CN112119294A - 多孔膜传感器元件 - Google Patents

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Abstract

一种传感器元件(101)，用于通过光学探测来检测流体样本中的分析物，包括半透明膜(110)，该半透明膜具有限定用于接触流体样本的传感器表面的前侧(111)和背离前侧(111)的背侧(112)。传感器元件(101)在半透明膜(110)的前侧(111)具有反射层(114)。光学输入端口(120)连接至所述半透明膜(110)的背侧(112)，用于将探测光通过所述背侧(112)进给到所述半透明膜(110)。光学输出端口(130)连接至所述半透明膜(110)的背侧(120)，用于收集通过所述背侧(112)来自所述半透明膜(110)的光学响应。传感器元件还包括光学收缩元件(140)，其具有布置在输入端口(120)和输出端口(130)之间的屏幕元件(141)，从而将输出端口(130)与输入端口(140)光学分离。收缩元件(140)还包括布置在半透明膜(110)的背侧(112)处的反射元件(142)。反射元件(142)以与反射层(114)相距竖直距离D二面向反射层(114)，从而限定探测区域(116)。从输入端口(120)传播到输出端口(130)的光被限制为穿过探测区域(116)，其中至少探测区域(116)包括从传感器表面处的相应开口延伸到半透明膜(110)中的孔(118)。另一方面涉及一种传感器组件(101)，其包括与样品室(102)集成在一起的传感器元件(101)。

Description

多孔膜传感器元件
技术领域
一方面，本发明涉及一种用于通过光学探测来检测流体样本中的分析物的传感器元件。根据另一方面，本发明涉及一种传感器组件，其包括传感器元件和样本室，其中，传感器元件用于光学探测样本室的样本空间中的流体样本。根据本发明的一个特定方面，传感器元件和传感器组件用于分析诸如血液的体液中的至少一部分体液中的分析物。根据本发明的又一特定方面，传感器元件和传感器组件用于分析复杂流体的样本，该复杂流体包括在流体的连续相中的分析物的连续相和不连续相两者。根据又一方面，提供了一种通过光学探测来检测流体样本中的分析物的方法。
背景技术
检测包括连续和不连续部分的复杂流体中的分析物是具有挑战性但经常遇到的测量问题。通常，测量包括样本制备步骤，包括：分离，例如通过过滤、沉淀和/或离心；以及随后的检测测量步骤，其使用对所涉及的分析物敏感的化学指示反应和/或物理相互作用进行。在这种情况下，一个复杂的挑战通常是在不影响测量的情况下准备和提供适合检测的合适样本，特别是如果可用样本的量很小，并且要分析的流体非常复杂时。最重要的是，在这种情况下，经常会在同一样本上确定多个参数，这对将用于检测分析物的给定测量与其他参数的测量集成施加了额外的约束。
因此，需要允许选择性地检测复杂流体中的分析物的高度灵敏但又简单且快速的技术，该技术还适于与用于确定同一样本的多个参数的其他测量技术容易地集成。此外，需要期望的技术以提供用于检测测量的分析物的温和分离、提取和/或分离，即在不损害待分析流体的剩余部分的情况下。
这种检测技术与各种行业相关，从食品工业到废水处理，再到制药应用和医疗装置，在这些行业中，已知技术通常需要大量的样本量和费时的分析程序。
应用这种测量技术的一个示例是与检测体液中的分析物有关，例如患者的血液样本(全血样本)。分析物可以是用于体液分析的实验室测试参数中的任何测试参数，其可以通过例如光来检测，例如分光光度法。作为血液分析的一种干扰源，溶血可能会影响血液参数分析仪中确定的许多血液参数的测量。因此，忽略血液样本中的游离血红蛋白水平可能会误导没有意识到的人，结果会根据受影响的血液参数值提供错误的诊断。然而，迄今为止，可靠地确定存在于全血样本的血浆部分中的游离血红蛋白的水平涉及复杂的过程，其需要将血浆部分与细胞组分分离并且随后对分离出的血浆部分进行分析。这样的程序是耗时的，并且在每次仅非常小的样本可用的情况下(例如在新生儿护理中，需要持续监测婴儿的血液参数的情况下)可能是禁止的。用于测量全血血浆部分中存在的组分的其他方法包括在微流体装置中的专用测量中分析血浆部分之前，通过微滤技术例如在微流体装置中将血浆部分从细胞组分中分离出来。例如，Archibong等人在《传感与生物传感研究》3(2015)，第1-6页上发表的一篇最近的科学文章公开了一种微型测量室，用于光学分析已从全血样本中分离出的血浆部分。在这种类型的装置中，微型微流体室附接到光纤的接口。微流体室的底部由多孔膜组成，该多孔膜允许流体和化合物在装置内部流动，同时过滤掉不需要的颗粒。接收滤液的微流体室的内部可以通过单个光纤以法向入射反射几何进行光学探测。但是，由于堵塞问题，所公开的装置最适合用作一次性装置，而不是连续和重复使用的装置，因为测量后样本的完全冲洗可能很困难，或者至少非常耗时且不可靠，存在后续样本之间交叉污染的风险。此外，在这种特定类型的装置中，由于压力引起的滤膜变形导致用于探测滤液的光路的变化，因此可能会出现从光学探测获得定量结果的其他挑战。
在另一个示例中，即在食品工业、例如乳品工业中的应用中，大多数传统的过滤和检测方法包括用于残留物的目测、光谱分析或细菌计数的滤纸、筛子等，具有上面提到的缺点：需要相对较大的样本量，并且涉及不利于样本的耗时的测量过程，并且与在同一样本上执行的集成多参数测量不兼容。在诸如废水分析和处理的环境技术领域中也遇到了类似的挑战，其中大多数传统的过滤和检测方法包括滤纸、筛子等，以进行残留物的光谱分析和细菌计数。
基于过滤的方法在用于分析全血样本时具有很多缺点。过滤装置固有地依赖于这样的流体流：至少来自样本的滤液通过过滤器孔进给到滤液分析/测量室。在通流几何结构中，截留物(此处为红血球)逐渐堵塞了过滤孔。在错流几何结构中，截留物沿着过滤膜的表面被引导，从而减少但不能消除堵塞问题，特别是如果系统打算重复使用(超过10至100个样本)的话。错流几何结构还引起截留物与过滤装置的表面之间的摩擦和剪切相互作用。
申请人在共同待决的国际专利申请WO 2017/085162 A1和WO 2017/085180 A1中公开了解决这些问题的改进的分离和测量技术，其通过引用并入本文。
同样，一个特别具有挑战性的应用领域是在现场护理设备中对体液进行分析。用于分析体液样本中多个参数的现代即时分析仪(例如用于动脉血的分析)受到严格的要求和约束，仅举几例，包括患者安全性、用户友好性、一分钟或更短范围内的短测量时间、可靠性/可重复性、定量输出的精度以及对医疗测量设施的质量管理系统和安全指令的遵守程度。必须根据上述要求和约束条件，对非常少量的样本流体(通常小于100μl，甚至小于50μl)获得精确和符合要求的结果。因此，最先进的即时医疗分析仪系统是围绕自动流体处理和测量设施设计的，其核心是紧凑的传感器组件。这样的传感器组件是重复使用的，并且通常具有由样本室壁限定的样本空间，其中微型高精度传感器直接集成在至少一个壁中。这种用于体液的传感器组件的示例例如在欧洲专利说明书EP 2147307B1中公开了。EP 2 147307 B1的传感器组件包括电化学和光学传感器元件，特别适合同时测量体液样本中的多个不同参数(例如血液参数)。因此，期望的是，满足上述对复杂流体中的分析物进行高度灵敏、简单和选择性检测的需求的新测量技术，应当适于与具有在毫米范围内的样本通道宽度和在亚毫米范围内的样本通道高度的这种传感器组件集成。
