CN112057627A - 用于促进生成原卟啉ix的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

[问题]本发明的目的是阐明单独使用ALA类的ALA‑PDT耐药性感染的耐药机制，并由此提供对这些感染的新型治疗方法。[解决方案]本发明提供了在用于治疗感染的ALA‑PDT中促进生成原卟啉IX的药物组合物，其特征在于，它包括促进粪卟啉原III转化为原卟啉IX的物质。

Description

用于促进生成原卟啉IX的药物组合物
本申请是分案申请，其原申请的国际申请号PCT/JP2014/065813，国际申请日是2014年06月13日，中国国家申请号为201480034996.6，进入中国的日期为2015年12月18日，发明名称为“用于促进生成原卟啉IX的药物组合物”。
发明领域
本发明涉及在用于治疗感染的ALA-PDT中促进生成原卟啉IX的药物组合物。
背景技术
光动力疗法(PDT)是给受试者施用光敏剂并利用活性氧类(包括由光致激发产生的单线态氧)的细胞毒性的治疗方法。近年来PDT已经受到关注，这是由于它是非侵入性的治疗方法并且留下治疗疤痕的可能性较小这一事实。
另一方面，5-氨基乙酰丙酸类(本文中也称为“ALA类”)是包括在体内的天然氨基酸的类型，其广泛存在于动物或植物或真菌内。虽然ALA类本身不具备光敏性，但是原卟啉IX(以下也称为“PpIX”)已知为在410nm、510nm、545nm、580nm、630nm等具有峰的光敏剂，该原卟啉IX是由细胞中的血红素生物合成途径中的一系列酶的组所代谢活性化的形式。因此，已经提出5-氨基乙酰丙酸类-光动力疗法的研究(以下也称为“ALA-PDT”)，在该研究中对受试者进行ALA类和PDT的组合施用。
近来已经进行了采用ALA-PDT治疗感染的研究，并且作为不采用抗生素的感染治疗方法该研究已经受到关注(非专利文献1)。然而，本发明人发现在导致感染的致病微生物中，有一些表现出对使用单一ALA类的ALA-PDT的耐药性。特别是在铜绿假单胞菌中，发明人发现那些对使用单一ALA类的ALA-PDT显示耐药性的菌株包括多重耐药性的铜绿假单胞菌(MDRP)。换句话说，本发明人在用于治疗感染的ALA-PDT中提出了新的问题。然而，致病微生物对ALA-PDT表现出耐药性的机制迄今从未被阐明，而它一直是解决这个问题的瓶颈。
许多由MDRP感染的事件已经在医疗机构报道。据报道MDRP感染免疫力低下者(例如，由于使用免疫抑制剂或获得性免疫缺陷综合征(AIDS))、那些由于如长期住院治疗或手术已经耗尽体力者、上了年纪卧床不起者等，从而引起严重的症状，这已经是非常大的社会问题。
对于这些问题，组合使用两种或更多种抗生素，通过其协同和叠加效应来进行感染治疗的方法已被研究(非专利文献2)。此外，寻找对MDRP具有很强的抗菌活性的新的衍生物(如碳青霉烯类衍生物)的大量研究也在进行(专利文献1)。然而，治疗MDRP感染的有效方法尚未建立，且预防感染一直是主要的对策。
此外，即使未来对MDRP有效的抗生素或抗生素组合被开发，不可避免地预测到对这些试剂表现进一步的耐药性的铜绿假单胞菌的出现。基于上述理由，强烈需要并不仅仅依赖抗生素的用于治疗MDRP的新方法的开发。
现有技术文献
[专利文献1]：特开平平7-133277号公报
[非专利文献1]Chia-Fen Lee,Chi-Jui Lee,Chin-Tin Chen,Ching-TsanHuang,"d-Aminolaevulinic acid mediated photodynamic antimicrobialchemotherapy on Pseudomonas aeruginosa planktonic and biofilm cultures,"Journal of Photochemistry and Photobiology B:Biology.第75卷,第21-25页(2004)。
[非专利文献2]Yoko Oka,"Effect of combination use of antibioticsagainst multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa,"Japanese Journal ofChemotherapy,Japanese Society of Chemotherapy,2005年8月,53卷,8期,476-482页。
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的目的是阐明对使用单一ALA类的ALA-PDT表现出耐药性的感染的耐药机制，并提供对这些感染的新型治疗方法。
