CN116868046A - 用于光学分析物测量的无反射层的多孔装置 - Google Patents

用于光学分析物测量的无反射层的多孔装置 Download PDF

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Abstract

提出了一种用于通过光学探测来检测液体(99)中的分析物(96)的多孔装置(1)，该多孔装置(1)包括具有前面(3)和背对前面(3)的后面(4)的半透明元件(2)，其中前面(3)适于与液体(99)直接接触，或者通过半透明元件(2)的前面(3)处的一个或更多个层与液体(99)分开，例如唯一地从液体(99)分开，所述一个或更多个层(5)适于对从半透明元件(2)至少以一个入射角(例如至少垂直入射)到达一个或更多个层的光是非反射性的，和/或允许从半透明元件(2)到达界面的光在界面(例如外部界面)处内反射(例如全内反射)，其中所述半透明元件(2)包括孔(6)，其中所述孔(6)是从各自的开口(7)延伸的盲孔(6)，所述开口(7)将所述孔(6)与在前面(3)处进入半透明元件(2)的液体(99)流体连接，其中所述孔(6)的开口(7)的横截面尺寸被设计成防止较大的颗粒或碎片进入孔(6)，同时允许液体(99)中的分析物通过扩散进入孔(6)。

Description

用于光学分析物测量的无反射层的多孔装置
技术领域
本发明涉及一种用于通过光学探测来检测液体中的分析物的装置，更具体地说，涉及一种用于通过光学探测来检测液体中的分析物的多孔装置，并且还涉及一种对应的方法。
背景技术
有许多不同的方法来检测液体中的分子的子集。其中的变化从膜到化学方法和生物过程。许多已知过程利用对过滤部分施加的外力，这会对滤液产生不利影响。其它方法利用一种多步骤过程，其初始步骤是过滤，随后是检测步骤。这可能导致复杂的过程。
在医疗设备领域中，大多数传统的过滤和检测方法包括大量需要过滤的液体。例如，检测全血中的药物通常是不可能的，并且，由于需要血浆来分析关注的药物，因此需要从患者抽取较大量的全血。如果需要进行分析，通常需要定期穿刺患者的静脉，这样会有患者发生贫血的风险。
可以使用多孔装置来检测患者样品中的分析物。所述分析物可以是用于血液分析的任何实验室测试参数，它可以通过光(例如分光光度法)来检测。用于测量包含颗粒或其它碎片的液体部分中存在的组分的其它方法涉及在微流体装置等之中的专门测量中在分析所述部分之前通过微流体装置中的微滤技术从细胞组分中分离该部分。
但是，这种基于过滤的方法在用于分析全血样品时有多种缺点。过滤装置内在地依赖于至少滤液通过过滤器的孔从进样口到滤液分析/测量室的液体流动。在通流几何机构中，滞留物(在全血的情况下是红细胞)逐渐堵塞过滤孔。在横流几何结构中，滞留物被沿着过滤膜的表面导引，由此能减少但不能消除堵塞问题，尤其是在系统将被重复使用(多于10-100个样品)的情况下。横流几何结构也导致滞留物与过滤装置的表面之间的摩擦和剪切相互作用。在测量后对样品进行完全清洗可能很困难，或者至少是非常耗时且不可靠的，还存在后续样品之间交叉污染的风险。此外，由于压力引起的过滤膜变形导致用于探测滤液的光路改变，在这种装置中可能出现从光学探测获得定量结果的额外挑战。
通常希望在光学探测期间具有尽可能高的信噪比和/或尽可能高的灵敏度，优选尽可能高的比灵敏度。
因此，需要一种用于检测液体中的分析物并具有快速且可靠的响应的改良装置和方法。更一般地说，需要一种用于检测全血样品部分中的物质并具有快速且可靠的响应的改良装置和方法。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种克服了用于检测全血样品的血浆部分中的物质、尤其是用于检测液体中的分析物的已知传感器、系统和/或方法的至少一些缺点的改良检测方法。或者或另外，本发明的一个目的是实现提高信噪比和/或提高灵敏度，优选提高比灵敏度。
根据第一方面，本发明提供了一种用于通过光学探测来检测液体(例如全血，例如全血样品)中的分析物的多孔装置，该多孔装置包括：
-具有前面和背对前面的后面的半透明元件，其中所述前面适于
i.与液体直接接触，或
ii.通过半透明元件前面的一个或更多个层与液体分开，例如唯一地从液体分开，所述一个或更多个层适于
1.对于从半透明元件以至少一个入射角(例如至少垂直入射)到达所述一个或更多个层的光是非反射的，和/或
2.允许从半透明元件到达界面(例如外部界面)的光在界面处发生内反射(例如全内反射)，
其中所述半透明元件包括孔，其中所述孔是从各自的开口延伸的盲孔，所述开口将所述孔与在前面处进入半透明元件的液体流体连接，
其中所述孔的开口的横截面尺寸被设计成防止较大的颗粒或碎片进入孔，同时允许液体中的分析物通过扩散进入孔。
本发明的一个可能的优点是，过滤是扩散或者能够通过扩散来进行，在扩散中不需要外部能量，并且该扩散还很快，从而能够在液体被引入多孔装置之后不久进行对已扩散到多孔装置的孔中的液体的测量。另一个可能的优点是所述多孔装置可以保持很简单，具有很少的部件，并且在过滤和测量期间不需要移动或改变位置。另一个可能的优点是，与常规过滤装置相比，所述多孔装置可以保持较小的尺寸，并且进行测量所需的液体量非常少。所述多孔装置可以包括在需要对液体进行过滤和后续测量的其它应用或装置中。
另一个可能的优点是不需要(非内部)反射层，例如金属反射层，例如，这避免了在生产期间花费资源来提供反射层的需要和/或避免了反射层在使用或储存期间发生损坏的风险。在一些实施例中，提供了一种多孔装置，其中在半透明元件的前面没有适于反射从半透明元件的后面到达的光的反射层。
另一个可能的优点是避免了来自反射层的(镜面)反射干扰测量，例如发生干扰但不能同时获得延伸到超过所述多孔装置的前表面或前面的倏逝波的益处。
另一个可能的优点是，本发明能够产生更高的测量光强度，而这又有利于(相对地)降低各个测量值的噪声，例如提高信噪比。
另一个可能的优点是，本发明能够产生更高的校准灵敏度，而这又有利于(相对地)降低各个测量值的噪声，例如提高信噪比和/或提高检测极限。
另一个可能的优点是，本发明能够产生更高的特异性校准灵敏度(其中特异性涉及某些波长之间的比较)，而这又有利于将所期望的分析物与一种或更多种其它分析物区分开来。
‘多孔装置’应理解为部分或完全多孔的和/或包含一个或更多个多孔元件的装置。因此，多孔装置在某些实施例中可以是整体的，而在其它实施例中可以是非整体的，例如包括夹层结构。
术语“液体”指任何液体，例如全血、全血的血浆部分、脊髓液、尿、胸膜、腹水、废水、用于任何种类的注射的预先制备的液体、具有能够通过光谱分析来检测的成分的液体。液体可以理解为例如在等于或大约416纳米或等于或大约455纳米下具有等于或低于1.50、例如等于或低于1.45、例如等于或低于1.40、例如等于或低于1.38、例如等于或低于1.36的折射率(折射率的实部)。
在实施例中，所述液体是液体样品。术语“样品”指在用本发明的多孔装置进行分析时使用或需要的液体部分。
术语“全血”指由血浆和细胞成分构成的血液。血浆占体积的大约50％-60％，细胞成分占体积的大约40％-50％。细胞成分是红细胞(红血球)、白细胞(白血球)和凝血细胞(血小板)。优选地，术语“全血”指人类受试者的全血，但也可以指动物的全血。红细胞占所有血细胞总数的大约90％-99％。在未变形的状态下，它们的形状为大约7微米直径、大约2微米厚度的双凹圆盘。红细胞非常柔韧，这使得它们能够通过非常狭窄的毛细管，这使它们的直径减小到大约1.5微米。红细胞的一个核心成分是血红蛋白，它结合氧以向组织输运，然后释放氧并结合二氧化碳以作为废物向肺部输送。血红蛋白是红细胞呈红色的原因，因此也是血液呈红色的原因。白细胞占所有血细胞总数的不到1％。它们具有大约6至大约20微米的直径。白细胞参与身体的免疫系统，例如抵抗细菌或病毒的入侵。凝血细胞是最小的血细胞，其长度为大约2至大约4微米，厚度为大约0.9至大约1.3微米。它们是含有酶和对凝血很重要的其它物质的细胞碎片。尤其是，它们形成临时的血小板栓塞，这有助于密封血管中的裂缝。
术语“血浆”指血液和淋巴液的液体部分，它占血液的体积的大约一半(例如大约50％-60％体积)。血浆没有细胞。它包含所有的凝血因子，尤其是纤维蛋白原，并且包含大约90％-95％体积的水。血浆成分包括电解质、脂质代谢物质、用于感染或肿瘤等的标记物、酶、底物、蛋白质和其它分子成分。
术语“废水”指已经用过的水，例如用于清洗、冲洗或在制造期间使用过的水，因此包含废物和/或颗粒，因而不适合饮用和制备食物。
‘分析物’应理解为任何实体、物质或组合物，尤其可以是元素、离子和/或分子。‘分析物’应理解为包括一组分析物，或一组实体、物质或组合物，例如一组共享一种或更多种特性的实体、物质或组合物，所述性质例如是化学特性、结构、光学或物理特性。
‘检测液体中的分析物’可以理解为定性地检测分析物的存在(是/否)和定量地确定浓度，例如在顺序、间隔或比率型尺度上。
‘光学探测’应理解为本领域中的一种常见手段，例如将光照射到液体的至少一部分上，并接收至少一部分光，其中所接收的光能够导出关于其中(可能)存在的分析物的信息。
一般而言，当在本申请中提及光学特性(例如半透明、吸收性、内反射性、反射性)时，通常可以理解为是使用波长(例如至少一种波长)在380纳米至750纳米范围内、例如在400至520纳米范围内、例如在400至460纳米(或415至420纳米)范围内、例如波长为415纳米或大约415纳米、或416纳米或大约416纳米、或450纳米或大约450纳米、或455纳米或大约455纳米的电磁辐射(或光)探测的。
所述多孔装置包括半透明元件，例如板。所述半透明元件包含从前面穿过一层或多层(如果存在)延伸到半透明元件中的小盲孔。所述多孔装置需要光源和(光)检测器，所述检测器被设置成通过光学方式探测孔的内容物，并产生代表液体中的分析物含量的相应信号输出。
术语“半透明”指材料的允许光通过的特性。术语“透明”指材料的允许光通过而不被散射的特性。因此，术语“透明”被认为是术语“半透明”的一个子集。
