CN112194705B - 衍生自生物来源的生物模拟肽和其延迟老化和改善皮肤的用途 - Google Patents

衍生自生物来源的生物模拟肽和其延迟老化和改善皮肤的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN112194705B
CN112194705B CN202010543689.8A CN202010543689A CN112194705B CN 112194705 B CN112194705 B CN 112194705B CN 202010543689 A CN202010543689 A CN 202010543689A CN 112194705 B CN112194705 B CN 112194705B
Authority
CN
China
Prior art keywords
expression
gene
peptide
amino acids
fmoc
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010543689.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112194705A (zh
Inventor
林咏翔
王玉玲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TCI Co Ltd
Original Assignee
TCI Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TCI Co Ltd filed Critical TCI Co Ltd
Publication of CN112194705A publication Critical patent/CN112194705A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112194705B publication Critical patent/CN112194705B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/007—Preparations for dry skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

本发明提供包含具有四个胺基酸的主结构的肽，其中所述序列N端和C端的该等胺基酸中的各者独立地具有相同或不同的带正电的侧链，且所述主结构的N端与C端之间的该等胺基酸中的各者独立地具有相同或不同的不带电的侧链。本发明意外地发现，此等肽在抑制或减少胶原蛋白分解、增加胶原蛋白、弹性蛋白和/或玻尿酸产生、延迟老化、改善皮肤和抑制炎症方面具有有利作用。