解决问题的方法
如上所述，本发明人首次发现有对使用单一ALA类的ALA-PDT表现出耐药性的感染。特别是发现对使用单一ALA类的ALA-PDT显示耐药性的感染包括多重耐药性的铜绿假单胞菌。换句话说，本发明人首次提出用于治疗感染的ALA-PDT中的极其重要的医疗和公共卫生问题。
本发明人对使用单一ALA类的ALA-PDT表现出耐药性的感染的耐药机制进行了大量的调查研究，以便解决上述问题。结果令人吃惊地发现，当ALA类被应用到导致这类感染的致病微生物时，大多数包含在上述微生物内的ALA类不转变成原卟啉IX(PpIX)(ALA-PDT的作用点)，并且代谢在其前体粪卟啉原III(CPIII)停止。换句话说，本发明人首次发现，这种现象事实上是一些感染对ALA-PDT表现耐药性的原因(见本文实施例1)。
接下来，基于上述认识，本发明人对促进从CPIII到PpIX的新陈代谢的物质进行了广泛的探索。结果，令人吃惊地发现，可以通过将向受试者施用给定的物质(如螯合剂、过氧化氢或抗坏血酸)与ALA-PDT相结合来促进从CPIII到的PpIX的转化，并且ALA-PDT也可以有效地应用于对使用单一ALA类的ALA-PDT表现出耐药性的感染，从而完成了本发明(见本文实施例2和3)。
换句话说，本发明涉及在用于治疗感染的ALA-PDT中用于促进生成原卟啉IX的药物组合物，其特征在于它包括促进粪卟啉原III转化为原卟啉IX的物质。
在这里，本发明的一个实施方案的特征在于，所述“促进粪卟啉原III转化为原卟啉IX的物质”选自螯合剂、过氧化氢和抗坏血酸组成的组。
此外，本发明的一个实施方案的特征在于，所述螯合剂选自氨基多羧酸螯合剂、羟基羧酸螯合剂、去铁胺、地拉罗司(Deferasirox)和去铁酮组成的组。
此外，本发明的一个实施方案的特征在于，所述氨基多羧酸螯合剂选自以下所组成的组：乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺二乙酸、羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、二羟乙基乙二胺四乙酸(DHEDDA)、次氮基三乙酸(NTA)、羟乙基亚氨基二乙酸(HIDA)、N-(2-羟乙基)亚氨基二乙酸、β-丙氨酸二乙酸、环已二胺四乙酸、次氮基三乙酸、亚氨基二乙酸、N-(2-羟乙基)亚氨基二乙酸、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、N-(2-羟乙基)乙二胺三乙酸、乙二醇双氨乙基醚四乙酸、谷氨酸二乙酸、天冬氨酸二乙酸、甲基甘氨酸二乙酸、亚氨基二琥珀酸、丝氨酸二乙酸、羟基亚氨基二琥珀酸、二羟基乙基甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和三亚乙基四胺-N，N，N'，N”，N”'，N”'-六乙酸，以及其药学上可接受的盐。
此外，本发明的一个实施方案的特征在于，所述羟基羧酸螯合剂选自以下所组成的组：苹果酸、柠檬酸、乙醇酸、葡糖酸、庚糖酸(heptonic acid)、酒石酸和乳酸，以及其药学上可接受的盐。
此外，本发明的一个实施方案的特征在于，所述感染治疗是对使用单一ALA类的ALA-PDT表现出耐药性的感染的治疗。
此外，本发明的一个实施方案的特征在于，所述感染是铜绿假单胞菌感染。
此外，本发明的一个实施方案的特征在于，所述铜绿假单胞菌感染是多重耐药性铜绿假单胞菌感染。
此外，本发明的一个实施方案的特征在于，所述多重耐药性铜绿假单胞菌感染是至少对氟喹诺酮类抗生素、碳青霉烯类抗生素和氨基糖苷类抗生素表现耐药性的铜绿假单胞菌感染。
本发明的另一个实施方案提供了在治疗受试者的感染的ALA-PDT中用于促进产生原卟啉IX的方法，其特征在于向受试者施用促进粪卟啉原III转化成原卟啉IX的治疗有效量的物质。
本发明的另一个实施方案提供了用于治疗铜绿假单胞菌感染的组合药(combination medicine)，所述铜绿假单胞菌感染对使用单一ALA类的ALA-PDT表现出耐药性，所述组合药包括按顺序或同时施用的(1)ALA类和(2)选自螯合剂、过氧化氢和抗坏血酸所组成的组的物质。
此外，本发明的一个实施方案的特征在于：在所述组合药中所述组合的方面是组合药物。
此外，本发明的一个实施方案的特征在于：在所述组合药中所述组合的方面是试剂盒。
本发明的另一个实施方案提供了用于治疗受试者的铜绿假单胞菌感染的方法，其特征在于按顺序或同时给受试者施用(1)ALA类和(2)选自螯合剂、过氧化氢和抗坏血酸所组成的组中的物质。
