CN112121030A - 一种化疗-光热-免疫协同抗肿瘤靶向纳米粒子及其应用 - Google Patents

一种化疗-光热-免疫协同抗肿瘤靶向纳米粒子及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种化疗‑光热‑免疫协同抗肿瘤靶向纳米粒子及其应用。一种化疗‑光热‑免疫协同抗肿瘤靶向纳米粒子，所述的抗肿瘤靶向纳米粒子为以组织相容性可降解材料为载体，内部包裹化疗药物、光热材料和免疫治疗药物制备成纳米粒子，纳米粒子表面连接肿瘤靶向分子。所述化疗药物、光热治疗剂和免疫治疗剂能够协同抗肿瘤，起到“1+1+1大于3”的效果，降低毒副作用，而且所用材料具有高度组织相容性，适宜体内应用，具有较大的转化应用潜能。

Description

一种化疗-光热-免疫协同抗肿瘤靶向纳米粒子及其应用
技术领域
本发明属于生物材料应用技术领域，具体涉及一种具有化疗、光热与免疫协同治疗功能的靶向纳米粒子的制备。
背景技术
肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病，其发病率、死亡率仍逐年上升，目前尚缺乏有效治疗手段。
几十年来由于抗癌药物研究的重要进展，化疗已成为癌症治疗最主要的手段之一。但是大部分化疗药物存在水溶性较低、生物利用度较差、缺乏选择性、副作用大等问题；同时，化疗手段本身也存在着许多限制，如药物耐受，体内循环差，全身毒性等，大大限制了其临床应用。其中典型的小分子化疗药物如多西他赛(Docetaxel)，作为紫杉烷类的衍生物，现已广泛应用于乳腺癌，卵巢癌及非小细胞肺癌等癌症的临床治疗。其抗肿瘤机制是诱导微管蛋白的聚合和去多聚化，形成稳定非功能性的维管束，将细胞的有丝分裂阻断于G2/M阶段，阻断细胞的增殖。临床上市的制剂多帕菲和泰索帝中均存在以上提及的疗效低和副作用大等缺点。
近年来，以利用近红外光热转换的光热治疗(photothermal therapy,PTT)迅速发展为继传统化疗、放疗、手术治疗之后又一新型肿瘤治疗技术。光热治疗的基本原理是利用在肿瘤部位聚集的光热材料，通过激光照射，光热转换产生的高热量，可使肿瘤局部温度升高(42℃以上)，从而造成肿瘤细胞损伤，甚至热消融消除肿瘤细胞，达到治疗癌症的目的。
而作为新兴治疗手段的免疫治疗在最近几年不断有重大突破。CAR-T疗法、检查点抑制剂、个性化疫苗的上市为癌症治疗提供了更多的可能性。但是传统免疫治疗药物多为抗体、蛋白或多肽，遇热变性，限制了光热与免疫治疗的联合应用。因此，寻找更新、更加全面的治疗手段是十分必要的。
发明内容
本发明的目在于解决传统单一肿瘤治疗中疗效欠佳问题及游离药物毒副作用大问题，提供一种具有化疗、热疗及免疫协同治疗功能的肿瘤靶向纳米粒子。以PLGA纳米粒为载体，在内部包裹化疗、光热及免疫治疗药物，表面连接靶向分子，制备具有肿瘤靶向功能的多功能纳米粒子。本发明制备的化疗-光热-免疫治疗协同靶向抗肿瘤纳米粒子，制备过程简单，不仅抗肿瘤效果好、毒副作用小，而且组织相容性好，适宜体内应用，具有转化应用的价值。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
一种化疗-光热-免疫协同抗肿瘤靶向纳米粒子，所述的抗肿瘤靶向纳米粒子为以组织相容性可降解材料为载体，内部包裹化疗药物、光热材料和免疫治疗药物制备成纳米粒子，纳米粒子表面连接肿瘤靶向分子。