因此，需要一种用于以快速和可靠的响应来检测流体中的分析物的改进的装置和方法，该装置和方法可以以小型化的方式实现，这将有助于集成在用于体液的自动即时分析仪系统中。更一般地，需要一种具有快速而可靠的响应的改进的装置和方法，用于检测复杂流体(例如全血样本)的一部分中的物质，该装置和方法适用于微型化和集成在流体分析仪系统中，特别是用于对同一流体样本进行多参数测量的分析仪系统中。
因此，根据一个方面，本发明的目的是提供一种改进的检测装置和/或方法，其克服了用于特异性地检测复杂流体的连续部分中的分析物、例如用于检测全血样本的血浆部分中的分析物的已知的装置、传感器、系统和/或方法的至少一些缺点。根据另一方面，本发明的目的是提供这种检测装置，其可以被小型化以与传感器组件集成。
发明内容
根据一个方面，本发明涉及一种用于通过光学探测来检测流体样本中的分析物的传感器元件，该传感器元件包括：
-半透明膜，其具有前侧和背侧，前侧限定用于接触流体样本的传感器表面，背侧背离该前侧，
-在半透明膜的前侧处的反射层；
-光学输入端口，其连接至半透明膜的背侧，用于将探测光通过其背侧进给到半透明膜；
-光学输出端口，其连接至半透明膜的背侧，用于收集通过背侧来自半透明膜的光学响应；和
-光学收缩元件，所述收缩元件包括布置在输入端口和输出端口之间的屏幕元件，从而使输出端口与输入端口光学分离，收缩元件还包括反射元件，该反射元件布置在半透明膜的背侧并在距反射层的竖直距离D处面向反射层，从而在半透明膜中限定探测区域，由此从输入端口行进到输出端口的光被限制以通过探测区域，其中至少探测区域包括从传感器表面处的相应开口延伸到半透明膜的孔。
传感器元件可用于分析包括连续部分和不连续部分的复杂流体，特别是用于选择性地检测复杂流体的连续部分中的分析物。传感器元件对于小型化和/或在用于测量多个分析物参数的流体分析仪设备中的集成特别有用，例如，在现代动脉血液分析仪中。
待分析的流体可至少包含连续部分，连续部分包括分析物。待分析的流体可以进一步包含不连续的部分，即颗粒部分。颗粒部分可以例如包括固体颗粒、碎片和其他污染物、生物细胞(例如红血球)或微生物、液滴、气泡及其组合。
待分析的流体可以是全血样本，全血的血浆部分，脊髓液，尿液，胸膜，腹水，废水，用于任何类型注射的预先准备的流体，具有可通过光学探测(例如光谱分析)检测的成分的流体，或气体(例如空气，含二氧化碳的气体，含一氧化碳的气体)。
分析物可以是通过光学探测可检测到的任何物质，例如可能存在于待分析的流体的连续相中的分子的子集。例如，当分析全血样本时，分析物可以是特定的药物，并且测量可以用于确定血浆相中的药物含量，例如确定药物吸收并相应地调整药物剂量。在分析全血样本的另一个示例中，分析物可以是血红蛋白或胆红素，用于确定溶血程度。在分析全血样本的又一个示例中，分析物可以是二氧化碳。
术语“流体”是指包括复杂流体的液体和/或气体，复杂流体包括连续相和不连续相，例如颗粒相。使用本发明的实施例要分析的相关流体的示例包括但不限于体液，特别是全血样本，全血的血浆部分，脊髓液，尿液，胸膜，腹水。相关流体的其他示例包括废水，用于任何类型的注射的预先准备的流体，具有可通过光谱法检测的成分的流体，或者气体(诸如空气，包含二氧化碳的气体，包含一氧化碳的气体)。
术语“样本”是指在使用本发明的多孔膜进行的分析中使用或需要的流体部分。
术语“全血”是指由血浆和细胞组分组成的血液。血浆占体积的约50％至60％，而细胞组分占体积的约40％至50％。细胞组分是红细胞，白细胞和血小板(血小板)。优选地，术语“全血”是指人类受试者的全血，但是也可以指动物的全血。红细胞约占所有血细胞总数的90％-99％。它们的形状为直径约7μm的双凹盘，未变形时的厚度约为2μm。红细胞具有高度的柔韧性，可使其通过非常狭窄的毛细管，从而将其直径减小至约1.5μm。红血球的一个核心组分是血红蛋白，它结合氧气以运输到组织中，然后再释放氧气并结合二氧化碳以废物的形式输送到肺部。血红蛋白负责红细胞的红色，因此也负责整个血液的红色。白细胞占所有血细胞总数的不到1％。它们的直径为约6至约20μm。白细胞参与人体的免疫系统，例如防止细菌或病毒入侵。血小板是最小的血细胞，其长度为约2至约4μm，厚度为约0.9至约1.3μm。它们是含有酶和其他对凝结重要的物质的细胞碎片。特别是，它们形成了临时的血小板栓塞，有助于密封血管破裂。
术语“血浆”是指血液和淋巴流体的液体部分，约占血液体积的一半(例如，按体积计约50％至60％)。血浆中没有细胞。它包含所有凝血因子，特别是纤维蛋白原，按体积计包含约90％-95％的水。血浆组分包括电解质，脂质代谢物质，标记物(例如用于感染或肿瘤)，酶，基质，蛋白质和其他分子组分。
术语“废水”是指已经用于洗涤、冲洗或在制造过程中使用的水，因此包含废物和/或颗粒，因此不适合饮用和制备食物。
术语“光学”和“光”及相关术语通常是指在可见、红外和紫外光谱范围内的电磁辐射：术语“可见”通常是指波长在400nm–700nm范围内的电磁辐射；术语“红外”泛指波长在700nm–1mm范围内的电磁辐射，“近红外”的典型子范围约为700nm–3μm，“中红外”的典型子范围是3μm–50μm，“远红外”为50μm–1mm；术语“紫外线”或“UV”泛指波长在10nm–400nm范围内的电磁辐射，“近紫外线”的典型子范围是300nm–400nm，“中紫外线”的典型子范围是200nm 300nm，“远紫外线”为122nm 200nm。本领域技术人员将理解，对于给定的传感器元件，特别是对于给定的半透明膜材料，所提及的光谱范围的有用性将取决于光谱范围和用于传播通过这些材料的输入和输出光的材料的兼容性。
术语“半透明”是指允许光通过的材料的属性。术语“透明的”是指允许光通过而不会被散射的材料的性质。术语“透明”被认为是术语“半透明”的子集。
光学收缩元件阻止从输入到输出的串扰，并且同时有效地将传感器元件中的光学探测限制为发生在探测区域中。因此，与孔的无限制的光学反射探测相比，光学收缩元件提高了传感器元件的灵敏度，并且将灵敏度集中在传感器表面的选定部分上。
光学输入端口被配置为用于将探测光从背侧寄给到半透明膜中，更具体地，用于从背侧经由半透明膜的输入区域将探测光注入到探测区域中。输入区域用于通过半透明膜的背侧接收探测光，并将探测光注入探测区域中。光学输出端口被配置用于收集对来自半透明膜的穿过背侧的探测光的光学响应，更具体地，用于收集经由输出区域并穿过半透明膜的背侧的来自探测区域的光学响应。输出区域用于收集对来自探测区域的探测光进行光学响应的光，并用于在半透明膜的背侧提供光学响应。通过从半透明膜的背侧注入探测光并收集光学响应，可以实现紧凑的设计，从而可以将传感器元件集成在具有非常小的样本室的小型化样本组件中，其设计用于分析极少量的样本流体。
