CN112125291A - 磷酸钙叶酸复合粒子及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种磷酸钙叶酸复合粒子及其制备方法和应用，包括以下步骤：将多羧基聚合物和钙源于水中反应得到羧基/钙离子络合物溶液；在所述羧基/钙离子络合物溶液中加入不良溶剂，得到浑浊液；在所述浑浊液中加入磷酸根溶液，得到表面具有羧基的磷酸钙纳米颗粒；使用羧基活化剂活化所述磷酸钙纳米颗粒表面的羧基基团，然后加入叶酸溶液，酰胺化反应得到磷酸钙叶酸复合粒子。本发明制备得到的磷酸钙叶酸复合粒子具有高分散性，具备良好的生物相容性，同时该复合粒子兼具无机粉末的紫外散射和叶酸分子的紫外吸收，通过物理和化学双重作用实现紫外防护，能够运用于化妆品防晒剂、摩擦剂、遮瑕剂等多个领域。

Description

磷酸钙叶酸复合粒子及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化妆品技术领域，特别是涉及一种磷酸钙叶酸复合粒子及其制备方法和应用。
背景技术
磷酸钙是人体硬组织中的主要无机成分，主要存在于人体的牙齿、骨骼等硬组织中。磷酸钙对人体具有良好的生物相容性，同时具有无免疫抗原性、无致肿瘤性、无致畸性等优点，因此被广泛用于组织工程、核酸载体、药物佐剂等领域。相较于其他高结晶度的磷酸钙种类，无定型态的磷酸钙具有较高的溶解度和优异的生物降解特性，其降解代谢产物为磷酸根与钙离子，均为人体本身所需的无机盐。化妆品领域中常用的其他金属氧化物，如二氧化锌、二氧化钛等，其半导体特性会氧化皮肤中的大分子蛋白，同时难以降解。因此，磷酸钙具有更好的安全性。
在近年的研究中，磷酸钙在化妆品领域的应用日益增加。磷酸钙能够作为摩擦剂、pH调节剂、肤感调节剂、防晒剂、增白剂等广泛应用于护肤产品中。尤其是纳米尺度上的磷酸钙粒子，在化妆品领域紫外防护方面具有一系列的优势。常用的无机粉体如氧化锌，其价格较为昂贵，且本身不是很好的紫外滤光剂。二氧化钛通常残留催化活性，在一定波长的光线照射下，可被激活并产生自由基前体，频繁使用二氧化钛可以导致钛的经皮吸收，造成可能的氧化性损伤。滑石粉生物相容性较好，但其对于防晒没有显著作用。相较之下，磷酸钙具有光线散射和吸收能力，同时具有良好的表皮耐受性。除此之外，作为填充粉体，能够很好的吸附于肌肤之上，使肌肤表面光整，同时还具有亮白作用。但是，磷酸钙的紫外防护能力仍然有待进一步加强，以实现更优异的防晒效果。
发明内容
基于此，有必要提供一种紫外防护能力较强的磷酸钙叶酸复合粒子及其制备方法。
一种磷酸钙叶酸复合粒子的制备方法，包括以下步骤：
将多羧基聚合物和钙源于水中反应得到羧基/钙离子络合物溶液；
在所述羧基/钙离子络合物溶液中加入不良溶剂，得到浑浊液；
在所述浑浊液中加入磷酸根溶液，得到表面具有羧基的磷酸钙纳米颗粒；
使用羧基活化剂活化所述磷酸钙纳米颗粒表面的羧基基团，然后加入叶酸溶液，酰胺化反应得到磷酸钙叶酸复合粒子。
在其中一个实施例中，所述多羧基聚合物为聚丙烯酸、聚谷氨酸和聚甲基丙烯酸中的一种或多种，所述钙源为氢氧化钙、氯化钙、硝酸钙、磷酸氢钙和磷酸二氢钙中的一种或多种。
在其中一个实施例中，所述钙源与所述多羧基聚合物的质量比为3:(2～8)。
在其中一个实施例中，所述不良溶剂与所述羧基/钙离子络合物溶液的体积比为(2～4):1。
在其中一个实施例中，所述浑浊液中钙原子的摩尔浓度为4.8mmol/L～19.2mmol/L。
