CN112048424A - 生物相容的连接元件以及用于制造生物相容的连接元件的方法 - Google Patents

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Abstract

为了尤其在一次性生物反应器中也提供光谱式工艺控制和/或实时数据，本发明提供了一种生物相容的连接元件(10)，尤其用作生物反应器、优选一次性生物反应器的连接件，以便形成通向生物反应器中的窗口，连接元件包括：具有聚合物材料或由聚合物材料形成的外框架(20)，该外框架尤其用于与生物反应器的壁部连接，尤其用于不可分离地与一次性生物反应器的壁部连接；以及内部部件(30)，该内部部件具有透明材料或由透明材料形成，该透明材料例如为玻璃、蓝宝石或玻璃陶瓷，其中内部部件以无菌密封、优选气密密封、尤其不可分离的方式被容纳在外框架中并且形成窗口，尤其以便能够从生物反应器的外部进行光谱式工艺控制，本发明还提供了一种用于制造所述连接元件的方法。

Description

生物相容的连接元件以及用于制造生物相容的连接元件的 方法
技术领域
本发明涉及一种在生物反应器中的生产过程中的光谱式工艺控制。
背景技术
生物反应器用于培养微生物、动物和植物细胞并且因此开启了生物技术生产过程的广阔应用领域。总体上存在进一步优化这些过程的需求。尤其对于制造生物药物而言必须改进产品产量并因此提高收益。为了提高产品产量、减少污染风险以及降低成本，存在各种方案可供使用。
一方面可以通过执行对关键参数的实时工艺控制来优化对过程的管控以及因此优化产率。在生物反应器的外部进行测量的光谱方法尤其适合于此，因为由此避免了污染风险。
在具有不锈钢培养容器的生物反应器的情况下，这样的测量例如可以通过如下方式实现：为了建立通向生物反应器内部的窗口，安装带有观察窗的法兰连接件。这样的连接件例如可以形成为金属-玻璃复合体并且构成例如所谓的玻璃-金属密封(Glass-To-Metal-Seal，GTMS)。
另一方面，在生物技术生产过程中还可以以如下方式实现成本节约：通过一次性生物反应器(也称为可弃置反应器或单次使用反应器)来替代传统的不锈钢生物反应器。依据使用目的不同，不仅是在采购时而且还在运行中，在此使用的一次性材料、尤其预先消毒的塑料能够实现显著的成本降低，尤其通过避免重复清洁和消毒以及与之相关的清洁检验而能够实现显著的成本降低。
即使在一次性反应器的情况下，产量也明显依赖于对基质和产物浓度的测定。同时，对于单次使用的应用而言，根据现有技术的原位工艺控制尚不充分可用。使用玻璃金属密封(GTMS)在单次使用的应用中是不够的。
行业惯例，在培养期间提取样品。耗时是很显著的。这是因为取样(这还与污染风险相关)以及因为资源密集的离线分析。虽然有这些耗费，但尤其对于单次使用应用而言，工艺控制仍然受到缺乏实时数据的不利影响。
发明内容
因此，本发明的基本目的在于，在一次性生物反应器中也可以提供光谱式工艺控制和/或实时数据。因此，这个目的的一个方面是提供使用玻璃-金属连接件的替代方案，尤其对于其中并不优选玻璃金属密封(GTMS)的应用。
这个目的通过独立权利要求的主题实现。本发明的有利改进方案在从属权利要求中限定。
根据本发明提供了一种生物相容的连接元件，尤其用作生物反应器或其他容器的连接件，优选用作一次性生物反应器的连接件。
该连接元件包括：具有聚合物材料或由聚合物材料形成的外框架，尤其用于连接到生物反应器的壁部，优选用于不可分离地连接到一次性生物反应器的壁部；和具有透明材料(例如玻璃，尤其硼硅酸盐玻璃、石英、蓝宝石或玻璃陶瓷)或由透明材料形成的内部部件。内部部件以无菌密封、优选气密密封的方式被容纳在外框架中并且构成窗口，尤其以便能够从生物反应器的外部进行光谱式工艺控制。内部部件在此尤其是不可分离的，即持久固定地被容纳在外框架中。
连接元件尤其在聚合物框架与内部部件之间形成至少无菌密封的、优选气密密封的密封。尤其当内部部件由玻璃构成或包括玻璃时，名称玻璃-聚合物密封(GTPS)是适宜的。这尤其涉及带有聚合物的材料组合的密封。作为用于外框架的尤其呈均聚物、共聚物或三元共聚物形式的聚合物，尤其考虑聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚酰胺(PA)、聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、乙烯-乙烯醇(EVOH)、聚醚醚酮(PEEK)、聚芳基醚酮(PAEK)、聚砜(PSU)、聚苯硫醚(PPS)。
在本发明的意义上，将具有最小密封效果的密封理解为无菌密封。密封效果通过根据DIN EN 1779的真空方法A3用氦进行的泄露速率测试来测定。在此，根据本发明的连接元件经受依赖于时间的测试。无菌密封是指，在2分钟之后氦泄露速率具有小于6·10- 4mbar·l/s的值。无菌密封性的优选形式是在2分钟的时间段中氦泄露速率具有小于10- 8mbar·l/s的值。有利地还分别在4分钟中的测试中实现这些泄露速率。
优选的是甚至气密密封。气密密封是指具有小于1.69·10-10mbar·l/s的氦泄露速率的密封。
连接元件或玻璃-聚合物密封(Glass-To-Polymer-Seal)尤其被设计用于通用工业可用性。特别地，连接元件或玻璃-聚合物密封(Glass-To-Polymer-Seal)适合用于可弃置/单次使用生物反应器。尤其对于单次使用生物反应器，聚合物外框架实现了与生物反应器的外壁部的无菌密封焊接，例如聚乙烯(PE)与聚乙烯(PE)。外框架的聚合物材料因此可以对应于生物反应器的聚合物。但也可以是不同的材料。连接元件因此可以持久固定地与生物反应器的壁部连接，使得连接元件不再能与壁部分离。