作为本发明上述一种或多种特征的任意组合的发明也包括在本发明的范围内。
发明效果
根据本发明，可以治疗对使用单一ALA类的ALA-PDT表现出耐药性的感染。根据本发明，尤其是将可以治疗MDRP感染，所述MDRP感染的有效的治疗方法迄今尚未发现。换句话说，本发明是医学科学中极其重要的发明。
因为根据本发明的感染治疗方法是具有与通过抗生素的感染治疗方法完全不同的机制的治疗方法，所以没有必要关心耐药菌的产生。换句话说，根据本发明的治疗方法，可以避免出现耐药菌的问题这一目前很大的社会问题。换句话说，本发明也是公众健康方面极为重要的发明。
此外，也可以组合使用根据本发明的感染治疗和通过抗生素的感染治疗。例如，可以通过在表现出严重症状和需要紧急治疗的感染患者中组合使用两种不同机制的治疗方法(即根据本发明的感染治疗和通过抗生素的感染治疗)来达到更好的治疗效果。
根据本发明，尤其是可以不管铜绿假单胞菌是否是MDRP而来进行铜绿假单胞菌感染的治疗。因此，当在医疗结构对患者的铜绿假单胞菌感染进行治疗时，不用确定致病菌是否是MDRP，可通过本发明治疗患者来避免患者体内MDRP的出现。此外，如果万一铜绿假单胞菌感染的致病菌是MDRP，可以预先防止症状变得更严重。
此外，大量报道了在免疫力低下者(例如，由于使用免疫抑制剂或获得性免疫缺陷综合征(AIDS))、那些由于如长期住院治疗或手术已经耗尽体力者、上了年纪卧床不起者等中，因MDRP感染而使症状变得更加严重。另一方面，由于ALA-PDT是非侵入性的治疗方法，所以也可以说其是用于上述免疫力低下受试者或体力低下患者的优选的治疗方法。此外，ALA类是在人体内高度安全的物质，并且相比于施用抗生素，更少的担忧药物过敏等。此外，向患者施用ALA类的方法可根据患者的病况或症状选择，诸如敷用、摄取等。换句话说，本发明碰巧提供了下述的治疗方法：该治疗方法特别适用于具有因MDRP感染而症状变得更加严重的高风险的患者。
附图说明
图1是在治疗之后比较下述两组之间的MDRP细菌的数目的曲线图：添加ALA和EDTA且对MDRP进行PDT的组(PDT组)，以及添加ALA和EDTA且不对MDRP进行PDT的组(非PDT组)。
具体实施方式
本文所用的ALA类指的是ALA或其衍生物，或其盐。
本文所用的ALA是指5-氨基乙酰丙酸。ALA也称为δ-氨基乙酰丙酸，并且是一种氨基酸。
由下式(I)表示的化合物可以作为ALA衍生物的例子。在式(I)中，R1表示氢原子或酰基，且R2表示氢原子、直链或支链烷基、环烷基、芳基或芳烷基。需要注意的是，在式(I)中，ALA对应于R1和R2是氢原子的情况。
[化学式1]
R1-NHCH2COCH2CH2COOR2 (I)
ALA类可以以式(I)的ALA或其衍生物的形式作为体内的活性成分，并且可以作为通过体内酶降解的前体药物(前体)进行施用。
在式(I)的R1中的酰基可包括具有1-8个碳原子的直链或支链烷酰基，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基，新戊酰基、己酰基、辛酰基和苄基羰基基团，以及可包括具有7-14个碳原子的芳酰基诸如苯甲酰基、1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
在式(I)的R2中的烷基可包括具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
在式(I)的R2中的环烷基可以包括具有3-8个碳原子的环烷基，其可以是饱和的或具有部分不饱和键，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环十二烷基、1-环己烯基基团。
在式(I)的R2中的芳基可以包括具有6-14个碳原子的芳基，例如苯基、萘基、蒽基和菲基基团。
式(I)的R2的芳烷基可以例举与以上芳基基团相同的基团作为芳基部分且可以例举与以上烷基基团相同的基团作为烷基部分，并且具体地可以包括具有7-15个碳原子的芳烷基，诸如苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、二苯甲基、三苯甲基、萘甲基和萘乙基基团。
优选的ALA衍生物包括以下化合物：其中R1是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等等的化合物。此外，优选的ALA衍生物还包括以下化合物：其中上述R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等的化合物。此外，优选的ALA衍生物还包括以下化合物：其中的上述R1和R2的组合是(甲酰基和甲基)、(乙酰基和甲基)、(丙酰基和甲基)、(丁酰基和甲基)、(甲酰基和乙基)、(乙酰基和乙基)、(丙酰基和乙基)和(丁酰基和乙基)等各组合的化合物。