优选地，例如，对于垂直入射光，当在积分球中测试时，在检测的光谱范围内，即，在产生代表相关血浆成分的信号的光谱范围内，例如在380纳米至750纳米或400至525纳米的范围内、或在416纳米或大约416纳米处、或在455纳米或大约455纳米处，所述膜(例如一层或多层)表现出大于25％、例如大于30％、例如大于35％、例如大于40％、例如大于50％、例如大于75％、例如大于90％或甚至大于99％的反射率(例如在半透明元件与所述一层或多层之间的界面处)。
用于测量光(可能是或包括漫射光)从界面的反射率或穿过界面或穿过一定长度的(块体)材料的透射率的技术可以使用积分球，例如依靠傅立叶变换红外(FTIR)分析。所述光以与所述一层或多层正交的90°角度照射(可能漫射)样品(例如界面或块状材料的一部分)，例如半透明元件与所述一层或多层之间的界面。当与样品相互作用时，反射和/或透射光被散射。所述积分球是一种收集来自漫射样品的散射透射和/或反射光的装置，它使用球壁的高反射表面，光在球壁周围‘反弹’，直到到达检测器。通过这种方式，能够从通常因散射而产生低反射率或透射率的表面获得精确的结果。
‘半透明(元件)’通常可以理解为包括半透明材料的元件，例如其中所述材料(例如半透明材料和/或半透明元件的材料)具有衰减系数，使得对于100微米的穿过材料长度，穿过材料的光(例如波长为416纳米或大约416纳米，或者波长为455纳米或大约455纳米)的(可选的部分或全部漫射)透射系数(例如不考虑任何界面效应)为至少50％，例如，未穿过材料长度的光的比例等于或小于50％pr.100微米，例如等于或小于40％pr.100微米，例如等于或小于20％pr.100微米，例如等于或小于10％pr.100微米，例如等于或小于5％pr.100微米。这样的一个优点是能够使光子进入和/或离开半透明元件。用词‘半透明元件’可以理解为与‘包括半透明材料的元件’互换使用。在一个实施例中，例如，对于波长在380纳米至750纳米范围内、例如在400纳米至520纳米范围内、例如在400纳米至460纳米(或415纳米至420纳米)范围内，例如415纳米或大约415纳米、或416纳米或大约416纳米、或450纳米或大约450纳米、或455纳米或大约455纳米的电磁辐射(或光)，穿过半透明元件(例如在与前面和/或后面正交的方向上从前面到后面，例如忽略任何界面效应)的光的透射系数为至少10％、例如至少25％、例如至少50％、例如至少75％、例如至少90％、例如至少95％、例如至少99％。
术语‘后面’、‘后侧’和‘背面’是同义词，可以互换使用。
‘衰减系数’可以理解为纳皮尔衰减系数u，例如，穿过材料的透射率T由下式给出：
T＝exp(-int(u(z)dz),
其中‘exp’表示指数函数，‘int’表示积分(穿过材料的长度)，z表示穿过材料的相应轴线和对应的坐标。
衰减系数可以如本领域中常见的那样获得，例如通过在标准分光光度计中进行测量来获得，该分光光度计例如测量通过1厘米比色皿的吸收。用A(或Abs)表示的实测吸光度在标准仪器中被确定为A＝log(I0/I)，其中log是以10为底的对数，I0是比色皿前的强度，I是比色皿后的强度。因此，测得的吸光度与纳皮尔衰减系数相关，表示为A＝log(e)int(u(z)dz)，其中e＝2.71828表示自然对数的底数。
根据一个实施例，提出了一种多孔装置，其中所述半透明元件是半透明板，例如，该板被理解为整体的。
每个小孔具有开口，它可以通过该开口与半透明元件前面的液体空间连通。因此，孔贯穿一层或多层(如果存在)，从而允许孔与液体空间之间的液体连通。这些孔从前面的相应开口沿着朝向后面的方向延伸到半透明元件中。这些孔是“盲孔”，意味着这些孔终止于半透明元件内。这些孔不会贯穿半透明元件延伸到后面或元件内的任何公共储存器或接收器。这些孔仅与半透明元件前面的液体空间液体连通。应说明的是，在一些实施例中，所述盲孔可以是交叉的，因此至少一些孔可以彼此连接，形成X形、Y形、V形或类似的互连形状。这种构造同样被认为是盲孔，因为孔仅从前面被填充，并且在操作中没有显著的净质量通过孔输送，即使它们彼此交叉。通过适当地设置前面的孔开口的尺寸，能够防止全血样品的红细胞或多孔装置前面的液体中的碎片进入孔中，同时允许全血样品的血浆部分或液体中的相关成分进入孔中，其中所述相关成分是全血样品的血浆部分中存在的并且将使用传感器测量/检测的物质。尤其是，胆红素和二氧化碳是相关成分。
在操作时，半透明元件的前面与全血样品或液体接触。半透明元件中的小孔通过前面的开口与全血样品或液体连通。孔开口的尺寸被设计成有选择性地提取全血样品的血浆相的子样品，或者提取包含分析物的液体的子样品。没有红细胞能够通过半透明元件前面的开口进入孔中。任何大于孔径的物质都不能进入孔，这排除了液体中包含的任何碎片等。如上文所述，所述孔是盲孔，仅与半透明元件的前面连通，即，抽取子样品以进行孔内的光学探测，并且在测量之后通过半透明元件前面中的相同开口再次排出。子样品体积与孔的总内部容积对应。任何滤液都不会通过包含孔层进行过滤和净质量输送，既不会进入任何普通的滤液接收器，也不会到达任何滤液出口。这样，仅对包含在孔中的子样品进行光学检测。
在一个实施例中，存在一个或更多个层，并且包括光学吸收层，该光学吸收层将半透明元件中的光学探测区域与包含全血样品或液体的液体空间光学分离。通过将探测区域与液体空间光学分离，能够有效地抑制全血样品的完整红细胞或液体中的碎片对探测信号的任何贡献。因此，测量是针对孔内的液体中的分析物含量。
具有相关组分的代表性含量的小的子样品可以通过任何适当的方式转移到孔中。小盲孔允许借助毛细管力和/或扩散通过前面的开口非常高效且快速地从全血样品或液体中提取用于光学探测的子样品。
在典型的操作模式中，在半透明元件的前面与全血样品或待分析的液体接触之前，该前表面与冲洗液体接触。因此，孔被预填充液体“灌注”，在液体是全血的情况下，该预填充液体与全血样品或液体相容，尤其是与血浆相相容的液体，例如通常用于血液分析仪中的冲洗、校准和/或质量控制目的的水溶液。用于在全血分析仪系统中进行清洗等的典型冲洗液可以用作这种液体。冲洗液是包含具有与人血浆对应的浓度的K+、Na+、Cl-、Ca2+、O2、pH、CO2和HCO3 -的水溶液。下文进一步给出了通常用于冲洗、校准和/或质量控制目的的适当溶液的非限制性例子。当全血样品或液体与用和血浆相容的液体灌注的前表面接触时，全血样品或液体的血浆相中的组分的代表性子样品通过相关组分向预填充孔中的扩散以非常高效和温和的方式被提取和转移。尤其是，孔中的液体与参考液体之间的分析物含量的任何浓度梯度驱动扩散转移，从而在孔中产生具有一定分析物浓度的子样品，该分析物浓度代表液体中的分析物浓度。
根据一个实施例，提出了一种多孔装置，其中所述孔被布置成例如仅通过扩散来冲洗。
在另一种操作模式中，也可以设想使干式传感器的前面与全血样品或液体直接接触。更优选地，在这种操作模式中，孔的内表面是亲水的，从而在半透明元件的前面通过毛细作用力将子样品从全血样品或液体中提取到孔中。当以这种模式操作多孔装置时，可以通过批量校准来进行校准，因为由同一批多孔膜材料制成的多孔装置往往具有相同的灵敏度(当使用由形成半透明元件的同一批不同多孔膜材料件制成的多孔装置对相同液体进行测量时，光吸收是相同的)。或者，半透明元件的孔可以包含具有不同于分析物的吸收特性的校准染料。该校准染料可用于归一化/校准光学探测信号，同时在光谱上可与血浆样品中的待检测/测量的物质(例如胆红素)区分开来。由于在实际液体中不会存在校准染料，因此校准染料会在测量期间从传感器扩散出来，同时分析物会扩散到传感器的孔中。通过在获取液体之前和之后对孔进行光学探测，可以通过校准参考物与液体物质信号的比较来实现待检测的物质(例如胆红素)的定量测量。
可以方便地从半透明元件的后面(或者更一般地说从前面(或前侧)和/或所述一层或多层(如果存在)的面向半透明元件的一侧对孔的内容物进行光学探测，其中所述一个或更多个层(如果存在并且包括光吸收层)将包括孔的光学探测区域与和半透明元件的前面接触的液体光学分离，从而防止探测光到达所述装置或半透明元件的前面的液体并与之相互作用。因此，仅对孔内的子样品有选择性地进行光学探测。‘从(半透明元件的)后面(光学)探测’通常可以理解为入射到孔中的探测光从后面朝着前面的方向传播(例如在从后面到前面的方向上经由后面进入半透明元件)，并且从孔发射到接收装置(例如光检测器)的光向从前面到后面的方向发射，例如从后面向远离前面的方向发射。
所述多孔装置可以连接至光源和光检测器，所述光检测器被配置成对半透明元件进行光学探测，所述光源应适于至少照射孔，并且所述检测器应被布置成接收响应于光源照射而从孔发出的光，并且所述检测器还应适于产生代表检测到的光的信号。
入射光被导引/导向至光学探测区域，以确保光穿过孔并与其中的子样品相互作用。优选地，所述探测光相对于半透明元件和/或所述一个或更多个层(如果存在)的前表面的平面上的表面法线倾斜地入射到探测区域中，以确保光穿过填充有待探测的液体的孔，从而确保最大限度地增加光学相互作用路径长度。
响应于照射而从孔中发出的光与孔中的子样品相互作用，从而携带子样品的信息。然后可以根据该信息分析出射光和/或代表出射光的信号，以得出代表全血样品或液体中的分析物含量的值。分析可以包括对出射/检测到的光进行光谱分析和/或信号/数据处理，例如用于将获得的信号与在校准/参考样品上获得的信号进行比较，用于噪声过滤，用于应用校正，以及用于去除伪像。
‘与液体直接接触’可以理解为半透明元件的前表面是固-液界面，例如没有一层或多层将半透明元件与多孔装置外部的体积(例如液体)分开。这样做的一个可能的优点是不需要一个或更多个层，因此能够省去提供一个或更多个层的资源和成本。或者或另外，由于省略了反射层，因此能够改善强度和灵敏度中的一个或更多个。
‘通过半透明元件的前面处的一层或多层与液体分开’可以理解为在多孔装置的前面的固液界面处存在一层或多层，例如薄膜层(例如厚度等于或小于100微米的薄膜层)。‘唯一地分开’可以理解为没有其它层将半透明元件与液体分开。