如上所述，根据本发明的连接元件是生物相容的。尤其与此相关地，在生物反应器中进行培养时，连接元件上不能附着不希望的病菌和/或不希望的病菌不能在其上生长。尤其关键的是在玻璃与聚合物和/或金属与聚合物之间的连接区域。生物相容性(即尤其抑制有害病菌的附着和/或有害病菌的生长)可以通过以下方式实现：在所述的材料过渡部中不存在90°或更大的边缘角。当然，这指的是在对于病菌而言大体上微观尺度中的边缘角，连接元件自然可以具有垂直于光学元件布置的元件和/或区域。而本发明提出的是，在玻璃与聚合物和/或金属与聚合物之间的微观边缘角小于90°。这例如以如下方式实现：在制造时，聚合物以小于90°的边缘角润湿玻璃和/或金属，或者例如在从金属到聚合物或从玻璃到聚合物的材料过渡之后直接在聚合物材料中引入弧形凹陷部(为此还参见附图及其说明)。有利地还可以在材料之间设置小于85°的润湿角或边缘角。
因此优选提出，在对于病菌生长而言显著的尺度上在不同材料之间的至少一个、尤其多个且非常特别优选全部边缘角小于90°、优选小于85°。由此避免了在不同材料(例如聚合物-玻璃)的过渡部中的对病菌群落有益的且因此减损可消毒性的区域。接触角尤其由大分子与其他材料之间的针对聚合物的粘附性来测定。
本发明的原理因而在于，可以提供一种连接元件，该连接元件具有带有聚合物材料或由聚合物材料形成的外框架并且因此使之可以合理地尤其用于一次性生物反应器，但是另一方面出人意料地还能够实现无菌密封且生物相容的连接，由此提供了用于在这样的生物反应器中培养的光学功能性。
本发明由此总体上能够通过改进的工艺控制实现更高的产品产量和更高效的过程开发。本发明尤其能够实现对光谱式原位工艺控制的无菌且安全的应用。
为了开发和控制生物技术生产过程，无菌条件和关键参数的实时测量(即时测量)对于生物技术生产过程的开发和控制是决定性的。
预消毒的单次使用产品在此具有特殊意义。无菌的培养条件是必需的，因此不允许由测量引起污染风险。对于单次使用应用而言，行业惯例的可消毒性要求尤其是伽玛辐射。在生物技术中且尤其对于制造生物药物而言，仅允许经许可的材料。
为了满足制造生物药物的严格要求，连接元件的材料可以被选择为使其分别对应于以下标准：
·FDA许可材料(ICH Q7A，CFR 211.65(a)-联邦法规法典，USP级别，无动物衍生物，无双酚A)；
·EMA(欧洲药品管理局)EU GMP指南第II部分的许可材料；
·行业性化学耐受性-ASTM D 543-06；
·例如参照美国药典或参照ISO 10993的测试的生物相容性。
根据本发明的连接元件的聚合物外框架可以以不同方式形成。
连接元件的外框架尤其可以形成为环形，使得外框架在横截面中完全包围内部部件。内部部件的横截面在此可以任意地成型，尤其可以为圆的或圆形的。
外框架另外可以形成为管状并且由此具有第一(例如近侧)管端部和第二(例如远侧)管端部，尤其使得外框架可以以第一管端部连接到生物反应器的壁部。
另外，外框架优选具有法兰，尤其用于连接到生物反应器(例如一次性生物反应器)的壁部。当外框架形成为管状时，法兰优选布置在第一管端部与第二管端部之间，但也可以布置在第一管端部上。法兰可以与生物反应器的壁部优选持久固定地、不可分离地连接，例如焊接。
法兰和外框架优选为一体式、整件式形成，并且尤其由同一种聚合物材料构成或具有同一种聚合物材料。于是聚合物法兰可以无菌密封地与聚合物容器的壁部、尤其一次性生物反应器的外壁部焊接。
进一步地，外框架优选地具有螺纹，该螺纹尤其设计为外螺纹，其中该螺纹优选布置在第一管端部。
连接元件的内部部件还可以以不同方式形成。
在一变型方案中，内部部件形成为一体式，即尤其形成为板状的透明构件，其中这个透明构件无菌密封和/或气密密封地被容纳在外框架中，优选持久固定地或不可分离地容纳在其中。透明构件例如可以为玻璃板。在此，透明构件的玻璃例如包括石英玻璃或硼硅酸盐玻璃或由其构成。然而透明构件可以例如形成为蓝宝石板。
优选地，透明构件在190至5500nm波长的光谱范围具有高于75％、尤其高于90％的透射率。更优选，透明构件在190至2800nm波长的光谱范围具有高于75％、优选高于80％、特别优选高于90％的透射率。再此更优选，透明构件在190至2700nm波长的光谱范围具有高于75％、尤其高于90％的透射率。
另外，透明构件尤其一体式、整件式形成。当外框架形成为管状时，透明构件优选布置在第二管端部上或者基本上延伸直至第二管端部，其中可以设置管突出部。
在另一变型方案中，连接元件的内部部件形成为至少两件式的，即具有尤其板状的透明构件和另外尤其环状或管状的连接零件。
连接零件在此不仅与透明构件还与外框架连接。连接零件与透明构件之间的连接形成为无菌密封的、优选气密密封的，并且还可以形成为持久固定的或不可分离的。同样，连接零件与外框架之间的连接也是无菌密封的、优选气密密封的且优选持久固定的或不可分离的。
如上所述，透明构件可又以尤其一体式、整件式形成。另外，连接零件也优选一体式、整件式形成。透明构件优选布置在第二管端部上并且连接零件优选延伸直至第一管端部。
连接零件优选在横截面中完全包围透明构件，使得透明构件以无菌和/或气密密封、优选持久固定或不可分离的方式被容纳在连接零件中并且连接零件又以无菌和/或气密密封、优选持久固定或不可分离的方式被容纳在外框架中。
此外可以提出，透明构件仅仅与连接零件接触。透明构件于是仅间接地与外框架连接。