在ALA类中，ALA的盐或其衍生物可以包括药学上可接受的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐等。所述酸加成盐可以通过例如各个无机酸盐和各个有机酸加成盐例证，所述各个无机酸盐诸如为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐和硫酸盐，所述各个有机酸加成盐诸如为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfate salt)、琥珀酸盐、草酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、乙醇酸盐、甲磺酸盐、丁酸盐、戊酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐和苹果酸盐。金属盐可以例举以下金属盐：诸如锂盐、钠盐和钾盐等各个碱金属盐，诸如镁盐和钙盐等各个碱土金属盐，以及诸如铝和锌等各个金属盐。铵盐可以通过烷基铵盐例证，诸如铵盐和四甲基铵盐。有机胺盐可以例举诸如三乙胺盐、哌啶盐、吗啉盐和甲苯胺盐等各个盐。需要注意的是，在使用时这些盐也可以用作溶液。
在上述ALA类中，最优选的是ALA和各种酯类(诸如ALA甲酯、ALA乙酯、ALA丙酯、ALA丁酯和ALA戊酯)，以及其盐酸盐、磷酸盐和硫酸盐。尤其是ALA盐酸盐和ALA磷酸盐可作为特别优选的例子。
上述ALA类可以通过例如熟知的方法(诸如化学合成、通过微生物生产、和通过酶生产)进行生产。此外，上述ALA也可以形成水合物或溶剂化物，并且ALA类可以单独使用或以两种以上的适当组合使用。
当要将上述ALA类制备成水性溶液时，必须注意为了防止ALA类降解，水性溶液将不能成为碱性。在它变成碱性的情况下，可通过除去氧气来防止降解。
本文所用的ALA-PDT是指使用ALA类的光动力疗法(PDT)，最典型的是使用ALA的PDT。
上述ALA-PDT是用于感染的治疗药物的方法，其利用以下事实：当进行PDT(其施用对光起反应的化合物并辐射光以治疗目标部位)时，施用本身不具有光敏化效应的ALA，允许经由色素生物合成途径诱导的PpIX在感染的致病微生物中积累，在该微生物中积累的PpIX被激发以使周围的氧分子光致激发，并且结果产生的单线态氧具有细胞毒性效应，这是由于其强烈的氧化能力。所述用于激发上述PpIX的光的波长优选为400nm-700nm。
本文所使用的“促进粪卟啉原III转化为原卟啉IX的物质”尤其是指ALA体内代谢途径中直接或间接促进粪卟啉原III转化成原卟啉IX的物质。
本文所使用的“促进粪卟啉原III转化为原卟啉IX的物质”的例子可包括但不限于，螯合剂、过氧化氢和抗坏血酸。
本文所使用的螯合剂指的是通过拥有具有多个配位位点的配位体(多齿配位体)而结合(配合)金属离子的物质。
上述螯合剂的例子可包括氨基多羧酸螯合剂、芳香或脂肪族羧酸螯合剂、氨基酸螯合剂、醚羧酸螯合剂、膦酸螯合剂、羟基羧酸螯合剂、聚电解质(包括低聚物电解质)螯合剂、多元醇、含氮螯合剂如丁二酮肟、含硫螯合剂如巯基乙酸、去铁胺、地拉罗司、去铁酮等。
这些螯合剂的形式是任意的。如果是酸螯合剂，它可以是游离酸形式，或者可以是盐的形式，如钠盐、钾盐和铵盐。此外，这些可以是其酯衍生物形式，所述酯衍生物可进行水解。
虽然没有限制，但是氨基多羧酸螯合剂、羟基羧酸螯合剂、去铁胺、地拉罗司和/或去铁酮能够有利地用作本发明中的螯合剂。
氨基多羧酸螯合剂的实例可包括乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺二乙酸、羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、二羟乙基乙二胺四乙酸(DHEDDA)、次氮基三乙酸(NTA)、羟乙基亚氨基二乙酸(HIDA)、N-(2-羟乙基)亚氨基二乙酸、β-丙氨酸二乙酸、环已二胺四乙酸、次氮基三乙酸、亚氨基二乙酸、N-(2-羟乙基)亚氨基二乙酸、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、N-(2-羟乙基)乙二胺三乙酸、乙二醇双氨乙基醚四乙酸、谷氨酸二乙酸、天冬氨酸二乙酸、甲基甘氨酸二乙酸、亚氨基二琥珀酸、丝氨酸二乙酸、羟基亚氨基二琥珀酸、二羟基乙基甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和三亚乙基四胺-N，N，N'，N”，N”'，N”'-六乙酸，以及其盐和衍生物诸如酯。
羟基羧酸螯合剂的实例可包括苹果酸、柠檬酸、乙醇酸、葡糖酸、庚糖酸、酒石酸和乳酸，以及其盐和衍生物。
对于去铁胺，虽然尤其使用去铁胺甲磺酸盐是有利地，但是也可以使用其盐和衍生物。去铁胺甲磺酸盐有时也被称为得斯芬(desferal)。因为去铁胺甲磺酸盐已被批准用于体内施用(如通过注射施用)，它可以优选地用于本发明，例如当直接在体内施用螯合剂时。由于地拉罗司和去铁酮也被批准用于体内施用(如口服施用)，所以其可以有利地用于本发明，例如当直接在体内施用螯合剂时。
在本发明中，所述螯合剂可以由一种化合物组成，或两种以上的化合物可以组合使用。
本文所使用的“抗坏血酸”是包括抗坏血酸或其衍生物或它们的盐的概念，并且其也被称为维生素C。此外，尽管L-抗坏血酸是天然存在的形式，但由化学合成得到的任一L-抗坏血酸和D-抗坏血酸也可以有利地用于本发明中。
作为采用本发明的ALA-PDT的对象的疾病没有被具体限制，只要它是如细菌感染、真菌感染、病毒感染、寄生虫感染的感染即可，并且它尤其有利用于细菌感染。能够有利地使用采用本发明的药物组合物的ALA-PDT的细菌感染包括金黄色葡萄球菌感染或铜绿假单胞菌感染
本文所用的“使用单一ALA类的ALA-PDT”是指除了ALA类外，在ALA-PDT中没有使用对ALA-PDT的效果有影响的物质。
“对使用单一ALA类的ALA-PDT表现出耐药性”的感染是指即使当使用单一ALA类的ALA-PDT被应用于上述感染的致病病原体时，相比于在相同条件下除了没有进行PDT所完成的实验，细菌的数量几乎没有变化。例如，这可能意味着即使当使用单一ALA类的ALA-PDT(例如，波长410nm，50J/cm2)被应用于上述感染的致病病原体时，相比于在相同条件下除了没有进行PDT所完成的实验，10％或更多数量的细菌存活。
本文所用的多重耐药性铜绿假单胞菌(MDRP)是指至少对氟喹诺酮类抗生素(如环丙沙星和左氧氟沙星)、碳青霉烯类抗生素(如亚胺培南和美罗培南)和氨基糖苷类抗生素(例如阿米卡星)表现耐药性的铜绿假单胞菌。换句话说，对至少一种氟喹诺酮类抗生素、至少一种碳青霉烯类抗生素和至少一种氨基糖苷类抗生素表现出耐药性的铜绿假单胞菌包含于本发明中的“多重耐药性铜绿假单胞菌”。
通过例如确认受试铜绿假单胞菌的最小抑制浓度(MIC)分别是：阿米卡星≥32μg/ml、亚胺培南≥16μg/ml阿米卡星和环丙沙星≥4μg/ml，而可以对铜绿假单胞菌是MDRP进行确认。
当进行使用本发明的ALA-PDT时，可以在同时或不同的时间向受试者施用ALA和施用“促进粪卟啉原III转化为原卟啉IX的物质”。换句话说，可以首先向受试者施用ALA，然后施用“促进粪卟啉原III转化为原卟啉IX的物质”，或者反之亦然。
当进行使用本发明的ALA-PDT时，施用ALA类的方法可包括其中包含舌下施用的口服施用，包括输液的静脉注射，和通过例如泥敷剂、栓剂、以及可涂敷的溶液类型的经皮施用。在这些方法中，经皮或口服施用是优选的，就效率和便利性而言，可优选例举通过涂敷的经皮施用。在口服施用剂型中的治疗剂的剂型可以包括粉末、颗粒、片剂、胶囊、糖浆、悬浮液等，静脉注射剂型的治疗剂可以包括注射剂、点滴剂(infusions)等。此外，经皮施用形式中的治疗剂的剂型可包括溶液型、水溶性可溶解软膏型、乳膏型、可溶性胶状物型、喷雾型等。例如，通过可涂敷的溶液类型的经皮施用方法可具体包括的方法为使充分含有ALA类溶液的液体留置材料接触感染铜绿假单胞菌的皮肤，所述液体留置材料如为纱布或脱脂棉。ALA类的剂量可以是在受试微生物中累积的PpIX的量是对ALA-PDT有效的量时的量。ALA类的具体剂量，例如，如果口服施用，以ALA换算，每千克体重为1mg-1000mg，优选5mg-100mg，更优选10mg-30mg，进一步优选为15mg-25mg，并且如果通过可涂敷的溶液类型经皮施用，ALA类溶液的浓度以ALA换算为1％(按重量计算)-90％(按重量计算)，优选2％(按重量计算)-40％(按重量计算)，和更优选10％(按重量计算)-20％(按重量计算)。此外，当ALA类以溶液形式使用时，优选的是关注制备，使得水性溶液不会成为碱性，以防止ALA类的降解。在它变成碱性的情况下，可通过除去氧气来防止活性成分的降解。
