CN112111738B - 医用植入器件及其制备方法、血管支架的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种医用植入器件及其制备方法、血管支架的制备方法。医用植入器件包括：金属基体和包覆层；包覆层为无镍无钴金属层并通过金属键结合的方式沉积在金属基体上。该医用植入器件的包覆层设置在金属基体上可以阻隔金属基体内的镍、钴等致敏致癌元素的溶出，再加上包覆层本身是无镍无钴金属层，使得医用植入器件整体不会存在镍、钴溶出的问题，保证医用植入器件的生物安全性，进而可以提高医用植入器件的生物相容性。另外，将包覆层设置成无镍无钴金属层，可以使得包覆层自身通过金属键结合的方式沉积在金属基体上，可有效防止包覆层的开裂甚至脱落。

Description

医用植入器件及其制备方法、血管支架的制备方法
技术领域
本发明涉及医疗技术领域，特别是涉及一种医用植入器件及其制备方法、血管支架的制备方法。
背景技术
医用金属材料，因其具有优异的综合力学性能、优良的耐腐蚀性能、良好的生物相容性以及优异的工艺性能，一直是临床上应用广泛且用量最大一类生物医用材料。目前医用金属材料主要应用于骨科、齿科及矫形外科的内植入物及人工假体等植入医疗器械的制造，其典型代表为心血管支架等各类管腔支架以及各式各样的外科手术器械和工具，在延长患者寿命、改善患肢功能、提高患者的整体生活质量等方面发挥了重要作用。
其中，目前临床应用的医用金属材料主要包含不锈钢、钴基合金和钛合金三大类，其总量占到植入性医疗器械用材的40％以上，在医用金属材料的生产和临床应用中占有举足轻重的地位。然而，上述医用金属材料均含有镍，已有研究证明镍离子具有细胞毒性和致畸致癌性，这导致支架植入体内后镍离子的溶出存在生物安全性问题。此外，钴基合金中的钴离子目前也被认为具有细胞毒性，也存有生物安全性问题。
发明内容
基于此，有必要针对目前临床应用的医用金属材料由于含有镍和钴而导致自身存在生物安全性问题，提供一种医用植入器件及其制备方法、血管支架的制备方法。
一种医用植入器件，所述医用植入器件包括：金属基体和包覆层；
所述包覆层为无镍无钴金属层并通过金属键结合的方式沉积在所述金属基体上。
在其中一个实施例中，所述包覆层的密度大于所述金属基体的密度。
在其中一个实施例中，所述包覆层的厚度小于或等于25μm。
在其中一个实施例中，所述包覆层的材质选自金属单质和金属合金中的至少一种；
其中，所述金属单质为Ir、Pt、Ru、Ta、W或Au；
所述金属合金包括PtIr、PtPd和PtRh中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述医用植入器件还包括：通过金属键结合的方式沉积于所述金属基体与所述包覆层之间的至少一层增强层。
在其中一个实施例中，所述增强层的总厚度小于500nm。
在其中一个实施例中，所述增强层的材质选自金属单质、金属合金、金属氧化物和金属氮化物中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述金属单质为Ir、Pt、Ru、Ta、W或Au；
所述金属合金包括PtIr、PtPd和PtRh中的至少一种；
所述金属氧化物包括HfO2、TiO2、Ta2O5、ZnO、ZrO2、MgO、SrTiOx、La2O3和CeO2中的至少一种；
所述金属氮化物包括TiN、TaNx中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述包覆层或/和所述增强层中含有羟基。
在其中一个实施例中，所述羟基的质量分数小于或等于0.5％。
一种上述任一项所述的医用植入器件的制备方法，所述制备方法：
形成金属基体；
以金属键结合的方式在所述金属基体上沉积包覆层，其中所述包覆层为无镍无钴金属层。
在其中一个实施例中，所述形成金属基体，包括：对目标件进行切割，以得到所述金属基体。
在其中一个实施例中，在以金属键结合的方式在所述金属基体上沉积包覆层之前，所述制备方法还包括：以金属键结合的方式在所述金属基体上沉积至少一层增强层。
在其中一个实施例中，所述包覆层或/和所述增强层的沉积方式包括物理气相沉积、热喷涂、脉冲激光薄膜沉积、磁控溅射沉积、蒸发镀、离子镀、化学镀、电化学镀、化学气相沉积、阳极氧化、离子注入与沉积和辉光放电等离子体处理中的至少一种。
在其中一个实施例中，在以金属键结合的方式在所述金属基体上沉积包覆层之前，所述制备方法还包括：
在所述金属基体上开设凹槽。
一种血管支架的制备方法，所述制备方法包括：
将金属管材切割形成具有支杆的支架基体；
以金属键结合的方式在所述支架基体上沉积包覆层，其中所述包覆层为无镍无钴金属层。