在其中一个实施例中，所述磷酸根溶液中的磷酸根来源于磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和磷酸二氢钾中的至少一种。
在其中一个实施例中，在所述活化的步骤之前，还包括以下步骤：使用乙醇溶液洗涤所述磷酸钙纳米颗粒，然后采用旋蒸的方法进行干燥。
在其中一个实施例中，所述羧基活化剂与所述磷酸钙纳米颗粒的质量比为(3～5):1，所述叶酸与活化后的所述磷酸钙纳米颗粒的质量比为(1～2):1。
本发明提供了一种磷酸钙叶酸复合粒子，其根据上述制备方法制备得到。
本发明还提供了一种上述磷酸钙叶酸复合粒子在制备抗紫外产品中的应用。
本发明的制备方法首先利用多羧基聚合物与钙源在水相中反应形成稳定的聚羧基/钙离子络合物，然后利用络合物在其不良溶剂中不溶的特性，使络合物在水/异丙醇复合相中自组装形成规整的球型前驱物(PAA-Ca NPs)，再引入磷酸根引发钙磷反应实现球型前驱物的表面矿化，得到高分散小粒径且表面具有羧基的磷酸钙纳米颗粒。得到的磷酸钙纳米颗粒粒径可控，可通过反应物浓度、钙/多羧基聚合物比例、后处理方式等调节其粒径分布介于20nm至150nm之间。以该高负电荷纳米颗粒为基础，进一步通过羧基活化剂的活化，使磷酸钙纳米颗粒表面富余的羧基与叶酸的氨基发生酰胺反应形成酰胺键，从而以表面化学接枝的方法引入叶酸分子，得到磷酸钙叶酸复合粒子。本发明制备得到的磷酸钙叶酸复合粒子具有高分散性，具备良好的生物相容性，同时该复合粒子兼具无机粉末的紫外散射和叶酸分子的紫外吸收，通过物理和化学双重作用实现紫外防护，能够运用于化妆品防晒剂、摩擦剂、遮瑕剂等多个领域。
附图说明
图1为表面具有羧基的磷酸钙纳米颗粒的制备流程示意图；
图2为不同钙离子反应浓度下，磷酸钙纳米颗粒的透射电镜图(200nm、100nm)；
图3为不同钙离子反应浓度下，磷酸钙纳米颗粒的粒径统计分析结果；
图4为不同钙离子反应浓度下，磷酸钙纳米颗粒的表面电势结果；
图5为无异丙醇添加下，磷酸钙纳米颗粒的透射电镜图(50nm、20nm)；
图6为不同氢氧化钙/聚丙烯酸质量比下，磷酸钙纳米颗粒的透射电镜图(50nm)；
图7为不同氢氧化钙/聚丙烯酸质量比下，磷酸钙纳米颗粒的动态光散射图；
图8为不同后处理条件下，磷酸钙纳米颗粒的透射电镜图(50nm)；
图9为不同叶酸添加量下，磷酸钙叶酸复合粒子的表面电势结果；
图10为叶酸、磷酸钙纳米颗粒、磷酸钙叶酸复合粒子的紫外可见光吸收光谱；
图11为磷酸钙叶酸复合粒子在水溶液中分散的光学照片。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
本发明一实施方式的磷酸钙叶酸复合粒子的制备方法，包括以下步骤S1～S4：
S1、如图1所示，将多羧基聚合物(如PAA)和钙源(如Ca(OH)2)于水中反应得到羧基/钙离子络合物溶液。
S2、在羧基/钙离子络合物溶液中加入不良溶剂(如IPA)，得到浑浊液。
S3、在浑浊液中加入磷酸根溶液，得到表面具有羧基的磷酸钙纳米颗粒(PAA-CaPNPs)。
S4、使用羧基活化剂活化磷酸钙纳米颗粒表面的羧基基团，然后加入叶酸溶液，酰胺化反应得到磷酸钙叶酸复合粒子。