光学收缩元件布置在输入端口和输出端口之间。光学收缩元件形成将输入与输出分开的光学收缩部，以防止例如由于眩光影响引起的从输入到输出的直接串扰。此外，光学收缩元件在竖直方向上限制探测光，其中，光学收缩部被配置为使得在光从输出侧离开探测区域之前，从输入侧进入探测区域的探测光经历多次反射。术语“多次反射”在这里是指来自半透明膜的前侧处的反射层的至少两次反射和来自反射元件的一次反射；或来自反射层至少三次、至少四次、至少五次或甚至更高的最小次数的反射和来自反射元件的相同次数减去一次的反射。
光学收缩元件限定了探测区域，该探测区域将半透明膜的输入区域连接至半透明膜的输出区域，其中，至少该探测区域包括从传感器表面处的相应开口延伸到半透明膜中的孔。孔与和传感器表面接触的流体样本流体连通，如下面进一步详述。半透明膜中的孔优选为死角孔，如下文进一步详述。
进入半透明膜的输入区域但没有前进到探测区域的任何光，如果没有其他损失，则被光学收缩元件的屏幕元件阻挡，并因此被阻止到达输出区域。因此，只有与探测区域中的半透明膜的孔相互作用的探测光才被输出端口收集，并传递到检测器，以分析孔中样本流体部分对探测光的光学响应。因此，可以说光学收缩元件将检测器的灵敏度限制在探测区域内。
探测区域在垂直于传感器表面的竖直方向上限定在光学收缩元件的反射层和反射元件之间，并且在平行于传感器表面的横向方向上由光学收缩元件的反射元件沿该方向的范围限定。通过在半透明膜中定义具有与流体样本连通的孔的竖直限制的光学探测区域，并通过迫使探测光穿过该区域，显着增强了探测光与孔中样本流体之间的相互作用，与简单的反射几何相比，从而提高了传感器元件的光学探测灵敏度。
竖直限制使注入的探测光到达探测区域内的反射层，并向背侧的反射元件反射，这将光反射回前侧处的反射层，并在此再次反射，直至光线到达输出区域，从输出区域可以被输出端口收集以进行检测。因此，探测区域内的竖直限制增加了探测光与半透明膜的孔之间相互作用的可能性。孔和入射探测光之间的相互作用通常会引起光的漫射扩散，一方面，随着每次散射事件，光学响应信号强度会显着降低，而另一方面，对于分析物检测的灵敏度随着每次散射事件而显着增加。因此，探测光与孔之间的散射相互作用的数量除了取决于半透明膜的孔隙率之外，还取决于限制的几何形状。特别地，对于在探测区域中的半透明膜的给定孔隙率，散射事件的最小数量基本上由探测区域的几何形状确定。可以注意到，从输入到输出的短的直接路径与较长的、可能较少的直接路径相比，具有较低的散射相互作用概率。对于传感器元件的给定几何形状，如由检测器观察到的，从输入到输出的短而直接的路径(包括较少的散射事件)因此可能倾向于主导光学响应。
光学收缩元件允许以简单但有效的方式来限定探测区域的几何形状，特别是通过对光学收缩元件的成形和尺寸确定，例如将反射元件的宽度和反射元件到反射层的距离用作设计参数，并结合适当的屏幕元件形状，以阻挡光从输入端口到输出端口的直接通过。
反射元件与反射层结合限定探测区域的几何形状。在平行于传感器表面的横向方向上观察到的反射元件的宽度Wr限定了在横向方向上的探测区域宽度w；在垂直于传感器表面的竖直方向上观察到的反射元件与反射层的距离D限定了竖直方向上的探测区域高度h。换句话说，探测区域宽度w对应于反射元件宽度Wr，而探测区域高度h对应于反射元件与反射层之间的距离D。
可以相对于传感器元件的表面的尺寸来确定光学收缩元件的尺寸。传感器元件在传感器表面处，即在半透明膜的前侧，具有在平行于传感器表面的横向方向上观察时的传感器元件宽度Ws。为了使灵敏度集中于传感器表面的一部分，反射元件宽度Wr小于传感器表面宽度Ws。以对应的方式，探测区域在平行于传感器表面的横向方向上观察到的宽度w小于在横向方向上观察到的传感器表面的宽度Ws。
如在横向方向上看到的，半透明膜的背侧宽度Wb也可以限定在半透明膜的背侧，并且光学收缩元件也可以相对于传感器元件的背侧宽度Wb确定尺寸。为了允许将探测光通过半透明膜的背侧有效地联接到半透明膜中，反射元件宽度Wr和对应的探测区域宽度w通常可以小于或大约是半透明膜的宽度的一半，或者甚至小于或大约是半透明膜的宽度的三分之一，如在背侧处在横向方向上看到的。
半透明膜的背侧通常与正侧平行；可以在背侧上施加额外的透明背衬，以提供机械支撑，以从背面加固/增强半透明膜；背衬可以是透明的填充物，其填充在半透明膜和传感器元件的其他光学部件(例如输入端口，输出端口和/或光学收缩元件)之间的空隙。传感器元件通常在诸如传感器元件壳体的机械安装件中被保持在一起。光学收缩元件的反射元件可以与半透明膜的背侧直接接触，或者可以与之相距一小段距离地布置，即半透明膜的厚度通常决定了反射元件和反射层之间的距离D。半透明膜的厚度可以基本上等于探测区域的特定设计所需的距离D。然而，在一些实施例中，半透明膜的厚度可小于探测区域的特定设计所需的距离D。例如，取决于探测区域高度的期望设计，可以将反射元件放置在距半透明元件的背侧距离Db处。例如，距离Db可能要求小于半透明膜的厚度的两倍，小于半透明膜的厚度或小于半透明膜的厚度一半。半透明膜的背侧和反射元件之间的任何空隙都可以用透明的填充组分填充。优选地，透明填充物的折射率在公差范围内与半透明膜匹配，例如在公差5％以内，优选在2％以内，最优选在1％以内。
该传感器元件具有用于接触待分析的流体的传感器表面。传感器表面形成在半透明膜的前侧，并且反射层被施加到该前侧。半透明膜包含小孔，优选死角孔，其从正侧延伸穿过反射层进入半透明膜。每个小孔都有开口，通过开口可以与半透明膜正侧的流体空间连通。孔因此穿透反射层以允许孔和流体空间之间的流体连通。孔从前侧处的相应开口沿朝向后侧的方向延伸到半透明膜中。孔优选为“死端”，意味着孔在半透明膜内终止。死角孔不会一直继续穿过半透明膜到背侧或膜内部任何常见的容器或容纳部。孔仅与半透明膜的前侧的流体空间流体连通。请注意，在某些实施例中，死角孔可能是交叉的，因此至少一些孔可以彼此连接，形成X形，Y形，V形或类似的互连形状。这样的构造同样被认为是死角，因为孔仅从正侧填充，并且即使孔彼此交叉，在操作时也不会发生穿过孔的显着净质量传输。
半透明膜可以由透明聚合物膜制成，透明聚合物膜具有例如在共同待决的国际专利申请WO 2017/085162A1和WO 2017/085180A1中公开的所谓的轨迹蚀刻技术在其中制造的孔，这些专利申请通过引用并入本文。
孔形成小瓶/小杯，用于选择性地从流体的第一部分中接收分析物，特别是经由扩散/扩散性传输，而有效地防止了微粒部分进入孔。这些小瓶/小杯至少放置在探测区域中，以使探测光与分析物有效相互作用。确定孔的开口的尺寸，以使得待分析的流体的颗粒部分保持在孔的外部，同时允许来自另一部分(例连续部分)的分析物通过孔进入半透明膜，特别是在由光学收缩元件定义的探测区域内，从而使从输入端口注入的探测光可以与分析物相互作用，从而通过光学探测来检测分析物。通过适当地确定前侧处的孔的尺寸，可以防止例如全血样本的红细胞在传感器表面处进入孔，同时允许全血样本的血浆部分中的相关组分进入孔，其中相关组分是存在于全血样本的血浆部分中(或更一般地，在液体样本的相关部分中)并将要使用传感器进行测量/检测的物质。