Description

衍生自生物来源的生物模拟肽和其延迟老化和改善皮肤的 用途
技术领域
本发明系关于衍生自生物来源的肽。详言之，本发明系关于具有特定主结构的肽和其应用，诸如抑制或减少胶原蛋白分解、增加胶原蛋白、弹性蛋白和/或玻尿酸产生、延迟老化、改善皮肤和抑制炎症。
背景技术
老化通常定义为随年龄推进发生于细胞和组织中的不同有害变化的积累，其导致疾病和死亡风险的增加。老化过程为影响体内所有系统的动态和不可变的现象。在老化过程期间，真皮会经历显著变化。胶原蛋白是为胞外基质(ECM)的主要组分，其会变得片段化且粗糙地分布，且其总量降低。
肽具有重要信号功能且协调许多生物化学过程；因此肽广泛应用于医药和化妆品行业中。US 20180360720系关于抗老化肽，其具有ProAspSerThrGluAlaLys(SEQ ID NO:16)的胺基酸序列。US 20190153030揭示包含3至10个包括至少一个肽序列K*(Ac)GH的胺基酸的肽和该等肽的化妆品用途。US 20190112336提供由15个或更少胺基酸组成的肽用于皮肤再生或创伤愈合。US 20190040100提供一种具有藉由抑制MMP2活性来改善皮肤状况的活性的肽。
仍需要开发能够延迟老化的肽。
发明内容
在一个态样中，本发明提供一种肽或其盐，其包含具有四个胺基酸的序列，其中处于所述序列的N端和C端处的该等胺基酸中的各者独立地具有相同或不同的带正电的侧链，且主结构的N端与C端之间的该等胺基酸中的各者独立地具有相同或不同的不带电的侧链。
在本发明的一个实施例中，所述肽的序列由式I表示：X1-X2-X3-X4(SEQ ID NO:1)，其中X1选自具有带正电的侧链的胺基酸；X2选自具有不带电的侧链的胺基酸；X3选自具有不带电的侧链的胺基酸；和X4选自具有带正电的侧链的胺基酸；在一些其他实施例中，X1为K、R或H；X2和X3各独立地为T、A、I、C、S、G、Y、F、P或N；和X4为K、R或H。在一些其他实施例中，X1为K或R；X2和X3各独立地为T、C、S、G、Y、I、F、P、N或A；和X4为K或R。在其他实施例中，所述序列阐述于SEQ ID NO:2(RTCK)、SEQ ID NO:3(KSGR)、SEQ ID NO:4(KSGK)、SEQ ID NO:5(KYIK)、SEQ ID NO:6(KIFK)、SEQ ID NO:7(RPIK)或SEQ ID NO:8(KNAK)中。
在本发明的一些实施例中，所述式I的序列进一步包含在其N端上游或在其C端下游的一至四个额外胺基酸残基。
在一个实施例中，所述式I的序列进一步包含在其N端上游或在其C端下游的一个额外胺基酸残基，其中所述胺基酸残基具有不带电的侧链。在另一实施例中，所述胺基酸残基为L、F或P。在另一实施例中，所述序列阐述于SEQ ID NO:9(LKSGR)、SEQ ID NO:10(KIFKF)或SEQ ID NO:11(PRPIK)中。
在一个实施例中，所述式I的序列进一步包含在其N端上游的一个额外胺基酸残基和在其C端下游的一个额外胺基酸残基，其中所述额外胺基酸残基具有不带电的侧链。在另一实施例中，所述额外胺基酸残基为T、F、V或Y。在另一实施例中，所述序列阐述于SEQ IDNO:12(TKSGKF)或SEQ ID NO:13(VKNAKY)中。
在一个实施例中，所述式I的序列进一步包含在其N端上游的三个额外胺基酸残基，其中自5'至3'方向，第一个为具有不带电的侧链的胺基酸残基且第二个和第三个为具有带正电的侧链的胺基酸残基。在另一实施例中，具有不带电的侧链的胺基酸残基为Q且具有带正电的侧链的胺基酸残基各独立地为K或R。在又另一实施例中，所述序列阐述于SEQID NO:14(QKRRTCK)中。
在一个实施例中，所述式I的序列进一步包含在其N端上游的三个额外胺基酸残基和在其C端下游的一个额外胺基酸残基，其中该等胺基酸残基具有不带电的侧链。在另一实施例中，具有不带电的侧链的胺基酸残基各独立地为Q、R、I或P。在另一实施例中，所述序列阐述于SEQ ID NO:15(QRIKYIKP)中。
在一些其他实施例中，所述肽包含选自由SEQ ID NO:2至SEQ ID NO:15组成的群的序列
在本发明中，所述肽可为D型肽或L型肽，或仅一部分所述序列由D型肽或L型肽或其外消旋形式组成的肽。
在另一态样中，本发明提供一种组合物，其包含本发明的肽和至少一种载剂、稀释剂或赋形剂。在一些实施例中，组合物为医药组合物、化妆品组合物或膳食补充剂。在一个实施例中，所述化妆品组合物为用于面膜的溶液。
在本发明的另一态样中，本发明提供用于在个体内抑制或减少胶原蛋白分解和/或增加胶原蛋白合成的方法，所述方法包含向所述个体投与或施用本发明的肽。在一个实施例中，胶原蛋白为胶原蛋白I和/或胶原蛋白IV。在另一实施例中，所述肽可抑制基质金属肽酶-1的表现。
在另一态样中，本发明提供一种用于在个体内增加弹性蛋白和/或玻尿酸的产生的方法，其包含向所述个体投与或施用本发明的肽。
在又一态样中，本发明提供一种用于在个体内延迟老化的方法，其包含向所述个体投与或施用本发明的肽。
在一个实施例中，所述肽可增加端粒酶的产生，改善DNA修复和/或增加抗氧化作用。
在一个实施例中，所述肽可增加抗老化基因的表现。在另一实施例中，所述肽可增加超氧化歧化酶(SOD)和/或玻尿酸合成酶的产生。
在一不同实施例中，所述肽可增加保湿相关基因的表现。
在本发明的另一态样中，本发明提供一种用于改善皮肤的方法，其包含向个体投与或施用本发明的肽。在一个实施例中，皮肤的改善包括修复皮肤缺陷。皮肤缺陷的实例包括但不限于：皮肤纹理不佳、皱纹、细纹、UV诱发的皮肤损伤、皮肤老化、干燥皮肤、毛囊恶化、秃发、皮肤炎、湿疹、皮疹、搔痒、晒伤、烧伤、妊娠纹、痤疮疤痕、手术疤痕、胶原蛋白含量减少、弹性蛋白含量减少、皮肤下垂、糖尿病性神经病、硬化-开裂的皮肤和硬化开裂的足跟组织。
在又另一态样中，本发明提供一种用于在个体内抑制炎症的方法，其包含向所述个体投与或施用本发明的肽。
附图说明
图1(A)至(G)展示Latrol-5(A)、Latrol-6(B)、Hapa-5(C)、Hapa-6(D)、Chiro-5(E)、Chiro-8(F)和Heter-7(G)的质谱。
图2(A)和(B)分别展示与对照组(Con)相比，Hapa-5(25μg/ml)(A)和Hapa-6(12.5μg/ml)(B)在24小时和6小时内增加抗老化基因(Atg1,Ubl-5和FOXO)的表现。
图3(A)和(B)展示与对照组(Con)相比，Hapa-5(12.5μg/ml)(A)和Hapa-6(12.5和25μg/ml)(B)在24小时内增加端粒酶基因(TERC)的表现。
图4(A)和(B)分别展示与对照组(Con)相比，Hapa-5(12.5μg/ml)(A)和Hapa-6(12.5和25μg/ml)(B)在24小时和6小时内增加DNA修复基因(ERCC1)的表现。
图5(A)和(B)展示与对照组(Con)相比，Hapa-5(A)和Hapa-6(25μg/ml)(B)增加保湿相关基因(ELG-F和GBA)的表现。
