CN112194615A - 一种具有拮抗pd-1/pd-l1相互作用的小分子化合物及其应用 - Google Patents

一种具有拮抗pd-1/pd-l1相互作用的小分子化合物及其应用 Download PDF

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王凤玲
朱永昌
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刘焕香
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Abstract

本发明涉及一种基于虚拟筛选策略发现的靶向PD‑1/PD‑L1相互作用的具有全新骨架结构的抗肿瘤小分子抑制剂及其应用。本发明所述的小分子抑制剂N‑{4‑[(4‑chlorobenzyl)oxy]benzyl}‑N‑(4‑pyridinylmethyl)amine，与PD‑L1具有较好的亲和力和良好的生物学活性，在细胞和动物水平上可以通过抑制PD‑1/PD‑L1相互作用，活化T细胞的免疫应答，从而有效靶向杀伤肿瘤细胞，阻断肿瘤细胞免疫逃逸之路。此外，该小分子抑制剂无明显的毒副作用。因此，该小分子抑制剂能够有效用于治疗癌症疾病，可用于治疗黑色素瘤、结肠癌、胃癌、乳腺癌、肝癌和肺癌等肿瘤，具有重要的临床价值，开发前景广阔。

Description

一种具有拮抗PD-1/PD-L1相互作用的小分子化合物及其应用
技术领域：
本发明属于抗肿瘤药物研发与应用技术领域，涉及一种具有PD-1/PD-L1抑制活性的小分子抑制剂及其用途。
背景技术：
而随着分子水平的不断发展，免疫检查点封锁是一种先进的策略逐渐被人所发掘，并已迅速发展成为最有前途的癌症免疫疗法。其中目前PD-1/PD-L1抑制剂已在多种肿瘤治疗领域充分彰显了其优势。
PD-1(CD279)是一种细胞表面受体，主要表达在活化的T细胞，B细胞，单核细胞，自然杀伤性T细胞上。其两个已知的天然存在的配体是PD-L1(B7-H1，CD274)和PD-L2(B7-DC，CD273)。PD-L1由巨噬细胞，B细胞，活化的T细胞和实质细胞组成性表达，并且在许多类型的肿瘤中上调表达。在肿瘤中，当PD-1与PD-L1结合时，T淋巴细胞的功能活性受到抑制，从而为癌细胞提供了逃避免疫监视的机会。为此，阻断PD-L1/PD-1之间结合成为了肿瘤免疫治疗领域一个突破性和创新性方向。
迄今为止，包括Nivolumab，Pembrolizumab，Avelumab，Atezolizumab，Cemiplimab和Durvalumab在内的六种已获FDA批准的靶向PD-1/PD-L1的治疗性抗体在适应症中已取得了显着的临床效果和长效缓解。尽管单克隆抗体取得了前所未有的成功，但其存在固有的不利因素包括制造成本高，组织渗透率低，口服利用度不足，免疫原性等。与单克隆相比，小分子抑制剂除了具有较低的制造成本，更高的稳定性以及更好的组织和肿瘤渗透性外，还可以提供更好的治疗指数，不仅可以根据最佳药效参数更灵活地进行临床给药和口服给药，而且可以维持合理的半衰期以避免全身性免疫原性。因此，小分子抑制剂可单独或与治疗性抗体联合用药以提供有希望的替代治疗策略，以解决耐药性和低临床反应。
到目前为止，尽管一些专利和出版物已经公开了一系列针对PD-1/PD-L1途径的小分子抑制剂，但尚无FDA批准的小分子抑制剂。目前，靶向活性较好、作用机理比较明确的一类小分子抑制剂由BMS所报导，但是，没有提供进一步的体内活性表征，包括这些小分子的功效和安全性。为了满足国内市场的需求，迫切需要更多具有新颖骨架的替代化合物用于未来的临床应用。
本发明从PD-L1蛋白晶体结构(5J89)出发，基于虚拟筛选的策略发现具有全新骨架结构的靶向PD-L1的活性小分子N-{4-[(4-chlorobenzyl)oxy]benzyl}-N-(4-pyridinylmethyl)amine，并通过体外和体内实验证实其具有良好的肿瘤生长抑制功能，并且未发现其肝肾毒副作用，可作为具有潜在应用价值的抗肿瘤药物。
发明内容：
本发明的目的在于通过分析hPD-1/hPD-L1蛋白晶体结构(5J89)，利用PD-L1作为抗肿瘤靶点，采用虚拟筛选方法，从Specs数据库中筛选出一种具有高抗肿瘤活性的优势小分子抑制剂，该小分子化合物通过阻断PD-1/PD-L1通路，可以显著促进T细胞的免疫激活，促进肿瘤浸润T淋巴细胞的功能，进而有效抑制了肿瘤的生长，为靶向肿瘤免疫治疗提供了全新的方向。