在多种实施例中，所述一个或更多个层是由非金属层组成的。一个可能的优点是避免了金属反射(应说明的是，例如，相对于内部反射(例如在每一侧的材料都是非金属材料的界面处的内部反射)，金属反射可能较差)。‘适于对于至少以一个入射角到达所述一个或更多个层的光是非反射的’可以理解为当入射光沿着穿过半透明元件的方向(例如沿着来自半透明元件的方向)入射时至少在一个入射角(例如垂直入射)时很少或没有光被从所述一个或更多个层反射(例如反射系数小于0.95，例如小于0.9，例如小于0.8，例如小于0.7，例如小于0.6，例如小于0.5，例如小于0.4，例如小于0.3，例如小于0.1，例如小于0.01)。
“适于对于至少以一个入射角到达一个或更多个层的光是非反射的”例如可以理解为当入射光(波长为416纳米或大约416纳米、或455纳米或大约455纳米)沿着穿过半透明元件的方向(例如沿着来自半透明元件的方向)入射时至少在一个入射角(例如垂直入射)时从所述一个或更多个层的反射的反射系数小于0.6，例如小于0.5，例如小于0.4，例如小于0.3，例如小于0.1，例如小于0.01。
例如，非反射性可能是由吸收和/或透射导致的。所述至少一个入射角可以是垂直入射。这样的一个可能的优点是很少或没有来自前面的反射光会干扰测量。
根据一个实施例，提出了一种多孔装置，其中所述半透明元件的前面(前侧)通过半透明元件的前面的一个或更多个层与液体分开，例如唯一地从液体分开，所述一个或更多个层适于对于从半透明元件垂直入射到达前面的光是半透明的。这样的一个可能的优点是很少或没有来自前面的反射光会干扰测量。或者或另外，由于省略了反射层，因此能够改善强度和灵敏度中的一个或更多个。
根据一个实施例，提出了一种多孔装置，其中所述半透明元件的前面(前侧)通过半透明元件的前面的一个或更多个层与液体分开，例如唯一地从液体分开，所述一个或更多个层适于对于从半透明元件垂直入射到达前面的光是吸收性的。这样的一个可能的优点是很少或没有来自前面的反射光会干扰测量。或者或另外，能够实现孔与孔外液体之间的光学分离。
‘吸收性的’可以理解为在至少一个入射角(例如垂直入射)时入射光(波长为416纳米或大约416纳米、或455纳米或大约455纳米)的1％以上、例如10％以上、例如25％以上、例如40％以上、例如50％以上、例如60％以上、例如75％以上、例如90％以上既不从所述一个或更多个层反射回半透明元件，也不透过所述一个或更多个层。
根据一个实施例，提出了一种多孔装置，其中所述半透明元件和/或将该半透明元件的前面与液体分开(例如唯一地分开)的所述一个或更多个层被布置成能够在一侧的半透明元件和/或一个或更多个层与另一侧的液体之间的界面处进行内反射，例如全内反射。一个可能的优点是，由于省略了抑制所有方向和角度的透射和/或不允许倏逝波穿透反射层的(金属)反射层，因此能够提高强度和灵敏度中的一个或更多个。
“适于允许内反射”应理解为例如在416纳米或大约416纳米或在455纳米或大约455纳米和/或垂直入射或非垂直入射(例如相对于法线成45°角)时在介质之间的界面处允许和可能发生(内)反射，其中包含入射光和反射光的介质(例如入射光和反射光都在其中传播的介质)是与界面的相对侧的具有较低折射率的介质相比具有较高折射率的介质，例如其反射系数是至少0.25，例如至少0.4，例如至少0.5，例如至少0.6，例如至少0.75，例如至少0.90，例如至少0.95，例如至少0.99。在多种实施例中，两种介质(即，界面的每一侧的每种介质)的消光系数都足够低，从而使得每种材料都符合半透明的条件。
在一个特别有利的实施例中，被光学探测的是胆红素对血浆的着色，例如通过使用光谱分辨吸光度测量或通过测量在指示液体子样品中存在胆红素和/或无细胞血红蛋白的光谱范围内的预定带宽上的光谱积分吸光度进行，例如是在380纳米至750纳米波长的光谱范围内、例如在400纳米至520纳米波长的光谱范围内、或在416纳米或大约416纳米处、或在455纳米或大约455纳米处进行的。
根据一个实施例，提出了一种多孔装置，其中所述孔的开口的横截面尺寸为1微米或更小，例如800纳米或更小，例如500纳米或更小，例如400纳米或更小，和/或其中所述孔在沿着孔的轴向方向上的长度小于100微米，并且可选地大于5微米，例如小于50微米，例如小于30微米，例如为25微米。
通过使用在半透明元件的前面的平面内具有最大横截面尺寸为大约1微米或更小或优选在亚微米范围内(例如大约800纳米或更小，例如大约500纳米或更小，或者甚至大约400纳米或更小)的开口的孔，能够防止任何细胞成分(包括红细胞、白细胞和凝血细胞(血小板))进入孔中。
更令人惊讶的是，与较大的孔(例如具有横截面尺寸为大约800纳米或更大但总孔体积/体积孔隙率相同的开口的孔)相比，具有横截面尺寸为大约500纳米或更小的开口的孔具有更高的灵敏度。
最优选地，所述孔具有最小开口和相应的最小孔体积，以允许有效提取仍然可以用可接受的信噪比进行探测的足够大的子样品。有利的是，所述孔具有大约30纳米或更大、或50纳米或更大、或100纳米或更大、或大约200纳米或更大的开口。
适当的孔例如可以从具有所谓的径迹蚀刻孔的透明聚合物膜产生，该透明聚合物膜与能够从IT4IP(IT4IP s.a./比利时新鲁汶市Jean-Etienne Lenoir大街1/1348)获得的产品类似，但是孔在一端是封闭的。膜中的贯通孔可以被封闭，例如通过将背衬片层压到多孔膜的后面上或者通过使离子减速使得离子轰击轨迹以及沿着这些轨迹蚀刻的孔终止在透明聚合物膜内以形成盲孔来实现。所述膜通常由刚性透明元件支撑，以为半透明元件提供足够的机械强度。
根据一个实施例，提出了一种多孔元件，其中所述半透明元件是由透明聚合物制成的。
根据一个实施例，提出了一种多孔元件，其中在半透明元件中并且可选地在一层或多层(如果存在)中通过轨迹蚀刻产生孔。
所述透明元件应优选由不吸收光的材料制成，同时应该能够例如通过对材料进行轨迹蚀刻而在材料中产生盲孔。适合于此用途的材料是聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET或PETE)或PET类似物(聚对苯二甲酸乙二醇酯聚酯(PETP或PET-P))或聚碳酸酯(PC))。所述透明元件例如可以包括聚乙二醇(PEG)亲水涂层，以增加向孔中的扩散。可以根据所述多孔装置的用途选择亲水涂层。在某些使用情况下，所述多孔装置一旦投入使用就永远不会变干，因此它只需要在启动时是亲水的。对于多孔装置的其它用途，需要涂层来永久保持其亲水性，以允许多孔装置变干，并且当多孔装置被再次润湿以供进一步使用时仍然可以使用。
根据一个实施例，提出了一种多孔装置，其中
-给定体积的包含孔的半透明元件的孔隙率在50体积％和5体积％之间，例如在30体积％和10体积％之间，例如是15体积％。
所述孔在半透明元件中(或半透明元件的给定区域中)产生孔隙，孔的开口分布在相应的前表面区域上。所述孔隙率可以根据由孔在半透明元件中产生的空隙的体积(即，孔体积)来表征，其中所述孔体积指被孔穿透的半透明元件的体积。该体积在此被定义为分布有孔的前面区域与通过孔穿透半透明元件的最大深度(如沿着垂直于半透明元件的前面的轴向方向所看到的)而转移到半透明元件中的相同平行区域之间的体积。
除此之外，所述孔隙率还可以用积分孔体积来表征，该积分孔体积等于可用于光学探测的子样品体积。孔体积可以方便地表示为等效孔体积深度DELTA，它是指在其上分布有孔开口的相应前面区域的孔体积。因此，可以将半透明元件的孔隙率如下转换成等效孔体积深度DELTA。在给定的前面区域A内具有开口的孔具有总孔体积V。等效孔体积深度按总孔体积除以给定的前面面积计算：DELTA＝V/A。
根据一个实施例，提出了一种多孔装置，其中
-等效孔体积深度(DELTA)小于20微米，例如小于10微米，例如5微米或更小，其中等效孔体积深度(DELTA)被定义为孔的总体积(V)除以在其上分布有孔的开口的前面面积(A)。
由此，获得了具有相关成分的代表性浓度的小子样品。小子样品体积有利于促进快速的子样品交换，从而减少多孔装置的响应时间和使用多孔装置进行测量的周期时间。为了避免半透明元件的前面附近的全血样品中的血浆部分的边界层消耗的影响，小子样品体积是更理想的。否则在小的静止样品中可能产生这种消耗影响，例如，如果等效孔体积深度超过临界值，那么红细胞可能阻碍相关成分从全血样品体积向半透明元件前面的边界层的有效扩散交换。
优选地，等效孔体积深度DELTA是至少1微米，或者是至少2微米，或者在3微米至5微米的范围内，其中等效孔体积深度如上定义。由于较大的子样品体积有助于血浆中的相关成分的光学探测信息，因此较大的子样品体积对于实现更好的信噪比水平是理想的。
此外，根据一些实施例，对于在1微米至20微米范围内、优选在2微米至10微米范围内或在大约4微米至5微米范围内的等效孔体积深度DELTA，发现在减少响应时间、减少周期时间和/或避免少量静止全血样品或液体中的消耗影响与所需或期望的信噪比之间存在有益的折衷。
有利的是，根据一个实施例，所述半透明元件由附接至该半透明元件的后面的半透明背衬支撑。由此实现了增强的机械稳定性。
根据一个实施例，提出了一种多孔装置，其中半透明元件的透明背衬片相对于前表面具有45°-75°的斜面(例如在半透明元件的外侧没有90°角，这些角被“切掉”以获得45°-75°(例如60°)的表面)，例如60°的斜面，以最大限度地减少外部空气与透明背衬片之间的折射率偏移的影响。
此外，根据本发明的多孔装置的一个实施例，附着到半透明元件的后面上的透明背衬的厚度使得在透明背衬的外侧60°形成用于从光源到(光)检测器的光的棱镜(即，在半透明元件的外侧没有90°角，这些角被“切掉”，以获得60°表面)，使得到达孔区域的光具有增大的入射角。具有例如60°棱镜的可能优点还会增加光在半透明元件内部传播的机会，因为光在背衬的表面被反射，因而在出射光到达检测器之前会有多次反射。
此外，根据本发明的多孔装置的一个实施例，所述孔的内壁表面是亲水的，例如涂覆有亲水涂层。由此实现了液体对干孔的高效毛细驱动填充。此外，亲水涂层防止某些疏水物质(例如疏水染料、血红蛋白和其它蛋白质)沉积在孔内，否则会导致传感器逐渐结垢，这种垢很难用水溶液洗掉。因此，能够实现一种具有快速且可靠的响应的用于检测液体中的分析物的改进装置。
根据一个实施例，提出了一种多孔装置，其中孔的内壁表面涂有亲水涂层。