图6(A)和(B)分别展示与对照组(Con)相比，Hapa-5(A)在6小时内增加胶原蛋白IV基因(COL4A1)、弹性蛋白基因(ELN)和TIMP1的表现和Hapato 6(B)在24小时内增加胶原蛋白I基因(COL1A2)、在6小时内增加弹性蛋白基因(ELN)和在6小时内增加TIMP1的表现。
图7(A)和(B)展示与对照组(Con)相比，Hapa-5(25μg/ml)(A)和Hapa-6(12.5μg/ml)(B)在24小时内抑制与胶原蛋白分解有关的基因(MMP-1)的表现。
图8(A)和(B)展示与对照组(Con)相比，Latrol-5(25μg/ml)在6小时内增加抗老化基因(NADSYN、CCT2和CCT8)的表现(A)和Latrol-6(25μg/ml)在24小时内增加抗老化基因(NADSYN、Atg1、MRPS5)的表现。
图9(A)和(B)分别展示与对照组(Con)相比，Latrol-5(A)和Latrol-6(B)在24小时和6小时内增加端粒酶基因(TERC)的表现。
图10(A)和(B)展示与对照组(Con)相比，Latrol-5在6小时内增加DNA修复基因(XRCC5和/或MSH6)的表现(A)和Latrol-6在6小时或24小时内增加DNA修复基因(UNG和MSH6)的表现(B)。
图11(A)和(B)展示与对照组(Con)相比，Latrol-6(25μg/ml)在24小时内增加胶原蛋白I基因(COL1A1)、胶原蛋白IV基因(COL4A1)和弹性蛋白基因(ELN)的表现(A)和在6小时内增加SMPD1(保湿相关基因)和/或HAS2的表现(B)。
图12(A)和(B)展示与对照组(Con)相比，Latrol-5(25μg/ml)在6小时内增加胶原蛋白I基因(COL1A2)的表现，同时在6小时内抑制与胶原蛋白分解相关的基因(MMP1)的表现(B)。
图13(A)至(D)展示与对照组(Con)相比，Heter-7(25μg/ml)在12小时内增加抗老化基因(Atg1和Ubl5)的表现(A)、在12小时内增加端粒酶基因(TERC)的表现(B)和增加DNA修复基因(ERCC1和XRCC5)的表现(C)和增加抗氧化基因SOD2的表现(D)。
图14(A)至(C)展示与对照组(Con)相比，Heter-7在12小时内增加胶原蛋白I基因(12.5μg/ml)的表现(A)和增加TIMP1基因(25μg/ml)的表现(B)，同时在12小时内抑制MMP1(2.5μg/ml)(C)。
图15(A)和(B)分别展示与对照组(Con)相比，Chiro-8(12.5μg/ml)(A)和Chiro-5(12.5μg/ml)(B)在24小时内增加抗老化基因(NADSYN、MRPS5、Ubl-5和/或FOXO)的表现。
图16展示Chiro-8在24小时内抑制消炎因子IL-6的表现。
图17(A)至(C)展示与对照组(Con)相比，Chiro-8(12.5μg/ml和25μg/ml)在24小时内增加保湿相关基因(SMPD1)的表现(A)和Chiro-8(12.5μg/ml)增加胶原蛋白I基因(COLA1)、胶原蛋白IV基因(COL4A1)和弹性蛋白基因(ELN)的表现(B)，同时在24小时内抑制MMP1的表现(C)。
图18(A)至(B)展示与对照组(Con)相比，Chiro-5(25μg/ml)增加胶原蛋白I基因(COL1A2)的表现(A)，同时抑制MMP1的表现(B)。
具体实施方式
除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语皆具有如一般熟习此项技术者通常所理解的相同含义。尽管类似或等效于本文中所描述的彼等方法和材料可用于实践或测试本发明，但适合的方法和材料如下文所描述。本文中所提及的所有公开案、专利申请案、专利和其他参考文献均以全文引用的方式并入。另外，材料、方法和实例仅为说明性且并不意欲为限制性。
定义
除非上下文另外清楚指示，否则单数形式「一(a)」、「一(an)」和「所述」在本文中用于包括复数个指示物。
如本文中所使用的短语「和/或」应理解为意谓要素中的「任一者或两者」。如本文中所使用，「或」应理解为具有与如上文所定义的「和/或」的相同含义。
如本文中所使用，「肽」指含有复数个胺基酸残基(诸如天然存在和/或非天然胺基酸残基)的单链聚酰胺，其经酰胺键连续结合。肽的实例包括全长蛋白质，诸如全长天然存在的蛋白质的较短片段。胺基酸为此项技术中所熟知且包括例如：异白胺酸、白胺酸、丙胺酸、天冬酰胺、麸酰胺酸、离胺酸、天冬胺酸、麸胺酸、甲硫胺酸、半胱胺酸、苯丙胺酸、苏胺酸、色胺酸、甘胺酸、缬胺酸、脯胺酸、丝胺酸、酪胺酸、精胺酸、组胺酸、正白胺酸、鸟胺酸、牛磺酸、硒半胱胺酸、硒甲硫胺酸、羊毛硫胺酸、2-胺基异丁酸、去氢丙胺酸、羟腐胺离胺酸、瓜胺酸、3-胺基丙酸、γ-胺基丁酸、硝基精胺酸、N-甲基化白胺酸、高精胺酸、二甲基精胺酸、乙酰基离胺酸、氮杂离胺酸、吡咯离胺酸和类似者。「胺基酸侧链」指区分一个胺基酸与另一个的各种有机取代基。具有疏水性不带电的侧链的胺基酸包括丙胺酸(A)、异白胺酸(I)、白胺酸(L)、甲硫胺酸(M)、苯丙胺酸(F)、色胺酸(W)、酪胺酸(Y)和缬胺酸(V)的非限制性实例。具有极性不带电的侧链的胺基酸包括丝胺酸(S)、苏胺酸(T)、天冬酰胺(N)和麸酰胺酸(Q)的非限制性实例。在典型生理学条件下，具有带正电的侧链的胺基酸包括精胺酸(R)、组胺酸(H)和离胺酸(K)的非限制性实例。在典型生理学条件下，具有带负电的侧链的胺基酸包括天冬胺酸(D)和麸胺酸(E)的非限制性实例。胺基酸侧链的「衍生物」指已经结构上修饰(例如通过化学反应形成新物种、共价连接至另一分子和类似者)的胺基酸侧链。
如本文中所使用，术语「胺基酸残基」可衍生自天然或非天然α-胺基酸且在光学活性材料可能存在的情况下可为L型或D型，但L型为优选的。
如本文中所使用，术语「个体」、「个人」和「患者」为可互换的且指接受针对如本文中所描述的特定疾病或病状的应用或治疗的生物体。
如本文中所使用，术语「医药学上可接受的载剂」指医药调配物中除活性成分之外的成分，其对于个体为无毒性的。医药学上可接受的载剂包括但不限于缓冲液、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
如本文中所使用，如本文中所使用的术语「皮肤病学上可接受」意谓所描述的所述组合物或组分适用于与人类皮肤组织接触。
如本文中所使用，在投药的情形下，药剂的术语「有效量」指在必需剂量/量下和必需持续时段有效以达成所需结果的量。
如本文中所使用，药剂的术语「治疗有效量」指在必需剂量下且必需持续时段有效以达成所需治疗结果(诸如用于治疗疾病、病状或病症)和/或治疗的药物动力学作用或药物效力动力学作用的量。
本发明的肽
本发明提供衍生自来自水母(诸如Chironex fleckeri)、海葵(诸如Heteractismagnifica)、蜘蛛(诸如Latrodectus mactans)或章鱼(诸如Hapalochlaena maculosa)的有毒蛋白质的合成肽。本发明的合成肽包含胺基酸序列，其可为天然存在的，或四个胺基酸(4-聚体)、五个胺基酸(5-聚体)、六个胺基酸(6-聚体)、七个胺基酸(7-聚体)或八个胺基酸(8-聚体)的肽模拟物、肽类似物和/或合成衍生物。