连接零件优选具有金属或由金属形成，尤其不锈钢、例如奥氏体-铁素体双相钢。
还可以提出，连接零件首先在横截面上围绕例如具有玻璃或由玻璃形成的包围透明构件的框架，使得透明构件以无菌密封、优选气密密封的方式被容纳在框架中，框架又以无菌密封、优选气密密封的方式被容纳在连接零件中并且连接零件又以无菌密封、优选气密密封的方式被容纳在外框架中。
此外连接零件优选具有用于增大与外框架的接触面积的轮廓。例如，在连接零件的外表面中可以设置凹槽。在材料复合强度和/或润湿角方面，尤其还可以设置例如可以通过激光加工产生的微结构。于是，连接零件的表面可以具有如由多个彼此并排延伸的凹槽构成的第一凹槽群，该第一凹槽群与第二凹槽群交叉，使得在这些凹槽之间产生多个或许多个突起(为此还参见图14和15)。
另外可以替代性或额外地提出，连接零件端面(stirnseitig)邻接透明构件和/或端面(stirnseitig)与透明构件连接，使得不仅透明构件还有连接零件分别以无菌和/或气密密封的方式被容纳在外框架中，其中这种容纳分别优选持久固定或不可分离地形成。
连接零件尤其在端面的连接中、但是在其他情况下也可以具有透明材料或由透明材料形成，尤其与透明构件相同的材料、例如玻璃、蓝宝石、陶瓷或玻璃陶瓷。换句话说，连接元件可以形成例如作为玻璃\玻璃\聚合物连接、作为蓝宝石\玻璃\聚合物连接、作为蓝宝石\蓝宝石\聚合物连接、作为玻璃\陶瓷\聚合物连接、作为蓝宝石\陶瓷\聚合物连接、作为陶瓷\陶瓷\聚合物连接等等。如再下文仍将详细阐述的那样，彼此邻接的面可以形成为连贯的面。
但是另一方面，连接零件也可以具有非透明材料或由非透明材料形成，优选为陶瓷或金属、尤其可氧化金属、例如铝，其中尤其优选连接零件在邻接在透明构件上的面上具有氧化层。氧化层可以具有至少5微米的、优选至少10微米的厚度。换句话说连接零件在接缝面上可以以氧化物的形式实施。通过生产具有可氧化金属或由可氧化金属形成的连接零件，接缝区域可以适应透明构件的熔点，使得可以考虑激光焊接。如果连接零件例如由铝生产(熔点660℃)并且在接缝面上构造例如直至30μm的氧化层，则熔点在Al2O3-区中会提高至2050℃。由此接缝区域可以适应例如由蓝宝石形成的透明构件的熔点并且因此可激光焊接。对于给定的温度值参考GESTIS材料数据库。
但是连接元件尤其在一体式实施方案中一般还可以承受加压应力。内部部件尤其可以处于加压应力下被容纳在外框架中。
这尤其可以通过以如下方式制造或能够以如下方式制造连接元件来实现：使外框架相对于内部部件膨胀(或反之使内部部件收缩)，然后将内部部件、尤其透明构件插入到外框架中，并且随后使外框架相对于内部部件收缩(或反之使内部部件膨胀)。
尤其在这种实施方式中(但是并不依赖于此)，外框架可以具有聚醚醚酮(PEEK)或由聚醚醚酮形成。
承受加压应力的连接元件的制造例如可以通过以下方式进行：首先制造外框架和内部部件，其中内部部件相对于外框架具有过盈尺寸
Figure BDA0002526164190000071
然后可以将外部组件(或外框架和内部部件)加热，例如加热到至少100℃、优选至少150℃(例如200℃)的温度，使得外框架膨胀(或比内部部件更剧烈膨胀)并且使内部部件的过盈尺寸消失或至少减少。因此当将内部部件装入到外框架中时，内部部件另外还可以具有过盈尺寸。例如在此过盈尺寸可以设置为大于0.01mm、优选大于0.03mm(例如0.04mm)。另一方面，过大的过盈尺寸可能不再可行，使得过盈尺寸优选小于0.2mm、更优选小于0.1mm。因此可以提出，内部部件在产生加压应力时已经被插入到外框架中。在此，可以规定产生大于10MPa、优选大于20MPa、特别优选大于30MPa的加压应力。当随后将外部组件冷却(例如到22℃)时，加压应力可以进一步升高。例如可以提出形成大于50MPa、优选大于75MPa、特别优选大于100MPa的加压应力。
无论内部部件是在有过盈尺寸还是没有过盈尺寸的情况下装入到外框架中，有利的是，当连接元件又处于正常条件下、尤其室温下时，内部部件最终在至少50MPa、优选大于75MPa、特别优选大于100MPa的加压应力下被容纳在外框架中。有时上述的加压应力并不是在每一个位置都相同的。尤其当内部部件布置在管状外框架的一个管端部处时，加压应力一般向外端部降低(临界端部)。但是优选提出，所出现的最小加压应力(在临界端部)仍大于1MPa、优选大于5MPa、特别优选大于10MPa(例如11MPa)。
但是一般还可以提出，尤其在两件式的实施方案中，内部部件应力中性地被容纳在外框架中。
这例如可以通过以如下方式制造或能够以如下方式制造连接元件来实现：将外框架从外部安置在内部部件上、尤其安置在连接零件和/或透明构件上，例如通过将液态聚合物材料从外部输送到内部部件上并且随后固化。
尤其在这种实施方式中(但是并不依赖于此)，外框架可以具有聚乙烯(PE)或由聚乙烯形成。
当透明构件被容纳在连接零件中时，可以任选地提出，透明构件处于加压应力下。这尤其考虑到了金属连接零件的情况下，但是也考虑到了一般情况。
在加压应力下被容纳在连接零件中的透明构件尤其可以通过以如下方式制造或能够以如下方式制造内部部件来实现：使连接零件相对于透明构件膨胀(或反之)，然后将透明构件插入到连接零件中，并且随后又使连接零件相对于透明构件收缩(或反之)。
当透明构件与连接零件端面连接时，但是在一般情况下也可以提出，透明构件应力中性地与连接零件连接。这尤其考虑到了由与透明构件相同的材料形成的或具有与透明构件相同的材料的连接零件的情况，但是也考虑到了一般情况。