通过这种构造，实现了从复杂流体中缓慢地提取少量但代表性的分析物部分，并且分析物部分以高度重叠的方式有效地暴露于探测区域中的探测光。这种分离以特别简单和快速的方式实现，因为探测区域直接布置在半透明膜的表面，而孔直接穿透到半透明膜中，并且从它们在传感器表面处的相应的开口到探测位置的距离相对较短，从而有利于样本的特别快速的扩散交换。
孔的典型横截面尺寸在低至约100nm的微米和亚微米范围内。通过扩散实现分析物进出孔的运输。为了有效地操作，用灌注流体填充孔，灌注流体优选在灌注步骤中填充到孔中，例如在执行第一次检测测量之前。灌注流体可能不会影响要分析的流体。因此，灌注流体必须与要分析的流体相容。有利地，灌注流体可以是清洗流体，例如缓冲水溶液，其也可以在填充、排空和再填充程序期间用于清洗样本室，以替换待分析的流体的样本。清洗流体也可以是参考流体或校准流体。
有利地，根据一些实施例，孔填充有液体。用已知的液体灌注孔允许单独通过扩散将代表待分析流体中相关组分的子样本提取到孔中。这提供了经由孔进入、离开光学探测区域的分析物的快速、有效和受控的交换。有利地，根据一些实施例，液体是水溶液。这对于检测水溶性分析物特别有用。可替代地，可以设想孔填充有非水液体，这例如在要分析的流体也是非水液体时是特别有用的。
在操作中，半透明膜的前侧可以与例如全血样本或流体接触。半透明膜中的小孔通过前侧中的开口与全血样本或流体连通。确定孔的尺寸以选择性地提取全血样本的血浆相的子样本或提取包括分析物的流体的子样本。没有红细胞能够通过半透明膜的前侧上的开口进入孔。没有比孔直径更大的东西可以进入孔，其排除了流体中包含的任何碎屑。如所提及的，孔优选为死角，仅与半透明膜的前侧连通，即，提取子样本以在孔内部进行光学探测，并且在测量之后通过半透明膜的前侧中的相同开口再次排出。子样本的体积对应于孔的总内部体积。没有任何滤液通过含孔层进行过滤和净质量传输——既不进入任何普通的滤液容纳部，也没有到达任何滤液出口。然后将仅对孔中包含的子样本执行光学检测。反射层将半透明膜中的光学探测区域与包含全血样本或流体的流体空间光学分离。通过将探测区域与流体空间光学分离，可以有效地抑制全血样本的完整红细胞或流体中的碎屑对探测信号的任何贡献。因此，该测量特定于流体中分析物的含量。
具有相关组分的代表性含量的小子样本可以任何合适的方式转移到孔中。小的死角孔允许借助于毛细作用力和/或扩散而通过前侧中的开口从全血样本或流体中非常高效、快速地提取子样本以用于进行光学探测。在典型的操作模式中，在使前侧与待分析的全血样本或流体接触之前，使清洗流体接触半透明膜的前侧表面。从而，用与全血样本或流体相容的液体、且特别地如果流体是全血则用与血浆相相容的液体的预填充来“灌注”孔，液体诸如通常用于血液分析仪中的清洗、校准和/或质量控制目的的水溶液。例如在全血分析仪系统中用于冲洗的典型清洗液体可以用作这种液体。清洗液体是包含K+，Na+，Cl-，Ca2+，O2，pH(即H+)，CO2和HCO3-的水溶液，其浓度与人体血浆相对应。然后当全血样本或流体与用血浆相容性液体/流体相容性液体灌注的前侧表面接触时，借助于将相关组分扩散到预填充的孔中，以非常有效且温和的方式提取和转移全血样本的血浆相或流体的代表性组分子样本。特别地，孔中参考液体与流体之间的分析物含量的任何浓度梯度都驱动扩散转移，从而在孔中产生具有代表流体中分析物浓度的分析物浓度的子样本。在另一种操作方式中，也可以设想使干式传感器元件的前侧与全血样本或流体直接接触。进一步优选地，在该操作模式中，孔的内表面是亲水的，从而借助于毛细作用力从全血样本或半透明膜的前侧处的流体中提取子样本到孔中。
子样本的体积对应于孔的总内部体积。在测量过程中，没有任何滤液通过含孔层进行过滤和净质量传输—既没有进入任何普通的滤液容纳部，也没有进入任何滤液出口。然后仅对孔中包含的子样本进行光学检测。将输入光限制在半透明膜上，将光学探测与包含全血样本或流体的流体空间分离。通过将光学探测与流体空间光学分离，可以有效地抑制全血样本的完整红细胞或流体中的碎屑对探测信号的贡献。因此，该测量特定于流体中分析物的含量。
孔的内容物可以方便地从半透明膜的背侧进行光学探测，或更一般地，从反射层的面向半透明膜的一侧进行光学探测，其中前侧的反射层将包括孔的光学探测区域与接触半透明膜的前侧的流体光学分离。反射层适于从半透明膜的背侧的方向反射到达反射层的光，从而防止探测光到达和与半透明膜的前侧处的流体相互作用。因此，仅对孔内的子样本选择性地进行光学探测。附加的光学收缩元件将与传感器表面接触的流体样本的光学探测集中为仅在传感器表面的一部分中发生，该部分基本上对应于探测区域在传感器表面上的竖直投影。借助于光学收缩元件限定的光学收缩部的集中效果是特别有利的，并且对于控制在面对样本空间的传感器表面上实际进行测量的位置是有用的。优选地，这样的集中针对传感器表面的中央部分(通过将光学收缩部布置在半透明膜的中央部分中)，以防止可能会粘附在样本空间的边缘和角落的残留污染影响测量。由此可以获得更可靠和可再现的测量结果。
进一步根据一些实施例，传感器元件还包括连接到光学输入端口的光源，其中该光源被构造为发射探测辐射。进一步根据一些实施例，传感器元件还包括连接到光输出端口的检测器，其中，检测器被配置为响应于光源通过输入端口对探测区域的照明而检测从探测区域出射的光，并且其中，该检测器适于产生表示所检测到的光的信号。光源原则上可以是在孔中的分析物吸收光的区域中透射光的任何光源，或者以其他方式提供光学刺激的响应以使系统工作的任何光源。由于它们在尺寸、重量、效率等方面的特性，发光二极管优选用于意在小型化和/或集成在组件中的实施例。检测器可以是适合于检测从光输出端口接收到的光学响应并适于分析该光学响应以便生成指示要检测的分析物的输出信号的任何光检测设备。有利地，根据一个实施例，检测器可以包括分光光度计，并且光学探测装置被配置为用于对从探测区域出射的光进行分光光度分析。这允许解析从探测区域中的子样本出射的光中的一种或多种相关组分的光谱特征。为了小型化和紧凑的目的，例如在即时护理设备的情况下，检测器可以包括能够检测整个光谱中的吸收的光电二极管或光谱仪。替代地，可以使用二极管阵列，其中每个二极管发射不同波长的光，并且光电二极管用作检测器。二极管可以被多路复用以便以不同的间隔发光。然后通过将在特定间隔内从二极管发出的光与光电二极管检测到的光进行比较，得出吸光度。
以下实施例提供了规则和范围，用于有利地确定传感器元件的光学收缩元件的尺寸，并因此以相应的方式来确定如借助于光学收缩元件所限定的传感器元件的探测区域的尺寸。给定的尺寸确定规则和范围对于在传感器元件与传感器组件的小型化和/或集成的背景下实现上述优点特别有用，以用于小样本量，例如用于即时护理设备中的体液的医疗参数分析仪。