本发明意外地发现，包含具有四个胺基酸的主结构的肽在抑制或减少胶原蛋白分解、增加胶原蛋白、弹性蛋白和/或玻尿酸产生、延迟老化、改善皮肤和抑制炎症方面具有有利作用。在具有四个胺基酸的主结构中，处于序列的N端和C端处的该等胺基酸中的各者独立地具有相同或不同的带正电的侧链，且所述主结构的N端与C端之间的该等胺基酸中的各者独立地具有相同或不同的不带电的侧链。
在一个实施例中，所述4-聚体主结构序列具有以下式I：X1-X2-X3-X4(SEQ ID NO:1)，其中X1选自具有带正电的侧链的胺基酸；X2选自具有不带电的侧链的胺基酸；X3选自具有不带电的侧链的胺基酸；和X4选自具有带正电的侧链的胺基酸。优选地，X1为K、R或H；X2和X3各独立地为T、A、I、C、S、G、Y、F、P或N；和X4为K、R或H；在一些其他实施例中，X1为K或R；X2和X3各独立地为T、C、S、G、Y、I、F、P、N或A；和X4为K或R。在其他实施例中，所述序列阐述于SEQID NO:2(RTCK)、SEQ ID NO:3(KSGR)、SEQ ID NO:4(KSGK)、SEQ ID NO:5(KYIK)、SEQ IDNO:6(KIFK)、SEQ ID NO:7(RPIK)或SEQ ID NO:8(KNAK)中。
此外，4-聚体主结构序列可进一步包含在其N端上游或在其C端下游的一至四个额外胺基酸残基以形成5-聚体、6-聚体、7-聚体或8-聚体主结构序列。
为了形成5-聚体主结构序列，可在在其N端上游或在其C端下游处向4-聚体主结构序列中添加一个额外胺基酸残基。优选地，所述额外胺基酸残基具有不带电的侧链。在一些实施例中，所述胺基酸残基为L、F或P。在另一实施例中，所述序列阐述于SEQ ID NO:9(LKSGR)、SEQ ID NO:10(KIFKF)或SEQ ID NO:11(PRPIK)中。
为了形成6-聚体主结构序列，4-聚体主结构序列进一步包含在其N端上游的一个额外胺基酸残基和在其C端下游的一个额外胺基酸残基。优选地，所述额外胺基酸残基具有不带电的侧链。在一些实施例中，所述额外胺基酸残基为T、F、V或Y。在另一实施例中，所述序列阐述于SEQ ID NO:12(TKSGKF)或SEQ ID NO:13(VKNAKY)中。
为了形成7-聚体主结构序列，4-聚体主结构序列进一步包含在其N端上游的三个额外胺基酸残基，其中自5'至3'方向，第一个为具有不带电的侧链的胺基酸残基且第二个和第三个为具有带正电的侧链的胺基酸残基。优选地，具有不带电的侧链的胺基酸残基为Q且具有带正电的侧链的胺基酸残基各独立地为K或R；在一些实施例中，所述序列阐述于SEQID NO:14(QKRRTCK)中。
为了形成8-聚体主结构序列，4-聚体主结构序列进一步包含在其N端上游的三个额外胺基酸残基和在其C端下游的一个额外胺基酸残基，其中该等胺基酸残基具有不带电的侧链。在一些实施例中，具有不带电的侧链的胺基酸残基各独立地为Q、R、I或P。在另一实施例中，所述序列阐述于SEQ ID NO:15(QRIKYIKP)中。
所述肽可为D型肽或L型肽，或仅一部分所述序列由D型肽或L型肽或其外消旋形式组成的肽。
肽序列内胺基酸的取代基可选自胺基酸所属的类别的其他成员。例如，非极性(疏水性)胺基酸包括：丙胺酸、白胺酸、异白胺酸、缬胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、色胺酸和甲硫胺酸。含有芳环结构的胺基酸包括：苯丙胺酸、色胺酸和酪胺酸。极性中性胺基酸包括：甘胺酸、丝胺酸、苏胺酸、半胱胺酸、酪胺酸、天冬酰胺和麸酰胺酸。带正电(碱性)的胺基酸包括精胺酸和离胺酸。带负电(酸性)的胺基酸包括天冬胺酸和麸胺酸。
根据本发明的肽的N端的结构不受特别限制，且例如可为氢原子的结构(即未经修饰)或藉由习知已知方法引入修饰基的结构。根据本发明的肽的C端的结构亦不受特别限制，且可为经一般用于保护羧酸的保护基修饰的结构。
除非另外指出，否则根据习知表示本文中所描述的胺基酸序列以自N端(胺基端)侧至C端(羧基端)侧的方向描述。
根据本发明的肽可藉由包括化学合成方法和重组技术的习知已知方法产生。对于藉由化学合成产生肽，可藉由通常使用在肽化学物质中的各胺基酸的方法产生肽。肽亦可藉由液相方法和固相方法中的任一者产生。此外，亦可使用管柱法和分批方法的任何方法。
根据本发明的肽亦可例如藉由如在分子生物学中的实验室指南中所描述的方法或使用动物细胞、昆虫细胞、微生物或其类似物的重组技术产生。肽藉由培养细胞或微生物产生，且随后可藉由习知已知方法纯化。肽的纯化和分离方法在本领域中已知。
组合物和应用
根据本发明的肽可增加胶原蛋白产生、抑制基质金属肽酶-1的表现、增加端粒酶的产生、改善DNA修复，增加超氧化歧化酶(SOD)和/或玻尿酸合成酶的产生，增加抗氧化作用和/或增加抗老化基因、胶原蛋白基因和/或弹性蛋白基因的表现。因此，本发明的肽可抑制或减少胶原蛋白分解和/或增加胶原蛋白合成、增加弹性蛋白和/或玻尿酸产生、延迟老化、改善皮肤和/或抑制炎症。
在改善皮肤的态样中，改善包括修复皮肤缺陷。皮肤缺陷的实例包括但不限于：皮肤纹理不佳、皱纹、细纹、UV诱发的皮肤损伤、皮肤老化、干燥皮肤、毛囊恶化、秃发、皮肤炎、湿疹、皮疹、搔痒、晒伤、烧伤、妊娠纹、痤疮疤痕、手术疤痕、胶原蛋白含量减少、弹性蛋白含量减少、皮肤下垂、糖尿病性神经病、硬化-开裂的皮肤和硬化开裂的足跟组织。
根据本发明的肽可经至少一种载剂、稀释剂或赋形剂调配成组合物。所述组合物可为医药组合物、化妆品组合物或膳食补充剂。
关于医药组合物，并入医药学上可接受的载剂、赋形剂和稀释剂，其为熟习此项技术者所熟悉的。关于调配为液体溶液的组合物，可接受的载剂和/或稀释剂包括生理盐水和无菌水，且可视情况包括抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和其他常见添加剂。组合物亦可调配为丸剂、胶囊、颗粒或锭剂，除本发明化合物以外其含有稀释剂、分散剂和界面活性剂、黏合剂和润滑剂。熟习此项技术者可进一步以适当方式且根据可接受的实践调配本发明的化合物，诸如Remington's Pharmaceutical Sciences,Gennaro,Ed.,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.1990中所揭示的彼等内容。在一些实施例中，本发明的肽可局部投与、经皮(内)投与或透皮投与至皮肤或黏膜。典型调配物包括：凝胶、水凝胶、乳剂、溶液、乳霜、软膏、敷料、泡沫剂、皮肤贴片、晶圆、植入物和微乳液。本发明的化合物亦可通过吸入或鼻内投与，诸如经干粉、气溶胶喷雾剂或以滴剂形式投与。本发明化合物的其他投与途径包括阴道内和直肠(藉助于栓剂、子宫托或灌肠剂)，和眼部和耳部。
