CN112121228B - 骨缺损腔填充植入体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种骨缺损腔填充植入体，是由壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维和通过溶胶‑凝胶法串联生长于所述复合纳米纤维表面的纳米羟基磷灰石形成的多孔交联网络结构。通过将硝酸钙与磷酸铵分别吸附于壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维表面，然后采用溶胶‑凝胶法制备得到内部贯穿分布有纳米羟基磷灰石的多孔交联网络结构。在此过程中，所述硝酸钙与磷酸铵发生反应得到纳米羟基磷灰石，同时所述复合纳米纤维发生交联，得到凝胶产物。此种结构具有良好的生物相容性、可降解性以及高机械强度，而且能够加速骨缺损愈合。
Description
技术领域
本发明涉及生物高分子材料组织工程支架制备技术领域，尤其涉及一种骨缺损腔填充植入体。
背景技术
骨骼属于人体支撑结构，是人体运动系统的一部分，功能是运动、支持和保护身体，对于维持人体健康意义重大。创伤、肿瘤、手术、骨质疏松等因素都会导致骨缺损，大多数缺损的骨组织能依靠机体自身修复能力进行缺损部位愈合，且恢复正常，不会形成瘢痕。但当骨缺损区面积太大，超过了临界骨缺损的大小，骨缺损在体内无法进行自我愈合，需要找到合适的骨替代材料来修复，以便重建骨缺损部位，因此大面积骨缺损修复是现代外科学领域一大难题。目前临床上常用于治疗骨缺损的方法是自体骨移植，但自体骨移植存在感染、供区受限和造成新的创伤等多种问题，不利于广泛应用，因此作为与再生有着密切联系的学科，组织工程学逐渐成为当前用于骨再生/替代疗法的有效方法。
骨缺损愈合过程涉及间充质干细胞凝集、成骨细胞和巨噬细胞增殖以及血管和细胞外基质形成、矿化，骨组织重建等一系列细胞复杂活动，在此过程中很多因素都起作用。主要如成骨细胞增殖、分化并形成骨质矿化沉淀羟基磷灰石，多种细胞分泌的生长因子调控血管生成，促进氧气和营养的供应。因此，理想的骨缺损修复材料应具有无细胞毒性、低或无免疫原性；良好的三维立体多孔结构和界面利于细胞粘附成长；降解速度可控，在一定的时间内可被机体新生骨所替代；可塑性强，根据骨缺损形状任意塑形，最好是可注射性；具有足够机械性能和弹性、能在机体内固化成形；具备一定的免疫调节能力，改善局部微环境；较易制备、价格不昂贵和容易推广应用等优点。
根据实际使用结果表明，目前还没有一种材料可充分满足骨组织工程的要求，不同材料均存在一定的优缺点，在临床应用时需结合患者骨缺损具体情况以及材料特性做出最适合的选择。
有鉴于此，有必要设计一种改进的骨缺损腔填充植入体，以尽可能的满足骨组织工程的要求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种骨缺损腔填充植入体，通过将硝酸钙与磷酸铵分别吸附于壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维表面，然后通过溶胶-凝胶法制备得到内部贯穿分布有纳米羟基磷灰石的多孔交联网络结构。此种结构具有良好的生物相容性、可降解性以及高机械强度，而且能够加速骨缺损愈合。
为实现上述发明目的，本发明提供了一种骨缺损腔填充植入体，所述骨缺损腔填充植入体是由壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维和通过溶胶-凝胶法串联生长于所述复合纳米纤维表面的纳米羟基磷灰石形成的多孔交联网络结构，所述纳米羟基磷灰石贯穿分布于所述多孔交联网络结构内。
作为本发明的进一步改进，所述壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维的直径为100～500nm，长度为0.1～10mm。
作为本发明的进一步改进，所述壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维中壳聚糖的质量含量为10％～30％。
作为本发明的进一步改进，所述壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维通过静电纺丝得到。
作为本发明的进一步改进，所述多孔交联网络结构的孔隙率为80％～90％、孔径大小为280～450μm。