根据传感器元件的一些实施例，反射元件具有在平行于传感器表面的横向方向上观察的宽度Wr，其小于在横向方向上观察到的传感器表面的宽度Ws，或小于所述传感器表面宽度Ws的一半。传感器表面宽度Ws因此可以大于反射元件宽度Wr和对应的探测区域宽度w。典型的传感器表面宽度Ws优选为反射元件的宽度Wr和/或探测区域的对应宽度w的至少两倍，至少三倍，甚至至少五倍。由此，由探测区域确定的传感器表面的敏感部分被集中，优选地集中到在横向方向上观察到的传感器表面的中央部分。
有利地，根据一些实施例，用于即时护理传感器组件的传感器元件的传感器表面宽度Ws小于10mm，小于5mm，小于3mm，和/或这种传感器元件的传感器表面宽度Ws至少为1mm或至少2mm。
进一步根据传感器元件的一些实施例，当在竖直方向上观察时，反射元件到反射层的距离D小于500μm，小于200μm，小于100μm或大约50μm。通过调整距离D或相应地调整探测区域的高度，可以增加到探测区域的孔径，并因此增加可以从输入区域进入探测区域的探测光的量，从而增加探测区域的输出侧处的光学响应的强度。然而，对于给定的反射元件宽度Wr，距离D的增加还导致：为了光在横向方向上穿过探测区域而需要更少的反射。距离D的增加因此导致由光学收缩元件施加的竖直限制的减小，并且最终导致传感器元件相对于孔中子样本中给定分析物的检测的灵敏度降低。太大的距离甚至可能导致探测光从光学收缩部的输入侧直接射向输出侧。
进一步根据传感器元件的一些实施例，当在横向方向上观察时，反射元件的宽度Wr小于5mm，小于2mm，小于1mm或大约为0.5mm。
此外，根据传感器元件的一些实施例，反射元件在竖直方向上距反射层的距离D相对于反射元件在平行于传感器表面的横向方向上的宽度Wr的纵横比至少为1：2，或至少为1：5，或至少为1:10，或至少为1:20，或至少为1:50。
根据另一方面，一种传感器组件包括：根据本文公开的任何实施例的传感器元件；以及样本室，其包括由室壁限定的用于保持流体样本的样本空间；其中传感器元件布置在腔室壁之一中，其中传感器表面面向样本空间。因此，提供了一种组件，该组件将根据本文公开的任何实施例的传感器元件集成在样本室的面向样本空间的室壁中，从而使得在样本空间中接收的流体样本可以接触传感器表面，特别是由光学收缩部限定的传感器表面的敏感部分，以对流体样本执行光学探测测量。该组件可以被配置用于自动测量系统中，如下面进一步公开的。
进一步根据一些实施例，传感器组件还包括入口和出口，该入口和出口限定了用于在样本室中进行处理的流体的从入口向出口的流动方向，其中，传感器元件定向成使得横向方向相对于流动方向垂直，优选地在相对于样本室的中心位置，如在横向方向上所见。从而可以抑制由边缘效应产生的伪像，例如由样本室侧壁处的残留污染产生的伪像。
进一步地，根据传感器组件的一些实施例，探测区域宽度小于在传感器元件的横向方向上观察到的样本空间的宽度Wa，或者小于所述样本空间宽度Ws的一半。从而可以抑制由边缘效应产生的伪像，例如由样本室侧壁处的残留污染产生的伪像。
根据本发明的另一方面，一种用于分析流体的系统包括：(a)流体室，具有用于进给和排出流体的入口和出口；(b)第一传感器，其适于提供表示流体中分析物水平的第一信号。有利地，根据一些实施例，用于分析流体的系统还包括：(c)一个或多个另外的传感器，每个另外的检测器适于提供代表流体的分析物的相应另外的信号；其中，第一传感器和另外的传感器可用于从同一流体中获取第一信号和一个或多个另外的信号，其中，根据本文公开的任何实施例，第一传感器配置为用于光学检测分析物的传感器元件。
以下实施例公开了用于确定孔的尺寸的有利规则和范围，特别是在光学探测体液的情况下用于传感器元件中。
进一步根据传感器元件的一些实施例，孔的开口的横截面尺寸为约1μm或更小，约800nm或更小，优选地约500nm或更小，或甚至约400nm或更小。孔开口的横截面尺寸优选适合于相对于子样本/分析物的快速交换(较大的孔开口直径)平衡尺寸选择(较小的孔开口直径)，具体取决于应用。给定的值例如对于分析体液特别有用，体液诸如血浆部分中含有分析物的全血。
进一步根据传感器元件的一些实施例，孔的开口的横截面尺寸为至少200nm。孔开口的横截面尺寸优选适合于相对于子样本/分析物的快速交换(较大的孔开口直径)平衡尺寸选择(较小的孔开口直径)，具体取决于应用。例如，重新引用的范围的值例如对于分析体液特别有用，体液诸如血浆部分中含有分析物的全血。
此外，根据传感器元件的一些实施例，沿着孔的轴向方向上的孔的长度小于100μm，小于50μm，并且优选小于30μm。孔的长度优选地被调整以平衡提供增加的样本体积(更长的孔长度)以与探测区域中的光学探测场相互作用相对于样本/分析物的快速交换(更短的孔长度)的期望，具体取决于应用。给定的值例如对于分析体液特别有用，体液诸如在全血样本的血浆部分中含有分析物的全血。
此外，根据传感器元件的一些实施例，沿着孔的轴向方向上的孔的长度为至少1μm，至少2μm，至少5μm，并且优选地至少10μm。孔的长度优选地被调整以平衡提供增加的样本体积(更长的孔长度)以与探测区域中的光学探测场相互作用相对于样本/分析物的快速交换(更短的孔长度)的期望，具体取决于应用。给定的值例如对于分析体液特别有用，体液诸如在全血样本的血浆部分中含有分析物的全血。
此外，根据传感器元件的一些实施例，孔是直的。直形的孔有助于有效地传输穿过孔的长度，从而实现快速的子样本/分析物交换。
进一步根据传感器元件的一些实施例，孔是通过将半透明膜暴露于定向离子轰击然后进行化学蚀刻而形成的轨迹蚀刻。轨迹蚀刻特别适合于形成直形和狭窄但深的孔，例如具有上述尺寸的孔。孔可以形成在例如通过单个方向性离子轰击暴露而得到的单向布置中。替代地，可以通过提供来自不同方向的多个方向性离子轰击暴露而以多方向布置形成孔。因此，孔的布置可以例如在执行蚀刻步骤之前，通过一个或多个定向离子轰击暴露来创建/定义。
合适的半透明膜可以由例如具有所谓的轨迹蚀刻孔的透明聚合物膜制成，类似于IT4IP公司提供的产品(IT4IP S.A./avenue Jean-Etienne Lenoir 1/1348Louvain-la-Neuve/Belgium)，但修改为孔的一端封闭。膜中的贯穿孔可以被封闭，例如，通过将衬片层压到多孔膜的背侧，或通过使离子减速以使离子轰击轨迹以及因此跟随这些轨迹蚀刻的孔停止在透明聚合物膜内以形成死角孔。该膜通常由坚硬的透明元件作为衬片，以为半透明膜提供足够的机械强度。
半透明膜应该优选地由不吸收光的材料制成，并且同时应该可以在该材料中产生死角孔，例如，通过轨迹蚀刻材料。适用于此的材料例如是聚对苯二甲酸乙二酯(PET或PETE)或PET的类似物(聚对苯二甲酸乙二酯聚酯(PETP或PET-P))或聚碳酸酯(PC)。半透明膜可包括例如一层或多层的亲水涂层(例如聚乙二醇(PEG))以增加向孔中的扩散。可以选择亲水涂层以便针对传感器元件的特定操作模式配置传感器元件。在某些操作模式下，传感器元件一旦使用就永远不会变干，因此只需要在起动时亲水即可。对于传感器元件的其它操作模式，施加涂层，该涂层在传感器元件的整个寿命期间永久保持亲水性。这允许一种操作模式，其中允许传感器元件在后续使用之间变干，同时保持从存在于传感器表面的液体样本中快速提取子样本。因此，即使允许传感器元件在使用之间变干，也可以实现从传感器表面与液体样本接触到获得最佳探测结果的快速测量周转。