此外，根据本发明的多孔装置的一个实施例，光源被配置成从半透明元件的后面提供倾斜入射的照射光束，其中照射角度被定义为入射光束相对于由半透明元件的前面限定的参考平面的表面法线的角度。由此实现了更大的光学相互作用长度，从而在入射光离开探测区域并被(光)检测器检测之前，增强了入射光与孔的内容物的相互作用。此外，由于孔开口的表观横截面减小以及将光散射到探测区域而不是使其通过孔开口进入反射层的另一侧的液体空间的增大，防止了探测光通过孔开口穿透到液体中。
原则上说，所述光源可以是在孔中的分析物吸收光的区域中发射光以便系统工作的任何光源，但是优选所述光源应具有平坦的光谱特性，即，光谱不包含峰值振幅，因为平坦的特性会给出更好的响应。如果光源具有不平坦的光谱，即，光源具有峰值振幅，那么峰值的微小变化可能被错误地解释为吸收的变化。发光二极管通常是优选的，这是出于它们在尺寸、重量、效率等方面的特性。此外，根据本发明的传感器的一个实施例，(光)检测器被配置成收集从半透明元件的后面倾斜出射的光，其中检测角度被定义为出射光相对于由半透明元件的前面限定的参考平面的表面法线向检测器传播的角度。检测器被配置成收集响应于光学探测装置的光源的照射而出现的光。检测从半透明元件的后面倾斜出射的光减少了从全血样品出射并通过前表面和一个或更多个层(如果存在)泄漏回探测区域的光对检测信号的贡献。
(光)检测器可以是能够检测整个光谱中的吸收的光电二极管或光谱仪。或者，可以使用二极管阵列，其中每个二极管发射不同波长的光；并且可以使用光电二极管作为检测器。二极管可以被复用，以在不同的时间间隔发光。然后，通过将二极管在该特定时间间隔内发出的光与光电二极管检测到的光进行比较，能够发现吸收。
此外，根据本发明的多孔装置的一个实施例，入射平面和检测平面相交于表面法线，以围成至少0度且小于180度、优选小于160度、优选小于130度或优选大约为90度的方位角，其中入射平面由照明光束的方向和垂直于参考平面的表面限定，并且其中检测平面由朝向检测器的出射光的传播方向和垂直于参考平面的表面限定。因此，减少了光学界面处的部分反射在通过探测区域之前对检测到的眩光信号的贡献。这种未与探测区域中的子样品相互作用的眩光不包含相关信息，因此不利于信噪比。
对光进行光学探测可以由任何适当的光学探测装置来进行。这种光学探测装置可以包括仅将光束导引至半透明元件的后面并将光学检测器的输入导引至照射区域。所述光学装置可以包括另外的光学元件，以改善探测光向半透明元件中的耦合，并改善从半透明元件出射的光向检测器输入中的耦合。这种光学元件可以包括一个或更多个直接附着/粘合到半透明元件的后面上的棱镜和/或透镜装置。优选地，耦合光学器件适应光学探测的“反射”性质，其中入射探测光和检测到的出射光保持在半透明元件的前表面的同一侧。可以在增强探测光与孔的光学相互作用方面寻求进一步的改进，例如，在第一端将探测光耦合到半透明元件中，迫使探测区域中的光基本上沿着平行于半透明元件的前面的方向传播，沿着半透明元件的前表面行进并穿过孔，以及收集来自半透明元件的另一端(可以在第一端的横向方向上或与第一端相对)的出射光。
在光源老化时，它们可能会改变特性，例如，发出的光减少，或者漂移可能会影响峰值振幅。这可以通过使用反馈校准过程来补偿，在该过程中，在半透明(例如透明)元件中的孔预计是洁净的(即，孔中不包含吸收光的分子)的情况下，检测器测量接收到的透过半透明(例如透明)元件的光。如果接收到的光的振幅小于预期值，那么光源的反馈回路可以进行控制，以增加光源的电流或电压，从而补偿光源的劣化。或者，如果光源改变了特性，那么在测量时实际吸收的计算可以针对发射的光与原始工厂校准相比的这种变化进行调整。
根据一个实施例，提出了一种多孔装置，其中半透明元件设有反射元件，该反射元件布置在孔内，位于其口部中，邻近半透明元件前面的开口。
所述反射元件作为反射涂层施加在孔的内壁上，从每个孔的开口开始并延伸到孔中。但是，只有靠近孔的开口的口部被覆盖。在孔的开口周围设置反射元件改善了探测光与液体腔室的光学分离，从而防止了例如来自液体腔室中的全血样品中的红细胞对探测信号的错误贡献。如下文所述，所述反射涂层可以是任何适当的金属涂层。
根据一个实施例，提出了一种多孔装置，其中反射元件被设置为仅覆盖开口附近的孔的口部的圆周的一部分的反射涂层，其中该部分为大约70％或更少，例如50％或更少。
通过仅部分地覆盖孔的圆周，在每个孔中提供了小反射器，该反射器具有面向孔的内部的凹形反射表面。例如，可以通过金属层的定向沉积来产生部分覆盖，其中半透明元件的前面相对于沉积方向是倾斜的。半透明元件前面的平面内的孔的开口作为荫罩。所述荫罩仅允许在孔的口部区域(即，靠近开口)的部分内周壁上沉积。由此，能够产生全部朝向相同方向的小凹面镜元件阵列。
当从凹形侧照射这些小反射镜元件时，产生的出射光被导向优先方向。通过在该优先方向上布置检测器，与其它方向相比以及与没有这种另外的定向小反射镜元件的实施例相比，获得了改善的信噪比。
根据采用小反射镜元件(即，具有方向特性的反射元件)的一些实施例，与采用不具有方向特性的反射元件的实施例相比，观察到出射光的强度提高了大约3倍。此外，令人惊讶地发现，当在孔的口部使用施加到孔的内表面上的小反射镜元件时，例如在探测吸光度时，相关信号进一步提高大约50％或更多。因此，这导致信噪比惊人地总体提高至少大约4至5倍。
典型情况下，所述小反射镜元件是相对于中央镜面对称的。有利的是，由入射光束决定的入射平面和由检测方向决定的检测平面也相对于该中央镜面对称布置。根据一个简化的实施例，入射平面和检测平面重合，并且平行于小反射镜元件的中央镜面。
有利的是，根据一个实施例，所述反射元件是由金属制成的。这种金属涂层可以以相对经济高效且控制良好的方式涂覆，并具有足够的反射率。
有利的是，根据一个实施例，所述反射元件是由铂、钯或包含作为主要成分的铂或钯的合金制成的。这些材料在与游离血红蛋白的检测(例如通过吸光度探测进行)相关的电磁波谱(深紫色到蓝色)的光谱范围内表现出良好的反射率。此外，这些材料是生物相容的，并且不会导致人工溶血等。此外，这些材料在全血样品的化学环境中是化学稳定的。
或者，根据一些实施例，所述反射元件可以由银或铝制成。更有利的是，根据一些实施例，所述反射元件的面向孔的表面被另外的钝化层密封，从而延长了装置的寿命，尤其是在使用银或铝作为反射元件的材料时。适当的钝化层例如可以由很薄的二氧化硅层制成，该二氧化硅层优选被制成透明的，并且必须足够薄，以免阻挡孔的开口。这些材料还能够在相关光谱范围内提供良好的反射率，并且在环境中是生物相容的和化学稳定的。
有利的是，根据一个实施例，根据所使用的金属，所述反射元件的厚度为10纳米至100纳米。这样的层厚允许通过蒸发技术施加反射元件，而不会堵塞半透明元件的前面的孔的开口。
有利的是，根据一个实施例，所述检测器包括分光光度计，并且光学探测装置被配置成对从半透明元件中的探测区域出射的光进行分光光度分析。这允许解析从探测区域中的子样品发出的光中的一种或更多种相关成分的光谱特征。
此外，根据一个特别有利的实施例，所述光学探测装置被配置成测量吸光度。由此，使用相对简单的光学装置获得了令人惊讶的显著信号。这使得传感器可以与更复杂的分析装置(例如血液分析仪系统)轻松地集成。
在血液中能够发现多种光学活性成分，例如胆红素、二氧化碳(CO2)、专利蓝V、无细胞血红蛋白和亚甲蓝。所述多孔装置使得能够以足够高的灵敏度检测胆红素和/或无细胞血红蛋白，从而能够报告溶血样品中的自然成人胆红素浓度和/或无细胞血红蛋白。专利蓝V染料可在淋巴管造影术和前哨淋巴结活组织检查中用于对淋巴管进行着色。它也可用于牙科披露片剂中，作为显示牙齿上的牙菌斑的着色剂。亚甲蓝用于治疗患者的高铁血红蛋白浓度过高状况，也用于治疗某些尿路感染。
在分析从多孔装置得到的光谱时，很明显来自全血或血浆的吸收光谱发生了偏移，例如负基线或正基线。负基线是由多孔装置在测量全血或血浆时比冲洗时向检测器反射更高比例的入射光造成的。在血红蛋白不吸收的高波长(600至700纳米)下能够看到这种效应。这种效应是由血浆中的高蛋白质含量导致与冲洗相比的较高折射率引起的。与在血红蛋白峰值波长(416纳米)处具有大约15mAbs的血红蛋白相比，该效应是大约5mAbs(其中吸光度Abs是光学单位，1Abs导致对原始光强度的10％衰减，并且mAbs指毫Abs)。借助于利用来自光源的光强度的参考测定的检测器，能够检测全血样品的血浆部分的总蛋白(主要是人血清白蛋白，HSA)含量，其检测极限为大约1-5克/升。
所述多孔装置可以用作颜色产生/消耗测定的读数装置。优点是在测定之前不需要产生血浆。
使用所述多孔装置可以进行以下类型的测定：
·夹心测定，其中受体配体可以结合在膜通道内。
·一部分结合在孔中的试验，例如溴甲酚绿白蛋白试验，其使用溴甲酚绿与白蛋白特异性地形成有色复合物。在620纳米下测得的颜色的强度与液体中的白蛋白浓度成正比。
·酶活性测定，例如使用天冬氨酸氨基转移酶(AST)活性测定试剂盒，其中氨基从天冬氨酸转移到α-酮戊二酸导致谷氨酸盐的产生，从而产生与存在的AST酶活性成比例的比色(450纳米)产物。
所述多孔装置也可用于非医疗应用，例如啤酒酿造、废水分析、食品检测和染料生产。在啤酒酿造中，需要精确的颜色。所述多孔装置可以用于通过对液体进行测量并将读数与正确颜色的液体进行比较来确定啤酒是否具有期望的颜色。可以分析废水中是否存在某种成分。在食品测试中，所述多孔装置可以用于分析在液体(例如牛奶、果汁和其它浆液)中是否存在某种成分或分析物。其它化学反应器(例如在染料工业中)可以使用所述多孔装置来获得其液体的所需颜色、含量或其它化学性质。
有利的是，根据一些实施例，所述多孔装置或包括所述多孔装置的血液分析系统还包括处理器，该处理器被配置成将检测器产生的信号与预定的校准参考值进行比较，以实现液体中的分析物水平的定量测量。
更有利的是，根据一些实施例，校准参考值是从基于染料的校准溶液(例如包含柠檬黄染料的水溶液)获得的。优选地，所述基于染料的水溶液是从添加有校准染料(例如柠檬黄)的典型冲洗液制备的。