作为本发明的进一步改进，所述骨缺损腔填充植入体中，纳米羟基磷灰石的含量为5％～30％。
作为本发明的进一步改进，所述骨缺损腔填充植入体的制备方法包括以下步骤：
S1.将壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维添加到无水乙醇中得到复合纳米纤维溶液，然后分别加入硝酸钙水溶液和磷酸铵水溶液，所述硝酸钙与磷酸铵分别吸附于所述复合纳米纤维表面，得到硝酸钙反应液和磷酸铵反应液；
S2.在搅拌的条件下，将步骤S1得到的所述磷酸铵反应液逐滴加入所述硝酸钙反应液中，然后在微波反应器中反应10～30min，在此过程中，所述硝酸钙与磷酸铵发生反应得到纳米羟基磷灰石，同时所述复合纳米纤维发生交联，得到凝胶产物；
S3.将步骤S2得到的所述凝胶产物过滤后用去离子水洗涤，然后进行冷冻干燥，得到所述骨缺损腔填充植入体。
作为本发明的进一步改进，在步骤S1中，所述硝酸钙水溶液的浓度为0.4～0.6mol/L，所述磷酸铵水溶液的浓度为0.22～0.38mol/L；在所述硝酸钙反应液和所述磷酸铵反应液中，所述复合纳米纤维的质量含量为5％～20％。
作为本发明的进一步改进，在步骤S2中，所述钙和磷的摩尔比为1.67，所述微波反应器的功率为400～900W。
作为本发明的进一步改进，在步骤S3中，所述冷冻干燥的温度为-40～-80℃，时间为1～5h。
本发明的有益效果是：
本发明提供的一种骨缺损腔填充植入体，将壳聚糖与聚乳酸复合纺丝，得到的复合纳米纤维具有良好的生物相容性、可降解性和高机械强度。复合纳米纤维可以很好地避开单一材料的缺点，实现优势互补。
由于壳聚糖表面富含羟基和氨基等极性基团，亲水性较好，能够分别吸附硝酸钙与磷酸铵，便于后续纳米羟基磷灰石的定点生成。硝酸钙与磷酸铵在吸附位点处发生反应生成纳米羟基磷灰石，同时生成的纳米羟基磷灰石在吸附位点处分别与两根复合纳米纤维发生氢键、静电作用等，从而形成交联结构。在此步骤中，由于本发明是向复合纳米纤维乙醇溶液中添加硝酸钙水溶液和磷酸铵水溶液，因此整个反应体系中含有少量水分子，能够提高反应体系的吸波能力，从而提高升温速率，加快反应的发生。
随着交联位点纳米羟基磷灰石在组织工程骨中的降解，孔隙率和孔径逐渐增大，形成类似松质骨的空间结构，可为骨的再生和重建提供良好的空间环境，有助于后期新骨的形成。随后，壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维也随之降解，伴随新骨重建的整个过程。可以通过调整壳聚糖和纳米羟基磷灰石的含量，调节交联程度，进而调节降解速率和周期。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。
在此，还需要说明的是，为了避免因不必要的细节而模糊了本发明，在具体实施例中仅仅示出了与本发明的方案密切相关的结构和/或处理步骤，而省略了与本发明关系不大的其他细节。
另外，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
本发明提供的一种骨缺损腔填充植入体，所述骨缺损腔填充植入体是由壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维和通过溶胶-凝胶法串联生长于所述复合纳米纤维表面的纳米羟基磷灰石形成的多孔交联网络结构，所述纳米羟基磷灰石贯穿分布于所述多孔交联网络结构内。
其中，所述壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维的直径为100～500nm，长度为0.1～10mm。所述壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维中壳聚糖的质量含量为10％～30％。所述壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维通过静电纺丝得到。由于壳聚糖可溶于酸性溶液，而聚乳酸呈弱酸性，因此壳聚糖与聚乳酸复合纺丝能够制备得到性能均匀稳定的复合纳米纤维。壳聚糖表面富含羟基和氨基，能够与纳米羟基磷灰石表面的羟基形成氢键、静电吸附等作用，从而形成均匀的多孔交联网络结构。先将壳聚糖和聚乳酸制备成复合纳米纤维，通过壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维以及纳米羟基磷灰石微粒形成的多孔交联网络结构的机械强度更高，而且比表面积较大，能够增加细胞组织的渗透率，从而加速骨缺损愈合。