应力中性的连接尤其可以通过以如下方式制造或能够以如下方式制造内部部件来实现：将连接零件端面接合(ansprengen)到透明构件上并且然后优选将连接零件与透明构件牢固连接、尤其激光焊接。
在下文中将再次详细说明上述方法流程。
因此生物相容的连接元件可以例如根据以下方法步骤、尤其以这种顺序来制造：
a)提供具有聚合物材料、尤其聚醚醚酮(PEEK)或由聚合物材料形成的外框架，以及提供具有透明构件或由透明构件形成的内部部件，该内部部件尤其具有玻璃、蓝宝石或玻璃陶瓷或由其形成。
b)引起外框架相对于内部部件的相对膨胀，尤其通过加热外框架或优选通过共同加热外框架和内部部件。
c)将内部部件、尤其透明构件插入到相对于内部部件膨胀的外框架中。
d)引起外框架相对于内部部件的相对收缩，尤其通过冷却外框架或优选通过共同冷却外框架和内部部件，使得外框架以气密密封的方式容纳内部部件。
换言之，在步骤b)中且对应地在步骤d)中可以使外框架(或者外框架和内部部件)经受正或负的热膨胀，使得在外框架与内部部件之间达到由于温度造成的热膨胀差，其中尤其在步骤b)中实施正热膨胀(膨胀)并且在步骤d)中实施负热膨胀(收缩)。
进一步地，生物相容的连接元件可以例如根据以下方法步骤、尤其以这种顺序来制造：
a)提供内部部件和用于形成外框架的液态聚合物材料。
b)将液态聚合物材料从外部输送到内部部件上，尤其输送到连接零件和/或透明构件上。
c)将液态聚合物材料固化，从而形成以无菌密封、优选气密密封的方式容纳内部部件的外框架。
为了在步骤a)中提供内部部件，上述方法流程仍然可以尤其以这种顺序进行以下方法步骤：
aa)提供透明构件和连接零件，该连接零件尤其由金属形成。
bb)引起连接零件相对于透明构件的相对膨胀，尤其通过加热连接零件或优选通过共同加热连接零件和透明构件。
cc)将透明构件插入到相对于透明构件膨胀的连接零件中。
dd)引起连接零件相对于透明构件的相对收缩，尤其通过冷却连接零件或优选通过共同冷却连接零透明构件，使得连接零件与透明构件尤其以无菌密封和/或气密密封的方式连接成内部部件。
换言之，在步骤bb)中且对应地在步骤dd)中可以使连接零件(或者连接零件和透明构件)经受正或负的热膨胀，使得在连接零件与透明构件之间达到由于温度造成的热膨胀差，其中尤其在步骤bb)中实施正热膨胀(膨胀)并且在步骤dd)中实施负热膨胀(收缩)。
为了在步骤a)中提供内部部件，另一方面还可以尤其以这种顺序进行以下方法步骤：
aa)提供透明构件和连接零件，该连接零件尤其由与透明构件相同的材料形成。
bb)连接零件端面地引导到和/或接合到透明构件上，使得连接零件与透明构件尤其以无菌密封和/或气密密封的方式连接成内部部件。
cc)优选激光焊接两个构件，使得连接零件与透明构件尤其以无菌密封和/
或气密密封的方式且牢固地连接成内部部件。
用于制造生物相容的连接元件的所有方法流程另外优选包括，尤其作为结束步骤，对包括外框架和以无菌密封和/或气密密封的方式容纳在其中的内部部件的连接元件进行消毒、尤其高压釜处理。
本发明另外涉及一种生物反应器、尤其一次性生物反应器，其用于培养微生物或者动物或植物细胞，该生物反应器具有作为连接件与生物反应器的壁部相连接的(例如聚合物对聚合物焊接的)如上所述的连接元件。
在生物反应器、尤其一次性生物反应器上，连接元件作为连接件尤其持久固定地在壁部上连接(例如焊接)。连接元件或连接件尤其可以具有上述特征。
连接元件尤其具有外框架，该外框架具有聚合物材料或由聚合物材料形成，其中外框架与生物反应器的壁部相连接，尤其以无菌密封和/或气密密封的方式与该壁部连接。连接元件还具有内部部件，该内部部件具有透明材料或由透明材料形成，该透明材料例如为玻璃或玻璃陶瓷，其中内部部件以无菌密封和/或气密密封的方式、尤其持久固定地被容纳在外框架中并且构成通向生物反应器中的窗口，尤其为了能够从所述生物反应器的外部进行光谱式工艺控制。
外框架优选形成为管状地具有第一管端部和第二管端部并且在生物反应器的壁部上连接上，例如以第一管端部连接在生物反应器的壁部上。进一步地，外框架优选具有法兰并且以法兰连接在生物反应器的壁部上，其中法兰优选布置在第一和第二管端部之间或布置在第一管端部上。
尤其形成为一次性生物反应器的生物反应器(该生物反应器形成为尤其用于容纳含有生物材料的流体介质)优选具有塑料、尤其可消毒塑料或者由塑料、尤其可消毒塑料构成。
生物反应器优选可以与连接到其上的连接元件一起被高压釜处理。
具有作为连接到生物反应器的壁部的连接件的连接元件的生物反应器具有优选权利要求1至11任一项关于连接元件的特征。
最后，本发明还涉及一种用于在生物反应器、尤其一次性生物反应器中增殖或培养生物材料、尤其微生物或细胞的方法，该生物反应器例如如前述的具有作为连接件在生物反应器的壁部上连接的尤其如前述的和/或根据权利要求1至8任一项的生物相容的连接元件，其中从生物反应器的外部通过所形成的窗口进行光谱式工艺控制，其中尤其通过所形成的窗口从生物反应器外部采集物理的、化学的或生物的测量变量。
一种优选的用于繁殖或培养生物材料的方法包括：将流体材料、尤其生物材料或生物材料前体引入到如此处所说明的生物反应器中，以及在使用通过如上所述的连接件形成的窗口的情况下测定物理、化学或生物测量参量。
有利地，在此公开的用于繁殖或培养的方法可以包括制造药物、尤其生物药物。
优选在尤其不可分离地连接该连接件之后将生物反应器消毒或高压灭菌。然后可以从生物反应器的外部测定测量值。优选可以进行空间解析式测量，从而例如以空间解析的方式来测定物质交换过程。
用于增殖或培养生物材料的方法包括从生物反应器的外部尤其是空间分辨地测量生物反应器内部的电磁辐射的辐射强度和/或波长。
当在限定的时间段从生物反应器的外部向生物反应器中入射限定波长、优选250nm的电磁波并且在入射之后，在宽带中或在选择性的一个波长、尤其在270nm上测量生物反应器内部中的电磁辐射的辐射强度和/或波长时，可以由此检测到光的发射荧光的部分并且在光生物反应器之中的所定义的物质交换过程方面进行分析。
因此，可以例如提出，从生物反应器的外部以限定时间段将限定波长(优选250nm)的电磁辐射辐射到生物反应器中并且在辐射之后，在宽带中或或在选择性的一个波长(尤其270nm)上从外部测量生物反应器内部的电磁辐射的辐射强度和/或波长。
在此公开的方法中可以使用通过诱变而改变的光养或兼养的微生物，尤其微藻、酵母和细菌。
附图说明
下面参考附图来阐释本发明的若干特殊的、不应理解为封闭性的实施例，尤其玻璃聚合物密封(GTPS)。在附图中：
图1示出了根据第一实施方式的连接元件的截面图，
图2示出了根据第二实施方式的连接元件的截面图，
图3示出了根据第三实施方式的连接元件的截面图，
图4示出了根据第四实施方式的连接元件的截面图，
图5示出了根据第五实施方式的连接元件的截面图，
图6和7示出了根据第七实施方式的连接元件的截面图，
图8和9示出了根据第七实施方式的连接元件的截面图和细节图，
图10和11示出了根据第八实施方式的连接元件的截面图和细节图，
图12和13示出了根据第九实施方式的连接元件的截面图和细节图，
图14和15示出了具有微结构的连接零件的表面的透视图和俯视图，以及
图16和17示出了根据第一实施方式的安装在生物反应器上的连接元件的透视图，
图18示出了根据第一实施方式的安装在生物反应器上的连接元件的截面图，
图19示出了根据第一实施方式的连接元件的透视细节图，
图20示出了根据第十实施方式的连接元件的侧视图，
图21示出了根据第十实施方式的连接元件的截面视图(通过图22中的平面A-A)，
图22示出了根据第十实施方式的连接元件的截面视图(通过图20中的平面B-B)，
图23、24示出了根据第十实施方式的连接元件的透视细节图。
具体实施方式
在图1和图19中所示的连接元件10包括由聚合物(例如聚醚醚酮(PEEK))形成的外框架20和内部部件30，该内部部件形成为由透明材料(例如玻璃)形成的一体式透明构件32。
这个实施方式涉及压力聚合(Druckeinpolymerisierung)，该压力聚合可以例如如下制造：将透明构件32、尤其玻璃，在加压应力下装入聚合物外框架20中。
为此，将形成为聚合物成形件的外框架20加热(例如将PEEK加热到200℃)，将在此例中形成为板的透明构件32(具有比端口的内直径更大的直径)插入并冷却。由此得到可高压釜处理的且无菌密封的压力聚合。
聚合物外框架20具有法兰22，其中法兰22布置在第一(近侧)管端部20p上。然而还可以在其他位置设置法兰22，尤其在第一管端部20p与第二管端部20d之间，如图5中所示。
在图2中所示的连接元件10包括由聚合物(例如聚乙烯(PE))形成的外框架20以及两件式的内部部件30，该内部部件具有例如由玻璃形成的板状的透明构件32以及如由金属(例如1.4404)形成的管状连接零件34。在此示例中，连接零件34包围透明构件32。
这种实施方式涉及玻璃/金属/聚合物连接，例如可以如下制造该玻璃/金属/聚合物连接：以无菌密封和/或气密密封方式进行透明构件32在连接零件34中的压力嵌装，连接零件在此示例中形成为成型金属中空柱体。以例如聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚酰胺(PA)、聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、乙烯-乙烯醇(EVOH)、聚醚醚酮(PEEK)、聚芳基醚酮(PAEK)、聚砜(PSU)、聚苯硫醚(PPS)的自增强聚合物、或作为具有多种聚合物的多材料模制件以无菌密封的方式以构件额定尺寸制成的连接零件34或如此产生的内部部件30(包括法兰22)。外框架20因此可以包括上述材料中的一种或多种或者由其构成或由其制造或可以由其制造。
聚合物外框架20在第一管端部20p上具有法兰22。然而替代地，还可以在其他位置设置法兰22，尤其在第一管端部20p与第二管端部20d之间，如图6和图7中所示。
在图6和图7中所示的连接元件另外具有多件式(在此为三件式)的内部部件30，其中连接零件34不仅与外框架20直接连接，还与透明构件32间接连接。连接零件34端面地与包围透明构件32的框架33连接，使得透明构件32以无菌密封、优选气密密封的方式被容纳在框架33中，框架33又以无菌密封、优选气密密封的方式与连接零件34连接并且连接零件34又以无菌密封、优选气密密封的方式被容纳在外框架20中。
在图3中所示的连接元件10又包括聚合物外框架20和两件式的内部部件30，该内部部件具有透明构件32和管状的连接零件34，其中在此示例中，连接零件34形成为由透明材料、尤其玻璃形成的中空柱体。另外，连接零件34在此情况下端面邻接透明构件32。
这种实施方式涉及玻璃/玻璃/聚合物连接，该玻璃/玻璃/聚合物连接例如可以如下制造：尤其形成为玻璃柱体的连接零件34端面被磨砂和抛光，此外例如形成为板的透明构件32被磨砂和抛光，确切地说将这些构件被磨砂和抛光，使得产生连贯的平面。
然后将这两个部件如此连接，使得其通过分子间力彼此附着(也就是说板被接合(ansprengen)在玻璃柱体上)。随后可以将这两个部件牢固连接，例如通过激光焊接，以便因此制造持久无菌密封的连接。又以聚合物、例如聚乙烯(PE)以无菌密封的方式以构件额定尺寸包覆如此产生的内部部件30，包括法兰22。
通过包覆产生了聚合物外框架20，该聚合物外框架在此示例中在第一(近侧)管端部20p上具有法兰22。然而法兰22还可以在其他位置形成，尤其在第一管端部20p与第二管端部20d之间，如图8中所示。
另外，图9示出了在图8中所示的连接元件10的细节图。透明构件32在此从外框架20伸出，从而形成突出部U。因为外框架的材料在透明构件20的材料上的润湿角小于90°，所以在外框架20与透明构件32之间对应地存在小于90°的角α。
在图4中所示的连接元件10包括聚合物外框架20和多件式的内部部件30，该内部部件具有透明构件32、包围透明构件32的框架33和管状的连接零件34。连接零件34端面与包围透明构件32的框架33连接，使得透明构件32以无菌密封、优选气密密封的方式被容纳在框架33中，框架33又以无菌密封、优选气密密封的方式与连接零件34连接并且连接零件34又以无菌密封、优选气密密封的方式被容纳在外框架20中。
在此示例中，内部部件30至少部分伸出外框架20，尤其是透明构件32和框架33伸出。但是替代地还可以提出，外框架20按照长度完全包围内部部件30。
在此示例中，外框架20又在第一管端部20p上具有法兰22。然而法兰22)还可以在其他位置设置，尤其在第一管端部20p与第二管端部20d之间，如图10和图12中所示。
此外，图11和图13示出了在图10或图12中示出的连接元件10的细节图。在外框架20与内部部件30之间设置有小于90°的角α。此外，在外框架20中引入弧形的凹陷部23。凹陷部23在聚合物材料中位于在向内部部件30的材料过渡部处。
图14和15示出了连接零件的表面，在该连接零件中引入了呈许多个突起36的形式的微结构。通过与第二凹槽群37"交叉的第一凹槽群37'，产生了在这些凹槽之间的多个突起36。
图16、17和18将生物反应器壁40示出为具有位于其中的馈通件42也称为端口42)的生物反应器的一部分，该馈通件形成进入生物反应器内部的开口，其中连接元件10至少部分在由馈通件42形成的开口中延伸。连接元件10在此示例中根据在图1中所示的连接元件10来形成。但是，当然上文说明的每一个连接元件10也可以穿过此处示出的馈通件42延伸。
在连接元件10的内部中安装有测量探头50，测量探头能够实现在生物反应器的内部中执行测量，其中测量通过连接元件10的透明构件32来进行。借助于密封元件44、例如O形环，优选相对于生物反应器壁40的馈通件42以流体密封的方式且特别优选以无菌密封和/或气密密封的方式、尤其形状锁合且摩擦锁合地保持连接元件10。测量探头50又借助于摩擦元件46、优选O形环与连接元件10进行摩擦锁合的连接，其中在连接元件的柱体状的凹陷部中通过尤其基本上环形的压缩元件(压缩环)48来保持摩擦元件46，该压缩元件在连接元件10的轴向方向上对摩擦元件46施加有限可调节的力。
借助于尤其形成为帽螺母的锁紧螺母
Figure BDA0002526164190000151
52，连接元件10可松脱地、但是位置牢固地保持在生物反应器壁40的馈通件42上。借助于卡扣环或锁定环54，锁紧螺母52可旋转地但是轴向仅以较小间隙不可移除地保持在连接元件10上。
图20至24是出了具有外框架20以及多件式内部部件30的连接元件(Verbundelement)10的不同视图，该外框架由聚合物材料形成或包括聚合物材料，例如PE。
外框架20构造成管状的并且在两个管端部20p、20d之间具有法兰22。在该示例中，法兰位于相比第一管端部20p更靠近第二管端部20d处，其中这通常可以提供给每个实施方式。外框架20在第一管端部上具有螺纹24，其中这也通常可以提供给每个实施方式。
在该实例中构造成三件式的内部部件30包括管状的连接零件34，该连接零件由金属形成或包括金属，尤其不锈的奥氏体-铁素体双相钢，例如1.4462。在连接零件34中例如具有或由蓝宝石形成的透明构件32布置在第二管端部上。透明构件32因此尤其直接与包围的框架连接，该框架例如具有玻璃或由玻璃生产，并且该框架在其侧尤其直接与连接零件连接。由此，透明构件32以无菌密封、优选气密密封的方式被容纳在框架33中，框架33又以无菌密封、优选气密密封的方式与连接零件34连接并且连接零件34又以无菌密封、优选气密密封的方式被容纳在外框架20中，使得透明构件32以无菌密封、优选气密密封的方式与连接零件34连接并且连接零件34又以无菌密封、优选气密密封的方式被容纳在外框架20中。如所描述的，框架33包括例如玻璃或由其形成，其中首先可以提供例如具有或由玻璃粉末形成的压制品。然后可以通过在连续炉中的加热可制造或制造生物相容的连接元件10，使得形成玻璃-金属连接(Verbund)。

Claims (15)

1.一种生物相容的连接元件(10)，尤其用作生物反应器、优选一次性生物反应器的连接件，以便形成通向所述生物反应器中的窗口，所述连接元件包括：
-具有聚合物材料或由聚合物材料形成的外框架(20)，所述外框架尤其用于连接到所述生物反应器的壁部，尤其用于不可分离地连接到所述一次性生物反应器的壁部，以及
-内部部件(30)，所述内部部件具有透明材料或由透明材料形成，所述透明材料例如为玻璃、蓝宝石或玻璃陶瓷，其中所述内部部件以无菌密封、优选气密密封、尤其不可分离的方式被容纳在所述外框架中并且形成窗口，尤其以便能够从所述生物反应器的外部进行光谱式工艺控制。
2.根据权利要求1所述的生物相容的连接元件(10)，
-其中所述外框架(20)形成为环状，使得所述外框架在横截面中包围所述内部部件，和/或
-其中所述外框架(20)形成为具有第一管端部(20p)和第二管端部(20d)的管状，尤其使得所述外框架(20)能够用所述第一管端部(20p)连接到所述生物反应器的壁部，和/或
-其中所述外框架具有法兰(22)，尤其用于连接到所述生物反应器的壁部，尤其用于不可分离地连接到所述一次性生物反应器的壁部，并且其中所述法兰(22)优选布置在所述第一管端部与所述第二管端部之间或者布置在所述第一管端部(20p)上，和/或
-其中所述外框架具有螺纹(24)，所述螺纹尤其构造为外螺纹，其中所述螺纹优选布置在所述第一管端部(20p)。
3.根据权利要求1或2所述的生物相容的连接元件(10)，
-其中所述内部部件(30)一体式地形成，即形成为尤其板状的透明构件(32)，使得所述透明构件(32)以无菌密封、优选气密密封、尤其不可分离的方式被容纳在所述外框架(20)中，
-其中所述透明构件(32)优选布置在所述第二管端部(20d)上。
4.根据权利要求1或2所述的生物相容的连接元件(10)，
-其中所述内部部件(30)至少两件式地形成，即具有尤其板状的透明构件(32)和尤其管状的连接零件(34)，
-其中所述连接零件(34)不仅与所述透明构件(32)直接或间接连接、尤其不可分离地连接，而且还与所述外框架(20)连接、尤其不可分离地连接，其中所述连接零件(34)优选具有用于增大与所述外框架(20)的接触面积的轮廓(35)、尤其具有带有多个突起(36)的微结构，并且
-其中所述透明构件(32)优选布置在所述第二管端部(20d)上并且所述连接零件(34)优选延伸直至所述第一管端部(20p)；
优选地，
-其中所述连接零件(34)在横截面中包围所述透明构件(32)，使得所述透明构件(32)以无菌密封、尤其气密密封的方式被容纳在所述连接零件(34)中和/或与所述连接零件(34)连接，并且所述连接零件(34)又以无菌密封、尤其气密密封的方式、尤其以不可分离的方式被容纳在所述外框架(20)中，和/或
-其中所述连接零件(34)具有金属或由金属形成，尤其不锈钢、例如奥氏体-铁素体双相钢，和/或
-其中所述连接零件(34)在横截面上围绕例如具有玻璃或由玻璃形成的包围所述透明构件(32)的框架(33)，使得所述透明构件(32)以无菌密封、优选气密密封的方式被容纳在所述框架(33)中，所述框架(33)又以无菌密封、优选气密密封的方式被容纳在所述连接零件(34)中并且所述连接零件(34)又以无菌密封、优选气密密封的方式被容纳在所述外框架(20)中；
和/或
-其中所述连接零件(34)端面邻接所述透明构件(32)和/或端面与所述透明构件(32)连接，使得不仅所述透明构件(32)而且所述连接零件(34)都分别以无菌密封、优选气密密封的方式、尤其以不可分离的方式被容纳在所述外框架(20)中，和/或
-其中所述连接零件(34)具有透明材料或由所述透明材料形成，所述透明材料尤其为与所述透明构件(32)相同的材料，例如玻璃、蓝宝石、陶瓷或玻璃陶瓷，或者
-其中所述连接零件(34)具有非透明材料或由所述非透明材料形成，优选为陶瓷或金属、尤其可氧化金属、例如铝，其中尤其优选所述连接零件(34)在邻接在所述透明构件(32)上的面上具有氧化层；
和/或，
-其中所述连接零件(34)端面与所述透明构件(32)和/或与包围所述透明构件(32)的框架(33)连接，使得所述透明构件(32)以无菌密封、优选气密密封的方式被容纳在所述框架(33)中，所述框架(33)又以无菌密封、优选气密密封的方式与所述连接零件(34)连接并且所述连接零件(34)又以无菌密封、优选气密密封的方式被容纳在所述外框架(20)中，和/或使得所述透明构件(32)以无菌密封、优选气密密封的方式与所述连接零件(34)连接并且所述连接零件(34)又以无菌密封、优选气密密封的方式被容纳在所述外框架(20)中，和/或
-其中所述内部部件(30)至少部分伸出所述外框架(20)，尤其以所述透明构件(32)和/或所述框架(33)伸出所述外框架(20)。
5.根据权利要求1至4任一项、优选根据权利要求3所述的生物相容的连接元件(10)，
-其中所述内部部件(30)处于加压应力下、尤其不可分离地被容纳在所述外框架(20)中，和/或
-其中所述连接元件(10)以如下方式制造或能够以如下方式制造：使所述外框架(20)相对于所述内部部件(30)膨胀，然后将所述内部部件(30)、尤其所述透明构件(32)插入到所述外框架(20)中，并且随后使所述外框架(20)相对于所述内部部件(30)收缩，
-其中所述外框架(20)优选具有聚醚醚酮(PEEK)或由聚醚醚酮形成。
6.根据权利要求1至4任一项、优选根据权利要求4所述的生物相容的连接元件(10)，
-其中所述内部部件(30)应力中性地、尤其不可分离地被容纳在所述外框架(20)中，和/或
-其中所述连接元件(10)以如下方式制造或能够以如下方式制造：将所述外框架(20)从外部安置在所述内部部件(30)上、尤其安置在所述连接零件(34)和/或所述透明构件(32)上，例如通过将液态聚合物材料从外部输送到所述内部部件(30)上并且随后固化，
-其中所述外框架(20)优选具有聚乙烯(PE)或由聚乙烯形成，并且其中所述外框架(20)的材料或一种材料与所述内部部件(30)的材料或一种材料优选形成小于90°的润湿角。
7.根据权利要求5或6、优选根据引用权利要求4的权利要求6所述的生物相容的连接元件(10)，
-其中所述透明构件(32)处于加压应力下、尤其不可分离地被容纳在所述连接零件(34)中，和/或
-其中所述内部部件(30)以如下方式制造或能够以如下方式制造：使所述连接零件(34)相对于所述透明构件(32)膨胀，然后将所述透明构件(32)插入到所述连接零件(34)中，并且随后使所述连接零件(34)相对于所述透明构件(32)收缩。
8.根据权利要求5或6、优选根据引用权利要求4的权利要求9所述的生物相容的连接元件(10)，
-其中所述透明构件(32)应力中性地、尤其不可分离地与所述连接零件(34)连接，和/或
-其中所述内部部件(30)以如下方式制造或能够以如下方式制造：将所述连接零件(34)端面接合到所述透明构件(32)上并且然后优选将所述连接零件(34)与所述透明构件(32)激光焊接。
9.一种用于制造尤其根据权利要求5所述的生物相容的连接元件(10)的方法，所述方法包括：
-提供具有聚合物材料、尤其聚醚醚酮(PEEK)或由所述聚合物材料、尤其聚醚醚酮(PEEK)形成的外框架(20)，以及提供具有透明构件(32)或由所述透明构件形成的内部部件(30)，所述内部部件尤其具有玻璃、蓝宝石或玻璃陶瓷或由其形成，
-引起所述外框架(20)相对于所述内部部件(30)的相对膨胀，尤其通过加热所述外框架或优选通过共同加热所述外框架和所述内部部件，
-将所述内部部件(30)、尤其所述透明构件(32)插入到相对于所述内部部件(30)膨胀的外框架(20)中，
-引起所述外框架(20)相对于所述内部部件(30)的相对收缩，尤其通过冷却所述外框架或优选通过共同冷却所述外框架和所述内部部件，使得所述外框架(20)以无菌密封、优选气密密封的方式容纳所述内部部件(30)。
10.一种用于制造尤其根据权利要求6所述的生物相容的连接元件(10)的方法，所述方法包括：
-提供内部部件(30)和用于形成外框架的液态聚合物材料，其中所述聚合物材料与所述内部部件(30)的材料或一种材料优选形成小于90°的润湿角，
-将所述液态聚合物材料从外部输送到所述内部部件(30)上，尤其输送到连接零件(34)和/或透明构件(32)上，
-将所述液态聚合物材料固化，使得形成以无菌密封、优选气密密封的方式容纳所述内部部件(30)的外框架(20)。
11.根据权利要求10所述的用于制造尤其根据权利要求7所述的生物相容的连接元件(10)的方法，所述方法包括：
-提供透明构件(32)和连接零件(34)，所述连接零件尤其由金属形成，
-引起所述连接零件(34)相对于所述透明构件(32)的相对膨胀，尤其通过加热所述连接零件或优选通过共同加热所述连接零件和所述透明构件，
-将所述透明构件(32)插入到相对于所述透明构件(32)膨胀的连接零件(34)中，
-引起所述连接零件(34)相对于所述透明构件(32)的相对收缩，尤其通过冷却所述连接零件或优选通过共同冷却所述连接零件和所述透明构件，使得所述连接零件(34)与所述透明构件(32)连接成所述内部部件(30)，
-实施根据权利要求13所述的方法步骤。
12.根据权利要求10所述的用于制造尤其根据权利要求8所述的生物相容的连接元件(10)的方法，所述方法包括：
-提供透明构件(32)和连接零件(34)，所述连接零件尤其由与所述透明构件(32)相同的材料形成，
-将所述连接零件(34)端面引导到和/或接合到所述透明构件(32)上并且优选将所述连接零件(34)与所述透明构件(32)激光焊接，使得所述连接零件(34)与所述透明构件(32)连接成所述内部部件(30)，
-实施根据权利要求10所述的方法步骤。
13.根据权利要求9至12任一项所述的用于制造生物相容的连接元件(10)的方法，所述方法包括：
-将所述连接元件(10)消毒、尤其高压釜处理，所述连接元件包括所述外框架(20)和以无菌密封、优选气密密封的方式容纳在所述外框架中的所述内部部件(30)。
14.一种生物反应器、尤其一次性生物反应器，用于培养微生物或细胞，所述生物反应器具有尤其根据权利要求1至8之一所述的、作为连接件连接到所述生物反应器的壁部的连接元件(10)，
-其中所述连接元件包括外框架(20)，所述外框架具有聚合物材料或由聚合物材料形成，其中所述外框架(20)连接到所述生物反应器的壁部，尤其以无菌密封、优选气密密封的方式与所述壁部连接，并且
-其中所述连接元件包括内部部件(30)，所述内部部件具有透明材料或由透明材料形成，所述透明材料例如为玻璃、蓝宝石或玻璃陶瓷，其中所述内部部件以无菌密封、优选气密密封的方式被容纳在所述外框架(20)中并且形成通向所述生物反应器中的窗口，尤其以便能够从所述生物反应器的外部进行光谱式工艺控制，
-其中优选地所述外框架(20)形成为管状并具有第一管端部(20p)和第二管端部(20d)并且，尤其所述外框架以所述第一管端部(20p)连接到所述生物反应器的壁部，和/或其中所述外框架具有法兰(22)并且所述外框架以所述法兰(22)连接到所述生物反应器的壁部，其中所述法兰(22)优选布置在所述第一和第二管端部(20p、20d)之间或在所述第一管端部(20p)上。
15.一种用于在尤其根据权利要求14所述的生物反应器中繁殖或培养生物材料的方法，尤其包括制造药品、特别是生物药品，所述生物反应器具有作为连接件连接到所述生物反应器的壁部的、生物相容的、尤其根据权利要求1至8任一项所述的连接元件(10)，其中从所述生物反应器的外部进行光谱式工艺控制，其中通过所形成的窗口从所述生物反应器的外部尤其测定物理、化学或生物测量参量。
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