根据一个实施例，提出了一种多孔装置，其中所述半透明元件包含具有衰减系数的材料，例如主要包含这种材料，例如包含50w/w％或更多的这种材料，例如由这种材料组成，使得对于100微米的穿过材料长度，例如至少对于380纳米至750纳米范围内、例如400纳米至520纳米范围内、例如400纳米至460纳米范围内、例如415纳米至420纳米范围内、例如415纳米或大约415纳米、或416纳米或大约416纳米、或450纳米大约450纳米、或455纳米或大约455纳米的一个波长，光穿过材料(例如不考虑任何界面效应)的可选地部分或全部漫射的透射系数为至少50％，例如不能穿过材料长度的光的比例等于或小于50％pr.100微米，例如等于或小于40％pr.100微米，例如等于或小于20％pr.100微米，例如等于或小于10％pr.100微米，例如等于或小于5％pr.100微米。这能够以简单的方式实现半透明元件的半透明特性。
根据一个实施例，提出了一种多孔装置，其中对光不反射使得当入射光沿着穿过半透明元件的方向(例如沿着来自半透明元件的方向)入射时，例如至少对于380纳米至750纳米范围内、例如400至520纳米范围内、例如400至460纳米范围内、例如415至420纳米范围内、例如415纳米或大约415纳米、或416纳米或大约416纳米、或450纳米或大约450纳米、或455纳米或大约455纳米的一个波长，至少在一个入射角(例如垂直入射)时，反射系数小于0.95，例如小于0.9，例如小于0.8，例如小于0.7，例如小于0.6，例如小于0.5，例如小于0.4，例如小于0.3，例如小于0.1，例如小于0.01。
根据一个实施例，提出了一种多孔装置，该多孔装置还包括光学组件，该光学组件包括光导芯，该光导芯包括输入分支、输出分支和耦合界面，该耦合界面被布置成接触与前面相对的半透明元件的后面(4)，例如其中所述输入分支和所述输出分支布置在垂直于前表面布置的公共光导平面内。可选地耦接至多孔装置的后面的光学组件可以使得能够对多孔装置的后面的孔中的流体(例如液体)进行(例如以高效、简单和/或良好控制的方式进行)光学测量，例如有选择性的光学测量(例如入射到孔中的探测光从后面沿着朝向前面的方向进入，并且从孔向光检测器发射的光沿着从前面到后面的方向发射)，例如，这也在本文的其它位置所有论述。将光学组件耦接(例如刚性耦接)至多孔装置的后面的一个可能的优点是，多孔装置和光学组件可以一起形成一个单元或盒，例如传感器单元或传感器盒，该单元或盒可以插入到(传感器)系统中或从(传感器)系统移除，例如形成消耗品，这能够通过更换以高效的方式克服多孔装置的磨损和/或污染(例如孔的污染)问题，其中可以通过光学组件实现和/或促进与一个或更多个外围装置的集成，例如有效集成，所述外围装置例如是光学外围装置，例如光源和/或接收单元，例如光检测器。在一个实施例中，所述光学组件是在申请WO2021123441A1中所说明的光学组件(在该申请中它可能被称为光学子组件)，该申请通过引用整体并入本文；例如，该光学组件是在所述申请的图1-9和所附文本中所说明的，这些说明也通过引用具体地并入本文。所述输入分支和所述输出分支可以指向光学组件和半透明元件之间的耦合界面，例如半透明元件的后面。
根据一个实施例，提出了一种多孔装置，该多孔装置还包括被限定轴向方向的流动通道贯穿的壳体，该流动通道包括样品空间并且被布置成使得多孔装置具有限定用于与液体接触的传感器表面的前面，例如当液体在样品空间中时，传感器表面面向样品空间，例如其中所述孔相对于液体中的分析物被配置成用于与样品空间通过扩散液体连通。具有可选地刚性耦接至多孔装置(例如多孔装置的前面)的这种壳体的一个可能的优点是，多孔装置和壳体(以及可选的光学组件)可以一起形成单元或盒，例如传感器单元或传感器盒，该单元或盒可以插入(传感器)系统中或从(传感器)系统移除，例如形成消耗品，这可以通过替换以高效的方式克服多孔装置的磨损和/或污染(例如孔的污染)问题，其中通过光学组件可以实现和/或促进与一个或更多个外围装置(例如(微)流体系统)(以及光学组件情况下的光学外围装置)的集成，例如有效集成。在一个实施例中，所述壳体(以及可选的光学组件)是在申请WO2021123441A1中说明的光学组件(其中该光学组件可能被称为光学子组件)，该申请通过引用整体并入本文；例如，该壳体是在所述申请的图1-9和所附文本中说明的，这些说明也通过引用具体并入本文。
在一个实施例中，具有光学组件和可选的壳体的多孔装置形成盒，例如可以形成根据第二方面的系统的一部分的相干单元，例如其中所述盒可以可操作地和可逆地(以可选的非破坏性方式)连接至系统的其余部分。在另一个实施例中，所述盒和所述系统的其余部分可以通过过渡配合(例如可逆的摩擦配合)连接。‘过渡配合’应理解为要被保持在一起的部件被牢固地保持但没有牢固到不能被分解(例如不使用工具分解，例如由人(例如正常人)用手分解)的程度的配合。在另一个实施例中，设备的不同部分通过机械锁定构件保持在一起，所述机械锁定构件例如是以下构件中的一个或更多个或全部构件：销(例如开口销或弹簧销)、卡锁(例如位于一个部件上的弹簧加载的接合构件在组装时与另一个部件上的空腔或边缘接合从而必须克服弹簧力才能分解的锁)、锁定球、手动操作的螺钉(例如贯头螺钉或翼形螺钉)。应理解，任何机械锁定构件都可以用于将部件保持在一起，但是也可以可选地不用工具克服或移除任何机械锁定构件，例如通过人(例如正常人)的手来进行。
根据本发明的第二方面，提出了一种包括根据第一方面的多孔装置的系统，并且该系统还包括：
-一个或更多个光源，其中所述一个或更多个光源适于至少照射半透明元件中的孔，和/或
-光检测器，其中该光检测器被布置成接收响应于一个或更多个光源(例如一个或更多个光源)的照射(11)而从所述孔发出的光(21)，并且其中该光检测器适于产生代表接收的光的信号。
‘一个或更多个适于至少照射半透明元件中的孔的光源’应理解为任何光源，例如能够提供足够的光(或者更具体地说，在相关波长范围内足够的光谱通量或者能够通过光学方式探测分析物)的任何光源。所述一个或更多个光源例如可以包括白炽光源(例如钨丝灯)、荧光光源(例如汞蒸气灯)、LED光源或激光光源(例如氩离子气体激光器)。
‘光检测器’应理解为本领域中常见的(例如电操作的)光检测器，例如以电气和/或数字方式输出信号。还应理解，‘光检测器’可以包括或包含多个(子)光检测器。‘检测器’通常被理解为‘光检测器’，术语‘检测器’和‘光检测器’是同义词，可以互换使用。
在一个实施例中，所述系统包括多孔装置，该多孔装置包括光学组件和可选的壳体，例如，所述多孔装置是可操作地和可逆地连接至系统的其余部分的盒。
在一个实施例中，提出了一种用于分析液体的系统，该系统包括：
-液体室，该液体室具有用于供应和排出液体的入口和出口，
-适于提供代表液体中的分析物水平的第一信号的第一检测器(或检测单元)，以及
-一个或更多个另外的检测器(或检测单元)，每个另外的检测器(或检测单元)适于提供代表液体中的分析物的相应的另外的信号，
其中所述第一检测器(或检测单元)和另外的检测器(或检测单元)可操作以从同一种液体获得第一信号和一个或更多个另外的信号，
其中所述第一检测器(或检测单元)被配置成例如包括第一方面的用于分析物的光学检测的多孔装置。
如上文所述，通过这种设计，实现了仅通过使多孔装置的前表面与液体接触就能够使用包含代表性量的血浆的相关成分的子样品从前面填充孔，并且可以很方便地对由此提取的子样品进行光学探测。所述相关成分可以是全血样品的血浆相中存在的并且将使用传感器测量/检测的物质。可以从全血样品中提取血浆相的代表性子样品，并通过扩散和/或毛细作用力转移到孔中。同样如上文所述，所述孔优选预填充有与血浆相相容的液体，例如通常用于血液分析仪中的冲洗、校准和/或质量控制目的的水溶液。下面进一步给出了适当的方案的非限制性例子。用这种已知液体灌注孔允许仅通过扩散将代表血浆中的相关成分的子样品提取到孔中。
有利的是，根据本发明的一个方面，提供了一种对液体中的分析物(例如胆红素和/或无细胞血红蛋白)进行光学检测的方法，如下文所详述。该方法至少实现了与上述的用于检测分析物的多孔装置或包括这种多孔装置的系统的各个实施例相同的优点。
根据一个实施例，提出了一种系统，其中所述系统例如是血液气体分析仪，它还被布置成测量液体样品中的以下成分中的一种或更多种或全部成分的浓度：
-二氧化碳，例如CO2，
-氧气，例如O2，以及
-pH。
具有这种(血液气体分析仪)装置的优点可以是，它能够提供另一些相关的液体(血液)样品参数，例如可以通过输出向用户(甚至是非专业的用户)告知一种或更多种分析物是否可能与(过高的)无细胞血红蛋白干扰临界性相关，例如可能需要重新测试。例如，一个优点可以是提供用于即时测试的相关方案，其中快速响应时间、对非专业用户的相关输出和多个参数中的一个或更多个或全部可能是特别相关的。
根据一个实施例，提出了一种系统，其中该系统被布置成从前面的面向后面的一侧对设置在孔内的液体进行光学探测。一个可能的优点是，它能够避免光在去往和/或来自孔的途中必须穿过孔外(例如在前面之前)的液体，否则可能导致孔外的液体成分对光学探测信号的贡献(例如污染)(应说明的是，孔本身可能有利于有效地过滤液体，以便能够仅从小到足以进入孔的成分获得信号)。
根据一个实施例，提出了一种系统，该系统包括一个或更多个光源(例如所述一个或更多个光源)、以及至少一个光检测器(例如所述光检测器)，并且其中所述一个或更多个光源和光检测器中的每一个被置于前面的面向后面的一侧上，例如在前面的与后面相同的一侧上的半透明元件的外部。这有利于实现一种简单和/或高效的系统，例如用于从前面的面向后面的一侧对设置在孔内的液体进行光学探测。
根据一个实施例，提出了一种系统，其中
-所述一个或更多个光源适于从前面的面向后面的一侧至少照射半透明元件中的孔，和/或
-所述光检测器被布置成接收从所述孔中出射的光，例如响应于一个或更多个光源(例如所述一个或更多个光源)的照射而发射的光，并且其中所述光检测器适于产生代表接收的光的信号，所述接收的光是从所述孔向远离前面并朝向后面的方向发出的，例如主要是向着该方向发出的。
这有利于实现一种简单和/或高效的系统，例如用于从前面的面向后面的一侧对设置在孔内的液体进行光学探测。
根据一个实施例，提出了一种系统，其中