聚乳酸纤维不仅具备传统纤维的拉伸性能，还具有自己独特的优势：抗菌性，聚乳酸纤维处于弱酸性，可以抑制细菌的滋生，所以常被用于卫生用品；可降解性，废弃物可降解，不会造成环境污染，且分解后的产物可以被绿色植物吸收循环利用。壳聚糖作为生物材料在细胞培养方面可以增加细胞的粘附性，当植入体内后可以促进分子聚集在移植物内。由于壳聚糖的机械性能比较差，常常与其他材料复合才可以达到预期的目的。
本发明将壳聚糖与聚乳酸复合纺丝，得到的复合纳米纤维具有良好的生物相容性、可降解性和高机械强度。复合纳米纤维可以很好地避开单一材料的缺点，实现优势互补。
羟基磷灰石是脊椎动物自然骨无机组分的主要成分，它的化学成分和结构与人体硬组织十分相似。得益于组织工程学的快速发展，纳米羟基磷灰石作为生物材料的逐渐成为研究热点。植入生物体后羟基磷灰石有着良好的生物活性和生物相容性，和组织器官不会产生刺激和排斥作用，它可以诱导骨的生长，是性能优异的硬组织修复替代材料。羟基鱗灰石也有着较好的吸附性能，可以用做用作载药材料。
从微观结构看，纳米材料的表面吸附位点的数量明显多于微米结构材料的，且比表面积也显著增加，且其高表面活性有利于蛋白吸附、细胞黏附和增殖在此还应该注意到一些材料达到纳米级别后，亲水性好形貌等相关的特性也会产生改变，这也对植入体和种子细胞之间的作用力会产生一定幅度影响。而纳米材料的特殊孔隙使其可更好的进行物质的吸收，加速了骨组织生长和再生，进而对临床应用起到更好的效果。同时，壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维和纳米羟基磷灰石生物相容性很高，且表现出良好的降解性能。
随着交联位点纳米羟基磷灰石在组织工程骨中的降解，孔隙率和孔径逐渐增大，形成类似松质骨的空间结构，可为骨的再生和重建提供良好的空间环境，有助于后期新骨的形成。随后，壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维也随之降解，伴随新骨重建的整个过程。可以通过调整壳聚糖和纳米羟基磷灰石的含量，调节交联程度，进而调节降解速率和周期。
所述多孔交联网络结构的孔隙率为80％～90％、孔径大小为280～450μm。
所述骨缺损腔填充植入体中，纳米羟基磷灰石的含量为5％～30％。可以通过调节壳聚糖和羟基磷灰石的含量，对孔隙率和孔径大小进行调控，进而对降解速率进行调控。
所述骨缺损腔填充植入体的制备方法包括以下步骤：
S1.将壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维添加到无水乙醇中得到复合纳米纤维溶液，然后分别加入硝酸钙水溶液和磷酸铵水溶液，所述硝酸钙与磷酸铵分别吸附于所述复合纳米纤维表面，得到硝酸钙反应液和磷酸铵反应液；由于壳聚糖表面富含羟基和氨基等极性基团，亲水性较好，能够分别吸附硝酸钙与磷酸铵，便于后续纳米羟基磷灰石的定点生成。
在步骤S1中，所述硝酸钙水溶液的浓度为0.4～0.6mol/L，所述磷酸铵水溶液的浓度为0.22～0.38mol/L；在所述硝酸钙反应液和所述磷酸铵反应液中，所述复合纳米纤维的质量含量为5％～20％。
S2.在搅拌的条件下，将步骤S1得到的所述磷酸铵反应液逐滴加入所述硝酸钙反应液中，然后在微波反应器中反应10～30min，在此过程中，所述硝酸钙与磷酸铵发生反应得到纳米羟基磷灰石，同时所述复合纳米纤维发生交联，得到凝胶产物。硝酸钙与磷酸铵在吸附位点处发生反应生成纳米羟基磷灰石，同时生成的纳米羟基磷灰石在吸附位点处分别与两根复合纳米纤维发生氢键、静电作用等，从而形成交联结构。在此步骤中，由于本发明是向复合纳米纤维乙醇溶液中添加硝酸钙水溶液和磷酸铵水溶液，因此整个反应体系中含有少量水分子，能够提高反应体系的吸波能力，从而提高升温速率，加快反应的发生。
在步骤S2中，所述钙和磷的摩尔比为1.67，所述微波反应器的功率为400～900W。
S3.将步骤S2得到的所述凝胶产物过滤后用去离子水洗涤，然后进行冷冻干燥，得到所述骨缺损腔填充植入体。
在步骤S3中，所述冷冻干燥的温度为-40～-80℃，时间为1～5h。
通过去离子水洗涤，除去溶剂中的乙醇，然后通过冷冻干燥，进一步得到高机械强度的多孔交联网络结构植入体。
实施例1