叶酸也叫做喋酰谷氨酸，是一种水溶性B族维生素，由喋呤、对氨基苯甲酸与谷氨酸部分组成。叶酸能够促进蛋白质的新陈代谢，增强人体内免疫系统。对于皮肤而言，还能起到抗老防皱、促进细胞生长、和抵抗UV损害等功效。叶酸由于其分子结构，能够对UV波段光线进行吸收，从而作为一种温和的化学防晒方式。然而，叶酸本身对于pH较为敏感，在水溶液中溶解不佳，因此极大地限制了其在配方中的应用。
本发明的制备方法首先利用多羧基聚合物与钙源在水相中反应形成稳定的聚羧基/钙离子络合物，然后利用络合物在其不良溶剂中不溶的特性，使络合物在水/异丙醇复合相中自组装形成规整的球型前驱物(PAA-Ca NPs)，再引入磷酸根引发钙磷反应实现球型前驱物的表面矿化，得到高分散小粒径且表面具有羧基的磷酸钙纳米颗粒。得到的磷酸钙纳米颗粒粒径可控，可通过反应物浓度、钙/多羧基聚合物比例、后处理方式等调节其粒径分布介于20nm至150nm之间。以该高负电荷纳米颗粒为基础，进一步通过羧基活化剂的活化，使磷酸钙纳米颗粒表面富余的羧基与叶酸的氨基发生酰胺反应形成酰胺键，从而以表面化学接枝的方法引入叶酸分子，得到磷酸钙叶酸复合粒子。本发明制备得到的磷酸钙叶酸复合粒子具有高分散性，具备良好的生物相容性，同时该复合粒子兼具无机粉末的紫外散射和叶酸分子的紫外吸收，通过物理和化学双重作用实现紫外防护，能够运用于化妆品防晒剂、摩擦剂、遮瑕剂等多个领域。
在一个具体示例中，多羧基聚合物为聚丙烯酸(PAA)、聚谷氨酸和聚甲基丙烯酸中的一种或多种，钙源为氢氧化钙(Ca(OH)2)、氯化钙、硝酸钙、磷酸氢钙和磷酸二氢钙中的一种或多种。优选地，钙源为氢氧化钙，使用氢氧化钙与聚羧基反应效果最佳，成球能力最强，酸碱中和反应的存在使得更容易推动氢氧化钙与聚羧酸间复合物的形成。
在一个具体示例中，制备羧基/钙离子络合物溶液时，钙源与多羧基聚合物的质量比为3:(2～8)，优选为3:8。可选地，聚丙烯酸的重均分子量为1500～2000，优选为1800。
在一个具体示例中，在羧基/钙离子络合物溶液中加入不良溶剂时，不良溶剂与羧基/钙离子络合物溶液的体积比为(2～4):1。优选地，加入不良溶剂后即浑浊液中，钙原子的摩尔浓度为4.8mM～19.2mM。优选地，不良溶剂为异丙醇。
在一个具体示例中，磷酸根溶液的摩尔浓度为2.87mM～11.50mM，具体可根据磷酸钙的钙磷比(Ca/P≈1.67)进行调整。可选地，磷酸根溶液中的磷酸根来源于磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和磷酸二氢钾中的至少一种，但不限于此。
在一个具体示例中，在活化的步骤之前，还包括以下步骤：使用乙醇溶液洗涤磷酸钙纳米颗粒，然后采用旋蒸或冻干的方法进行干燥。可选地，冻干方法包括以下步骤：将粒子乙醇悬浊液以8000rpm～10000rpm的转速高速离心15～20min收集沉淀，在-15℃～-25℃下预冻，放入冻干机冻干24～48h。可选地，悬蒸方法包括以下步骤：将粒子乙醇悬浊液置于旋转蒸发仪中，在45℃～55℃下去除乙醇溶液。
在一个具体示例中，活化时羧基活化剂与磷酸钙纳米颗粒的质量比为(3～5):1。优选地，叶酸与活化后的磷酸钙纳米颗粒的质量比为(1～2):1。可选地，活化时羧基活化剂的质量浓度为2～6mg/mL，磷酸钙纳米颗粒的质量浓度为0.5mg/mL～2mg/mL。可选地，羧基活化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)。可选地，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为1:1。
在一个具体示例中，羧基活化剂与磷酸钙纳米颗粒的反应时间为1～2小时，叶酸与活化后的磷酸钙纳米颗粒的反应时间为4～12小时。
本发明一实施方式的磷酸钙叶酸复合粒子，其可采用上述任一制备方法制得。可选地，磷酸钙叶酸复合粒子的粒径为20nm～150nm。
本发明一实施方式的磷酸钙叶酸复合粒子在制备抗紫外产品中的应用，该抗紫外产品包括化妆水、乳液、膏霜、精华液和彩妆等。
本发明提供的磷酸钙叶酸复合粒子的制备方法具有如下优点：
(1)相较于水相中模板剂调控下的液相沉淀反应，本发明中引入聚羧基/钙离子络合物的劣溶剂如异丙醇，通过溶剂的调控来诱导上述络合物在溶液中的自组装成球，从而控制前驱物的形貌。在获得高质量球型前驱物后，再通过加入磷酸盐，模拟生物矿化过程形成磷酸钙结晶，从而制备得到分散性极强、形貌高度规整的球型纳米磷酸钙。
(2)本发明中添加了聚羧基聚合物为结晶抑制剂，抑制磷酸钙的过快成核，例如通过聚丙烯酸聚合物的引入，能够使得沉淀反应速率减缓，抑制粒子的不规则生长。同时，聚羧基聚合物的引入能够实现磷酸钙的表面改性，一方面提供了空间位阻，一方面聚羧基结构提供了静电斥力，共同作用抑制后续团聚。同时，聚羧基的引入使得磷酸钙表面含有富余的羧基基团，有利于进一步的表面修饰与改性。
(3)基于高分散的羧基化磷酸钙纳米颗粒，通过表面酰胺反应，以化学接枝的方法引入叶酸分子。叶酸分子的引入使得其在磷酸钙本身具有一定物理性的紫外屏蔽作用下，进一步引入了化学性的紫外吸收能力，从而使得复合粒子具有更良好的防晒特性。
(4)本发明考察了不同后处理方式对粒子理化性质的影响。以粒子悬浊液方式保存，能够最大程度上保持粒子形貌规整性和分散性，悬蒸富集浓缩和离心冻干会对形貌规整性和分散性产生轻微影响。
(5)本发明所采用原料均无毒绿色、生物安全性极佳、来源丰富易得，均在化妆品原料使用目录中，没有使用风险，所得的磷酸钙纳米颗粒粒径小，且在20nm～150nm间可控，该纳米颗粒具有分散性好、形貌规整、生物相容性高的优点。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1不同反应浓度下磷酸钙纳米颗粒的制备
在实施例1中，固定氢氧化钙-聚丙烯酸-磷酸根的比例，在固定反应体积的条件下改变反应物浓度，从而考察不同反应浓度下磷酸钙纳米颗粒的粒径与形貌。
(a)分别称取106.5mg、213mg、416mg的氢氧化钙，配置成50mL水溶液。并根据氢氧化钙的质量为基准，以氢氧化钙：聚丙烯酸的质量比为3:8的比例配置聚丙烯酸(284mg、568mg、1109mg)，溶于水后得到50mL水溶液。将氢氧化钙水溶液逐滴加入到聚丙烯酸水溶液中，引发酸碱中和反应。搅拌混合后，形成稳定羧基/钙离子络合物，形成清澈透明的水溶液，水溶液总体积保持在100mL。
(b)量取200mL异丙醇，通过分液漏斗逐滴加入(a)中水相。
(c)根据(a)中钙摩尔浓度，以钙磷比1.67为比例配置磷酸根水溶液(2.87mM～11.50mM)。将含有磷酸根的水溶液逐滴加入(b)中的水/异丙醇溶液中，通过矿化过程中的钙磷反应形成磷酸钙纳米颗粒。
(d)反应结束后，使用乙醇溶液离心、洗涤三遍后，得到悬浊液备用。
在(a)中，氢氧化钙与聚丙烯酸发生中和反应，形成了羧基/钙离子络合物。该络合物溶于水中，形成澄清透明溶液。而在(b)中，随着劣溶剂异丙醇的不断加入，不溶于异丙醇的羧基/钙离子络合物逐渐析出，从而形成浑浊的溶液。由于表面张力，该络合物自组装形成球状的分子链构象。当在(c)中进一步引入磷酸根后，由于磷酸盐与钙之间的反应从而引导生成球状磷酸钙。
首先，测定磷酸钙纳米颗粒的微观结构与形貌。吸取适量产物粒子，加入无水乙醇中超声分散，取少量粒子悬液滴于铜网上，待样品干燥后采用透射电子显微镜(JEM-2100)观察粒子的表面形貌和大小。由测试结果图2可见，产物粒子为非常规整的球型形貌纳米颗粒。随着反应浓度逐步提高，粒子的粒径也逐步增加。在较低的反应浓度下(以钙原子在300mL终溶液中的浓度为标准)，粒子的粒径约为50nm；而随着反应浓度提高，粒径逐步增加至80nm和100nm以上。在低中高三个反应浓度范围下，粒子均保持良好的分散性，没有团聚现象。如图3所示，通过Nano Measurer进行粒子粒径的统计，同样证实了随着反应浓度的增加，粒子粒径逐步上升，其平均粒径从45.6nm分别增长至86.69nm和107.99nm。其中，4.8mmol/L浓度下，最大粒径为57.73nm，最小粒径为28.47nm，平均粒径为45.60nm；9.6mmol/L浓度下，最大粒径为118.60nm，最小粒径为65.61nm，平均粒径为86.69nm；19.2mmol/L浓度下，最大粒径为137.10nm，最小粒径为79.82nm，平均粒径为107.99nm。粒径较小的情况下，分散能力较好，同时其比表面积较大，表面能高，利于表面的化学接枝反应，提高叶酸饱和接枝量，而活性物的含量增加将有利于其紫外防护功效的提高。
进一步地，利用马尔文激光粒度电势仪对不同反应浓度下的磷酸钙纳米颗粒表面电势进行检测。取微量产物悬液于水中稀释并超声分散10min后，得到较为均匀浑浊的悬浊液。立即将溶液置于电势测定容器中，测定粒子表面电势。从结果可见，该方法制备出的磷酸钙粒子，粒子表面电荷皆为负电，其电位绝对值达到约35mV。表面较强的负电荷，能够增加粒子与粒子之间的静电斥力，从而提高分散性。此外，较强的表面负电荷也有利于增加与正电核活性物间的静电引力，从而增强物理吸附能力，实现活性物的负载和控制释放。
对比例1
(a)称取106.5mg的氢氧化钙，配置成50mL水溶液。并根据氢氧化钙的质量为基准，以氢氧化钙：聚丙烯酸的质量比为3:8的比例配置聚丙烯酸(284mg)，溶于水后得到50mL水溶液。将氢氧化钙水溶液逐滴加入到聚丙烯酸水溶液中，引发酸碱中和反应。搅拌混合后，形成稳定羧基/钙离子络合物，形成清澈透明的水溶液，水溶液总体积保持在100mL。
(b)相比于实施例1，此处进一步加入200mL去离子水，通过分液漏斗逐滴加入(a)中水相。
(c)根据(a)中钙摩尔浓度，以钙磷比为1.67为比例配置磷酸根水溶液(2.87mM)。将含有磷酸根的水溶液逐滴加入(b)中的水溶液中，通过矿化过程中的钙磷反应形成磷酸钙纳米颗粒。
(d)反应结束后，使用乙醇溶液离心、洗涤三遍后，得到悬浊液备用。
如图5可见，在不添加异丙醇的情况下，体系中不存在羧基/钙离子络合物的自组装，其形貌调控完全源自于聚丙烯酸在溶液中的无规线团构型。因此，从透射电镜的结果中可以发现，粒子虽然仍旧保持球型形貌，其粒径在50nm左右，但粒子的分散性和形貌规整度有明显的下降。
实施例2不同聚丙烯酸浓度下磷酸钙纳米颗粒的制备
在实施例2中，固定钙磷反应浓度，改变聚丙烯酸含量，从而考察磷酸钙纳米颗粒的粒径与形貌。
(a)称取106.5mg的氢氧化钙，配置成50mL水溶液。并根据氢氧化钙的质量为基准，以氢氧化钙：聚丙烯酸的质量比为3:8、3:4、3:2的比例配置聚丙烯酸(284mg、142mg、71mg)，溶于水后得到50mL水溶液。将氢氧化钙水溶液逐滴加入到聚丙烯酸水溶液中，引发酸碱中和反应。搅拌混合后，形成稳定羧基/钙离子络合物，形成清澈透明的水溶液，水溶液总体积保持在100mL。
(b)量取200mL异丙醇，通过分液漏斗逐滴加入(a)中水相。
(c)根据(a)中钙摩尔浓度，以钙磷比为1.67为比例配置磷酸根水溶液(2.87mM)。将含有磷酸根的水溶液逐滴加入(b)中的水/异丙醇溶液中，通过矿化过程中的钙磷反应形成磷酸钙纳米颗粒。
(d)反应结束后，使用乙醇溶液离心、洗涤三遍后，得到悬浊液备用。
参阅图6中的电镜照片可知，随着聚丙烯酸的添加量逐步增加，得到的产物粒子粒径逐渐降低。在中低高三个添加量下，粒子均保持规整的球型形貌。在较低添加量下，粒子粒径约为150nm～200nm；在中等添加量下，粒径减小至约100nm；而在较高的添加量下，粒子粒径则进一步降低至约50nm。通过动态光散射测定粒子的水合粒径，实验结果如图7所示，粒子的水合粒径变化趋势与透射电镜结果一致。含聚丙烯酸的粒子，在水溶液中长链聚丙烯酸有溶胀产生，因此测出的水合粒径比透射观测结果略大。
实施例3不同后处理方式对磷酸钙的影响
(a)称取106.5mg的氢氧化钙，配置成50mL水溶液。并根据氢氧化钙的质量为基准，以氢氧化钙：聚丙烯酸的质量比为3:8的比例配置聚丙烯酸(284mg)，溶于水后得到50mL水溶液。将氢氧化钙水溶液逐滴加入到聚丙烯酸水溶液中，引发酸碱中和反应。搅拌混合后，形成稳定羧基/钙离子络合物，形成清澈透明的水溶液，水溶液总体积保持在100mL。
(b)量取200mL异丙醇，通过分液漏斗逐滴加入(a)中水相。
(c)根据(a)中钙摩尔浓度，以钙磷比为1.67为比例配置磷酸根水溶液(2.87mM)。将含有磷酸根的水溶液逐滴加入(b)中的水溶液中，通过矿化过程中的钙磷反应形成磷酸钙纳米颗粒。
(d)反应结束后，使用乙醇溶液离心、洗涤三遍后，利用悬蒸或冻干方式收集沉淀，得到磷酸钙纳米粉末。冻干处理中，将粒子乙醇悬浊液以10000rpm的转速高速离心15min后收集沉淀，在-20℃下预冻，放入冻干机冻干24～48h，得到干燥粒子。悬蒸处理中，将粒子乙醇悬浊液置于旋转蒸发仪中，在50℃下去除乙醇溶液后得到干燥粒子。
图8所示为不同后处理方式下的粒子微观形貌透射电镜照片。以粒子悬液保存时，溶液状态粒子的粒径和分散性最佳，其粒径约20nm～40nm之间；将粒子冻干后，再分散测定其微观形貌时可以发现，冻干后会略微增加产物粒子的团聚，使得粒子与粒子之间产生部分黏连；而以溶液状态进行减压蒸馏，去除溶剂收集干燥粒子后，其形貌保持性和整体分散性优于冻干粒子，但略低于悬液形式保存的粒子。
当粒子粒径较小、形貌规整、分散性最佳时，其后续的反应接枝成功率较高、接枝量也相比较稍高，从而间接影响紫外防护性能。悬液方式是最佳的制备方案，最终的粒子形貌保持最佳。但其操作性不佳，主要理由在于悬液方式浓度计算较为困难，不利于后续加料时的比例计算。再者，得到的悬液浓度较低，后续进行反应的话反应效率也较低，最终得到的粒子产量很小。
实施例4磷酸钙表面叶酸分子化学接枝