本发明所述的具有抗肿瘤活性的PD-1/PD-L1小分子抑制剂，N-{4-[(4-chlorobenzyl)oxy]benzyl}-N-(4-pyridinylmethyl)amine，(SPECS No.AN-465/42833793，CBPA)，其结构通式如(I)所示：
Figure BDA0002736546860000021
本发明所述的通式化合物可以通过现有常规方法合成。可通过将本发明化合物作为活性成分与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制备成适于人或动物适用的任何剂型抗肿瘤药物，如可用来制备抗结肠癌，黑色素瘤，肺癌，乳腺癌、宫颈癌、神经胶质瘤或肝癌的药物。
本发明化合物或含有其它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉注射、皮下注射、直肠等，优选注射剂。
与现有技术相比，相对于现有的技术具有如下特点和优势：
1.申请人利用虚拟筛选手段，高通量的筛选出可以靶向PD-L1的具有全新骨架的小分子抑制剂，主要通过免疫激活进而抑制肿瘤细胞的增殖。通过体外体内实验验证，发现该小分子药物非常显著的抑制肿瘤的生长。
2.本发明CBPA小分子化合物肝肾毒性非常低(尚未发现对机体具有毒副作用)。
3.本发明化合物的抗癌谱较广，适用多种癌症如黑色素瘤，结肠癌，神经胶质瘤，乳腺癌等。
综上所述，本发明所公开的化合物在肿瘤免疫治疗领域具有很好的应用前景，并将为基于PD-1/PD-L1的药物开发提供新思路和新方法。
附图说明:
图1为SPR实验鉴定CBPA与PD-L1的亲和力结果图。
图2为流式细胞分析鉴定CBPA对hPD-L1/hPD-1相互作用抑制的结果图。
图3为荧光素酶实验鉴定CBPA对T淋巴细胞功能的影响。
图4为ELISA实验鉴定CBPA对T淋巴细胞活性影响的结果图。
(A)CBPA对与HEK293T-hPD-L1细胞共培养的CD4+T细胞分泌IFN-γ的影响。
(B)CBPA对与HEK293T-hPD-L1细胞共培养的CD4+T细胞分泌TNF-α的影响。
(C)CBPA对与NCI-H1975细胞共培养的CD4+T细胞分泌TNF-α的影响。
图5为CBPA对荷瘤C57BL/6小鼠肿瘤生长的影响。
(A),(B)和(C)CBPA对荷MC38结肠癌小鼠瘤体积和重量的影响结果图。
(D),(E)和(F)CBPA对荷B16F10黑色素瘤小鼠瘤体积和重量的影响结果图。
图6为流式分析检测CBPA对荷MC38结肠癌小鼠肿瘤浸润T淋巴细胞亚群的影响。
图7为血液生化分析检测CBPA对小鼠的肝肾功能的影响。
具体实施方式:
以下通过具体实施例对本发明进行进一步描述，但不应将此理解为本发明上述主体的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
在本发明中，申请人基于hPD-L1与小分子BMS-202复合物的晶体结构(5J89)，利用薛定谔软件(
Figure BDA0002736546860000031
LLC,New York,United States,2015)从Specs化合物库中进行小分子药效团的筛选和分子对接，遴选出对接的优势结构进行实验验证，最终筛选出本发明的CBPA小分子化合物(SPECS No.AN-465/42833793)具有较好hPD-1/hPD-L1抑制活性。申请人委托上海陶素生化科技有限公司合成该小分子化合物。
本发明所涉及的实验方法和结果如下：
1.表面等离子体共振(SPR)实验鉴定CBPA与PD-L1的亲和性
SPR实验通过将PD-L1蛋白偶联固定在CM5芯片上，使用Biacore X100 plus(GEHealthcare)仪器，25℃测定。具体过程如下：
a)进行System check：Tools->More Tools->Test Tools->System Check
b)去吸附(Desorb)和除菌(Sanitize)：Tools->More Tools->MaintenanceTools->Desorb and Sanitize
c)最佳偶联pH值的确定：使用Find Immobilization pH中Immobilization pHScouting模块确定PD-L1蛋白偶联的最佳pH值。分别用pH为5.5、5.0、4.5和4.0的10mM醋酸钠缓冲溶液稀释蛋白至终浓度为50μg/ml，依次进样180s，同时使用50mM NaOH溶液作为清洗液，最后选择响应值高及峰图陡峭的pH作为最终偶联蛋白的pH条件。