一种骨缺损腔填充植入体，其是由壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维和通过溶胶-凝胶法串联生长于所述复合纳米纤维表面的纳米羟基磷灰石形成的多孔交联网络结构，通过以下步骤制备：
S1.通过静电纺丝制备得到直径约为200nm、壳聚糖的质量含量为20％的壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维；并将复合纳米纤维破碎裁剪为长度为2mm左右的纤维。
将上述壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维添加到无水乙醇中得到质量含量为10％复合纳米纤维溶液，然后分别加入浓度为0.5mol/L硝酸钙水溶液和浓度为0.3mol/L的磷酸铵水溶液，所述硝酸钙与磷酸铵分别吸附于所述复合纳米纤维的表面，得到硝酸钙反应液和磷酸铵反应液；
S2.在搅拌的条件下，将步骤S1得到的所述磷酸铵反应液按钙和磷的摩尔比为1.67，纳米羟基磷灰石为纳米复合纤维质量的20％，逐滴加入所述硝酸钙反应液中，然后在微波反应器中施加500W的微波处理，反应15min，在此过程中，所述硝酸钙与磷酸铵发生反应得到纳米羟基磷灰石，同时所述复合纳米纤维发生交联，得到凝胶产物。在此步骤中，由于纳米羟基磷灰石和纳米复合纤维的质量比一定，因此，纳米复合纤维溶液的质量含量不宜过高，从而使得反应体系中的硝酸钙溶液与磷酸铵溶液的含量不至过高，进而能够控制反应体系中水分的含量，使得微波吸热不至过快或过慢，从而控制反应的发生。
S3.将步骤S2得到的所述凝胶产物过滤后用去离子水洗涤，然后进行冷冻干燥，冷冻干燥的温度为-50℃，时间为2h，得到所述骨缺损腔填充植入体。
实施例2-3及对比例1
一种骨缺损腔填充植入体，与实施例相比，不同之处在于，在步骤S1中，所述复合纳米纤维溶液的质量含量如表1所示，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
表1实施例1-3及对比例1的制备条件及性能参数
可以看出，纳米复合纤维溶液的质量含量过高时，抗压强度有所下降。这可能是因为反应体系中水分的含量增多，使得微波吸热过快，反应不均匀，导致交联结构不均匀。
对比例2
一种骨缺损腔填充植入体，与实施例相比，不同之处在于，在步骤S1中，分别加入浓度为0.5mol/L硝酸钙乙醇溶液和浓度为0.3mol/L磷酸铵乙醇溶液。其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
对比例3
一种骨缺损腔填充植入体，与实施例相比，不同之处在于，在步骤S1中，将所述壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维替换为聚乳酸纳米纤维。其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
对比例4
一种骨缺损腔填充植入体，与实施例相比，不同之处在于，通过以下步骤制备：
S1.通过静电纺丝制备得到直径约为200nm、壳聚糖的质量含量为20％的壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维；并将复合纳米纤维破碎裁剪为长度为2mm左右的纤维。
将上述壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维添加到无水乙醇中得到质量含量为10％复合纳米纤维溶液，然后加入浓度为0.5mol/L硝酸钙水溶液得到硝酸钙反应液；
S2.在搅拌的条件下，将浓度为0.3mol/L的磷酸铵水溶液按钙和磷的摩尔比为1.67，纳米羟基磷灰石为纳米复合纤维质量的20％，逐滴加入所述硝酸钙反应液中，然后在微波反应器中施加500W的微波处理，反应15min得到凝胶产物。
S3.将步骤S2得到的所述凝胶产物过滤后用去离子水洗涤，然后进行冷冻干燥，冷冻干燥的温度为-50℃，时间为2h，得到所述骨缺损腔填充植入体。
表2实施例1及对比例2-4的性能参数
| 试样 | 孔隙率(％) | 孔径(μm) | 抗压强度(MPa) |
| 实施例1 | 84.6 | 380 | 14.56 |
| 对比例2 | 74.6 | 280 | 10.56 |
| 对比例3 | 58.9 | 210 | 5.68 |
| 对比例4 | 76.3 | 425 | 11.16 |