有利地，根据传感器元件的一些实施例，至少在探测区域内，给定体积的包括孔的半透明膜的孔隙率按体积计为50体积％至5％，按体积计为30％至10％，按体积计为约15％。孔隙率的特征在于由孔在半透明膜中产生的空隙的体积，即孔体积，其中孔体积是指半透明膜的被孔穿透的体积。在此，该体积定义为以下两者之间的体积：其上分布有孔的前侧面积；与在垂直于传感器表面的竖直方向上观察到的、以孔穿入半透明膜中的最大深度而移入半透明膜中的相同的平行区域。
除此之外，孔隙率还可以根据集成孔体积来表征，该集成孔体积等于可用于光学探测的子样本体积。孔体积可方便地表示为等效孔体积深度DELTA，其是指孔开口分布在其上的对应前侧面积的孔体积。因此，可以如下将半透明膜的孔隙率转换为等效孔体积深度DELTA。在给定的前侧面积A中具有开口的孔具有总孔体积V。然后，将等效孔体积深度计算为总孔体积除以给定的前侧面积：DELTA＝V/A。
有利地，根据一些实施例，等效孔体积深度DELTA小于20μm，或者小于15μm，或者小于10μm，或者在3μm至5μm的范围内，其中等效孔体积深度DELTA被定义为孔的体积V除以孔的开口分布在其上的前侧面积A。由此，获得了具有代表性浓度的相关组分的小的子样本。需要小的子样本量以促进快速子样本交换，从而减少传感器元件的响应时间以及使用传感器元件的测量周期。为了避免在接近半透明膜的前侧的全血样本中的血浆部分的边界层的耗尽效应，进一步期望小子样本体积。否则，这种耗尽效应可能会在小的静止的样本中发生，例如，如果等效的孔体积深度超过临界值，则红细胞可能会阻止相关组分从全血样本的体积向半透明膜前侧的边界层的有效扩散交换。
优选地，等效孔体积深度DELTA为至少1μm，或者至少为2μm，或者在3μm至5μm的范围内，其中，等效孔体积深度如上定义。由于较大的子样本体积有助于血浆中相关组分的光学探测信息，因此希望有较大的子样本体积以获得更好的信噪比水平。
进一步根据一些实施例，在等效孔体积深度DELTA在1μm至20μm的范围内，优选在2μm至10μm的范围内或在约4μm-5μm的范围内时，发现以下两个方面之间的有用折衷：一方面，减少响应时间，减少循环时间和/或避免在小的静止的全血样本或流体中的耗竭效应；另一方面，所需的或期望的信噪比。
进一步根据传感器元件的一些实施例，孔的内壁表面是亲水的，例如，涂有亲水涂层。由此，实现了对干孔的有效的毛细管驱动的液体填充。此外，亲水涂层可防止某些疏水性物质(例如疏水性染料，血红蛋白和其他蛋白质)沉积在孔内，否则会导致传感器逐渐结垢，这很难用水溶液冲洗掉。
有利地，根据一些实施例，反射层由金属制成。这样的金属涂层可以以相对成本有效的但可控制的方式以足够的反射率来施加。
有利地，根据一些实施例，反射层由铂，钯或包含铂或钯-镧作为主要成分的合金制成。这些材料在电磁光谱的光谱范围(从深紫色到蓝色)中显示出良好的反射率，这与某些物质的检测有关，例如游离血红蛋白，例如通过吸光度探测。此外，这些材料是生物相容的，例如不引入人工溶血。此外，这些材料通常是化学稳定的，特别是在诸如全血样本或任何前述体液之类的生物流体的化学环境中是化学稳定的。
替代地，根据一些实施例，反射层可以由银或铝制成。根据一些实施例，进一步有利地，反射层的面对样本体积的表面被附加的钝化层封装，从而提高了装置的寿命，特别是当使用银或铝作为反射层的材料时。合适的钝化层可以例如由SiO2薄层制成，其优选是透明的，并且必须足够薄以免阻塞孔的开口。这些材料在相关光谱范围内(红色)也可以提供良好的反射率，在环境中具有生物相容性和化学稳定性。
有利地，根据一些实施例，取决于所使用的金属，反射层的厚度在10nm至100nm范围内。这样的层厚度允许通过蒸发技术施加反射层而不会堵塞传感器表面处的孔的开口。同时，层的厚度必须足以使传播到样本体积的光充分衰减，以确保增强探测区域与包含待分析流体的样本体积之间的光学分离，例如全血样本。优选地，在检测的光谱范围内，即在从其产生代表相关组分的信号的光谱范围内，透射光小于5％，小于1％或甚至小于0.1％。例如，为了测量全血样本的血浆部分中的血红蛋白，合适的光谱范围是从380nm至700nm，从380nm至450nm，从400nm至430nm或为约416nm。
根据本发明的又一方面，提供了一种光学检测流体中的诸如血红蛋白的分析物的方法。该方法实施了如本文在传感器元件、组件和系统的公开中所讨论的光学探测的步骤，并且至少实现了与关于各个实施例所讨论的相同的优点。
根据一些实施例，一种光学检测流体中的分析物的方法包括以下步骤：提供如上所述的传感器元件；使传感器元件与参考液体接触，以便用参考液体填充孔；使传感器表面接触流体；等待扩散时间，以允许流体中的分析物扩散到孔中以稳定；将输入光注入由光学收缩元件限定的探测区域；使输入光通过探测区域传播以与探测区域中的孔相互作用；响应于输入光而收集从孔发出的光，从而光学探测孔内部的流体；基于光学探测的结果，建立流体的分析物水平。优选地，参考液体是与流体相容的水溶液，特别是与可能进入孔中的部分相容的水溶液，例如用于清洗、校准和/或质量控制的液体。在一些实施例中，可以设想在引入流体之前省略使传感器表面与参考液体接触的步骤。然而，包括该步骤允许纯扩散性子样本提取，这是非常有效的，并且导致出乎意料的快速检测响应和出乎意料的短的测量循环时间。有利地，由于在提取的子样本中代表性量的分析物的存在，通过颜色变化在光学上检测孔中的分析物。有利地，根据一些实施例，光学探测包括对从孔出来的光进行分光光度分析，作为对探测输入光的光学响应。有利地，根据一些实施例，光学探测正在测量吸光度。这具有相对简单但有效的设置的优点。
尽管本文主要参考血液分析的背景下的用途对本发明进行了描述，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明范围的情况下，本发明也可以等效方式在其他背景下使用。
例如，传感器元件可以在读取装置中用于颜色产生/消耗测定。这种装置的优点在于，在测定之前不需要执行分离步骤以产生血浆。举例来说，可以用包括根据本发明实施例的传感器元件的装置进行以下类型的测定：夹心测定，其中受体配体可以结合在膜通道内；其中一部分结合在孔中的测定，例如使用溴甲酚绿(BCG)的溴甲酚绿白蛋白测定，以与白蛋白形成有色复合物。在620nm时测得的颜色强度与流体中白蛋白浓度成正比；酶活性测定例如天冬氨酸氨基转移酶(AST)活性测定试剂盒，其中氨基从天冬氨酸转移至α-酮戊二酸导致谷氨酸的产生，从而产生与所存在的AST酶活性成比例的比色(450nm)产物。