本发明的肽可包括于适用于施用至皮肤的任何调配物中。皮肤病学上可接受的载剂应安全地用于与人类皮肤组织接触。适合的载剂可包括水和/或水可混溶性溶剂。适合的水可混溶性溶剂包括：一元醇、二元醇、多元醇、甘油、二醇、诸如聚乙二醇的聚伸烷二醇和其混合物。当皮肤护理组合物呈乳液形式时，水和/或水可混溶性溶剂为典型与水相相关的载剂。适合的载剂亦包括油，其可用于溶解、分散或携载不适合于水或水溶性溶剂的材料。适合的油包括硅酮、烃、酯、酰胺、醚和其混合物。油可为挥发性或非挥发性的。
本发明的肽可调配为：呈软膏、乳霜、乳剂、搽剂或其他可展涂液体或半液体制剂形式的局部用组合物；溶液；分散液；乳液，诸如微乳液、水包油乳液或油包水乳液；悬浮液；凝胶；脂质体；可喷涂组合物；气溶胶；膜；粉末；洗涤剂；洗发剂等。在一个实施例中，化妆品调配物为用于面膜的溶液。
如上文所提及，组合物可呈乳液形式。乳霜和乳剂通常为呈乳液形式的组合物的实例。乳液为包含至少两种不可混溶的液相(油相和水相)的分散系统，一种相分散于另一种相中。通常包括乳化剂以改良物理稳定性。
如上文所提及，组合物可呈悬浮液形式。悬浮液的实例为分散液、软膏、搽剂、喷雾剂和气溶胶。
如上文所提及，组合物可呈凝胶或水凝胶形式。凝胶典型地含有可膨胀聚合物，如纤维素或纤维素衍生物(如本文中先前提及的彼等衍生物)、果胶、海藻酸盐、黄芪、卡波姆、聚乙烯醇、明胶、基于丙烯酸酯的聚合物等。
如上文所提及，组合物可呈软膏形式，所述软膏为含有极少水(若存在)的油性半固体。通常，软膏具有烃碱，诸如蜡、石蜡脂或胶化矿物油。
本发明的组合物亦可含有一或多种添加剂，诸如pH调节剂、缓冲剂、黏度调节剂、香精、抗氧化剂、保湿剂、防腐剂、稳定剂等。
实例
虽然以下实例提供本发明的某些态样和实施例的进一步详细描述，但其应视为仅说明性的且不以任何方式限制至申请专利范围的范畴。
实例1 本发明的肽的制备
使用Fmoc固相肽合成制备本发明的肽。Fmoc化学方法为此项技术中所熟知，其在1970年代末由Eric Atherton和Bob Sheppard于剑桥的分子生物实验室研发且已由Chan和White综述(Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis-A Practical Approach.OxfordUniversity Press,2000)。
以下Fmoc胺基酸用于Latrol-5(LKSGR；SEQ ID NO:9)：Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH和Fmoc-Leu-OH。
以下Fmoc胺基酸用于Latrol-6(TKSGKF；SEQ ID NO:12)：Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH和Fmoc-Thr-OH。
以下Fmoc胺基酸用于Hapa-5(PRPIK；SEQ ID NO:11)：Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH和Fmoc-Pro-OH。
以下Fmoc胺基酸用于Hapa-6(VKNAKY；SEQ ID NO:13)：Fmoc-Tyr(But)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH和Fmoc-Val-OH。
以下Fmoc胺基酸用于Chiro-5(KIFKF；SEQ ID NO:10)：Fmoc-Phe(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Phe(Boc)-OH、Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Lys(Boc)-OH。
以下Fmoc胺基酸用于Heter-7(QKRRTCK；SEQ ID NO:14)：Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Thr-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH和Fmoc-Glu(O-t-Bu)-OH。
以下Fmoc胺基酸用于Chiro-8(QRIKYIKP；SEQ ID NO:15)：Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(But)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH和Fmoc-Glu(O-t-Bu)-OH。
在室温下使用含哌啶的二甲基甲酰胺(DMF)溶液执行Fmoc移除30分钟。经Fmoc保护的胺基酸单元的偶合藉由在室温下使用1-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)经(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸根(HATU)活化40分钟来进行。
随后将Fmoc胺基酸(1g)、HATU(1g于NMP中)和N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(3mol/L)与树脂人工混合。对于各偶合重复此程序两次。在合成完成后，使肽树脂经受裂解混合液2h。过滤树脂且在经冷凝的空气流下吹掉合并的滤液。用冷乙醚湿磨粗产物，得到白色悬浮液，将其离心，且随后倾析乙醚。使用C18管柱(Gemini-NX C-18
Figure GDA0003551594190000111
(Phenomenex,250×4.6mm,5μm))、缓冲溶液A(含0.1％TFA的100％水)和缓冲溶液B(含0.1％TFA的ACN)对剩余固体进行HPLC纯化。在HPLC纯化中使用1.0ml/min的溶离速率和30分钟溶离时间。使用Hitachi 5410 UV侦测器在210至280nm的波长下侦测肽。所得经纯化的肽具有超过95％的纯度。随后使经纯化的肽经受质谱仪(Agilent-6125B系统)且结果展示于图1(A)至(G)中。
实例2 对增加基因的表现的分析
人类纤维母细胞细胞株(CCD-966SK)用来分析受本发明的肽影响的基因表现。将1×105个纤维母细胞接种且在含有2ml X-VIVOTM 10培养基的6孔盘中培养。分别向盘中添加肽(12.5μg/ml和25μg/ml)、Hapa-5、Hapa-6、Latrol-5、Latrol-6、Chiro-5、Chiro-8和Heter-7)，且随后将所得细胞混合物经肽培养6小时或24小时。仅经培养基培养6或24小时的细胞用作对照组。
用PBS洗涤且藉由添加裂解试剂裂解所得经培养的细胞。藉由RNA萃取试剂盒(GENEzolTM 96井三RNA纯试剂盒,Geneaid)提取所得细胞裂解溶液以收集细胞中的RNA。藉由nCounter分析系统(Nano String Technologies,Inc.)侦测基因的表现。