在其中一个实施例中，在以金属键结合的方式在所述支架基体上沉积包覆层之前，所述制备方法还包括：以金属键结合的方式在所述支架基体上沉积至少一层增强层。
在其中一个实施例中，在以金属键结合的方式在所述支架基体上沉积包覆层之前，所述制备方法还包括：在所述支架基体上开设凹槽。
如上所述的医用植入器件及其制备方法、血管支架的制备方法，包覆层设置在金属基体(相当于支架基体)上可以阻隔金属基体内的镍、钴等致敏致癌元素的溶出，再加上包覆层本身是无镍无钴金属层，使得医用植入器件整体不会存在镍、钴溶出的问题，保证医用植入器件的生物安全性，进而可以提高医用植入器件的生物相容性。另外，将包覆层设置成无镍无钴金属层，可以使得包覆层自身通过金属键结合的方式沉积在金属基体上，可有效防止包覆层的开裂甚至脱落，举例来说，当上述所述的医用植入器件用作血管支架时，待血管支架压握及极限扩张(至少30％的冷变形量)后，包覆层无开裂或脱落情况的出现，这不仅可以全方位避免金属基体内的镍、钴等致敏致癌元素的溶出，而且也可以提高医用植入器件整体在患者体内的耐腐蚀性，进而可以避免对患者的身体健康产生不良的后果，同样以血管支架为例，若包覆层脱落的话，会导致血栓死亡等严重事故的发生。需要说明的是，若直接将金属基体设置成无镍无钴金属基体的话，需要历经成分优化设计、实验验证、铸锭熔炼、固溶热处理、锻造、轧制、退火、管坯加工、管材拉拔及去应力退火等一系列工序，使得整个流程工序多、周期长、投入大以及风险高，而本发明实施提供的以沉积的方式在金属基体上设置无镍无钴的包覆层，相当于对金属基体的表面进行改进，则无需历经上述多个工序，可简化医用植入器件的加工工序，缩短医用植入器件的加工周期，降低医用植入器件的加工成本。
附图说明
图1为本发明一实施例提供的医用植入器件作为血管支架时的结构示意图；
图2为本发明一实施例提供的医用植入器件作为血管支架时的局部结构示意图；
图3为本发明一实施例提供的医用植入器件在图2的A-A方向上的剖面结构示意图；
图4为本发明另一实施例提供的医用植入器件在图2的A-A方向上的剖面结构示意图；
图5为本发明另一实施例提供的医用植入器件作为血管支架时的局部结构示意图；
图6为本发明另一实施例提供的医用植入器件在图5的A-A方向上的剖面结构示意图；
图7为本发明另一实施例提供的医用植入器件在图5的A-A方向上的剖面结构示意图；
图8为本发明另一实施例提供的医用植入器件的制备流程框图；
图9为本发明另一实施例提供的血管支架的制备流程框图；
图10(a)为本发明一实施例提供的医用植入器件在极限扩张前的加强环部位扫描电镜图；
图10(b)-图10(g)为本发明一实施例提供的医用植入器件在极限扩张后的加强环部位扫描电镜图；
图11(a)为本发明一实施例提供的具有载药槽的医用植入器件在极限扩张后的扫描电镜图；
图11(b)为本发明一实施例提供的在医用植入器件极限扩张后载药槽的部分扫描电镜图。
其中：
100-医用植入器件；
110-金属基体；
120-包覆层；
130-加强层；
100a-载药槽；
100b-支撑杆；
100c-连接杆。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“长度”、“宽度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”、“顺时针”、“逆时针”、“轴向”、“径向”、“周向”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
在本发明中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”、“固定”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系，除非另有明确的限定。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
在本发明中，除非另有明确的规定和限定，第一特征在第二特征“上”或“下”可以是第一和第二特征直接接触，或第一和第二特征通过中间媒介间接接触。而且，第一特征在第二特征“之上”、“上方”和“上面”可是第一特征在第二特征正上方或斜上方，或仅仅表示第一特征水平高度高于第二特征。第一特征在第二特征“之下”、“下方”和“下面”可以是第一特征在第二特征正下方或斜下方，或仅仅表示第一特征水平高度小于第二特征。
需要说明的是，当元件被称为“固定于”或“设置于”另一个元件，它可以直接在另一个元件上或者也可以存在居中的元件。当一个元件被认为是“连接”另一个元件，它可以是直接连接到另一个元件或者可能同时存在居中元件。本文所使用的术语“垂直的”、“水平的”、“上”、“下”、“左”、“右”以及类似的表述只是为了说明的目的，并不表示是唯一的实施方式。
本发明实施例所涉及的医用植入器件100可作为骨科植入物或图1所示出的血管支架等可植入患者体内的医用器件。当医用植入器件100作为血管支架时，医用植入器件100为可径向收缩或径向扩张的镂空管状结构。作为一种示例，如图1所示，用作血管支架的医用植入器件100包括：多组支撑杆100b和多个连接杆100c，每组支撑杆100b围设成首尾相连的波浪状结构，且相邻两组支撑杆100b之间通过对应的连接杆连接100c。
参阅图3，图3示出了本发明一实施例中的医用植入器件100在图2的A-A方向上的剖面结构示意图，本发明一实施例提供了的医用植入器件100，医用植入器件100包括：金属基体110和设置在金属基体110上的包覆层120；包覆层120为无镍无钴金属层并通过金属键结合的方式沉积在金属基体110上。需要说明的是，在制备如上所述的医用植入器件的过程中，会不可避免地混入微量的镍和钴，由于镍和钴的含量一般都在0.001％之内，因此镍和钴的含量可以忽略不计。另外，本发明实施例所涉及的包覆层120选自医用金属材料，其中医用金属材料具有优异的强度、硬度、塑形、冲击韧性、抗疲劳等综合力学性能，优良的耐腐蚀性能，良好的生物相容性，以及优异的加工成形等工艺性能。
可以理解的是，当医用植入器件100作为图1所示出的血管支架时，支撑杆100b和连接杆100c均包括金属基体110和包覆层120。其中，金属基体110的横截面可以呈圆形或具有圆角的多边形(例如图3所示出的具有圆角的正四边形结构)；另外，包覆层120的结构可大体与金属基体110的结构相同。
作为一种示例，金属基体110的材质可以选自含镍的铁碳合金(例如316L不锈钢)或不含镍的铁碳合金，也可以选自钴基合金(例如L605钴铬合金或MP35N钴铬合金)，也可以选自可降解铁及合金、可降解镁及合金或可降解锌及合金，也可以选自钛合金、形状记忆合金、贵金属或纯金属钽、铌、锆，也可以选自其他医用金属材料。优选地，金属基体110的材质可以选自不含镍的铁碳合金、可降解铁及合金、可降解镁及合金或可降解锌及合金中的任一种，如此，便于医用植入器件100在从患者体内去除之后的后续处理。
作为一种示例，包覆层120的外表面可以为粗糙面或光滑面。
如上所述的医用植入器件100，包覆层120设置在金属基体110上可以阻隔金属基体110内的镍、钴等致敏致癌元素的溶出，再加上包覆层120本身是无镍无钴金属层，使得医用植入器件100整体不会存在镍、钴溶出的问题，保证医用植入器件100的生物安全性，进而可以提高医用植入器件100的生物相容性。另外，将包覆层120设置成无镍无钴金属层，可以使得包覆层120自身通过金属键结合的方式沉积在金属基体110上，可有效防止包覆层120的开裂甚至脱落，举例来说，当上述所述的医用植入器件100用作血管支架时，待血管支架压握及极限扩张(至少30％的冷变形量)后，包覆层120无开裂或脱落情况的出现，这不仅可以全方位避免金属基体110内的镍、钴等致敏致癌元素的溶出，而且也可以提高医用植入器件100整体在患者体内的耐腐蚀性，进而可以避免对患者的身体健康产生不良的后果，同样以血管支架为例，若包覆层120脱落的话，会导致血栓死亡等严重事故的发生。需要说明的是，若直接将金属基体110设置成无镍无钴金属基体的话，需要历经成分优化设计、实验验证、铸锭熔炼、固溶热处理、锻造、轧制、退火、管坯加工、管材拉拔及去应力退火等一系列工序，使得整个流程工序多、周期长、投入大以及风险高，而本发明实施提供的以沉积的方式在金属基体110上设置无镍无钴的包覆层120，相当于对金属基体110性进行改进，则无需历经上述多个工序，可简化医用植入器件100的加工工序，缩短医用植入器件100的加工周期，降低医用植入器件100的加工成本。
在本发明的一些实施例中，包覆层120的密度大于金属基体110的密度。如此，可以提高医用植入器件100的显影性能。
可选地，包覆层120的材质选自金属单质或金属合金中的至少一种，举例来说，金属单质可为Ir、Pt、Ru、Ta、W或Au，金属合金可以为NiTi或/和铂基含贵金属的二元合金，其中铂基含贵金属的二元合金可包括PtIr、PtPd和PtRh中的至少一种。
基于包覆层120选自金属单质或金属合金中的至少一种的前提下，本发明一些实施例中，包覆层120中含有羟基。羟基作为一种活性氧可以与包覆层120的金属发生还原反应和络合反应，使包覆层120中的金属处于活化的离子状态，促使包覆层120与金属基体110之间形成更稳定的金属键，进而可以提高包覆层120与金属基体110之间的结合强度。
可选地，羟基的质量分数小于或等于0.5％，举例来说，可以设置为0.5％、0.4％、0.3％等。如此，在保证能有效提高包覆层120与金属基体110之间的结合强度的前提下，可避免羟基的加入量过多，进而可降低医用植入器件100的制备成本。优选地，羟基的含量小于或等于0.2％可以设置为0.2％、0.18％、0.16％、0.14％、0.12％等。更优选地，羟基的含量小于或等于0.1％可以设置为0.1％、0.08％、0.06％、0.04％、0.02％等。
具体到本发明的一些实施例中，包覆层120的厚度小于或等于25μm，举例来说可以为25μm、23μm、21μm、19μm、17μm等。如此，可以保证医用植入器件100具有良好的显影性能的前提下，减少医用植入器件100的厚度，从而可以降低医用植入器件100对患者造成的刺激程度。优选地，包覆层120的厚度为小于或等于15μm，举例来说，可以为15μm、14μm、13μm、12μm、11μm等；更优选地，包覆层120的厚度为小于等于10μm，举例来说，可以为10μm、9μm、8μm、7μm等；甚至更优选地，包覆层120的厚度为小于等于6μm，举例来说，可以为6μm、5μm、4μm等；且特别优选地，包覆层120的厚度为小于等于3μm，举例来说，可以为3μm、2μm、1μm等。
在本发明的一些实施例中，如图4所示，医用植入器件100还包括：通过金属键结合的方式沉积于金属基体110与包覆层120之间的至少一层增强层130。需要说明的是，当增强层130的数目为多个时，相邻两个增强层130之间可通过金属键或其他类型化学键结合的方式进行沉积的。增强层130用于增大金属基体110与包覆层120之间的结合强度，可有效防止包覆层120开裂甚至脱落。当然了，在应用时，增强层130也可以通过其他化学键(例如共价键)的方式沉积于金属基体110与包覆层120之间，其中增强层130的材质可以与通过金属键结合的方式沉积于金属基体110与包覆层120之间的增强层130的材质相同也可以不同。
需要说明的是，本发明实施例不对增强层130的数目进行具体限制，例如可以设置为1个、2个、3个等。
作为一种示例，增强层130的总厚度小于包覆层120的厚度。可以理解的是，当增强层130在金属基体110上沉积多层时，此处增强层130的总厚度是指每层增强层130的厚度之和；当增强层130在金属基体110上沉积一层时，此处增强层130的总厚度是指该层增强层130的厚度。具体到本发明的一些实施例中，增强层130的厚度小于500nm，例如可设置为500nm、450nm、400nm、350nm等。如此，可以保证能有效提高金属基体110与包覆层120之间的结合强度的前提下，减少医用植入器件100的厚度，从而可以降低医用植入器件100对患者造成的刺激程度。优选地，增强层130的厚度为小于或等于300nm，举例来说，可以为300nm、280nm、260nm、240nm、220nm等；更优选地，增强层130的厚度为小于等于100nm，举例来说，可以为100nm、95nm、90nm、85nm等；甚至更优选地，增强层130的厚度为5nm-80nm，举例来说，可以为80nm、75nm、60nm、55nm、50nm、45nm、40nm、35nm、30nm、25nm、20m、15nm、10nm、5nm等。
具体到本发明的一些实施例中，增强层130的材质选自金属单质、金属合金、金属氧化物和金属氮化物中的至少一种。举例来说，金属单质可为Ir、Pt、Ru、Ta、W或Au；金属氧化物包括HfO2、TiO2、Ta2O5、ZnO、ZrO2、MgO、SrTiOx、La2O3、CeO2中的至少一种；金属氮化物包括TiN、TaNx中的至少一种；金属合金可以为NiTi或/和铂基含贵金属的二元合金，其中铂基含贵金属的二元合金可包括PtIr、PtPd和PtRh中的至少一种。当然了，增强层130的材质也可与包覆层120的材质相同。
基于增强层130的材质选自金属单质、金属合金、金属氧化物和金属氮化物中的前提下，在本发明一些实施例中，增强层130中含有羟基。羟基作为一种活性氧可以与增强层130的金属发生还原反应和络合反应，使增强层130中的金属活化的离子状态，促使相邻的两个增强层130之间、最内层增强层130与金属基体110之间以及最外层增强层130与包覆层120之间形成更稳定的金属键，进而可以提高相邻的两个增强层130之间、最内层增强层130与金属基体110之间以及最外层增强层130与包覆层120之间的结合强度。
可选地，羟基的质量分数小于或等于0.5％，举例来说，可以设置为0.5％、0.4％、0.3％等。如此，在保证能有效提高相邻的两个增强层130之间、最内层增强层130与金属基体110之间以及最外层增强层130与包覆层120之间的结合强度的前提下，可避免羟基的加入量过多，进而可降低医用植入器件100的制备成本。优选地，羟基的含量小于或等于0.2％可以设置为0.2％、0.18％、0.16％、0.14％、0.12％等。更优选地，羟基的含量小于或等于0.1％可以设置为0.1％、0.08％、0.06％、0.04％、0.02％等。
如图5所示，在本发明的一些实施例中，医用植入器件100的外壁上具有载药槽100a。载药槽100a用于储放药物，例如治疗心脑血管疾病药物、肿瘤疾病药物、肠道疾病治疗药物、尿道疾病治疗药物等，包含但不限于紫杉醇(Paclitaxel)、多烯紫杉醇(Docetaxel)、阿司匹林铜(Copper aspirinate)、他克莫司(Tacrolimus)、羟基喜树碱(Hydroxy camptothecin)、长春花碱(Vinblastine)、阿霉素(Doxorubicin)、雷帕霉素(Rapamycin)和雷帕霉素衍生物中的至少一种。当然了，也可以在包覆层120的外部包裹至少一层药物活性层。
具体到本发明的一些实施例中，金属基体110上设置有凹槽，且包覆层120中覆设在凹槽的部分向凹槽的槽底凹陷(参见图6)，以形成载药槽100a。如此，可以在包覆层120的厚度不大的情况下，保证载药槽100a具有一定的深度。需要说明的是，如图7所示，当金属基体110与包覆层120之间设置有增强层120时，包覆层120和增强层130中覆设在凹槽的部分向凹槽的槽底凹陷，以形成载药槽100a。
综上所述，本发明实施例所提供的医用植入器件100，可作为医用植入支架，例如血管支架，既可有效去除、隔离或避免镍、钴致敏致癌元素的溶出，提高医用植入支架的生物相容性，扩大了医用植入支架的适用人群范围，也可解决医用植入支架表面出现裂纹的问题，保证了金属基体110与高密度金属层(即包覆层120)之间具有较好的结合力，也可提高医用植入支架的显影性，给医生操作和临床实施带来便利。
本发明另一实施例还提供了一种上述所述的医用植入器件的制备方法，如图8所示，该制备方法：
步骤S100、形成金属基体110；
步骤S200、以金属键结合的方式在金属基体110上沉积包覆层120，其中包覆层120为无镍无钴金属层。
如上所述的医用植入器件的制备方法，在金属基体110上设置包覆层120可以阻隔金属基体110内的镍、钴等致敏致癌元素的溶出，再加上包覆层120本身是无镍无钴金属层，使得医用植入器件100整体不会存在镍、钴溶出的问题，保证医用植入器件100的生物安全性，进而可以提高医用植入器件100的生物相容性。另外，将包覆层120沉积在金属基体110上，可有效防止包覆层120的开裂甚至脱落，举例来说，当上述所述的医用植入器件用作血管支架时，待血管支架压握及极限扩张(至少30％的冷变形量)后，包覆层120无开裂或脱落情况的出现，这不仅可以全方位避免金属基体110内的镍、钴等致敏致癌元素的溶出，而且也可以提高医用植入器件100整体在患者体内的耐腐蚀性，进而可以避免对患者的身体健康产生不良的后果，同样以血管支架为例，若包覆层120脱落的话，会导致血栓死亡等严重事故的发生。需要说明的是，若直接将金属基体110设置成无镍无钴金属基体的话，需要历经成分优化设计、实验验证、铸锭熔炼、固溶热处理、锻造、轧制、退火、管坯加工、管材拉拔及去应力退火等一系列工序，使得整个流程工序多、周期长、投入大以及风险高，而本发明实施提供的以沉积的方式在金属基体110上设置无镍无钴的包覆层120，相当于对金属基体110的表面进行改进，则无需历经上述多个工序，可简化医用植入器件100的加工工序，缩短医用植入器件100的加工周期，降低医用植入器件100的加工成本。
对于步骤S100而言，可具体为，对目标件进行切割，以得到金属基体110。当医用植入器件100用作为血管支架时，切割后的目标件可以为可径向收缩或径向扩张的镂空管状结构。当然了，也可采用3D打印方法形成金属基体110。
在应用时，对目标件进行切割之后，可以对金属基体110进行酸洗、热处理、抛光等一系列处理。另外，当沉积包覆层120之前，可以对金属基体110依次进行预处理、脱脂、酸洗、浸蚀活化等处理。
对于步骤S200而言，沉积的方式可以为物理气相沉积、热喷涂、脉冲激光薄膜沉积、磁控溅射沉积、蒸发镀、离子镀、化学镀、电化学镀、化学气相沉积、阳极氧化、离子注入与沉积、辉光放电等离子体处理等物理或化学的表面改性方法，也可以是一种或多种表面改性方法的组合。
在应用时，为了使包覆层120中的金属处于活化的离子状态，进而促使包覆层120与金属基体110之间形成更稳定的金属键，可以在包覆层120中加入羟基，对此，可以采用溶液镀膜方法在金属基体110上沉积包覆层120，例如物理气相沉积、离子镀、化学镀、电化学镀等沉积方式。
在一些发明实施例中，在实施步骤S200之前，该制备方法还包括:步骤S300、以金属键结合的方式在金属基体110上沉积至少一层增强层13。需要说明的是，当增强层130的数目为多个时，相邻两个增强层130之间也是通过金属键或其他类型化学键结合的方式进行沉积的。增强层130用于增大金属基体110与包覆层120之间的结合强度，可有效防止包覆层120开裂甚至脱落。
其中，沉积的方式可以为物理气相沉积、热喷涂、脉冲激光薄膜沉积、磁控溅射沉积、蒸发镀、离子镀、化学镀、电化学镀、化学气相沉积、阳极氧化、离子注入与沉积、辉光放电等离子体处理等物理或化学的表面改性方法，也可以是一种或多种表面改性方法的组合。
在应用时，为了使增强层130中的金属处于活化的离子状态，进而促使相邻的两个增强层130之间、最内层增强层130与金属基体110之间以及最外层增强层130与包覆层120之间形成更稳定的金属键，可以在增强层130中加入羟基，对此，可以采用溶液镀膜方法在金属基体110上沉积增强层130，例如物理气相沉积、离子镀、化学镀、电化学镀等沉积方式。
在一些发明实施例中，在实施步骤S200之前，该制备方法还包括:步骤S400、在金属基体110上开设凹槽，以使待包覆层120设置在金属基体110之后，在包覆层120的外部形成有载药槽100a。
其中，载药槽100a用于储放药物，例如治疗心脑血管疾病药物、肿瘤疾病药物、肠道疾病治疗药物、尿道疾病治疗药物等，包含但不限于紫杉醇(Paclitaxel)、多烯紫杉醇(Docetaxel)、阿司匹林铜(Copper aspirinate)、他克莫司(Tacrolimus)、羟基喜树碱(Hydroxy camptothecin)、长春花碱(Vinblastine)、阿霉素(Doxorubicin)、雷帕霉素(Rapamycin)和雷帕霉素衍生物中的至少一种。当然了，也可以在包覆层120的外部包覆至少一层药物活性层。
本发明另一实施例还提供了一种血管支架的制备方法，如图9所示，该制备方法：
步骤S100、将金属管材切割形成具有支杆的支架基体；
步骤S200、以金属键结合的方式在支架基体上沉积包覆层，其中包覆层为无镍无钴金属层。
作为一种示例，支杆可以为波状杆。
如上所述的血管支架的制备方法，在支架基体上设置包覆层可以阻隔支架基体内的镍、钴等致敏致癌元素的溶出，再加上包覆层本身是无镍无钴金属层，使得血管支架整体不会存在镍、钴溶出的问题，保证血管支架的生物安全性，进而可以提高血管支架的生物相容性。另外，将包覆层沉积在支架基体上，可有效防止包覆层的开裂甚至脱落，待血管支架压握及极限扩张(至少30％的冷变形量)后，包覆层无开裂或脱落情况的出现，这不仅可以全方位避免支架基体内的镍、钴等致敏致癌元素的溶出，而且也可以提高血管支架整体在患者体内的耐腐蚀性，进而可以避免对患者的身体健康产生不良的后果，若包覆层脱落的话，会导致血栓死亡等严重事故的发生。需要说明的是，若直接将金属基体110设置成无镍无钴金属基体的话，需要历经成分优化设计、实验验证、铸锭熔炼、固溶热处理、锻造、轧制、退火、管坯加工、管材拉拔及去应力退火等一系列工序，使得整个流程工序多、周期长、投入大以及风险高，而本发明实施提供的以沉积的方式在金属基体110上设置无镍无钴的包覆层120，相当于对金属基体110的表面进行改进，则无需历经上述多个工序，可简化医用植入器件100的加工工序，缩短医用植入器件100的加工周期，降低医用植入器件100的加工成本。
对于步骤S100而言，对金属管材进行切割之后，可以对支架基体进行酸洗、热处理、抛光等一系列处理。另外，当沉积包覆层之前，可以对支架基体依次进行预处理、脱脂、酸洗、浸蚀活化等处理。
对于步骤S200而言，沉积的方式可以为物理气相沉积、热喷涂、脉冲激光薄膜沉积、磁控溅射沉积、蒸发镀、离子镀、化学镀、电化学镀、化学气相沉积、阳极氧化、离子注入与沉积、辉光放电等离子体处理等物理或化学的表面改性方法，也可以是一种或多种表面改性方法的组合。
在应用时，为了使包覆层中的金属处于活化的离子状态，进而促使包覆层与支架基体之间形成更稳定的金属键，可以在包覆层中加入羟基，对此，可以采用溶液镀膜方法在支架基体上沉积包覆层，例如物理气相沉积、离子镀、化学镀、电化学镀等沉积方式。
在一些发明实施例中，在实施步骤S200之前，该制备方法还包括:步骤S300、以金属键结合的方式在支架基体上沉积至少一层增强层13。需要说明的是，当增强层的数目为多个时，相邻两个增强层之间也是通过金属键或其他类型化学键结合的方式进行沉积的。增强层用于增大支架基体与包覆层之间的结合强度，可有效防止包覆层开裂甚至脱落。
其中，沉积的方式可以为物理气相沉积、热喷涂、脉冲激光薄膜沉积、磁控溅射沉积、蒸发镀、离子镀、化学镀、电化学镀、化学气相沉积、阳极氧化、离子注入与沉积、辉光放电等离子体处理等物理或化学的表面改性方法，也可以是一种或多种表面改性方法的组合。
在应用时，为了使增强层中的金属处于活化的离子状态，进而促使相邻的两个增强层之间、最内层增强层与支架基体之间以及最外层增强层与包覆层之间形成更稳定的金属键，可以在增强层中加入羟基，对此，可以采用溶液镀膜方法在支架基体上沉积增强层，例如物理气相沉积、离子镀、化学镀、电化学镀等沉积方式。
在一些发明实施例中，在实施步骤S200之前，该制备方法还包括:步骤S400、在支架基体上开设凹槽，以使待包覆层设置在支架基体之后，在包覆层的外部形成有载药槽。
其中，载药槽用于储放药物，例如治疗心脑血管疾病药物、肿瘤疾病药物、肠道疾病治疗药物、尿道疾病治疗药物等，包含但不限于紫杉醇(Paclitaxel)、多烯紫杉醇(Docetaxel)、阿司匹林铜(Copper aspirinate)、他克莫司(Tacrolimus)、羟基喜树碱(Hydroxy camptothecin)、长春花碱(Vinblastine)、阿霉素(Doxorubicin)、雷帕霉素(Rapamycin)和雷帕霉素衍生物中的至少一种。当然了，也可以在包覆层的外部包覆至少一层药物活性层。
以下将通过具体实施例进一步地描述本发明。其中，在以下具体实施例中，以血管支架为例。
其中，由于血管支架极限扩张过程中应力集中最大的点为血管支架极限扩张后包覆层120最易出现裂纹或包覆层120脱落的部位，即图2中方框所示出的血管支架的加强环部位。因此，加强环部位极限扩张后包覆层120是否出现开裂或脱落主要与包覆层120与金属基体110之间的结合强度(即结合力)有关。可利用高分辨率扫描电镜SEM直观观察法确认血管支架极限扩张后加强环部位的包覆层120是否有裂纹或脱落的情况发生。除此之外，还需依据YYT0695-2008小型植入器械腐蚀敏感性的循环动电位极化标准测试方法(ASTMF2129-06)对血管支架进行耐腐蚀测试。需要说明的是，若加强环部位在极限扩后存在高分辨率扫描电镜SEM不易直观发现的非常细小的微裂纹的话，说明包覆层120与金属基体110之间由于存在不同的电势电位差而形成原电池反应，当耐腐蚀测试的循环动电位极化曲线上会出现明显拐点时代表有击穿电位，即发生了点蚀现象。考虑到血管支架作为三类医用植入器件100，必须具有优异的耐腐蚀性能，要求击穿电位≥600mV。需要说明的是，扫描电镜及耐腐蚀测试属于非破坏性测试，除了这两种方法，当然还可以采用一种破坏性测试，即依据国标JB/T8554-1997测量涂层结合力的划痕试验方法划测试包覆层120与金属基体110之间的结合力。
另外，可采用如下方式实现血管支架极限扩张：按照标准的医疗器械植入流程，首先将血管支架先压握到球囊上，在37℃的PBS(磷酸缓冲盐溶液，phosphate buffersaline)溶液中模拟人体穿越三次后再用充盈器扩至血管支架的名义尺寸，再继续增大压力直至到达血管支架的极限后扩尺寸。本发明实施例在此基础上，在扩至血管支架极限后扩张尺寸后再进一步用后扩球囊继续对血管支架进行后扩直到血管支架的支撑杆被拉直，血管支架实际后扩极限尺寸比规定极限尺寸还要大约25％，在此极限条件下能够验证本发明的有效性。
实施例1
本实施例提供了一种血管支架，其中，血管支架的金属基体110和包覆层120的材质和厚度如表1所示。该血管支架通过如下方式制备获取：切割镁合金管状件以得到金属基体110，然后再对金属基体110依次进行酸洗、热处理和抛光，最后通过电化学镀的方式在金属基体110上沉积一层1μm厚的PtIr高密度金属层(即包覆层120)，具体地该电沉积过程包含液相传质、电化学反应及电结晶。其中，在电化学镀之前，需对金属基体110进行预处理、脱脂、酸洗、浸蚀活化等处理，且包覆层120所选自的溶液中还包含能够在金属界面间形成稳定金属键以保证良好结合力的极性基团羟基。
经检测，血管支架在极限扩张后自身加强环部位的包覆层120没有出现裂纹脱落及开裂，击穿电位≥600mV使得耐腐蚀测试满足要求，且经划痕测试验证包覆层120没有发生起皮或脱落的现象。
表1
血管支架结构组成 金属基体 包覆层
合金种类 镁合金 PtIr
厚度 / 1μm
实施例2-实施例7
实施例2至实施例7均提供了一种血管支架，每个血管支架的结构及其材质的选取种类和厚度详见表2。
表2
Figure GDA0002758366800000171
Figure GDA0002758366800000181