该传感器元件还可以用于非医疗应用，例如用于啤酒酿造，废水分析，食品测试和染料生产的监控任务。在啤酒中，需要精确的颜色。通过对液体进行测量并将读数与正确颜色的液体进行比较，可以使用传感器元件确定啤酒是否具有所需的颜色。可以分析废水中是否存在某种组分。在食品测试中，如牛奶、果汁和其他浆液之类的液体中，传感器元件可用于分析成分或分析物的存在与否。传感器元件还可用于某些化学药品的生产，例如在染料工业中，为了在生产所需的颜色、所需的含量或产品的其他化学性质期间获得度量。
有利地，根据一些实施例，该传感器元件或包括这种传感器元件的血液分析系统还包括处理器，该处理器被配置为将由检测器产生的信号与预定的校准参考进行比较，以开发出对流体中的分析物水平的定量测量。根据一些实施例，进一步有利地，关于基于染料的校准溶液(例如包含酒石黄染料的水溶液)获得校准参考。优选地，基于染料的水溶液是由典型的清洗液体并添加校准染料(如酒石酸)而制备的。
附图说明
将结合附图更详细地描述本发明的实施例，在附图中示出：
图1示意性地示出了根据一个实施例的具有多反射多孔膜传感器元件的传感器组件的截面图，
图2示意性地示出了具有图1的传感器元件的传感器组件的一部分的俯视图，和
图3是根据一个实施例的液体样本分析仪的图。
具体实施方式
参照图1和图2，现在描述根据一个实施例的具有传感器元件的传感器组件。图1示意性地示出了沿着图2中的线I-I的传感器组件100的截面图。图2是传感器组件100的示意性俯视图。
传感器组件100具有与样本室102集成在一起的传感器元件101。样本室102通过室壁104限定了样本空间103。传感器表面集成在面对样本空间103的室壁104之一中，并形成在传感器元件的横向方向上具有传感器表面宽度Ws的窗口。样本室102用于保持流体样本并将流体样本提供给与传感器表面接触的传感器元件101，以光学探测流体样本。样本室在横向方向上具有宽度Wa。样本空间103与用于接收流体样本的入口(未示出)连通，并且与用于在使用后排出流体样本的出口(未示出)连通。下面参考图3进一步给出用于执行所需的流体处理任务的流体处理系统的示例。
相关方向在图1和图2中用矢量“X”，“Y”和“Z”表示，其中：X表示平行于传感器表面的传感器元件的横向方向；Z表示垂直于传感器表面的竖直方向；Y表示沿着样本空间的轴向方向，平行于样本表面且垂直于横向方向的样本空间的轴向方向。在图1和图2所示的配置中，横向方向X从光学输入指向光学输出；轴向方向Y沿着形成样本空间的流体通道从流体入口指向出口(图中未示出)；竖直方向Z指向样本空间之外并远离传感器表面。
传感器元件101具有半透明膜110，该半透明膜110具有限定用于接触流体样本的传感器表面的前侧111和背离前侧112的背侧112。半透明膜110的前侧111涂覆有诸如金或铂的惰性金属材料的反射层114。
光学输入端口120连接到半透明膜110的背侧112，用于通过半透明膜110的背侧112将探测光进给到半透明膜。探测光来自光源121。光学输入端口120可包括用于将探测光从光源121引导和传导至半透明膜110的背侧112的光学输入光纤。可以通过任何合适的机械安装装置将光学输入光纤附接到传感器元件101的输入侧。有利地，输入端口安装件包括透明填充区122，例如光学级胶，用于将光学输入光纤附接到半透明膜110的背侧112。优选地，这种光学级胶对于探测光的波长范围具有在典型公差内与半透明膜的折射率相匹配的折射率，例如公差在±5％之内，或在±2之内，或在±1之内。由此，探测光被有效地联接到半透明膜110的输入区域115中。
光学输出端口130连接到半透明膜110的背侧112，用于收集对通过半透明膜110的背侧112来自半透明膜110的探测光的光学响应。所收集的光学响应由检测器131检测。检测器131可以连接到光学输出端口130。检测器131用于响应于光源121的照射来检测从半透明膜110射出的光。然后，检测器131产生信号，例如表示检测到的光的模拟电和/或数字信号。光学输出端口130可包括用于将光学响应从半透明膜110的背侧112引导并传导至检测器131的光学输出光纤。可以通过任何合适的机械安装装置将光学输出光纤附接到传感器元件101的输出侧。有利地，输出端口安装件包括透明填充物132，例如光学级胶，用于将光学输出光纤附接到半透明膜110的背侧112。优选地，这种光学级胶对于光学响应光的波长范围具有在典型公差内与半透明膜的折射率相匹配的折射率，例如公差在±5％之内，或在±2之内，或在±1之内。由此，在半透明膜110的输出区域117中有效地收集了来自半透明膜110的光学响应。
传感器元件还包括布置在输入端口120和输出端口130之间的光学收缩元件140。收缩元件140具有布置在输入端口120与输出端口130之间的屏幕元件141，从而将输出端口130与输入端口120光学地分离，从而阻止光从输入端口120到输出端口130的直接通过。收缩元件140还包括反射元件142，该反射元件142布置在半透明膜110的背侧112处，与之相距竖直距离D处。反射元件142面向反射层。反射元件142在横向方向X上具有宽度Wr。反射元件142在半透明膜110中限定探测区域116，由此将从输入端口120传播到输出端口130的光限制为穿过探测区域116。从横向方向X看，探测区域具有宽度w，该宽度基本上对应于反射元件的宽度Wr。在竖直方向Z上观察，探测区域116具有与反射层114和反射元件142之间的距离D相对应的高度h。光学收缩元件140的反射元件141的宽度w小于传感器表面的宽度Ws。通常，探测区域116的宽度w和高度h被选择成使得从输入区域115进入探测区域116的光被迫经历至少最小数量的多次反射，然后如图1中通过探测区域116中的“锯齿形”线示意性地示出的，它可以朝着光学收缩元件140的相对侧上的输出区域117离开探测区域。
至少探测区域116包括孔118，孔118从传感器表面处的相应开口延伸到半透明膜110中。孔用于通过扩散从流体样本中分离出具有代表性分析物浓度的部分，例如申请人在共同待决的国际专利申请WO 2017/085162A1和WO 2017/085180A1中公开的，这些专利申请通过引用并入本文。然后将探测区域中的孔暴露于探测辐射，这与探测辐射相互作用以产生光学响应，该光学响应指示可以由合适的检测器131检测到的流体样本中特定分析物的存在和/或浓度，例如分析物特定吸收。孔可存在于传感器元件的整个表面上。但是，由于将探测辐射限制到探测区域116并且通过光学收缩元件140将传感器元件101的输入侧与输出侧分离，所以只有探测区域内的孔才有助于检测信号。由此，可以精确地控制和设计传感器元件的敏感区域的延伸，例如以便在传感器表面处可再现地仅探测流体样本的代表性部分，以避免由于朝向样本室的侧壁的边缘效应而产生的任何伪像。