结果展示Hapa-5和Hapa-6增加抗老化基因(Atg1,Ubl-5和FOXO)的表现(图2(A)和(B))、端粒酶基因(TERC)的表现(图3(A)和(B))、DNA修复基因(ERCC1)的表现(图4(A)和(B))、保湿相关基因(ELG-F和GBA)(图5(A)和(B))的表现和胶原蛋白I基因(Hapa-6)或胶原蛋白IV基因(Hapa-5)、弹性蛋白基因和TIMP1的表现(图6(A)和(B))。此外，Hapa-5和Hapa-6抑制与胶原蛋白分解相关的基因(MMP-1)的表现(图7(A)和(B))。
结果展示Latrol-5和Latrol-6增加抗老化基因(NADSYN、Atg1、MRPS5、CCT2和/或CCT8)的表现(图8(A)和(B))、端粒酶基因(TERC)的表现(图9(A)和(B))和DNA修复基因(UNG、MSH6、XRCC5和/或MSH6)的表现(图10(A)和(B))。此外，Latrol-6增加胶原蛋白I和IV基因、弹性蛋白基因SMPD1(保湿相关基因)和/或HSAS2(图11(A)和(B))的表现。Latrol-6增加胶原蛋白I基因的表现，同时抑制与胶原蛋白分解相关的基因(MMP-1)的表现(图12(A)和(B))。
结果展示Heter-7增加抗老化基因(Atg1和Ubl5)的表现(图13(A))、端粒酶基因(TERC)的表现(图13(B))和DNA修复基因(ERCC1和XRCC5)的表现(图13(C))和抗氧化基因SOD2的表现(图13(D))。此外，Heter-7增加胶原蛋白I基因的表现(图14(A))和TIMP1基因的表现(图14(B))，同时抑制MMP1(图14(C))。
结果展示Chiro-8和Chiro-5增加抗老化基因(NADSYN、MRPS5、Ubl-5和/或FOXO)的表现(图15(A)和(B))，且Chiro-8抑制消炎因子IL-6的表现(图16)。此外，Chiro-8增加保湿相关基因(SMPD1)的表现(图17(A))和胶原蛋白I和弹性蛋白基因的表现(图17(B))，同时抑制MMP1的表现(图17(C))；且Chiro-5增加胶原蛋白I基因的表现(图18(A))，同时抑制MMP1的表现(图18(B))。
序列表
<110> 大江生医股份有限公司
<120> 衍生自生物来源的生物模拟肽和其延迟老化和改善皮肤的用途
<130> T71247/223337
<140> 108143986
<141> 2019-12-02
<150> 62/871,260
<151> 2019-07-08
<150> 62/871,216
<151> 2019-07-08
<160> 16
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> X1
<222> (1)..(1)
<223> X1选自具有带正电之侧链的胺基酸；X1为K、R或H；X1为K或R。
<220>
<221> X2
<222> (2)..(2)
<223> X2选自具有不带电之侧链的胺基酸；X2及X3各独立地为T、A、I、C、S、G、Y、F、P或N；X2及X3各独立地为T、C、S、G、Y、I、F、P、N或A。
<220>
<221> X3
<222> (3)..(3)
<223> X3选自具有不带电之侧链的胺基酸；X2及X3各独立地为T、A、I、C、S、G、Y、F、P或N；X2及X3各独立地为T、C、S、G、Y、I、F、P、N或A。
<220>
<221> X4
<222> (4)..(4)
<223> X4选自具有带正电之侧链的胺基酸；X4为K、R或H；X4为K或R。
<400> 1
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
<210> 2
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<400> 2
Arg Thr Cys Lys
1
<210> 3
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<400> 3
Lys Ser Gly Arg
1
<210> 4
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<400> 4
Lys Ser Gly Lys
1
<210> 5
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<400> 5
Lys Tyr Ile Lys
1
<210> 6
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<400> 6
Lys Ile Phe Lys
1
<210> 7
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<400> 7
Arg Pro Ile Lys
1
<210> 8
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<400> 8
Lys Asn Ala Lys
1
<210> 9
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<400> 9
Leu Lys Ser Gly Arg
1 5
<210> 10
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<400> 10
Lys Ile Phe Lys Phe
1 5
<210> 11
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<400> 11
Pro Arg Pro Ile Lys
1 5
<210> 12
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<400> 12
Thr Lys Ser Gly Lys Phe
1 5
<210> 13
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<400> 13
Val Lys Asn Ala Lys Tyr
1 5
<210> 14
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<400> 14
Gln Lys Arg Arg Thr Cys Lys
1 5
<210> 15
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<400> 15
Gln Arg Ile Lys Tyr Ile Lys Pro
1 5
<210> 16
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽
<400> 16
Pro Asp Ser Thr Glu Ala Lys
1 5