(a)称取106.5mg的氢氧化钙，配置成50mL水溶液。并根据氢氧化钙的质量为基准，以氢氧化钙：聚丙烯酸的质量比为3:8的比例配置聚丙烯酸(284mg)，溶于水后得到50mL水溶液。将氢氧化钙水溶液逐滴加入到聚丙烯酸水溶液中，引发酸碱中和反应。搅拌混合后，形成稳定羧基/钙离子络合物，形成清澈透明的水溶液，水溶液总体积保持在100mL。
(b)量取200mL异丙醇，通过分液漏斗逐滴加入(a)中水相。
(c)根据(a)中钙摩尔浓度，以钙磷比为1.67为比例配置磷酸根水溶液(2.87mM)。将含有磷酸根的水溶液逐滴加入(b)中的水溶液中，通过矿化过程中的钙磷反应形成磷酸钙纳米颗粒。
(d)反应结束后，使用乙醇溶液离心、洗涤三遍后，利用冻干方式收集沉淀，得到磷酸钙纳米粉末。冻干处理中，以10000rpm的转速高速离心15min后收集沉淀，在-20℃下预冻，放入冻干机冻干24h。
(e)取1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)各40mg，并加入(d)中表面有羧基基团的磷酸钙粉末20mg，溶于20mL水溶液中，在室温下反应1h活化粒子表面羧基。
(f)在少量乙醇中溶解5mg、10mg、20mg、40mg叶酸粉末，加入(e)溶液中，反应12h后形成磷酸钙叶酸复合粒子。
图9为不同叶酸(FA)添加量下，接枝后的粒子电位表征(ZETA电位，Zetapotential)。由图中数据可以看出，叶酸引入后，粒子的电位产生明显的变化，由约-40mV逐步增加至-27mV。叶酸中的氨基能够与磷酸钙表面富余的羧基反应，从而消耗掉一部分羧基基团，从而改变电位。同时，由结果可见，当叶酸添加量达到20mg后，继续增加叶酸的添加量对粒子的表面电位没有显著的变化，从而证实在当前条件下，20mg的添加量已经能够使得接枝量达到饱和，接枝量越高则紫外防护能力越高。因此，实验中一般采用磷酸钙粉末与叶酸质量比为1:1的比例进行反应。
实施例5粒子光吸收能力考察
(a)称取106.5mg的氢氧化钙，配置成50mL水溶液。并根据氢氧化钙的质量为基准，以氢氧化钙：聚丙烯酸的质量比为3:8的比例配置聚丙烯酸(284mg)，溶于水后得到50mL水溶液。将氢氧化钙水溶液逐滴加入到聚丙烯酸水溶液中，引发酸碱中和反应。搅拌混合后，形成稳定羧基/钙离子络合物，形成清澈透明的水溶液，水溶液总体积保持在100mL。
(b)量取200mL异丙醇，通过分液漏斗逐滴加入(a)中水相。
(c)根据(a)中钙摩尔浓度，以钙磷比为1.67为比例配置磷酸根水溶液(2.87mM)。将含有磷酸根的水溶液逐滴加入(b)中的水溶液中，通过矿化过程中的钙磷反应形成磷酸钙纳米颗粒。
(d)反应结束后，使用乙醇溶液离心、洗涤三遍后，利用冻干方式收集沉淀，得到磷酸钙纳米粉末。冻干处理中，以10000rpm的转速高速离心15min后收集沉淀，在-20℃下预冻，放入冻干机冻干24h。
(e)取1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)各40mg，并加入(d)中表面有羧基基团的磷酸钙粉末20mg，溶于20mL水溶液中，在室温下反应1h活化粒子表面羧基。
(f)在少量乙醇中溶20mg叶酸粉末，加入(e)溶液中，反应12h后形成磷酸钙叶酸复合粒子。
分别收集(d)中磷酸钙纳米颗粒(CaP)、(f)中磷酸钙叶酸复合粒子与纯叶酸，配置其粒子水溶液，并超声分散均匀。通过扫描全波段的紫外和可见光吸收广谱，考察其光吸收能力。
