围之内，而非在其离开稳定范围之后使患者返回到安全状况。如果患者最后终究游离于稳定范围之外，该模型能够针对一组可用对策的每个估计预期结果。这将允许麻醉师选择以最优方式执行的最优对策，并因此尽快地稳定患者。
关于图7这一示范性实施例的计算机模型，应注意以下内容。可以将上述模型实施为微分方程模型，其描述例如凝血蛋白的相互作用、血栓的形成和破裂、诸如肝素的抗凝血剂的效果等。可以将所述模型视为动态模型，其描述该模型状态变量，例如蛋白浓度或例如血栓尺寸随时间的演变。将每种相互作用机制的时间动力学描述为常微分方程或ODE，其可以涉及(一个或多个)反应和反应速率参数中涉及的(一种或多种)蛋白和/或化学分子的浓度。通过对涉及特定蛋白或另一种化学分子的一些或所有反应机制求和(蛋白或分子能够参与超过一种反应)，计算该特定蛋白或另一种化学实体浓度的时间动力学。能够通过跟踪一些或所有蛋白和分子的演变来计算整个系统。因此，所提出的动态模型能够基于例如当前的测量预测患者止血系统的将来发展。
然而在特定情况下，这可以要求除反应拓扑结构之外，还知道模型参数的数值。这些模型参数包括系统的初始条件，即所有蛋白和分子在t＝0时的浓度(例如任何失血之前)，以及反应机制的反应速率参数。也可以在实验室或临床中测量初始浓度的一部分，而其他可以从文献中获取，即可能针对性别和年龄校正过的平均患者值。可以经由求解逆问题，即对试验数据进行模型拟合，导出反应速率参数。可以使用模型参数的数值，通过采用ODE综合算法，以数值方式求解的ODE方程组。处置医师是临床决策支持系统的操作者，因此能够向系统给予用户输入。其他类型的输入能够是临床测量结果，例如INR、aPTT、维生素K蛋白活性。用户接口经由软件连接到计算机模型；将用户界面的信息流转向到计算机模型作为输入。该计算机模型使用给定的输入并计算血液循环的血液稀释的预期将来演变，经由连接软件将其转发到用户接口。图7的临床决策支持系统还包括用户接口。本发明的这一示范性实施例可以整合到例如医院IT系统中，并能够经由计算机终端之一上的图形用户接口访问。能够为该临床决策支持系统提供关于患者的凝血数据，在担心由于血液稀释而出现止血状况不稳定之前，该凝血数据就是可用的。可以人工地或通过来自数据存储器(例如服务器)的数据检索，或例如通过与像医院信息系统或电子患者记录的信息系统的直接接口，来完成这点。在图8中的左上面板中可以看出这点。该临床决策支持系统可以与手术期间使用的监测和测量设备接口连接和/或具有简单方式向系统中人工输入新的患者数据。在图8中的左下面板中可以看出这点。该临床决策支持系统的一个屏幕应当示出患者的当前风险值，例如由曲线图可视化，该曲线图随时间变化绘示出患者的“安全值”或一组值，并指示这种值何时将有危险离开安全区。在图8中的右上面板中可以看出这点。可以在曲线图中并通过警报向用户提供危险的指示。这样的风险值能够简单地是INR或aPTT值，或者更精密的诊断评分值。
图7更详细地描述了临床决策支持系统700，其包括被实现为用户接口的第一装置701。此外，图示的是借助用户向用户接口701中的输入707提供凝血数据702。图7中示出了软件709以及存储装置703，软件709同时充当计算装置705。数值模型704被存储在存储装置703上。此外，可以向用户接口提供临床测量结果或临床数据706。结合图8的以下描述，该系统的优点和要点将变得更加明显。
图8示出了根据本发明示范性实施例可以由临床决策支持系统包括的用户接口。在图8中，右上面板示出了左侧区域802中所示的观测的风险值以及右侧区域803中针对监测的风险值预测的风险值。能够由数值模型基于所提供的凝血数据计算观察的风险值，所提供的凝血数据是经由左下面板提供的。此外，该数值模型能够基于参与蛋白的浓度的计算预测来预测风险值。一旦预测离开安全区805，临床决策支持系统就可以向屏幕显示一个或多个对策807到810，这些对策按照其成功概率被排序并与偏好评分配对，所述偏好评分指示系统对每种措施的偏好，参见图8的右下面板。应注意，这个范例和说明是为了解释可以根据本发明可以使用的图形用户接口的类型，绝不是穷举例如要输入的可能测试值或要输出的推荐动作的列表。此外，在图形用户接口800中描绘了风险值801的时间发展。能够从图8的右上面板清楚地总结出描述观测的风险值的区域802和预测风险值的区域803之间的分离。换言之，该临床决策支持系统被配置为基于测得凝血数据提供计算的风险值，且该临床决策支持系统额外被配置为基于模拟提供预测风险值。
在图8中能够看出，在x和y图中显示了风险值801的图形表示，该图在y轴上提供了稳定区805，稳定区805被祥示为风险值可能发展而不导致警报的区域。此外，图8中示出了危险区804，即危险区域。图形用户接口包括警报符号806。此外，能够从外部或内部数据库接收关于患者的个人数据，并在左上面板上显示。向用户显示个人信息814。借助访问按钮813，可以建立与数据库的连接。此外，能够由图形用户接口经由左下面板接收测得凝血数据102。借助按钮812，可以将这一接收和测得凝血数据提交到底层的数值模型，以便执行期望的预测。可以向接收装置101提供测得凝血数据。示出了ROTEM测试的示范性值，ROTEM为商标。通常，可以将这称为血栓弹力测试的值。

Claims (14)

1.一种预测第一血液循环的血液稀释风险值的方法，所述方法包括如下步骤：
通过提供已经提供给所述第一血液循环的输液单位的数量或应用于所述第一循环的测试的测得的测试值，提供描述在第一时间点所述第一血液循环的止血状况的测得凝血数据(S1)，
将所述测得凝血数据用作凝血级联和血纤维蛋白聚合的数值模型的输入，所述数值模型是所述第一血液循环的血液稀释的数学和动态表示(S2)，
借助所述数值模型并基于用作所述数值模型的输入的所述测得凝血数据对所述止血状况的时间发展进行模拟(S3)，
计算人类血液蛋白的浓度值作为所述模拟的输出(S4)，并且
将所述人类血液蛋白的浓度的计算值中的至少一些转换成风险值，所述风险值描述所述第一血液循环的凝结和/或栓塞和/或出血的风险(S5)。
2.根据权利要求1所述的方法，
其中，对所述人类血液蛋白的浓度值的计算生成所述人类血液蛋白的浓度的预测时间发展以作为所述模拟的所述输出。
3.根据权利要求1或2所述的方法，
其中，所述人类血液蛋白的浓度的计算值是k种不同蛋白的m个值，所述方法还包括如下步骤：
从所述m个值中选择n个值(S6)，
其中，k、m和n是整数，n<m，且
其中，仅所述n个值被考虑转换成所述风险值。
4.根据权利要求1到3中之一所述的方法，还包括如下步骤：
在图形用户接口上图形显示所述风险值(801)的计算的时间发展(S7)。
5.根据权利要求1到4中之一所述的方法，
其中，人类血液蛋白的浓度值中的至少一些借助所述数值模型的状态变量的数值函数被转换成所述风险值。
6.根据权利要求5所述的方法，
其中，所述数值模型的所述状态变量选自包括以下蛋白的浓度的组：α2巨球蛋白(A2M)、C4BP、凝血因子10(F10)、F11、F13、凝血酶原(F2)、组织因子、F5、F7、F8、F9、纤维蛋白原、血纤维蛋白、蛋白C、蛋白S、蛋白Z、与蛋白Z相关的蛋白抑制剂(ZPI)、α1抗胰蛋白酶(AAT)、蛋白C抑制剂(PCI)、抗凝血酶(ATIII)、PAI1、C1抑制剂(Cl inh)、TAFI、TFPI、玻连蛋白、胞浆素、纤溶酶原、A2AP、血栓调节蛋白、uPA、tPA、蛋白的活化型F10a、F11a、F13a、凝血酶(F2a)、F5a、F7a、F8a、F9a、活化蛋白C以及TAFIa，或者
其中，所述数值模型的所述状态变量包括由前述蛋白中的至少两种形成的络合物(例如FVa-FXa)的浓度，或者
其中，所述数值模型的所述状态变量包括凝血中形成的血纤维蛋白纤维的质量长度比。
7.根据权利要求5或6中之一所述的方法，还包括如下步骤：
使用所述数值模型基于至少一个给定灵敏度阈值识别血液稀释的状况中的一组最敏感状态变量(S8)。
8.根据权利要求1到7中之一所述的方法，还包括如下步骤：
提供关于在第二时间点第二血液循环的人类血液蛋白水平的数据作为参照蛋白水平(S9)，