Claims (10)

1.一种由SEQ ID NO:14(QKRRTCK)序列组成的肽或其盐。
2.一种组合物，其包含由SEQ ID NO:14(QKRRTCK)序列组成的肽和至少一种载剂、稀释剂或赋形剂。
3.根据权利要求2所述的组合物，其为医药组合物。
4.一种根据权利要求2或3所述组合物用于制备在个体内抑制或减少胶原蛋白I分解和/或增加胶原蛋白I合成的制剂的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述肽抑制基质金属肽酶-1的表现。
6.一种根据权利要求2或3所述组合物用于制备在个体内增加抗老化基因的表现的制剂的用途，其中所述抗老化基因选自由Atg1和Ubl5所组成之群组。
7.一种根据权利要求2或3所述组合物用于制备在个体内增加端粒酶基因TERC的表现的制剂的用途。
8.一种根据权利要求2或3所述组合物用于制备在个体内增加DNA修复基因的表现的制剂的用途，其中所述DNA修复基因选自由ERCC1和XRCC5所组成之群组。
9.一种根据权利要求2或3所述组合物用于制备在个体内增加抗氧化基因SOD2的表现的制剂的用途。
10.一种根据权利要求2或3所述组合物用于制备在个体内增加TIMP1基因的表现的制剂的用途。
CN202010543689.8A 2019-07-08 2020-06-15 衍生自生物来源的生物模拟肽和其延迟老化和改善皮肤的用途 Active CN112194705B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962871216P 2019-07-08 2019-07-08
US201962871260P 2019-07-08 2019-07-08
US62/871,260 2019-07-08
US62/871,216 2019-07-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112194705A CN112194705A (zh) 2021-01-08
CN112194705B true CN112194705B (zh) 2023-02-17