图3示意性地示出了液体样本分析仪1，其带有具有信号处理器8的分析仪部分，一个或多个分析物传感器3(a-i)、4，测量室2和流体处理设施20。为了执行测量，用户可以在分析仪1的输入端口12a/b处提供液体样本。液体样本通过入口端口6传输到包含多个分析物传感器3、4的测量室2中。分析物传感器3、4被布置成提供对液体样本(例如全血样本)中的分析物参数的基本同时的测量。优选地，用于获得精确和可靠数据的所需样本量尽可能小。传感器组件设计的详细示例特别适用于同时测量体液(尤其是全血)中的多个不同参数，且其在血液分析仪中的使用例如在EP 2147307B1中找到。遵循载入信号处理器8中的预编程指令和/或用户输入，使用分析物传感器3、4进行测量。分析物传感器3、4产生代表相应分析物的物理参数的信号，并将该信号提供给分析仪部分的信号处理器8。信号处理器8适合于接收和处理来自分析物传感器3、4的信号，并将处理后的信号作为输出呈现给用户或后续/进一步的数据分析。在测量之后，将液体样本排出，并准备测量室2用于下一次测量。图1所示的分析仪的实施例特别适合于血液参数的测量，并且还包括在测量室2下游的可选的氧合测量装置9。因此，执行测量、校准任务和质量控制程序通常涉及不同液体的加载，卸载，清洗，清洁和重新加载，这可以由流体处理设施20来完成。流体处理可以由信号处理器8根据预编程的指令和/或用户输入以自动化的方式控制。流体处理设施20包括多个预先填充有用于清洗/冲洗、校准和质量控制任务的处理液体(RINSE/CAL1，CAL2，QC1，QC2，QC3)的容器21。处理液体(RINSE/CAL1，CAL2，QC1，QC2，QC3)的组成已知。给定批次的确切组成可以存储在芯片25中，该芯片25可以附接到包括容器21的盒子，其中芯片25可以由信号处理器8读取。给定处理步骤的处理液体(RINSE/CAL1，CAL2，QC1，QC2，QC3)可以通过流体选择阀22进行选择，并经由进给管线12c传输通过入口端口6到达测量室2。可以通过目视检查或根据已知程序，通过借助于位于测量室上游和下游的液体传感器10a、10b、10c观察液体界面通过系统的传播，来监视和验证测量室2的正确填充，液体传感器例如在入口6(“LS入口”10a)处，在出口7(“LS BG”10b)处以及紧接在氧合测量装置9(“LS OXI”10c)之后。通过分析仪的流体流由泵23驱动，在这里是蠕动软管泵，该蠕动软管泵布置在测量室2和氧合测量装置9的下游，并经由流体管线13连接到该处。最后，排出的流体通过流体管线14输送到废物容器24。
在起动时并以持续的方式在正常操作期间，分析仪1执行自控制例程。如果检测到任何异常，则分析仪1向用户指示偏离，并且可以进一步指示克服错误状态的方式。另一方面，当分析仪指示正常操作时，可以立即执行测量。有利地，根据一些实施例，自控制例程可以在空闲时间期间执行，即，当分析仪处于空闲状态时，在该状态下分析仪不用于对用户的样本进行实际测量。自控制例程可以包括对具有精确已知组成的校准级处理液体进行连续的重复测量，例如存储在芯片25中。然后，可以使用基于众所周知的组成针对每个不同的分析物传感器3、4获得的信号来连续更新用于相应分析物测量的参考。
分析物传感器3、4中的任一个可以是根据本文所公开的任何实施例中的任一个多反射多孔膜类型，例如，根据以上参考关于图1和图2描述的实施例。根据一个实施例，用于通过光学探测来检测液体样本中的分析物的传感器元件被布置为在测量室2的上游端处的分析物传感器4，即，传感器表面紧邻并面向测量室2的入口6。

Claims (10)

1.一种传感器元件(101)，用于通过光学探测来检测流体样本中的分析物，所述传感器元件包括：
半透明膜(110)，其具有前侧(111)和背侧(112)，所述前侧限定用于接触流体样本的传感器表面，所述背侧背离所述前侧(111)；
在所述半透明膜(110)的前侧(111)处的反射层(114)；
光学输入端口(120)，连接至所述半透明膜(110)的背侧(112)，用于将探测光通过所述背侧(112)进给到所述半透明膜(110)；
光学输出端口(130)，连接至所述半透明膜(110)的背侧(120)，用于收集通过所述背侧(112)来自所述半透明膜(110)的光学响应；和
光学收缩元件(140)，所述收缩元件(140)包括布置在输入端口(120)和输出端口(130)之间的屏幕元件(141)，从而使输出端口(130)与输入端口(140)光学分离，收缩元件(140)还包括反射元件(142)，所述反射元件布置在所述半透明膜(110)的背侧(112)处并在距反射层(114)的竖直距离D处面向所述反射层(114)，从而限定探测区域(116)，由此从输入端口(120)行进到输出端口(130)的光被限制以通过所述探测区域(116)，其中至少所述探测区域(116)包括从所述传感器表面处的相应开口延伸到所述半透明膜(110)的孔(118)。
2.根据权利要求1所述的传感器元件(101)，
还包括连接到所述光学输入端口(120)的光源(121)，其中所述光源(121)被配置为发射探测辐射。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的传感器元件(101)，
还包括连接到所述光学输出端口(130)的检测器(131)，其中所述检测器(131)被配置用于检测从所述探测区域(116)出射的光，并且其中所述检测器(131)适于产生代表检测到的光的信号。
4.根据前述权利要求中任一项所述的传感器元件(101)，其中，
所述反射元件(142)具有在平行于所述传感器表面的横向方向上观察的宽度Wr，宽度Wr小于在横向方向上观察到的所述传感器表面的宽度Ws，或小于所述传感器表面的宽度Ws的一半。
5.根据前述权利要求中任一项所述的传感器元件(101)，其中，
当在竖直方向上观察时，所述反射元件(142)到所述反射层(114)的距离D小于500μm，小于200μm，小于100μm或大约为50μm。
6.根据前述权利要求中任一项所述的传感器元件(101)，其中，
当在横向方向上观察时，所述反射元件(142)的宽度Wr小于5mm，小于2mm，小于1mm，小于0.5mm或大约为0.2mm。
7.根据前述权利要求中任一项所述的传感器元件(101)，其中，
所述反射元件(142)在竖直方向上距所述反射层(114)的距离D相对于所述反射元件(142)在平行于所述传感器表面的横向方向上的宽度Wr的纵横比至少为1：2，或至少为1：5，或至少为1:10，或至少为1:20，或至少为1:50。
8.一种传感器组件(100)，包括：
根据前述权利要求中任一项所述的传感器元件(101)；和
样本室(102)，包括用于保持流体样本的样本空间(103)，所述样本空间(103)由室壁(104)限定；
其中所述传感器元件(101)布置在室壁(104)之一中，其中所述传感器表面面向所述样本空间(103)。
9.根据权利要求8所述的传感器组件(100)，
还包括：入口和出口，所述入口和所述出口限定了用于在所述样本室(102)中处理的流体的从所述入口向所述出口的流动方向，其中所述传感器元件(101)被定向为使得横向方向相对于所述流动方向垂直。
10.根据权利要求9所述的传感器组件(100)，其中，
当在所述传感器元件(101)的横向方向上观察时，反射元件(142)的宽度Wr小于所述样本空间(103)的宽度Wa，或者小于所述样本空间(103)的宽度Wa的一半。
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