-所述一个或更多个光源适于例如从前面的面向后面的一侧至少照射半透明元件中的孔，其中从所述一个或更多个光源到达孔的光不需要穿过与孔流体连通并且在半透明元件外部(例如在前面的与后面相对的一侧)的体积，和/或
所述光检测器被布置成接收从所述孔中出射的光，例如响应于一个或更多个光源(例如所述一个或更多个光源)的照射而发射的光，并且其中该光检测器适于产生代表接收的光的信号，其中从所述孔发出并到达光检测器的光不需要穿过与孔流体连通并且在半透明元件外部(例如在前面的与后面相对的一侧)的体积。一个可能的优点是，能够避免光在去往和/或来自孔的途中必须穿过孔外(例如在前面之前)的液体，能够减少、最大限度地减少或消除孔外的液体成分对光学探测信号的贡献(例如污染)(应说明的是，孔本身可能有利于有效地过滤液体，以便能够仅从小到足以进入孔的成分获得信号)。
根据一个实施例，提出了一种系统，其中该系统被配置成测量(可选地光谱解析的)吸光度，例如孔中的液体的吸光度。这样的一个优点是，能够以简单的方式获得信息，例如孔内的液体中的分析物的浓度信息。
根据本发明的第三方面，提出了一种用于对液体中的分析物进行光学检测的方法，所述液体例如是全血，例如全血样品，所述方法包括：
-提供第一方面的多孔装置，例如第二方面的系统，
-使多孔装置的前面与液体接触，
-从前面的面向后面的一侧对设置在孔内的液体进行光学探测(例如，入射探测光通过沿着从后面到前面的方向平行于或朝向半透明元件的前面传播而到达孔，从而限定入射光方向的矢量不具有平行于从前面到后面的方向的分量)，
-基于光学探测的结果，确定液体的分析物浓度。
根据一些实施例，所述对液体中的分析物进行光学检测的方法包括以下步骤：提供如上文所述的多孔装置；使多孔装置与参考液体接触，以便用参考液体填充孔；使多孔装置的前面与液体接触；等待一定的扩散时间，以允许液体中的分析物扩散到孔中并达到稳定；对孔内的液体进行光学探测；以及基于光学探测的结果，确定液体的分析物浓度水平。优选地，所述参考液体是与所述液体相容的水溶液，尤其是与可能进入孔的液体部分相容的水溶液，例如用于冲洗、校准和/或质量控制的液体。在一些实施例中，可以设想省略在引入液体之前使所述装置的前面与参考液体接触的步骤。但是，包括该步骤允许纯扩散性的子样品提取，这是非常高效的，并且导致令人惊讶的快速检测响应和令人惊讶的短测量周期时间。最有利的是，由于提取的子样品中存在代表性量的分析物，因此通过颜色变化对孔中的分析物进行光学检测。
有利的是，根据一些实施例，光学探测包括用来自后面的探测光照射半透明元件，并且，作为对探测光的光学响应，对从半透明元件后面出射的光进行分光光度分析。
有利的是，根据一些实施例，光学探测是测量吸光度。
有利的是，根据一些实施例，所述方法还包括将光学响应与预定的校准参考进行比较以实现液体中的分析物浓度水平的定量测量的步骤。
更有利的是，根据所述方法的一些实施例，所述校准参考值是从基于染料的校准溶液(例如包含柠檬黄染料的水溶液)获得的。优选地，所述基于染料的水溶液是从添加有校准染料(例如柠檬黄)的典型冲洗液制备的。
在一个实施例中，提出了一种方法，其中分析物是
-无细胞血红蛋白，
-胆红素，和/或
-总蛋白质含量。
在一个实施例中，提出了一种方法，其中液体是全血样品，或者其中液体是全血样品的血浆相。
在一个实施例中，提出了一种方法，该方法还包括：
-使多孔装置与参考液体接触，以填充所述孔，例如通过扩散用参考液体填充所述孔，和/或
-等待一定的扩散时间，以允许液体中的分析物扩散到孔中并达到稳定。
在即时(POC)测量系统(在本领域中也称为“床边”系统)和实验室环境等背景下，血气分析通常由用户进行，例如由护士进行，这些用户可能不是使用血气分析仪的训练有素的用户。
根据本发明的另一个方面，提出了本发明的第二方面的系统用于液体(例如全血，例如全血样品)的即时(POC)分析的一种用途。
POC测量在本领域中也被称为“床边”测量。在本文中，术语“即时测量”应被理解为指在非常接近患者的位置进行的测量，即，不是在实验室中进行的测量。因此，根据这个实施例，所述系统(例如血气分析仪)的用户在抽取全血样品的目标患者附近(例如在容纳患者的床位的病房中，或者在同一医院部门的附近房间中)对手持式血液样品容器中的血液样品进行测量。在这种用途中，用户的专业水平常常有很大差异，可能在新手水平到经验丰富的水平之间变化很大，因此在这种环境中，血气分析仪基于传感器输入自动地输出与每个用户的技能相匹配的指令的能力是特别有益的。
根据一个替代发明，提出了一种用于通过光学探测对液体中的分析物进行检测的多孔装置，该多孔装置包括：
-具有前面和背对前面的后面的半透明元件，其中所述前面适于
i.与液体直接接触，或
ii.通过半透明元件前面处的一个或更多个非金属层与液体分开，例如唯一地从液体分开，
其中所述半透明元件包括孔，其中所述孔是从各自的开口延伸的盲孔，所述开口将所述孔与在前面处进入半透明元件的液体流体连接，
其中所述孔的开口的横截面尺寸被设计成防止较大的颗粒或碎片进入孔，同时允许液体中的分析物通过扩散进入孔。
(这个替代发明的)一个可能的优点是避免了金属反射(应说明的是，例如，相对于内部反射(例如在每一侧的材料都是非金属材料的界面处的内部反射)，金属反射可能较差)。
本发明的第一方面、第二方面和第三方面可以分别与任何其它方面相结合。通过参考下文中说明的实施例，本发明的这些和其它方面将变得明显并得以阐明。
附图说明
现在将参照附图更详细地说明本发明的多孔装置、系统和方法。附图示出了实施本发明的一种方式，并且不应解读为对落入所附权利要求的范围内的其它可能的实施例的限制。
下面将结合附图更详细地说明本发明的优选实施例，在附图中：
图1示意性地示出了一个实施例的多孔装置在操作条件下的形态；
图2示意性地示出了一个实施例的具有附加的反射元件的孔的横截面详图；
图3a/b示意性地示出了另一个实施例的具有附加的反射元件的孔的细节的两个横截面侧视图；
图4示意性地示出了测量单元的横截面侧视图；
图5是图4的测量单元的俯视图；
图6a/b示意性地示出了另一个实施例的测量单元的两个横截面侧视图，该测量单元在透明背衬的外侧具有棱镜状结构；
图7是图6a的测量单元的俯视图；
图8是示出了血浆中的胆红素的响应的实例的曲线图；
图9示出了CO2和H2O的红外光谱图(于2016年11月8日从http://www.randombio.com/co2.html获取)的曲线图；
图10示出了使用染料(柠檬黄)作为分光光度测量的校准和质量控制参考的实例的曲线图；
图11示出了对人全血中的不同浓度的蛋白质(HSA)的响应的实例的曲线图；和
图12示出了多孔装置的时间分辨信号的曲线图。
具体实施方式
图1示意性地示出了一个实施例的多孔装置1的横截面图。多孔装置1包括半透明元件2，该半透明元件2具有前面3和后面4。前面3设有一个或更多个能够进行内反射的层5(在一个可能的实施例中，没有一个或更多个层，在一个替代实施例中，有一个或更多个半透明层，在另一个替代实施例中，有一个或更多个吸收层)。半透明元件2还包括盲孔6，该盲孔6从前面3处的开口7穿过所述一个或更多个层5延伸到半透明元件2的主体中，并在该处终止。虽然所述孔如图1的示意图所示，但是所述孔不一定必须垂直于前面3或彼此平行。在操作时，所述多孔装置的具有孔开口7的前面3与液体99接触。所述液体可以具有包含红细胞或微粒98的细胞部分或特定部分、以及具有待检测的相关成分(在此是分析物96)的血浆部分/液体部分97。孔6的开口7的横截面尺寸使得能够防止红细胞或微粒98进入孔6，但允许分析物96进入孔6。
孔6可以预先填充有与液体99(尤其是与液体部分97)相容的冲洗溶液8。当液体99与多孔装置1的具有预填充的孔6的前面3接触时，分析物96扩散转移到孔6中，从而在孔6内形成子样品9，其分析物96的浓度代表液体99中的分析物96的浓度。
用于对孔6进行预填充的冲洗溶液8可以是与液体99相容的任何水溶液。适当的冲洗溶液包括通常在血液参数分析仪中用于冲洗、校准和/或质量控制目的的溶液。这种溶液组合物通常包含有机缓冲剂、无机盐、表面活性剂、防腐剂、抗凝剂、酶、着色剂，有时还包含代谢物。使用具有光源10和检测器20的光学探测装置从后面进行光学检测。光源10从所述一个或更多个层5的背离液体99的一侧照射半透明元件2的多孔部分中的探测体积。探测光11是与孔6中的子样品9相互作用的倾斜入射的光束。出射光21被检测器20检测到，该检测器20也被布置成以倾斜的角度观察探测区域。由于与孔6中的子样品9的相互作用，检测器20产生代表出射光的信号，并且尤其包含关于分析物96的浓度的信息。处理所产生的信号允许确定液体中的分析物的水平。使用校准，可以量化液体中的分析物的水平。在以下实例中用于所有测量的光学探测技术使用在电磁波谱的可见范围内的光谱分辨吸光度测量，例如，使用的波长为大约380纳米至750纳米，大约400纳米至520纳米，或大约455纳米。
通过用冲洗溶液(例如用于预填充孔6的冲洗溶液8)冲洗液体，从而结束测量循环。由此，传感器装置被重新初始化，并准备好接收下一种液体。
图2示出了另一个实施例的多孔装置的细节。其中示意性地示出了半透明元件2中的单个孔6。孔6包括反射环51形式的反射元件，该反射环51是通过将反射材料沉积到孔6的开口7处的口部中而产生的。
图3a和图3b示出了另一个实施例的多孔装置的细节的两个横截面图。其中也示意性地示出了半透明元件2中的单个孔6。孔6包括小反射镜元件52形式的反射元件，该小反射镜元件52是通过将反射材料定向沉积到孔6的开口7处的口部中而产生的，其中所述反射镜仅覆盖开口/口部的圆周部分，如图3a和图3b的两个视图所示。从孔的内侧看，小反射镜元件52是凹形的。所述小反射镜元件是通过在倾斜的多孔半透明元件2上定向蒸发适当的反射材料(优选是金属)来制造的(可选地，随后在半透明元件的前表面上蚀刻或研磨出反射层)，所有反射镜元件52是同时形成的，并指向同一个方向。由此，当探测光11从小反射镜元件52的凹面侧入射时，实现了出射光21的优先方向。因此，从优先方向出射的光产生的信号的信噪比显著提高。
下面给出的所有实例都是使用具有附加的小反射镜元件的传感器配置来测量的，这些附加的小反射镜元件是通过将钯(Pd)定向溅射蒸发到半透明聚合物元件2的前面上而获得的，蒸发方向相对于前面3上的表面法线成25度的倾斜角，直到在半透明元件2的前面3上获得厚度为30纳米的一个或更多个层5。半透明元件2由半透明、优选透明的聚合物材料制成，并且具有轨迹蚀刻的盲孔6，这些盲孔6具有基本上圆形的横截面。所述孔具有直径为400纳米的开口7，其深度为25微米，孔隙率分布为15体积％。总的来说，分布在给定的前表面面积A上的孔具有总体积V，并且具有等效孔体积深度DELTA＝V/A。对于在下面给出的例子中用于测量的上述指定液体，等效孔体积深度DELTA是大约4微米。
图4和图5示意性地示出了包括多孔装置1的测量单元100，多孔装置1的前面3面向测量单元100内部的液体腔室101，例如，测量单元100是壳体，并且液体腔室101是样品空间。液体腔室与用于供应和排出液体并用于执行灌注、冲洗和清洗步骤的液体输入和输出端口(未示出)连通。多孔装置的后面由透明的背衬片30机械地稳定，该背衬片30还用作从多孔装置1的后面4对探测区域进行光学访问的窗口。光学探测是使用如上文中参照图1所述的具有光源10和检测器20的装置来执行的，其中探测光束和检测方向相对于多孔装置1的前面3的平面上的表面法线倾斜相应的角度。此外，如图5所示，入射探测光11的平面和检测平面21优选以小于180度的角度彼此相交，以避免眩光效应，并且优选以大约90度或更小的锐角相交。在下面给出的实例的测量中，入射探测光11的平面和出射光21的平面相对于平行于小反射镜元件52的对称平面的方向对称地布置。
图6a、图6b和图7示意性地示出了与多孔装置1的半透明元件2的后面4直接接触的透明背衬片31。当入射探测光11进入具有60°棱镜32的表面的半透明元件2的后片4时，空气与聚合物之间的折射率变化不影响入射探测光11，光进入半透明元件2的孔6(未示出)而不改变光的角度，并且出射光21到达检测器20。图6b示出了在出射光21到达检测器20之前入射探测光11可能在透明背衬片31中反射多次。此外，如在图7中最佳地示出的，入射探测光11和出射光21的平面优选以小于180度的角度彼此相交，以避免眩光效应，并且优选以大约90度或更小的锐角相交，并且棱镜32不影响入射探测光11，也不影响出射光21。
在图1、4、5、6a、6b和7中，从半透明元件2的后面4对孔进行光学探测，即，向孔6中入射的探测光11沿着从后面4朝向前面3的方向传播，即，在从后面4到前面3的方向上经由后面4进入半透明元件2，并且从孔6向接收单元(例如光检测器20)发射的光21沿着从前面到后面的方向发出，即，沿着远离前面的方向从后面发出。
在图1、4、5、6a、6b和7中，入射光和发射光被描绘为在空气或空间中传播，但是在实施例中，所述入射光和发射光可以在包含光导芯的光学组件中传播，所述光导芯包括输入分支、输出分支和耦合界面，该耦合界面被布置成接触半透明元件2的与前面3相对的后面4，例如，输入分支和输出分支被布置在垂直于前表面布置的公共光导平面内。
示例
请参考下面的图8-11，在此给出了来自测试运行测量的数据作为示出多孔镜的性能的不同方面的实例，该多孔镜与包括位于半透明元件(在实例中为平板)的前面的反射钯层的多孔装置对应，该反射钯层适于反射从半透明元件的后面到达反射钯层的光，其中示出了来自多孔镜的数据，作为有助于理解本发明的实施例的多孔装置的实例。
用于这些示例的实验的多孔镜由总厚度为49微米的透明PETP膜制成，该膜具有单侧轨迹蚀刻的线性孔。这些孔具有25微米的孔深和0.4微米的孔径，并经过了亲水性PVP处理。面积孔密度为1.2E8/平方厘米。因此，所述孔在PETP膜的一侧是具有开口的盲孔，基本上终止于作为半透明板的PETP膜的一半深度处。在所述膜(半透明板)的多孔侧以25度角溅射涂覆钯，层厚大约为30纳米。这在膜(半透明板)的多孔前面上提供了金属涂层，并且在孔内侧的一侧提供了小涂层，从而在靠近朝向前面的开口的孔的开口部分中形成了小凹面镜。使用双面胶带将溅射的多孔PETP膜层压到定制的比色皿上，使得孔中的小反射镜的凹面指向光源和光谱仪输入的光导之间的中间位置。将大约10微升的硅橡胶滴到膜上，然后将盖玻片固定到膜的后面，作为传感器膜(半透明板)的机械背衬。将多孔镜安装在试验台上，以自动处理液体、时间间隔和数据采样。数据采集持续大约3秒，并延迟到液体采集后14秒。
试验台配有两个发光二极管(一个紫色LED和一个‘白色’LED)作为光源，并配有一个微型光谱仪作为检测器。微型光谱仪中的标准狭缝被125微米的狭缝取代，以增加光线和灵敏度。由于测量是反射测量，因此光源和检测器都放置在多孔膜的后面(无孔侧)。膜的多孔金属涂覆侧位于测量室和反射镜的内部，因此孔直接暴露于测量室中的液体。来自两个发光二极管的光被导引通过公共光纤光导，该光导在末端具有透镜，用于将光准直到多孔镜膜的小点(大约2毫米×2毫米)上。参考笛卡尔坐标，膜的平面(半透明板的前面)可以被定义为坐标系的ZX平面。光以相对于Y轴成45°角进入膜的外表面(半透明板的后面)，该Y轴是垂直于ZX平面(并且在坐标系的YZ平面内)的表面。检测器相对于Y轴以60°的极角布置，并且相对于光源的入射平面(例如在YX平面内)以90°的方位角相对于YZ平面转动。相对于Y轴的较高的光入射角和检测方向导致血红蛋白的检测灵敏度提高，因为收集的光穿过孔中的子样品的更大长度。
通过在全血样品中掺入胆红素来制备液体。基于血浆的干扰溶液是通过将含有干扰物的血浆提高至规定值来制备的。通过以1500G离心15分钟产生血浆。作为参考，也在Perkin Elmer Lambda 19UV-Vis分光光度计上测量来自所有测试的全血样品的通过离心得到的血浆的吸收光谱。
光谱图8示出了两种液体的光谱分辨吸光度数据，一种是含胆红素的血浆，另一种是仅含胆红素的血浆。在大约455纳米的波长处观察到明显的峰，其中不同流体的最大吸光度明显地根据它们在胆红素中的含量成线性比例。
光谱图9示出了二氧化碳(CO2)和水(H2O)的光谱分辨红外数据。与水相比，CO2的非重叠峰表明，即使流体中存在水，也可以使用本发明的多孔镜确定含CO2的流体中的CO2含量。
光谱图10示出了一系列基于染料的校准溶液和冲洗溶液(作为对比)的光谱分辨吸光度数据的实例。光谱是在彼此相继的连续循环中获得的。基于染料的校准溶液是每1升冲洗液中添加0.5克柠檬黄的冲洗溶液。被测溶液的序列如下：首先是冲洗溶液，然后是基于染料的校准溶液，然后是冲洗溶液，然后是相同的基于染料的溶液，并且对冲洗溶液进行一系列的三次连续测量。所有的光谱都是以相同的比例绘制的，并且彼此叠置。实验再次表明所获得的结果的非常好的稳定性和再现性。但是更重要的是，数据表现出彼此重叠的两个基于染料的溶液光谱以及也彼此重叠的所有五个漂洗溶液光谱惊人地清晰分离。应说明的是，光学数据都是在多孔镜的探测腔体中探测的。这表明，在使用基于染料的分光光度校准溶液(例如上述柠檬黄染色漂洗溶液)时，对于孔中的子样品的提取和清洗，也存在非常高效和完全的扩散交换。
光谱图11示出了负基线的光谱分辨吸光度数据，与冲洗相比，该负基线是由血浆中的高蛋白质含量导致的较高折光率引起的。与冲洗相比，在测量全血或血浆时，多孔镜向检测器反射更高比例的入射光。在全血中的血红蛋白不吸收的高波长(600至700纳米)时能够看到这种效应。与在血红蛋白峰值波长(416纳米)下具有大约10-15mAbs的血红蛋白相比，该效应大约为5mAbs。能够以大约1-5克/升的检测极限检测全血样品的蛋白质(HSA)含量。测得了两种不同的HSA浓度(20％和8％)，还测得了液体中游离的(即，红细胞外的血红蛋白)较高浓度。液体中血红蛋白的存在只影响600纳米以下的光谱部分。在600纳米以上，HSA含量是对光谱的主要影响，基线越负，全血样品中的蛋白质含量就越高。
虽然本发明的装置和方法是参照胆红素和/或无细胞血红蛋白的检测具体地论述的，但是根据更广泛的方面，在本文中论述的装置和方法同样适用于检测全血样品的血浆部分或液体中的其它光学活性物质，其中术语“光学活性”指可以通过光谱光学探测技术直接检测的物质。这些物质可以包括但不限于代谢物质、药物物质、药物或维生素。
图12示出了光学检测的(吸光度)信号，试验设置类似于用于获得图8-11所示的数据的设置，尤其是多孔装置直接与液体接触(即，不存在一层或更多层)。所有刻度都是线性的。横轴显示时间，以秒为单位。竖轴显示光学(吸光度)信号。所有曲线示出了随时间的发展(扩散)，分图从左至右示出了红细胞比容(Hct)水平分别为0％、45％、55％和65％的液体的数据。在每个分图中，示出了四条曲线(或有效绘制四条曲线的标记组)，每条曲线与不同的波长对应(虽然在每个分图中采用了相同的四个波长(WL1、WL2、WL3和WL4))。
多孔装置和设置类似于或可能类似于参照图8-11说明的多孔镜和设置，其中关于该设置的变化尤其包括在多孔装置的前面没有一个或更多个层(尤其是没有反射金属钯层)，例如，多孔装置直接与液体接触。
与多孔镜(例如在前面具有反射性金属钯层的半透明元件)相比，测量了所述多孔装置(例如直接与液体接触的多孔装置(即，不存在一层或多层))的强度、灵敏度和校准灵敏度值，并在下表中提供。
参数 最佳 多孔装置 多孔镜
强度[计数x 1000] 最高数字 1123 503
等效光程长度[微米] 最高数字 51.5 22.8
校准灵敏度比值[％] 100 90.5 82.0
如表中所示，相对于多孔镜，多孔装置中的强度、灵敏度和校准灵敏度中的每一个都得到了提高。
强度提高可能是由于内反射引起的反射率实际上比金属钯层引起的反射率更高(例如钯层在400纳米下仅具有60％的反射率)造成的。
等效光程长度是表示正常比色皿的光程长度的量度。
校准灵敏度比值是在415纳米和450纳米下观察到的光程长度之间的比值。在真正的比色皿中，校准灵敏度比值是100％，任何偏离100％的偏差都是系统光学“偏斜”程度的量度。
虽然本发明是结合特定实施例说明的，但是本发明不应理解为以任何方式局限于所呈现的实例。本发明的范围由所附的权利要求限定。在权利要求的背景下，术语“包括”或其变化形式不排除其它可能的元素或步骤。此外，“一”或“一个”等用语不应被解读为排除复数。在权利要求中对于附图中所示的元件的附图标记的使用也不应被解读为限制本发明的范围。此外，在不同权利要求中提到的各个特征可能以有利的方式组合，并且在不同权利要求中提及这些特征并不排除这些特征的组合是可能和有利的。