Family

ID=68468538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010543689.8A Active CN112194705B (zh) 2019-07-08 2020-06-15 衍生自生物来源的生物模拟肽和其延迟老化和改善皮肤的用途

Country Status (4)

Country Link
US (2) US11155579B2 (zh)
EP (1) EP3763725A1 (zh)
CN (1) CN112194705B (zh)
TW (4) TWI815338B (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000060562A (ja) * 1998-08-21 2000-02-29 Japan Science & Technology Corp ヒト転写関連蛋白質とこの蛋白質をコードするｃＤＮＡ
WO2001031019A2 (en) * 1999-10-29 2001-05-03 Chiron Spa Neisserial antigenic peptides
WO2010037395A2 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Dako Denmark A/S Mhc multimers in cancer vaccines and immune monitoring
WO2016172722A1 (en) * 2015-04-23 2016-10-27 Nantomics, Llc Cancer neoepitopes
WO2017189963A1 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of disease
KR20180019960A (ko) * 2016-08-17 2018-02-27 (주)진셀팜 주름 개선 및 항노화 효과를 가지는 펩타이드, 및 이의 용도

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9340577B2 (en) * 1992-08-07 2016-05-17 Epimmune Inc. HLA binding motifs and peptides and their uses
KR101744959B1 (ko) 2014-12-05 2017-06-12 (주)케어젠 피부상태 개선 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도
US10995117B2 (en) 2016-03-23 2021-05-04 Kine Sciences Co., Ltd. Peptide for skin regeneration or wound treatment and use thereof
FR3052453B1 (fr) 2016-06-14 2018-05-18 Sederma Peptide, composition le comprenant et utilisations notamment cosmetiques
US10258556B2 (en) 2017-06-19 2019-04-16 Yu-Chun Liu Anti-aging peptide, its composition and method of using the same

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000060562A (ja) * 1998-08-21 2000-02-29 Japan Science & Technology Corp ヒト転写関連蛋白質とこの蛋白質をコードするｃＤＮＡ
WO2001031019A2 (en) * 1999-10-29 2001-05-03 Chiron Spa Neisserial antigenic peptides
WO2010037395A2 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Dako Denmark A/S Mhc multimers in cancer vaccines and immune monitoring
WO2016172722A1 (en) * 2015-04-23 2016-10-27 Nantomics, Llc Cancer neoepitopes
WO2017189963A1 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of disease
KR20180019960A (ko) * 2016-08-17 2018-02-27 (주)진셀팜 주름 개선 및 항노화 효과를 가지는 펩타이드, 및 이의 용도

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Defining the Roles of Nucleotide Excision Repair and Recombination in the Repair of DNA Interstrand Cross-Links in Mammalian Cells;Inusha U. De Silva等;《olecular and Cellular Biology》;20001101;第7980-7990页 *
MDl301调节MMP-1、MMP-2、TIMP-1和前胶原蛋白的表达;李心 等;《天津医科大学学报》;20120630;第151-154页 *
端粒酶调控研究进展;营孙阳 等;《遗传》;20160430;第289-299页 *
绒山羊端粒酶组分基因的序列克隆及其表达与端粒酶活性的相关性研究;岳永莉 等;《中国科技论文在线》;20070925;第1-9页 *

Also Published As

Publication number Publication date
TWI815336B (zh) 2023-09-11
TW202110471A (zh) 2021-03-16
US20210395304A1 (en) 2021-12-23
US11746125B2 (en) 2023-09-05
US20210009637A1 (en) 2021-01-14
TWI754865B (zh) 2022-02-11
TW202222819A (zh) 2022-06-16
EP3763725A1 (en) 2021-01-13
TWI815337B (zh) 2023-09-11
TW202222817A (zh) 2022-06-16
CN112194705A (zh) 2021-01-08
TW202222296A (zh) 2022-06-16
TWI815338B (zh) 2023-09-11
US11155579B2 (en) 2021-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101809209B1 (ko) 두피의 건강 개선을 위한 화장료 조성물 및 이의 제조방법
KR20070099522A (ko) 눈밑 윤곽 아래에 형성된 지방의 감소 또는 제거를 위한합성 펩티드 및 화장품 또는 피부약 조성물에서의 이것의용도
US20220062145A1 (en) Peptides and compositions for use in cosmetics
CN112194705B (zh) 衍生自生物来源的生物模拟肽和其延迟老化和改善皮肤的用途
US20130336904A1 (en) Novel anti-ageing peptides modulating survivin and compositions including same
KR101224809B1 (ko) 레티노산 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 화장품 조성물
AU2017399481B2 (en) Conjugate of salicylic acid and peptide
KR102120981B1 (ko) 겐티스산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 피부외용제 조성물
KR101945946B1 (ko) 겐티스산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 피부외용제 조성물
KR101945947B1 (ko) 프로토카테츄산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 피부외용제 조성물
KR101942844B1 (ko) 갈산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 피부외용제 조성물
JP7016886B2 (ja) イソトレチノインとペプチドの結合体
EP3831358A1 (en) Peptides and compositions for use in cosmetics and medicine
KR20180094693A (ko) 살리실산과 펩타이드의 결합체
OA19296A (en) Conjugate of salicylic acid and peptide.

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant