CN112094177B - 一种丁香酚二聚体b的制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物领域，具体涉及一种丁香酚二聚体B的制备方法及应用，该方法包括：将丁香酚与氧化剂、酸和醇溶剂进行混合，使得丁香酚在醇溶剂中，在酸和氧化剂作用下发生氧化降解反应，得到丁香酚二聚体B；所述丁香酚二聚体B的结构如下式所示：
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE001
。本发明提供了一种丁香酚二聚体B的制备方法，该制备方法通过在醇溶剂中加入丁香酚、酸、氧化剂，使得丁香酚发生氧化降解反应，生成丁香酚二聚体B，该制备方法原料易得、操作简单，制备出的丁香酚二聚体B对丁香酚药品的研究和质量控制均具有重要意义。

Description

一种丁香酚二聚体B的制备方法及应用
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种丁香酚二聚体B的制备方法及应用。
背景技术
丁香酚具有抗菌、降血压和健胃的作用，被广泛应用于医药领域，而在丁香酚内会存在丁香酚二聚体B，该物质的存在不仅会影响丁香酚药物的纯度，还会带来非治疗的毒副作用，影响药品的质量控制，增加用药患者的用药风险。目前丁香酚二聚体B在欧洲药典的丁香酚质量标准中定义为“未知杂质”，同时，未检索到该物质的制备方法，市场上也未见此化合物上市销售，这使得涉及到丁香酚的药品在遇到这种物质时，无法继续进行定性和定量研究，因此确定一种丁香酚二聚体B的制备方法，对有效控制丁香酚的药物成分和保证药物安全性具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种丁香酚二聚体B的制备方法及应用，对于丁香酚药品的研究和有效控制丁香酚药品的质量具有重要意义。
第一方面，本发明提供了一种丁香酚二聚体B的制备方法，包括：
将丁香酚与氧化剂、酸和醇溶剂进行混合，使得丁香酚在醇溶剂中，在酸和氧化剂作用下发生氧化降解反应，得到丁香酚二聚体B；
所述丁香酚二聚体B的结构如下式所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
本发明提供的丁香酚二聚体B的制备方法，以丁香酚为反应原料，将丁香酚与氧化剂、酸和醇溶剂进行混合，使得丁香酚在醇溶剂中，在酸和氧化剂作用下发生氧化降解反应，生成丁香酚二聚体B，该物质的化学名称为2-甲氧基-6-[2’-甲氧基-4’-(烯丙基)苯氧基]-4-(烯丙基)苯酚，相对应的英文名称为2-Methoxy-6-[2’-methoxy-4’-(prop-2-enyl)phenoxy]-4-(prop-2-enyl)phenol，化学式为C20H22O4，分子量为326.39。本发明提供的制备方法原料易得、操作简单，该化合物的制备对丁香酚药品的研究和质量控制均具有重要意义。
第二方面，本发明提供了如第一方面所述的丁香酚二聚体B的制备方法制备出的丁香酚二聚体B在丁香酚相关物质研究、检测中的应用。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的丁香酚二聚体B的核磁共振氢谱谱图；
图2为本发明实施例1制备的丁香酚二聚体B的核磁共振碳谱谱图；
图3为本发明实施例1制备的丁香酚二聚体B的质谱谱图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
第一方面，本发明实施例提供了一种丁香酚二聚体B的制备方法，包括：
将丁香酚与氧化剂、酸和醇溶剂进行混合，使得丁香酚在醇溶剂中，在酸和氧化剂作用下发生氧化降解反应，得到丁香酚二聚体B；
所述丁香酚二聚体B的结构如下式所示：
Figure 450939DEST_PATH_IMAGE001
。
本实施例中提供的丁香酚二聚体B的制备方法，以丁香酚为反应原料，将丁香酚与氧化剂、酸和醇溶剂进行混合，使得丁香酚在醇溶剂中，在酸和氧化剂的作用下发生氧化降解反应，得到丁香酚二聚体B，该制备方法反应原料易得、操作简单、对设备要求不高，该制备方法的确定对丁香酚药品的研究和质量控制均具有重要意义。
具体的，本实施例中提及的丁香酚来源于天然的丁香油或丁香罗勒油。
进一步的，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种。需要说明的是，与甲醇、乙醇、异丙醇具有相似化学活泼性的醇溶剂均可以作为本发明的反应溶剂，在本实施例中选用甲醇、乙醇和异丙醇可以保证反应更为顺利进行，但醇溶剂不限于甲醇、乙醇、异丙醇。
具体的，醇溶剂体积与所述丁香酚质量的比例为1mL/g-10mL/g，例如，醇溶剂体积与丁香酚质量的比例可以为1mL/g、3mL/g、5mL/g、7mL/g、9mL/g、10mL/g。醇溶剂作为反应溶剂，用于溶解反应物质，若醇溶剂的添加量较大，则反应物质浓度过低，反应速率较慢，反应时间较长，对反应产物的收率造成影响。若醇溶剂的添加量过小，反应物质部分溶解，对反应产物的收率也会产生影响，在本实施例中，控制醇溶剂体积与丁香酚质量的比例为1mL/g-10mL/g，可以保证反应的顺利进行，且可以在较短的时间内完成反应。优选地，所述醇溶剂体积与所述丁香酚质量的比例为4mL/g。需要说明的是，在本实施例中醇溶剂体积与丁香酚质量的比例仅是具有较好的实验结果，而非只有在该比例范围内才可以发生反应。
进一步的，氧化剂选自三氯化铁、硝酸铈铵或硝酸银中的至少一种，在上述氧化剂的作用下，均可以使得丁香酚发生降解反应。氧化剂为三氯化铁时，推测机理如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
Figure DEST_PATH_IMAGE003
由上述反应原理可知，丁香酚在酸性条件下，在氧化剂作用下发生氧化降解反应，即丁香酚自由基反应，产生丁香酚自由基，丁香酚自由基会互变异构为丁香酚半醌自由基，进而丁香酚自由基和丁香酚半醌自由基会产生自由基二聚，生成丁香酚二聚体B。因此本申请中的氧化剂只要可以使得丁香酚在该氧化剂的作用下，分子键断裂产生自由基即可。
具体的，所述氧化剂与所述丁香酚的投料质量比为0.2~2，例如，氧化剂与丁香酚的投料质量比为0.2、0.4、0.7、0.9、1、1.3、1.5或2等。在上述氧化剂与丁香酚的投料摩尔比例下可以保证丁香酚反应完全，有利于目标产物的生成，且不会造成氧化剂的过多浪费。当然在不考虑目标产物的产率和氧化剂的使用成本等问题时，可以加入更少量或更大量的氧化剂，只要可以使得丁香酚二聚体B生成即可。优选的，氧化剂与丁香酚的投料质量比为0.5。
进一步地，当提供酸性条件的物质为盐酸时，盐酸的浓度为2mol/L-5mol/L，盐酸体积与丁香酚质量的比例为1mL/g-5mL/g。例如，盐酸的浓度为2mol/L、3mol/L、4mol/L、或5mol/L等，盐酸体积与丁香酚质量的比例可以为1mL/g、3mL/g、4mL/g或5mL/g等，在上述比例范围内均可以使得反应更为顺利的进行，产物的收率更高。优选地，盐酸体积与丁香酚质量的比例为2mL/g。
第二方面，本实施例提供了如第一方面所述的丁香酚二聚体B的制备方法制备出的丁香酚二聚体B在丁香酚有关物质研究、检测中的应用。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考，对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1
取丁香罗勒油（丁香酚含量为89.9%）50g，加入100mL的4mol/L盐酸溶液、200mL甲醇和25g三氯化铁进行搅拌反应24h，加入活性炭5g，搅拌30分钟，过滤，滤液加入300mL乙酸乙酯进行萃取，取乙酸乙酯层进行减压浓缩、柱层析分离纯化，得目标化合物。
实施例2
取丁香罗勒油（丁香酚含量为89.9%）50g，加入50mL的4mol/L盐酸水溶液、50mL甲醇和10g三氯化铁进行搅拌反应24h，加入活性炭5g，搅拌30分钟，过滤，滤液加入300mL乙酸乙酯进行萃取，取乙酸乙酯层进行减压浓缩、柱层析进行分离纯化，得目标化合物。
实施例3
取丁香罗勒油（丁香酚含量为89.9%）50g，加入250mL的4mol/L盐酸水溶液、500mL甲醇和100g硝酸铈铵进行搅拌反应24h，加入活性炭10g，搅拌30分钟，过滤，滤液加入300mL乙酸乙酯进行萃取，取乙酸乙酯层进行减压浓缩、柱层析进行分离纯化，得目标化合物。
实施例4
取丁香罗勒油（丁香酚含量为89.9%）50g，加入250mL的2mol/L盐酸水溶液、250mL甲醇和20g三氯化铁进行搅拌反应24h，加入活性炭10g，搅拌30分钟，过滤，滤液加入500mL乙酸乙酯进行萃取，去乙酸乙酯层进行减压，柱层析分离纯化，得目标化合物。
实施例5
取丁香罗勒油50g，加入50mL的3mol/L盐酸水溶液、50mL甲醇和20g三氯化铁进行搅拌反应24h，加入活性炭5g，搅拌30分钟，过滤，滤液加入200mL乙酸乙酯进行萃取，取乙酸乙酯层进行减压浓缩、柱层析进行分离纯化，得目标化合物。
化合物结构确证：
取实施例1中的目标化合物进行核磁共振氢谱检测：
测试仪器名称、型号及编号：600兆高分辨超导核磁共振谱仪，BRUKER-AVANCEⅢ-600。
测试条件：溶剂为MeOD，25℃测定。
图1示出了目标化合物的核磁共振氢谱图，表1为核磁共振氢谱数据及归属。其中，氢原子在结构中的编号请见下式所示（非系统命名，仅用于1H-NMR解析）：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
表1核磁共振氢谱数据及归属
Figure DEST_PATH_IMAGE005
进行核磁共振氢谱解析：
图1显示，低场有5个芳氢，高场氢积分个数为16，可对杂质2的1H谱进行归属：
δ3.21、3.39各为一组d峰，氢数均为2，归属为7位及7’位的亚甲基氢；
δ3.82、3.87各为一组s峰，氢数均为3，归属为10及10’位的甲氧基氢；
δ4.97-5.11为一组m峰，氢数为4，归属为9及9’位的末端不饱和亚甲基氢；
δ5.89、6.00各为一组ddt峰，氢数均为1，归属为8及8’位不饱和次甲基氢。
δ6.18-6.92均为芳香氢的峰，氢数为5，归属为苯环上的芳香氢。
对该目标化合物进行核磁共振碳谱检测：
测试仪器名称、型号及编号：600兆高分辨超导核磁共振谱仪，BRUKER-AVANCEⅢ-600。
测试条件：溶剂为MeOD，25℃测定。
图2示出了目标化合物的核磁共振碳谱图，表2为核磁共振碳谱数据及归属。其中，碳原子在结构中的编号请见下式所示（非系统命名，仅用于13C-NMR解析）：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
表2核磁共振碳谱数据以及归属
Figure DEST_PATH_IMAGE007
进行核磁共振碳谱（13C-NMR）解析：
13C-NMR谱显示有20组碳峰，对应结构中20个碳，根据DEPT图谱（图2）确定结构中有2个甲基碳CH3、4个仲碳CH2、7个叔碳CH、7个季碳。根据数据对图谱中碳峰归属如下：
δ39.43、39.46处碳峰归属为7及7’位仲碳；
δ55.11、55.35处碳峰归属为10及10’位甲氧基碳；
δ106.85、110.44、113.22处碳峰归属为苯环上的4、6、3’位季碳；
δ114.29、114.58处碳峰归属为9及9’位仲碳；
δ119.24、120.61、130.69、135.04、136.36处碳峰归属为苯环上的6’、5’、5、4’、2位的碳；
δ137.52、137.62处碳峰归属为8及8’位的不饱和叔碳；
δ144.07、145.21、148.27、150.67处碳峰归属为苯环上的1’、1、3、2’位的季碳。
对该目标化合物进行质谱检测：
测试仪器：质谱仪Thermo Q-Exactive。
电离方式：TOF-ES (+)。
得到如图3所示的质谱图，对图3所得的质谱测定数据进行解析：得到目标化合物在正离子模式下的质谱峰[M+Na]+ m/z=349.1422，其中目标化合物的分子式为C20H22O4。
表3质谱数据解析表
m/z 相对丰度(%) 碎片离子峰
349.1422 100.0 [M+Na]<sup>+</sup>
根据上述核磁共振氢谱结果、核磁共振碳谱结果和质谱结果，确定该目标化合物为丁香酚二聚体B。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种丁香酚二聚体B的制备方法，其特征在于，
将丁香酚与氧化剂、酸和醇溶剂进行混合，使得丁香酚在醇溶剂中，在酸和氧化剂作用下发生氧化降解反应，得到丁香酚二聚体B；
所述丁香酚二聚体B的结构如下式所示：
Figure 819241DEST_PATH_IMAGE001
；
其中，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种；
所述醇溶剂体积与所述丁香酚质量的比例为1mL/g-10mL/g；
所述氧化剂与所述丁香酚的投料质量比为0.2-2；
所述氧化剂选自三氯化铁、硝酸铈铵或硝酸银中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的丁香酚二聚体B的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂体积与所述丁香酚质量的比例为4mL/g。
3.根据权利要求1所述的丁香酚二聚体B的制备方法，其特征在于，所述氧化剂与所述丁香酚的投料质量比为0.5。
4.根据权利要求1-3任一项所述的丁香酚二聚体B的制备方法，其特征在于，所述酸为盐酸，盐酸的浓度为2mol/L-5mol/L；盐酸体积与丁香酚质量的比例为1mL/g-5mL/g。
5.根据权利要求4所述的丁香酚二聚体B的制备方法，其特征在于，盐酸体积与丁香酚质量的比例为2mL/g。
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