由图10的结果可见，纯叶酸在250nm至320nm的紫外波段存在光吸收(absorbance)，其最大吸收峰在280nm处。而磷酸钙纳米颗粒则在200nm至400nm处具有非特异性的光吸收能力。通过磷酸钙的表面化学修饰与叶酸接枝，复合粒子同样在200nm至400nm间表现出光吸收，同时由于叶酸的引入增强了250nm至320nm处的紫外吸收能力。这一结果一方面证实了化学接枝反应没有改变叶酸的结构和稳定性，依然保持了紫外光吸收能力，另一方面表明复合粒子兼具有物理/化学紫外防护双重作用。
在图11中，则进一步展示了磷酸钙叶酸复合粒子在水溶液中的分散性能。由拍摄的光学照片可知，通过叶酸在磷酸钙的表面接枝，其能在水溶液中形成稳定的悬浮液分散于水中，从而利于其在配方中的进一步应用。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种磷酸钙叶酸复合粒子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将多羧基聚合物和钙源于水中反应得到羧基/钙离子络合物溶液；
在所述羧基/钙离子络合物溶液中加入不良溶剂，得到浑浊液；
在所述浑浊液中加入磷酸根溶液，得到表面具有羧基的磷酸钙纳米颗粒；
使用羧基活化剂活化所述磷酸钙纳米颗粒表面的羧基基团，然后加入叶酸溶液，酰胺化反应得到磷酸钙叶酸复合粒子。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述多羧基聚合物为聚丙烯酸、聚谷氨酸和聚甲基丙烯酸中的一种或多种，所述钙源为氢氧化钙、氯化钙、硝酸钙、磷酸氢钙和磷酸二氢钙中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钙源与所述多羧基聚合物的质量比为3:(2～8)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述不良溶剂与所述羧基/钙离子络合物溶液的体积比为(2～4):1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述浑浊液中钙原子的摩尔浓度为4.8mmol/L～19.2mmol/L。
6.根据权利要求1～5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述磷酸根溶液中的磷酸根来源于磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和磷酸二氢钾中的至少一种。
7.根据权利要求1～5任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述活化的步骤之前，还包括以下步骤：使用乙醇溶液洗涤所述磷酸钙纳米颗粒，然后采用旋蒸的方法进行干燥。
8.根据权利要求1～5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述羧基活化剂与所述磷酸钙纳米颗粒的质量比为(3～5):1，所述叶酸与活化后的所述磷酸钙纳米颗粒的质量比为(1～2):1。
9.一种磷酸钙叶酸复合粒子，其特征在于，根据权利要求1～8任一项所述的制备方法制备得到。
10.一种权利要求9所述的磷酸钙叶酸复合粒子在制备抗紫外产品中的应用。
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