可以看出，当硝酸钙与磷酸铵水溶液替换为硝酸钙与磷酸铵乙醇溶液时，抗压强度明显下降，这可能是因为乙醇的吸波性能低于水分子，因此影响了纳米羟基磷灰石的形成。壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维替换为聚乳酸纳米纤维时，抗压强度也明显下降，说明壳聚糖的加入对交联网络结构的形成至关重要。当只将硝酸钙水溶液与复合纳米纤维复合，直接加入磷酸铵反应时，抗压强度也有所下降，说明本发明预先将硝酸钙与磷酸铵分别吸附于复合纳米纤维的表面，有助于定点形成纳米羟基磷灰石，并促进复合纳米纤维的交联，从而形成多孔交联网络结构。
综上所述，本发明提供的骨缺损腔填充植入体，是由壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维和通过溶胶-凝胶法串联生长于所述复合纳米纤维表面的纳米羟基磷灰石形成的多孔交联网络结构。通过将硝酸钙与磷酸铵分别吸附于壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维表面，然后采用溶胶-凝胶法制备得到内部贯穿分布有纳米羟基磷灰石的多孔交联网络结构。在此过程中，所述硝酸钙与磷酸铵发生反应得到纳米羟基磷灰石，同时所述复合纳米纤维发生交联，得到凝胶产物。此种结构具有良好的生物相容性、可降解性以及高机械强度，而且能够加速骨缺损愈合。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。
Claims (9)
1.一种骨缺损腔填充植入体，其特征在于，所述骨缺损腔填充植入体是由壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维和通过溶胶-凝胶法串联生长于所述复合纳米纤维表面的纳米羟基磷灰石形成的多孔交联网络结构，所述纳米羟基磷灰石贯穿分布于所述多孔交联网络结构内；所述骨缺损腔填充植入体的制备方法包括以下步骤：
S1.将壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维添加到无水乙醇中得到复合纳米纤维溶液，然后分别加入硝酸钙水溶液和磷酸铵水溶液，所述硝酸钙与磷酸铵分别吸附于所述复合纳米纤维表面，得到硝酸钙反应液和磷酸铵反应液；
S2.在搅拌的条件下，将步骤S1得到的所述磷酸铵反应液逐滴加入所述硝酸钙反应液中，然后在微波反应器中反应10～30min，在此过程中，所述硝酸钙与磷酸铵发生反应得到纳米羟基磷灰石，同时所述复合纳米纤维发生交联，得到凝胶产物；
S3.将步骤S2得到的所述凝胶产物过滤后用去离子水洗涤，然后进行冷冻干燥，得到所述骨缺损腔填充植入体。
2.根据权利要求1所述的骨缺损腔填充植入体，其特征在于，所述壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维的直径为100～500nm，长度为0.1～10mm。
3.根据权利要求1所述的骨缺损腔填充植入体，其特征在于，所述壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维中壳聚糖的质量含量为10％～30％。
4.根据权利要求1所述的骨缺损腔填充植入体，其特征在于，所述壳聚糖和聚乳酸复合纳米纤维通过静电纺丝得到。
5.根据权利要求1所述的骨缺损腔填充植入体，其特征在于，所述多孔交联网络结构的孔隙率为80％～90％、孔径大小为280～450μm。
6.根据权利要求1所述的骨缺损腔填充植入体，其特征在于，所述骨缺损腔填充植入体中，纳米羟基磷灰石的含量为5％～30％。
7.根据权利要求1所述的骨缺损腔填充植入体，其特征在于，在步骤S1中，所述硝酸钙水溶液的浓度为0.4～0.6mol/L，所述磷酸铵水溶液的浓度为0.22～0.38mol/L；在所述硝酸钙反应液和所述磷酸铵反应液中，所述复合纳米纤维的质量含量为5％～20％。
8.根据权利要求7所述的骨缺损腔填充植入体，其特征在于，在步骤S2中，所述钙和磷的摩尔比为1.67，所述微波反应器的功率为400～900W。
9.根据权利要求7所述的骨缺损腔填充植入体，其特征在于，在步骤S3中，所述冷冻干燥的温度为-40～-80℃，时间为1～5h。
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