经检测，实施例2至实施例7所提供的血管支架均在极限扩张后自身加强环部位的包覆层120没有出现裂纹脱落及开裂，证明了该血管支架具有较优的结合强度，击穿电位≥600mV使得耐腐蚀测试满足要求，且经划痕测试验证包覆层120没有发生起皮或脱落的现象。其中，实施例2至实施例7所提供的血管支架的加强环部位扩张之前的结构如图10(a)所示。
实施例8
本实施例提供了一种带有载药槽100a的血管支架，其中，血管支架的金属基体110和包覆层120的材质和厚度如表3所示。
表3
血管支架结构组成 金属基体 增强层 包覆层
合金种类 钴基合金 HfO<sub>2</sub> Au
厚度 / 20nm 1μm
从图11(a)至图11(b)可以看出，对于开设有载药槽100a的血管支架来说，本发明所提供的血管支架结构也同样适用，载药槽100a能够贯穿金属基体110的支撑杆110b的直线部分(即图5中的标黑区域)且血管支架极限扩张该部分所对应的包覆层120无裂纹脱落及开裂现象发生(参见图11(a))，且加强环部位上的包覆层120也无裂纹脱落及开裂现象发生(参见图11(b))，击穿电位≥600mV使得耐腐蚀测试满足要求，且划痕测试验证包覆层120没有发生起皮或脱落的现象。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (13)

1.一种医用植入器件，其特征在于，所述医用植入器件（100）包括：金属基体（110）和包覆层（120）；
所述包覆层（120）为无镍无钴金属层并通过金属键结合的方式沉积在所述金属基体（110）上，其中所述包覆层（120）的材质选自金属单质和金属合金中的至少一种；
所述医用植入器件（100）还包括：通过金属键结合的方式沉积于所述金属基体（110）与所述包覆层（120）之间的至少一层增强层（130）, 所述增强层（130）的材质选自金属单质、金属合金中的至少一种；
所述包覆层（120）或/和所述增强层（130）中含有羟基。
2.根据权利要求1所述的医用植入器件，其特征在于，所述包覆层（120）的密度大于所述金属基体（110）的密度。
3.根据权利要求1所述的医用植入器件，其特征在于，所述包覆层（120）的厚度小于或等于25µm。
4.根据权利要求1所述的医用植入器件，其特征在于，
所述金属单质为Ir、Pt、Ru、Ta、W或Au；
所述金属合金包括PtIr、PtPd和PtRh中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的医用植入器件，其特征在于，所述增强层（130）的总厚度小于500nm。
6.根据权利要求1所述的医用植入器件，其特征在于，所述羟基的质量分数小于或等于0.5%。
7.一种权利要求1-6任一项所述的医用植入器件的制备方法，其特征在于，所述制备方法：
形成金属基体（110）；
以金属键结合的方式在所述金属基体（110）上沉积至少一层增强层（130）；
以金属键结合的方式在所述金属基体（110）上沉积包覆层（120），其中所述包覆层（120）为无镍无钴金属层。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述形成金属基体（110），包括：对目标件进行切割，以得到所述金属基体（110）。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述包覆层（120）或/和所述增强层（130）的沉积方式包括物理气相沉积、热喷涂、脉冲激光薄膜沉积、磁控溅射沉积、蒸发镀、离子镀、化学镀、电化学镀、化学气相沉积、阳极氧化、离子注入与沉积和辉光放电等离子体处理中的至少一种。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在以金属键结合的方式在所述金属基体（110）上沉积包覆层（120）之前，所述制备方法还包括：
在所述金属基体（110）上开设凹槽。
11.一种血管支架的制备方法，其特征在于，所述血管支架为权利要求1至6任一项所述的医用植入器件，所述制备方法包括：
将金属管材切割形成具有支杆的支架基体；
以金属键结合的方式在所述支架基体上沉积包覆层，其中所述包覆层为无镍无钴金属层。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，在以金属键结合的方式在所述支架基体上沉积包覆层之前，所述制备方法还包括：以金属键结合的方式在所述支架基体上沉积至少一层增强层。
13.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，在以金属键结合的方式在所述支架基体上沉积包覆层之前，所述制备方法还包括：在所述支架基体上开设凹槽。
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