d)PD-L1蛋白偶联到CM5芯片上：以最适PH的10mM醋酸钠溶液稀释蛋白至终浓度为50μg/ml，在Immobilize模块中将蛋白溶液通过氨基偶联法固定到CM5(Series S SensorChip CM5,GE Healthcare)芯片的Flow Cell 2样品通道中，并以空白Flow Cell 1作为参比通道，设置最高PD-L1蛋白的偶联水平为8000RU。以HBS-EP(GE Healthcare)作为工作液进行偶联，首先，CM5芯片表面用0.2M EDC和0.05M NHS等体积混合溶液活化，以10μl/min流速进样7min后，注射蛋白溶液到活化表面，使之与CM5芯片表面充分结合；然后用1Methanolamine封闭液进样7min，使过量的反应基团失活并封闭活化的芯片表面。
e)溶剂校正：在测定用DMSO溶解的化合物的结合作用时需要扣除DMSO的影响。配制DMSO浓度处于4.5％到5.8％之间的一系列溶液，并测定其SPR响应值，然后在BiacoreX100 Evaluation软件中通过加入溶剂校正曲线扣除所测定样品中DMSO的响应影响。
f)结合亲和力(kinetic and affinity)测定：使用1.05×PBS溶液及DMSO(待测化合物溶液中DMSO终浓度为5％)配制CBPA浓度梯度(100μM，50μM，25μM，12.5μM，6.25μM，3.125μM)进行结合亲和力测定。使用含5％DMSO的1.05×PBS溶液作为缓冲液，以30μL/min速度进样，设定结合和解离时间分别为60s，Evaluation软件中加入溶剂校正结果，得到结合饱和时期的RU，通过Biacore T200 Evaluation软件，使用单一位点相互作用模型拟合得到化合物与PD-L1蛋白的结合亲和力。
通过SPR实验检测到CBPA与PD-L1的亲和活性如图1，随着CBPA浓度的增加，导致SPR信号增大，表明CBPA可以与hPD-L1有效的结合，其KD值为48.1μM。
2.流式细胞实验鉴定CBPA对hPD-1/hPD-L1的抑制活性
a)构建稳定高表达PD-1的Jurkat T细胞系(由本实验室构建)，10％FBS、RPMI1640培养基，37℃、5％CO2条件培养，传代两次，收集悬浮细胞用PBS调整细胞浓度至4x 106个/mL。
b)使用PBS配置4倍工作浓度的CBPA化合物分别为200和40μM。并使用PBS配置4倍工作浓度的蛋白溶液，10ug/mL hPD-L1-his(Sino Biological Inc.，10084-H08H)。
将不同浓度CBPA小分化合物加入50μL/管，再依次加入10ug/mL hPD-L1-his蛋白50μL/管4℃孵育30min。随后将细胞悬液100μL/管加入各样本管中，最终实验组每孔4x105个细胞，50μL化合物，50μL 10ug/ml h-PD-L1-his蛋白，并且实验设置阴性对照组(100μL细胞悬液+100μL PBS)，阳性对照(100μL细胞悬液+50μL PBS+50μL hPD-L1-his蛋白)轻柔混匀后4℃或冰上避光孵育60min。
c)每孔加入200μL PBS，1500r，4℃离心5min，弃上清，再加入200μL PBS，离心洗涤2次。
d)弃上清，每管加入50μL anti-his-APC抗体(1:50稀释)，4℃孵育20min。用PBS洗涤2次。
e)使用流式细胞仪收集细胞及结果分析。
结果如图2，CBPA可以有效的抑制hPD-L1蛋白与高表达PD-1的Jurkat T细胞的结合，其在50μM浓度下的抑制率为64.9％,在10μM浓度下的抑制率为22.6％。
3.双荧光素酶实验鉴定CBPA对T淋巴细胞功能的影响
构建两个重组的工程细胞系(由本实验室构建)，PD-1效应细胞：Jurkat T细胞稳定高表达PD-1和NFAT诱导的荧光素酶报告基因；PD-L1 aAPC/HEK293T细胞系：稳定表达PD-L1和T细胞受体激动剂的HEK293T细胞系。
a)将PD-L1 aAPC/HEK293T接种于96孔细胞培养板，10000个/孔，37℃培养16–20小时。
b)小分子使用培养基梯度稀释，加入96孔细胞培养板50μL/孔，而后立即加入PD-1效应细胞,20,000个/孔，37℃共培养6h。
c)室温平衡30min，加入Bio-GloTM试剂，室温孵育10-20min。
d)收集细胞培养板于多功能酶标仪测定各培养孔细胞的荧光值。
结果如图3，与对照组相比，CBPA处理组荧光信号强度显著增强，且呈浓度梯度依赖性，表明CBPA可以通过阻断PD-1/PD-L1进而显著促进TCR介导的T细胞功能活化。
4.ELISA实验鉴定CBPA对T淋巴细胞活性影响
a)2×106个人源CD 4+T淋巴细胞(Leide Biosciences)接种于15％FBS,500IU/mLIL-2(R&D,202-IL-010),RPMI-1640培养基中，加入T-activator CD3/CD28免疫磁珠(Gibco,11131D；磁珠：细胞＝1:1)，扩增培养7d后，收集部分冻存备用。
b)非小细胞肺腺癌细胞株NCI-H1975以及稳定高表达PD-L1的HEK293T(HEK293T-PD-L1)细胞用完全培养基调整其浓度为1×105个/mL，分别接种于96孔细胞培养板中(100μL/孔)，培养24h。
c)96孔板弃培养液，加入活化的CD4+T细胞100μL/孔(2×104cells)，两者按效应细胞:靶细胞(2:1)的效靶比混合，同时加入梯度稀释的小分子化合物100μL/孔，1000rpm，离心2min，细胞培养板置于5％CO2，37℃的培养箱中共培养48h。
d)将各孔吸取共培养细胞培养基上清，应用商品化的IFN-γ(Invitrogen,88-7316-22)和TNF-αELISA试剂盒(Invitrogen,88-7346-88)检测各组细胞的细胞因子分泌量，具体实验操作方法按试剂盒说明书进行。
结果如图4，CBPA可以消除肿瘤细胞对T细胞的免疫功能抑制，显著提高T淋巴细胞的活性，使其恢复IFN-γ和TNF-α的分泌能力并且具有梯度依赖性。
5.荷瘤小鼠体内实验
购买C57BL/6型小鼠(维通利华)于无病原菌的条件下饲养，选6-8周龄小鼠备用。小鼠结肠癌细胞系MC38和黑色素瘤细胞系B16F10，10％FBS，DMEM，37℃，5％CO2培养。MC38/B16F10细胞用PBS重悬，调整浓度为1.5×107/ml。取200μL细胞悬液经右腋皮下注射入C57BL/6小鼠。持续观察瘤体生长情况，待肿瘤体积长到50-100mm3，将造模小鼠随机分为3组(n≥8)，包括：阴性对照组(Vehicle，生理盐水含5％DMSO)，小分子处理组(高，低剂量)。而后经腹腔注射给药，分别给予Vehicle，小分子化合物组每2天一次。每两天测量一次小鼠肿瘤的长(a)短(b)径，并按公式(肿瘤体积＝1/2×a×b2,a是瘤长,b是瘤宽)计算肿瘤体积并绘制肿瘤生长曲线。待肿瘤达到一定体积处死小鼠，收集血液，剥除肿瘤，脾脏，检测肿瘤体积和重量以及小鼠重量。组织样本一部分多聚甲醛固定制作石蜡切片，一部分-80度保存做进一步免疫功能分析。
a)肿瘤浸润淋巴细胞分离
取肿瘤组织浸泡于PBS中，剔除周围的血块、脂肪及坏死组织，PBS清洗一遍，剪成1mm3大小,浸入含有胶原酶IV(200U/mL；Invitrogen)和DNase I(40U/mL；Sigma-Aldrich)的RPMI-1640无血清培养基溶液中,37℃水浴消化45min。消化完毕后上清液用70μm孔径的细胞网筛过滤，用RPMI-1640培养基(含2mmol/L EDTA)溶液冲洗细胞,1500r，离心5min弃上清，即获得肿瘤浸润淋巴细胞，重悬于FACS缓冲液(PBS,2％FBS,2mM EDTA)。每支流式检测管中加入100uL细胞悬液(5-10x 105细胞/管)，PBS洗一次，加入适量荧光标记抗体FITCanti-mouse CD3(BioLegend,Cat.100203)，分别与PE anti-mouse CD4(BioLegend,Cat.100407)和PE anti-mouse CD8(BioLegend,Cat.100707)双染，冰上避光孵育15-20min，PBS洗两遍，加入500μL FACS buffer，流式细胞仪检测。
在进行胞内染色之前，可根据BioLegend细胞表面荧光染色方案染表面标记CD3，CD8，然后用固定液(BioLegend,Cat.420801)固定细胞，室温避光孵育20min，离心弃上清，加入破膜剂(BioLegend,Cat.421002)重悬细胞，350g离心5-10minutes，弃上清，2次重复，加入Perforin(BioLegend,Cat.154303)和Ganzyme B(BioLegend，Cat.396413)抗体，室温避光孵育20min。用破膜剂洗涤细胞两次，350g离心5minutes，弃上清，FACS buffer重悬上机(Beckman Coulter，CytoFLEX S)检测分析。
b)血液生化项目检测
C57BL/6正常小鼠，随机分为溶剂对照组和CBPA处理组(50mg/kg)，每组5只，腹腔注射给药，每天一次，注射八天，摘除眼球取血，室温静置2h，3500r/min离心15min后，取上清血清样，按相应试剂盒说明书,使用生化分析仪(日本富士)分别检测TP，ALB，GLO，AST，ALP，BUN，Cr和UA的含量。