作为本发明的一种优选，所述化疗药物选自传统化疗药物或分子靶向药物中的一种或多种，所述的传统化疗药物优选5-氟尿嘧啶、顺铂、卡铂、丝裂霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞中的一种或多种；所述的分子靶向药物优选阿法替尼、吉非替尼、克唑替尼、色瑞替尼、伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼、厄洛替尼、埃克替尼、达可替尼中的至少一种。
作为本发明的一种优选，所述光热材料选自聚多巴胺、聚苯胺、聚吡咯中的任意一种。相比于其他光热治疗剂材料，本发明所述的聚合物光热材料具有生物相容性好、制备成本低、组成单一、光学稳定性高等优点；在近红外光照射下，产生大量热量，能够杀死肿瘤细胞。
作为本发明的一种优选，所述免疫治疗药物为JQ1。有别于现有技术选择蛋白类免疫治疗药物，本发明选择小分子抑制剂JQ1作为免疫治疗药物，JQ1可通过BRD4-c-MYC轴直接或间接影响PD-L1的表达，进而促进T淋巴细胞对肿瘤的杀伤，而且JQ1结构相对稳定，不易受到光热、温度等其他环境因素的影响。
作为本发明的一种优选，所述组织相容性可降解材料选自聚乳酸羟基乙酸、聚乳酸或脂质体中的任意一种。
作为本发明的一种优选，所述的肿瘤靶向分子选自转铁蛋白、RGD肽、奥曲肽、叶酸、透明质酸中的至少一种。
本发明所述的抗肿瘤靶向纳米粒子的制备方法，包含以下步骤：
(1)制备光热材料纳米颗粒；
(2)复乳溶剂挥发法制备包裹化疗药物、光热材料纳米颗粒和免疫治疗药物的纳米粒子；
(3)将所述的肿瘤靶向分子连接到步骤(2)制备的纳米粒子表面得到所述的化疗-光热-免疫协同抗肿瘤靶向纳米粒子。
所述的抗肿瘤靶向纳米粒子在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
一种治疗肿瘤的药物，包含本发明所述的抗肿瘤靶向纳米粒子。
作为本发明的一种优选，所述的治疗肿瘤的药物还包含缓冲液。
说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
有益效果：
本发明肿瘤靶向纳米粒子可以靶向运行至肿瘤组织，在肿瘤组织局部富集，精准杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤生长，并降低对正常组织器官的损伤，减少毒副作用。同时，所用全部材料及药物均为国家药品监督管理局批准的药物及辅料，生物相容性好，合规性强，转化应用价值较高。利用可降解生物材料，内部包裹化疗药物、光热剂及免疫治疗药物，表面连接靶向分子，在肿瘤组织局部实现化疗、光热及免疫三策略联合治疗，所述化疗药物、光热治疗剂和免疫治疗剂能够协同抗肿瘤，起到“1+1+1大于3”的效果，降低毒副作用，而且所用材料具有高度组织相容性，适宜体内应用，具有较大的转化应用潜能。
附图说明
图1为化疗-光热-免疫协同抗肿瘤靶向纳米粒子的示意图。
图2为化疗-光热-免疫协同抗肿瘤靶向纳米粒子的表征图。(A)扫描电镜照片；(B)粒径分布图；(C)Zeta电位。
图3为纳米粒子包载的化疗药物PEM和免疫治疗药物JQ1的释放规律。(A)PEM释放曲线；(B)JQ1释放曲线。
图4为纳米粒子激光照射下产热能力检测。(A)化疗-光热-免疫协同抗肿瘤靶向纳米粒子激光(808nm，1W/cm2，300s)照射红外热成像图，未包裹聚多巴胺的纳米粒子为对照；(B)不同纳米粒子激光照射温度升高曲线。
图5是不同纳米粒子对肿瘤细胞的杀伤效果。
图6是不同纳米粒子体内应用对肿瘤模型鼠的治疗效果。