其中，在所述第二时间点，所述第二血液循环经历出血和/或凝结和/或栓塞，
其中，所述第二时间点在所述第一时间点之前，并且
使用所提供的参照蛋白水平来转换针对所述第一血液循环的所述风险值(S10)。
9.根据权利要求1到8中之一所述的方法，其中，通过计算假想伤口的愈合速度(S14a)作为所述输出或通过计算假想血栓的生长范围作为所述输出(S14b)，所述人类血液蛋白的浓度值中的至少一些被转换成所述风险值。
10.根据权利要求9所述的方法，
其中，所述数值模型是所述第一血液循环的伤口的假想愈合的时间发展的模型，所述方法还包括如下步骤：
就包括如下要素的组中的至少一个要素而言执行所述第一血液循环的所述伤口的所述假想愈合的时间发展的模拟：伤口表面区域、伤口表面区域中的组织因子与所述第一血液循环中的凝血蛋白的相互作用、血纤维蛋白纤维的形成、以及血小板和/或血纤维蛋白纤维的聚合，所述血小板和/或血纤维蛋白纤维覆盖伤口表面并停止凝结过程。
11.根据权利要求10所述的方法，还包括如下步骤：
通过评估所述凝结过程的开始，即所述伤口的形成，与所述凝结过程的停止，即所述伤口的愈合之间经过的时间，评估所述伤口的所述假想愈合的经模拟的时间发展。
12.一种用于预测并显示第一血液循环的血液稀释风险值的临床决策支持系统(100)，所述系统包括：
第一装置(101)，其被配置为通过接收已经提供给所述第一血液循环的输液单位的数量或应用于所述第一循环的测试的测得的测试值，接收描述在第一时间点所述第一血液循环的止血状况的测得凝血数据(102)，
存储装置(103)，在其上存储了凝血级联和血纤维蛋白聚合的数值模型(104)，其中，所述数值模型是所述第一血液循环的血液稀释的数学和动态表示，
计算装置(105)，其被配置为借助所述数值模型并基于用作所述数值模型的输入的所述测得凝血数据对所述止血状况的时间发展进行模拟，
其中，所述计算装置被配置为计算人类血液蛋白的浓度值作为所述模拟的输出，并且
其中，所述计算装置被配置为将人类血液蛋白的计算的浓度值中的至少一些转换成风险值，所述风险值描述所述第一血液循环的凝结和/或栓塞和/或出血的风险，所述系统还包括：
显示装置(106)，其被配置为显示所述风险值。
13.一种用于预测并显示第一血液循环的血液稀释风险值的设备，包括：
用于通过接收已经提供给所述第一血液循环的输液单位的数量或应用于所述第一循环的测试的测得的测试值，接收描述在第一时间点所述第一血液循环的止血状况的测得凝血数据(S1a)的单元，
用于将所述测得凝血数据用作凝血级联和血纤维蛋白聚合的数值模型的输入(S2)的单元，所述数值模型是所述第一血液循环的血液稀释的数学和动态表示，
用于借助所述数值模型并基于用作所述数值模型的输入的所述测得凝血数据对所述止血状况的时间发展进行模拟(S3)的单元，
用于计算人类血液蛋白的浓度值作为所述模拟的输出(S4)的单元，以及
用于将人类血液蛋白的计算的浓度值中的至少一些转换成风险值(S5)的单元，所述风险值描述所述第一血液循环的凝结和/或栓塞和/或出血的风险。
14.一种存储了用于预测并显示第一血液循环的血液稀释风险值的程序单元(107)的计算机可读介质(109)，所述程序单元当由处理器(108)执行时，适于执行如下操作：
通过接收已经提供给所述第一血液循环的输液单位的数量或应用于所述第一循环的测试的测得的测试值，接收描述在第一时间点所述第一血液循环的止血状况的测得凝血数据(S1a)，
将所述测得凝血数据用作凝血级联和血纤维蛋白聚合的数值模型的输入，所述数值模型是所述第一血液循环的血液稀释的数学和动态表示(S2)，
借助所述数值模型并基于用作所述数值模型的输入的所述测得凝血数据对所述止血状况的时间发展进行模拟(S3)，
计算人类血液蛋白的浓度值作为所述模拟的输出(S4)，并且
将人类血液蛋白的计算的浓度值中的至少一些转换成风险值，所述风险值描述所述第一血液循环的凝结和/或栓塞和/或出血的风险(S5)。
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