结果如图5，CBPA在5mg/kg浓度下对小鼠MC38肿瘤的生长有抑制作用但是差异不显著，P>0.05,而随着给药浓度的增加，在10mg/kg浓度下对小鼠MC38肿瘤的生长有极显著抑制作用，给药组瘤重(10mg/kg，0.62g±0.14)与对照组比较(1.70g±0.27)显著减小，p<0.01。图6结果显示，CBPA治疗组小鼠肿瘤内CD3+CD8+T细胞浸润比例显著增加，并且毒性T淋巴细胞分泌细胞因子的能力包括穿孔素Perforin和颗粒酶GzmB显著增强，而CD3+CD4+T细胞比例在CBPA治疗组和对照组中差异不显著。同时在B16F10黑色素瘤肿瘤模型中，CBPA在10mg/kg浓度下对小鼠B16F10肿瘤的生长也有显著的抑制作用。图7血液生化检测结果显示，CBPA治疗组各血清肝肾功能指标与对照组相比均无显著差异(P>0.05)。由此可见，CBPA不仅具有显著的抗肿瘤效果，而且毒副作用较小。
以上研究结果均证实CBPA是一种具有全新骨架的可以靶向PD-L1的抗肿瘤小分子化合物，本研究首次证明CBPA通过阻断PD-1/PD-L1通路，可以显著促进T细胞的免疫激活，促进肿瘤浸润毒性T淋巴细胞的功能，进而有效抑制了肿瘤的生长，为靶向肿瘤免疫治疗提供了全新的方向。

Claims (7)

1.一种具有靶向PD-1/PD-L1相互作用的小分子化合物N-{4-[(4-chlorobenzyl)oxy]benzyl}-N-(4-pyridinylmethyl)amine，其特征在于其结构如下：
Figure FDA0002736546850000011
2.由权利要求1所述的具有PD-1/PD-L1靶向性的小分子化合物，分子量大小为338.84Da。
3.由权利要求1所述的具有PD-1/PD-L1靶向性的小分子化合物及其药学上可以接受的盐、酯或溶剂化合物在制备抗肿瘤药物分子中的应用。
4.由权利要求3所述的具有PD-1/PD-L1靶向性的小分子化合物在制备抗肿瘤药物分子中的应用，其特征在于：
所述的肿瘤具有PD-1/PD-L1免疫结合特性的肿瘤细胞。
5.由权利要求4所述的具有PD-1/PD-L1靶向性的小分子化合物在制备抗肿瘤药物分子中的应用，其特征在于：
所述的肿瘤包括黑色素瘤、结肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、宫颈癌、神经胶质瘤或肝癌等肿瘤。
6.由权利要求2-5所述的具有PD-1/PD-L1靶向性的小分子化合物在制备抗肿瘤药物分子中的应用，其特征在于：
制备抗肿瘤药物分子可通过现有常规方法合成。可通过将本发明化合物作为活性成分与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制备成适于人或动物适用的任何剂型抗肿瘤药物。
7.由权利要求2-5所述的具有PD-1/PD-L1靶向性的小分子化合物在制备抗肿瘤药物分子中的应用，其特征在于：
制备抗肿瘤药物分子可通过本发明化合物或含有其它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉注射、皮下注射、直肠等，优选注射剂。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113130001A (zh) * 2021-03-31 2021-07-16 甘肃中医药大学 一种提高免疫抑制环境中t细胞活性天然化合物与抗肿瘤化合物配伍的筛选方法及其应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ROBERTO CARRASCO-GOMEZ等: "Vanillin-derived antiproliferative compounds influence Plk1 activity", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113130001A (zh) * 2021-03-31 2021-07-16 甘肃中医药大学 一种提高免疫抑制环境中t细胞活性天然化合物与抗肿瘤化合物配伍的筛选方法及其应用

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Yang et al. Targeting B7-H3 immune checkpoint with chimeric antigen receptor-engineered natural killer cells exhibits potent cytotoxicity against non-small cell lung cancer
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