Claims (24)

1.一种用于通过光学探测检测液体(99)中的分析物(96)的多孔装置(1)，包括：
-具有前面(3)和背对前面(3)的后面(4)的半透明元件(2)，其中所述前面(3)适于
i.与液体(99)直接接触，或
ii.通过半透明元件(2)的前面(3)的一个或更多个层与液体(99)分开，例如唯一地从液体(99)分开，所述一个或更多个层(5)适于
1.对于从半透明元件(2)以至少一个入射角例如至少垂直入射到达所述一个或更多个层的光是非反射的，和/或
2.允许从半透明元件(2)到达界面例如外部界面的光在界面处发生内反射(例如全内反射)，
其中所述半透明元件(2)包括孔(6)，其中所述孔(6)是从各自的开口(7)延伸的盲孔(6)，所述开口(7)将所述孔(6)与在前面(3)处进入半透明元件(2)的液体(99)流体连接，
其中所述孔(6)的开口(7)的横截面尺寸被设计成防止较大的颗粒或碎片进入孔(6)，同时允许液体(99)中的分析物通过扩散进入孔(6)。
2.如权利要求1所述的多孔装置(1)，其中所述孔(6)的开口(7)的横截面尺寸为1微米或更小，例如800纳米或更小，例如500纳米或更小，例如400纳米或更小，和/或其中所述孔(6)在沿着孔(6)的轴向方向上的长度小于100微米，并且可选地大于5微米，例如小于50微米，例如小于30微米，例如为25微米。
3.如前述权利要求中任一项所述的多孔装置(1)，其中
-给定体积的包含孔(6)的半透明元件(2)的孔隙率在50体积％和5体积％之间，例如在30体积％和10体积％之间，例如是15体积％，和/或
-等效孔体积深度(DELTA)小于20微米，例如小于10微米，例如5微米或更小，其中等效孔体积深度(DELTA)被定义为孔(6)的总体积(V)除以在其上分布有孔(6)的开口(7)的前面面积(A)。
4.如前述权利要求中任一项所述的多孔装置(1)，其中所述孔(6)的内壁表面涂有亲水涂层。
5.如前述权利要求中任一项所述的多孔装置(1)，其中所述半透明元件(2)的前面(3)通过半透明元件(2)的前面(3)处的一个或更多个层与液体(99)分开，例如唯一地从液体(99)分开，所述一个或更多个层(5)适于对于从半透明元件(2)垂直入射到达前面的光是半透明的。
6.如前述权利要求中任一项所述的多孔装置(1)，其中所述半透明元件(2)的前面(3)通过半透明元件(2)的前面(3)处的一个或更多个层与液体(99)分开，例如唯一地从液体(99)分开，所述一个或更多个层(5)适于对于从半透明元件(2)垂直入射到达前面的光是吸收性的。
7.如前述权利要求中任一项所述的多孔装置(1)，其中所述半透明元件(2)和/或将该半透明元件(2)的前面(3)与液体(99)分开例如唯一地分开的所述一个或更多个层被布置成能够在一侧的半透明元件和/或一个或更多个层与另一侧的液体(99)之间的界面处进行内反射，例如全内反射。
8.如前述权利要求中任一项所述的多孔装置(1)，其中所述半透明元件(2)设有反射元件(51、52)，该反射元件布置在孔(6)内，位于其口部中，邻近半透明元件(2)的前面(3)的开口(7)。
9.如权利要求8所述的多孔装置(8)，其中所述反射元件(51、52)被设置为仅覆盖开口(7)附近的孔(6)的口部的圆周的一部分的反射涂层，其中该部分为大约70％或更少，例如50％或更少。
10.如前述权利要求中任一项所述的多孔装置(1)，其中所述半透明元件包含具有衰减系数的材料，例如主要包含这种材料，例如包含至少50w/w％的这种材料，例如由这种材料组成，使得对于100微米的穿过材料长度，例如至少对于380纳米至750纳米范围内、例如400纳米至520纳米范围内、例如400纳米至460纳米范围内、例如415纳米至420纳米范围内、例如415纳米或大约415纳米、或416纳米或大约416纳米、或450纳米大约450纳米、或455纳米或大约455纳米的一个波长，光穿过材料例如不考虑任何界面效应的可选地部分或全部漫射的透射系数为至少50％，例如不能穿过材料长度的光的比例等于或小于50％pr.100微米，例如等于或小于40％pr.100微米，例如等于或小于20％pr.100微米，例如等于或小于10％pr.100微米，例如等于或小于5％pr.100微米。
11.如前述权利要求中任一项所述的多孔装置(1)，其中对光不反射使得当入射光沿着穿过半透明元件的方向例如沿着来自半透明元件的方向入射时，例如至少对于380纳米至750纳米范围内、例如400至520纳米范围内、例如400至460纳米范围内、例如415至420纳米范围内、例如415纳米或大约415纳米、或416纳米或大约416纳米、或450纳米或大约450纳米、或455纳米或大约455纳米的一个波长，至少在一个入射角例如垂直入射时，反射系数小于0.95，例如小于0.9，例如小于0.8，例如小于0.7，例如小于0.6，例如小于0.5，例如小于0.4，例如小于0.3，例如小于0.1，例如小于0.01。
12.如前述权利要求中任一项所述的多孔装置(1)，还包括光学组件，该光学组件包括光导芯，该光导芯包括输入分支、输出分支和耦合界面，该耦合界面被布置成接触与前面相对的半透明元件的后面(4)，例如其中所述输入分支和所述输出分支布置在垂直于前表面布置的公共光导平面内。
13.如前述权利要求中任一项所述的多孔装置(1)，还包括被限定轴向方向的流动通道贯穿的壳体，该流动通道包括样品空间并且被布置成使得多孔装置具有限定用于与液体接触的传感器表面的前面，例如当液体在样品空间中时，传感器表面面向样品空间，例如其中所述孔相对于液体中的分析物被配置成用于与样品空间通过扩散液体连通。
14.一种包括如前述权利要求中任一项所述的多孔装置(1)的系统，该系统还包括：
-一个或更多个光源(10)，其中所述一个或更多个光源(10)适于至少照射半透明元件(2)中的孔(6)，和/或
-光检测器(20)，其中该光检测器(20)被布置成接收响应于一个或更多个光源例如一个或更多个光源(10)的照射(11)而从所述孔(6)发出的光(21)，并且其中该光检测器(20)适于产生代表接收的光的信号。
15.一种用于分析液体(99)的系统，包括：
-液体室(100)，该液体室(100)具有用于供应和排出液体(99)的入口和出口，
-适于提供代表液体(99)中的分析物(96)的水平的第一信号的第一检测器(20)，以及
-一个或更多个另外的检测器，每个另外的检测器适于提供代表液体(99)中的分析物(96)的相应的另外的信号，
其中所述第一检测器和所述另外的检测器可操作以从同一种液体(99)获得第一信号和一个或更多个另外的信号，
其中所述第一检测器被配置为如权利要求1-13中任一项所述的用于对分析物(96)进行光学检测的多孔装置(1)。
16.如权利要求14-15中任一项所述的用于分析液体(99)的系统，其中该系统被布置成从前面(3)的面向后面(4)的一侧对设置在孔(6)内的液体进行光学探测。
17.如权利要求14-16中任一项所述的用于分析液体(99)的系统，包括一个或更多个光源例如所述一个或更多个光源、以及至少一个光检测器例如所述光检测器，并且其中所述一个或更多个光源和光检测器中的每一个被置于前面的面向后面的一侧上，例如在前面的与后面相同的一侧上的半透明元件的外部。
18.如权利要求14-17中任一项所述的用于分析液体(99)的系统，其中：
-所述一个或更多个光源(10)适于从前面(3)的面向后面(4)的一侧至少照射半透明元件(2)中的孔(6)，并且
-所述光检测器(20)被布置成接收从所述孔(6)中出射的光(21)，例如响应于一个或更多个光源例如所述一个或更多个光源(10)的照射(11)而发射的光(21)，并且其中所述光检测器(20)适于产生代表接收的光的信号，所述接收的光是从所述孔向远离前面(3)并朝向后面(4)的方向发出的，例如主要是向着该方向发出的。
19.如权利要求14-18中任一项所述的用于分析液体(99)的系统，其中：
-所述一个或更多个光源(10)适于例如从前面(3)的面向后面(4)的一侧至少照射半透明元件(2)中的孔(6)，其中从所述一个或更多个光源到达孔的光不需要穿过与孔流体连通并且在半透明元件外部例如在前面的与后面相对的一侧的体积，并且
-所述光检测器(20)被布置成接收从所述孔(6)中出射的光(21)，例如响应于一个或更多个光源例如所述一个或更多个光源(10)的照射(11)而发射的光(21)，并且其中该光检测器(20)适于产生代表接收的光的信号，其中从所述孔(6)发出并到达光检测器(20)的光不需要穿过与孔流体连通并且在半透明元件外部例如在前面的与后面相对的一侧的体积。
20.如前述权利要求中任一项所述的系统，其中该系统被配置成测量吸光度，例如孔中的液体的吸光度。
21.一种用于对液体(99)中的分析物(96)进行光学检测的方法，包括：
-提供如权利要求1-13中任一项所述的多孔装置(1)，例如如权利要求14-20中任一项所述的系统，
-使多孔装置(1)的前面与液体(99)接触，
-从前面(3)的面向后面(4)的一侧对布置在孔(6)内的液体进行光学探测，
-基于光学探测的结果，确定液体的分析物浓度。
22.如权利要求21的用于对液体(99)中的分析物(96)进行光学检测的方法，其中所述分析物是
-无细胞血红蛋白，
-胆红素，和/或
-总蛋白质含量。
23.如权利要求21-22中任一项所述的用于对液体(99)中的分析物(96)进行光学检测的方法，其中所述液体是全血样品，或者其中所述液体是全血样品的血浆相。
24.如权利要求21-23中任一项所述的用于对液体(99)中的分析物(96)进行光学检测的方法，还包括：
-使多孔装置(1)与参考液体接触，以填充所述孔，例如通过扩散(6)用参考液体填充所述孔，和/或
-等待一定的扩散时间，以允许液体(99)中的分析物(96)扩散到孔(6)中并达到稳定。
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