图7是不同纳米粒子对治疗鼠T细胞活化、增殖及分化的影响。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明的目的、特征和优点作进一步说明。
实施例1
本发明中具有化疗-光热-免疫协同治疗功能的PLGA靶向纳米粒子的制备分三步。
S1、体外自聚合法制备聚多巴胺黑色素纳米颗粒。首先，将约1.2ml的NH4OH(28-30％)加入到无水乙醇(16ml)和去离子水(36ml)的混合液中，在30℃水浴中温和搅拌30min。然后，将盐酸多巴胺(200mg)溶解在4ml去离子水中，加入到反应液中，继续搅拌12-24h，溶液颜色由淡黄色变为深黑色。然后，在15,000rpm转速条件下离心20min，去离子水洗涤，收集沉淀，定量并溶解在1ml去离子水中，命名为PDMN，4℃保存备用。
S2、复乳溶剂挥发法制备包裹培美曲塞(PEM)、PDMN和JQ1的PLGA纳米粒子。2mgPEM、3mg PDMN和1mg JQ1混合溶解于500μl PBS水溶液中。同时，将10mg PLGA聚合物溶解于5ml二氯甲烷。然后将500μl含PEM、PDMN和JQ1的水相注入5ml PLGA油相中，漩涡震荡均匀(也可用超声波)制成初乳，再加入5ml 4％聚乙烯醇(PVA)震荡均匀，制成复乳。所得复乳溶液中补加5ml 1％PVA，搅拌3h，同时挥发二氯甲烷。最后，纳米粒用去离子水多次洗涤离心，命名为PEM+JQ1+PDMN@NP，冻干后保存于4℃备用。
按照上述方法，制备内部仅包裹培美曲塞的纳米粒、内部仅包裹聚多巴胺的纳米粒、内部仅包裹JQ1的纳米粒、内部同时包裹培美曲塞、JQ1的纳米粒，分别命名为PEM@NP、PDMN@NP、JQ1@NP、PEM+JQ1@NP。
S3、制备具有化疗-光热-免疫协同治疗功能及肿瘤靶向功能的PLGA纳米粒子。
取100mg PLGA-NPs重悬于10ml PBS，加入0.1917g EDC和0.0576g NHS，置室温下磁力搅拌，反应1h；10,000rpm，5min离心收集纳米粒，去离子水离心洗涤3次，获得羧基活化的PLGA纳米粒子；1ml PBS重悬后向其中加入5mg转铁蛋白，在室温下反应2小时，10,000rpm，5min离心收集，获得具有化疗-光热-免疫协同治疗及肿瘤靶向功能的PLGA纳米粒子，命名为Tf+PEM+JQ1+PDMN@NP。扫描电镜、粒径分析仪及Zeta电位分析仪对Tf+PEM+JQ1+PDMN@NP进行表征(图2)；将一定量纳米粒悬浮于1ml PBS，在不同的时间点离心取上清，液相色谱检测PEM与JQ1含量，结果显示，纳米粒子对可均匀缓释PEM与JQ1，而且两者同时包裹，不会对释放产生影响(图3)；808nm，1W/cm2，300s照射纳米粒子，Tf+PEM+JQ1+PDMN@NP可产热，而未包裹聚多巴胺的纳米粒子(PEM+JQ1@NP)不能产生热量(图4A)；包裹PDMN的纳米粒子随激光照射时间延长，温度逐步升高(图4B)。
实施例3
Tf+PEM+JQ1+PDMN@NP体外杀伤肿瘤细胞功能
用10％FBS-RPMI1640培养液重悬并调整Lewis肺癌细胞悬液浓度至1×107/ml，接种至96孔板中。根据分组不同，分别与10mg Blank-NP(空白PLGA纳米粒)、PEM@NP(内部包裹培美曲塞的纳米粒)、PDMN@NP(内部包裹聚多巴胺的纳米粒)、JQ1@NP(内部包裹JQ1的纳米粒)、PEM+JQ1+PDMN@NP(内部同时包裹培美曲塞、JQ1和聚多巴胺的纳米粒)、Tf+PEM+JQ1+PDMN@NP(内部包裹培美曲塞、JQ1和聚多巴胺，表面连接转铁蛋白的纳米粒)共孵育。培养24小时后，880nm激光照射5min，收集细胞。每管加入5μl AnnexinV-FITC与5μl PI，混匀，室温避光反应10min，流式细胞仪检测肿瘤细胞群中凋亡细胞的比例，并通过GraphPadPrism5.0软件制作统计图。如图5所示。
实施例4
Tf+PEM+JQ1+PDMN@NP体内抑制肿瘤生长及促进机体T细胞活化、增殖和分化
收集对数生长期Lewis细胞(存活率>90％)，PBS洗涤2次，调整细胞浓度为1×107个/ml；取6-7周C57BL/6鼠，前腋皮下接种Lewis细胞悬液，0.2ml/只(2×106个/只)；接种后小鼠随机分为6组，每组5只；接种肿瘤细胞后第2天，每组分别静脉注射200μl Blank-NP、PEM@NP、JQ1@NP、PDMN@NP、PEM+JQ1+PDMN@NP、Tf+PEM+JQ1+PDMN@NP，第3天，808nm，1W/cm2，激光照射5分钟。第28天，处死小鼠，取小鼠皮下瘤，测量肿瘤大小；取外周血检测不同亚群细胞毒性T细胞的比例。结果显示，Tf+PEM+JQ1+PDMN@NP可以更有效抑制肿瘤生长(图6)，促进机体活化及效应CTL细胞的增殖、分化，进而提高机体抗肿瘤免疫功能(图7)。

Claims (10)

1.一种化疗-光热-免疫协同抗肿瘤靶向纳米粒子，其特征在于，所述的抗肿瘤靶向纳米粒子为以组织相容性可降解材料为载体，内部包裹化疗药物、光热材料和免疫治疗药物制备成纳米粒子，纳米粒子表面连接肿瘤靶向分子。
2.如权利要求1所述的抗肿瘤靶向纳米粒子，其特征在于，所述化疗药物选自传统化疗药物或分子靶向药物中的一种或多种，所述的传统化疗药物优选5-氟尿嘧啶、顺铂、卡铂、丝裂霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞中的一种或多种；所述的分子靶向药物优选阿法替尼、吉非替尼、克唑替尼、色瑞替尼、伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼、厄洛替尼、埃克替尼、达可替尼中的至少一种。
3.如权利要求1所述的抗肿瘤靶向纳米粒子，其特征在于，所述光热材料选自聚多巴胺、聚苯胺、聚吡咯中的任意一种。
4.如权利要求1所述的抗肿瘤靶向纳米粒子，其特征在于，所述免疫治疗药物为JQ1。
5.如权利要求1所述的抗肿瘤靶向纳米粒子，其特征在于，所述组织相容性可降解材料选自聚乳酸羟基乙酸、聚乳酸或脂质体中的任意一种。
6.如权利要求1所述的抗肿瘤靶向纳米粒子，其特征在于，所述的肿瘤靶向分子选自转铁蛋白、RGD肽、奥曲肽、叶酸、透明质酸中的至少一种。
7.权利要求1-6中任一项所述的抗肿瘤靶向纳米粒子的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
(1)制备光热材料纳米颗粒；
(2)复乳溶剂挥发法制备包裹化疗药物、光热材料纳米颗粒和免疫治疗药物的纳米粒子；
(3)将所述的肿瘤靶向分子连接到步骤(2)制备的纳米粒子表面得到所述的化疗-光热-免疫协同抗肿瘤靶向纳米粒子。
8.权利要求1-6中任一项所述的抗肿瘤靶向纳米粒子在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
9.一种治疗肿瘤的药物，其特征在于包含权利要求1-6中任一项所述的抗肿瘤靶向纳米粒子。
10.根据权利要求9所述的治疗肿瘤的药物，其特征在于还包含缓冲液。
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