当进行使用本发明的ALA-PDT时，施用“促进粪卟啉原III转化为原卟啉IX的物质”可以包括其中包含舌下施用的口服施用，包括输液的静脉注射，和通过例如泥敷剂、栓剂、以及可涂敷的溶液类型的经皮施用。施用螯合剂和抗坏血酸的方法可包括其中包含舌下施用的口服施用，包括输液的静脉注射，和通过例如泥敷剂、栓剂、以及可涂敷的溶液类型的经皮施用。施用过氧化氢的方法可包括其中包含输液的静脉注射，和通过例如泥敷剂、栓剂、以及可涂敷的溶液类型的经皮施用。在口服施用剂型中的治疗剂的剂型可以包括粉末、颗粒、片剂、胶囊、糖浆、悬浮液等，静脉注射剂型的治疗剂可以包括注射剂、点滴剂等。此外，经皮施用形式中的治疗剂的剂型可包括溶液型、水溶性可溶解软膏型、乳膏型、可溶性胶状物型、喷雾型等。例如，通过可涂敷的溶液类型的经皮施用方法可具体包括的方法为使充分含有“促进粪卟啉原III转化为原卟啉IX的物质”的液体留置材料接触感染铜绿假单胞菌的皮肤，所述液体留置材料如为纱布或脱脂棉。
当进行采用本发明的ALA-PDT时，施用ALA类的方法和施用“促进粪卟啉原III转化为原卟啉IX的物质”的方法可以是相同或不同的。例如，可以向受试者口服施用ALA类和经皮施用“促进粪卟啉原III转化为原卟啉IX的物质”。
根据本发明的治疗方法的受试者通常是人类，但也包括非人类的动物，如宠物动物、实验室动物和农场动物。此外，当不需要时，人类可从受试者中排除。
本文所用的“组合药”是指两种或更多种物质或组合物的组合的医药，其中它们组合的方面不受限制。
如本文所用的，(1)ALA类与(2)物质(选自螯合剂、过氧化氢和抗坏血酸所组成的组)的组合的方面是“组合药物”，是指作为根据本发明的组合药的一个实施方案，每种物质被配制在相同的组合物中，以便同时施用(1)和(2)。
如本文所用的，(1)ALA类与(2)物质(选自螯合剂、过氧化氢和抗坏血酸所组成的组)的组合的方面是“试剂盒”，是指作为根据本发明的组合药的一个实施方案，分开制备(1)和(2)。在此方面中，因为分开制备(1)和(2)，可以向受试者按顺序或同时施用(1)和(2)。
如本文所用的，“同时施用”(1)ALA类和(2)物质(选自螯合剂、过氧化氢和抗坏血酸所组成的组)包括如向受试者施用同时包括(1)和(2)的组合物，诸如当(1)和(2)的组合方面是组合药物时。此外，它也包括同时施用分开制备的(1)和(2)，诸如当(1)和(2)的组合方面是试剂盒时。
如本文所用的，“按顺序施用”(1)ALA类和(2)物质(选自螯合剂、过氧化氢和抗坏血酸所组成的组)包括如在不同的时间施用分开制备的(1)和(2)，诸如当(1)和(2)的组合方面是试剂盒时。
必要时可向根据本发明的药物组合物或组合药添加其它可选成分如其它药用成分、营养物和载体。例如，作为可选成分，可以添加用于制备药物的各种配合成分如药学上可接受的普通载体、粘合剂、稳定剂、溶剂、分散介质、膨胀剂、赋形剂、稀释剂、pH缓冲剂、崩解剂、增溶剂、助溶剂和等渗剂，如可以添加结晶纤维素、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物和动物脂肪、油、树胶(gum)和聚亚烷基二醇。
当利用本发明治疗感染时，可组合使用公知的抗生素。由于公知抗生素的抗菌作用和本发明治疗感染作用的机理被认为是根本不同的，因此可以预期有叠加作用或在某些情况下有协同作用。
本文所用的术语，除了那些特别定义的术语之外，都被用于描述具体实施方案，并且不意旨于限制本发明。
此外，如本文所用的术语“包括”，除非内容明确指示另外的理解，指的是所描述项目(如组分、步骤、要素和数字)的存在，并且不排除其它项目(如组分、步骤、要素和数字)的存在。
除非另有定义，否则本文使用的所有术语(包括技术和科学术语)具有与本发明所属技术领域中的技术人员广泛理解的相同含义。本文所使用的术语，除非另有明确定义，应被解释为具有与本文和相关技术领域中的含义一致的含义，并且不应当被解释为具有理想化或过于形式化的含义。
现在参照实施例将对本发明进一步详细地进行说明。然而，本发明可以通过各种方面来体现，且不应被解释为限于本文所描述的实施例。
实施例
实施例1
将多重耐药性铜绿假单胞菌(MDRP：ATCC BAA-2110)置于胰酪大豆胨液体培养基(tryptic soy broth medium)(TBS：来自DIFCO)中，并且在37℃下培养24小时。利用吸收光度计，将含有培养的MDRP的TBS培养基调节至1×109CFU(菌落形成单位)/ml。在12孔板中，分别制备和培养以下溶液(1)-(3)。(1)：含有调节至1×10 9CFU/ml的MDRP的TBS培养基；(2)：(1)和添加至最终浓度为0.5mg/ml的ALA的溶液，以及(3)：(1)和添加至最终浓度为0.5mg/ml的ALA以及添加至最终浓度为400mg/ml的EDTA的溶液。在开始培养后4小时将溶液收集并以每1g团状(pelleted)细菌悬浮于0.25ml PBS的方式进行悬浮。在0.2ml的悬浮液中添加0.01ml 50％的乙酸和0.9ml的DMF/IPA(100：1)，涡旋，并通过离心(14,000rpm，5min，4℃)分离。在离心分离后的上清液中粪卟啉原III(CPIII)和原卟啉IX(PpIX)的浓度用HPLC测定。所述HPLC的测定结果示于表1中。
如表1中所示，在向MDRP单独施用ALA的组(即(2))中，PpIX与CPIII的比例为约5.5％(＝(49.0/889.6)×100)，这与没有向MDRP施用ALA的组(即(1))的比例约4.7％(＝(19.7/422.2)×100))类似。换句话说，令人惊奇地发现，在MDRP中掺入的ALA几乎没有转化成作为ALA-PDT作用点的PpIX，并且在其前体CPIII代谢几乎停止。
此外，在向MDRP施用ALA和EDTA的组(即(3))中，PpIX与CPIII的比例增加到约30.6％(＝(233.1/764.8)X 100)。换句话说，令人惊奇地发现在MDRP中，可以通过向MDRP添加ALA和EDTA促进CPIII转化为PpIX。
表1
样品 CPIII(nM) PpIX(nM)
(1)MDRP 422.2 19.7
(2)MDRP+ALA 889.6 49.0
(3)MDRP+ALA+EDTA 764.8 233.1
实施例2
将多重耐药性铜绿假单胞菌(MDRP：ATCC BAA-2110)用胰酪大豆胨液体培养基(TBS：来自DIFCO)在37℃下培养24小时。然后将含有MDRP的浓度为1×109CFU/ml的TBS培养基以每孔1ml分注至12孔板中，且添加ALA至最终浓度1mg/ml和添加EDTA至最终浓度400mg/ml。这些被分成经受PDT的组(PDT组)和没有经受PDT的组(非PDT组)(每个n＝1)。对于对照组，仅仅将ALA以最终浓度为1mg/ml加入到1ml含有MDRP的浓度为1×109CFU/ml的TBS培养基中，且不进行PDT。将对照组和非PDT组培养18小时，并计数每个孔中的细菌数量。将PDT组培养18小时，用50J/cm2的LED(410nm)照射，然后计数细菌数量。
如图1和表2中所示，在培养18小时后，对照组中的细菌数目为4.2×109CFU/ml。在非PDT组中，细菌数量仅仅减少到4.42×107。另一方面，在PDT组中，细菌的数量出奇地减少到0.94×106CFU/ml。换句话说，在作为本发明一个实施方案的PDT组中，相比于对照组，细菌数量减少了约99.98％，并且即使相比于非PDT组，细菌数量减少了约97.9％。从上述结果，我们发现通过进行PDT并连同添加ALA和EDTA可以非常有效地减少MDRP。
表2
细菌数(CFU/ml)
对照 4.2X 10<sup>9</sup>
EDTA 400mg 4.42X 10<sup>7</sup>
EDTA 400mg PDT 0.94X 10<sup>6</sup>
实施例3
将多重耐药性铜绿假单胞菌(MDRP：BAA-2110)在37℃下在胰酪大豆胨液体培养基(TBS：来自DIFCO)中培养24小时。然后，将含有MDRP的TBS培养基以每孔1ml(1X 104-2X105CFU/mL)分注至12孔板中。在各个板中添加最终浓度为1mg/ml的ALA和除了EDTA之外的螯合剂(各自最终浓度为2.5mg/mL柠檬酸、2.5mg/mL苹果酸、1mg/mL二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、1mg/mL三亚乙基四胺-N，N，N'，N”，N”'，N”'-六乙酸、1mg/mL N-(2-羟乙基)亚氨基二乙酸和1mg/mL去铁胺甲磺酸盐)。对于对照组，仅仅将最终浓度为1mg/ml的ALA添加至1ml的含有MDRP的TBS培养基中。然后将它们培养5小时，并且对每个孔的细菌数量进行计数。培养所述PDT组5小时，然后用50J/cm2的LED(410nm)照射，之后，对细菌数量进行计数，并且还对照射19小时后的细菌数量进行计数。
如表3所示，可以确认当向MDRP添加1mg/ml ALA和各种螯合剂然后经过LED照射(PDT)时，细菌的数量显著减少。换言之，还发现联合使用除EDTA之外的螯合剂与PDT，也可以显著减少MDRP。
表3
Figure BDA0002635876230000141
表中的数值是平均值
DT：二亚乙基三胺五乙酸
TT：三亚乙基四胺-N，N，N'，N'，N”，N”'，N”'-六乙酸
HI：N-(2-羟乙基)亚氨基二乙酸
Defe：去铁胺甲磺酸盐(得斯芬)

Claims (18)

1.药物组合物，所述药物组合物在用于治疗感染的ALA-PDT中用于促进生成原卟啉IX，其特征在于，所述药物组合物包含促进粪卟啉原III转化为原卟啉IX的物质。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述“促进粪卟啉原III转化为原卟啉IX的物质”选自螯合剂、过氧化氢和抗坏血酸所组成的组。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述螯合剂选自氨基多羧酸螯合剂、羟基羧酸螯合剂、去铁胺、地拉罗司和去铁酮组成的组。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述氨基多羧酸螯合剂选自以下所组成的组：乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺二乙酸、羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、二羟乙基乙二胺四乙酸(DHEDDA)、次氮基三乙酸(NTA)、羟乙基亚氨基二乙酸(HIDA)、N-(2-羟乙基)亚氨基二乙酸、β-丙氨酸二乙酸、环已二胺四乙酸、次氮基三乙酸、亚氨基二乙酸、N-(2-羟乙基)亚氨基二乙酸、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、N-(2-羟乙基)乙二胺三乙酸、乙二醇双氨乙基醚四乙酸、谷氨酸二乙酸、天冬氨酸二乙酸、甲基甘氨酸二乙酸、亚氨基二琥珀酸、丝氨酸二乙酸、羟基亚氨基二琥珀酸、二羟基乙基甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和三亚乙基四胺-N,N,N',N”,N”',N”'-六乙酸，以及它们的药学上可接受的盐。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述羟基羧酸螯合剂选自以下所组成的组：苹果酸、柠檬酸、乙醇酸、葡糖酸、庚糖酸、酒石酸和乳酸，以及它们的药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述感染治疗是对使用单一ALA类的ALA-PDT表现出耐药性的感染的治疗。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述感染是铜绿假单胞菌感染。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述铜绿假单胞菌感染是多重耐药性铜绿假单胞菌感染。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述多重耐药性铜绿假单胞菌感染是至少对氟喹诺酮类抗生素、碳青霉烯类抗生素和氨基糖苷类抗生素表现耐药性的铜绿假单胞菌感染。
10.用于在治疗受试者的感染的ALA-PDT中促进产生原卟啉IX的方法，其特征在于，向受试者施用治疗有效量的促进粪卟啉原III转化为原卟啉IX的物质。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述“促进粪卟啉原III转化为原卟啉IX的物质”选自螯合剂、过氧化氢和抗坏血酸所组成的组。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述螯合剂选自氨基多羧酸螯合剂、羟基羧酸螯合剂、去铁胺、地拉罗司和去铁酮组成的组。
13.组合药，其用于治疗对使用单一ALA类的ALA-PDT表现出耐药性的铜绿假单胞菌感染，所述组合药包括按顺序或同时施用的(1)ALA类和(2)选自螯合剂、过氧化氢和抗坏血酸所组成的组的物质。
14.根据权利要求13所述的组合药，其特征在于，所述螯合剂选自氨基多羧酸螯合剂、羟基羧酸螯合剂、去铁胺、地拉罗司和去铁酮组成的组。
15.根据权利要求13或14所述的组合药，其特征在于，所述组合的方面是组合药物。
16.根据权利要求13或14所述的组合药，其特征在于，所述组合的方面是试剂盒。
17.用于治疗受试者的铜绿假单胞菌感染的方法，其特征在于，按顺序或同时给受试者施用(1)ALA类和(2)选自螯合剂、过氧化氢和抗坏血酸所组成的组的物质。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述螯合剂选自氨基多羧酸螯合剂、羟基羧酸螯合剂、去铁胺、地拉罗司和去铁酮组成的组。
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