CN112041330A - 坎普他汀类似物及其医学用途 - Google Patents

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Abstract

描述了与13个氨基酸的坎普他汀肽(ICVVQDWGHHRCT(C2至C12成环))相比具有改善的结合和补体抑制活性的坎普他汀类似物，特别是额外还具有有用的理化性质(例如提高的溶解度)的坎普他汀类似物。这些类似物包括在3位处具有以异亮氨酸残基替代野生型缬氨酸残基的变体，这为坎普他汀肽提供了改善的结合和补体抑制活性，并且还使得能够引入其他修饰，例如能够提高溶解度的修饰，例如在9位处引入带电荷或极性的氨基酸，和/或引入N端和/或C端序列。

Description

坎普他汀类似物及其医学用途
技术领域
本发明涉及抑制体内补体级联的活化，并且更特别地涉及能够与C3蛋白结合并抑制补体活化的坎普他汀(compstatin)类似物。本发明还涉及坎普他汀类似物的医学用途，特别是用于治疗以补体级联的不希望的活化为特征的病症，例如自身免疫疾病和炎性疾病。
背景技术
人补体系统在防御病原生物和介导免疫应答中发挥着强大的作用。补体可以通过三种不同的途径活化：经典途径、凝集素途径和旁路途经。所有这三种途径共有的主要活化事件是补体系统的中心蛋白质C3被C3转化酶蛋白水解切割成其活化产物C3a和C3b。这些片段的产生导致病原细胞被C3b和iC3b调理(这是使其易感于吞噬或清除的过程)，以及免疫细胞通过与补体受体相互作用而被活化(Markiewski&Lambris，2007，Am.J.Pathol.，171：715-727)。C3b在靶细胞上的沉积还诱导新的转化酶复合物的形成，从而启动了自扩增循环。血浆和细胞表面结合蛋白的集合小心地调节补体的活化，以防止宿主细胞被补体级联自我攻击。然而，补体的过度活化或不恰当调节可导致从自身免疫疾病到炎性疾病的许多病理病症(Holers，2003，Clin.Immunol.，107：140-51；Markiewski&Lambris，2007，supra；Ricklin&Lambris，2007，Nat.Biotechnol.，25：1265-75；Sahu et al.，2000，J.Immunol.，165：2491-9)。因此，非常希望开发治疗性补体抑制剂。在这种情况下，C3和C3b已经成为有希望的靶标，这是因为它们在级联中的中心作用允许同时抑制补体的起始、扩增和下游活化(Ricklin&Lambris，2007，同上)。
坎普他汀最初被鉴定为27个氨基酸的肽，并且是第一种显示能够阻断所有三种活化途径的非宿主来源的补体抑制剂(Sahu et al.，1996，J.Immunol.，157：884-91；美国专利No：6,319,897)。已经显示可以在不损失活性的情况下将坎普他汀截短至13个氨基酸的肽。然而，尝试进一步截短该肽导致活性损失。13个氨基酸的截短的(或“核心”)坎普他汀肽的序列为Ile1-Cys2-Val3-Val4-Gln5-Asp6-Trp7-Gly8-His9-His10-Arg11-Cys12-Thr13-NH2，其中Cys2和Cys12为二硫键。该环状十三肽与C3(和C3的片段)结合，从而抑制下游补体级联的活化并防止天然C3被C3转化酶切割。使用实验模型进行的一系列研究证实了其抑制效力，指出了其作为治疗剂的潜力(Fiane et al，1999a，Xenotransplantation，6：52-65；Fianeet al，，1999b，Transplant Proc.，31：934-935；Nilsson et al.，1998，Blood，92：1661-1667；Ricklin&Lambris，2008，Adv.Exp.Med..Biol.，632：273-292；Schmidt et al.，2003，J.Biomed.Mater.Res.，A66：491-499；Soulika et al.，2000，Clin.Immunol.，96：212-221)。
13个氨基酸的坎普他汀肽的逐步优化已导致具有改善的生物活性的类似物(Ricklin&Lambris，2008，同上；WO 2004/026328；WO 2007/062249，WO 2013/036778，WO2014/100407)。
较早的结构-活性研究已经确定了坎普他汀肽的环状性质以及作为分子的关键特征的β-转角和疏水簇二者的存在(Morikis et al.，1998，Protein Sci.，7：619-627；WO99/13899；Morikis et al.，2002，J.Biol.Chem.，277：14942-14953；Ricklin&Lambris，2008，同上)。发现第4位和第7位的疏水残基特别重要，并且用非天然氨基酸对其进行修饰产生了比原始坎普他汀肽的活性提高了264倍的类似物(Katragadda et al.，2006，J.Med.Chem.，49：4616-4622；WO 2007/062249)。在WO 2007/044668中描述了优化坎普他汀以用于治疗眼部疾病的进一步尝试。
虽然先前的优化步骤已经基于组合筛选研究、溶液结构和计算模型(Chiu etal.，2008，Chem.Biol.Drug Des.，72：249-256；Mulakala et al.，2007，Bioorg.Med.Chem.，15：1638-1644；Ricklin&Lambris，2008，同上)，但是与补体片段C3c复合的坎普他汀的共晶体结构的公开(Janssen et al.，2007，J.Biol.Chem.，282：29241-29247；WO 2008/153963)提供了用于开始合理优化的基础。晶体结构显示在C3c的巨球蛋白(MG)结构域4和5的界面处的浅的结合位点，并且显示13个氨基酸中的9个通过氢键或疏水相互作用直接参与结合。与溶液中的坎普他汀肽的结构(Morikis et al.，1998，同上)相比，坎普他汀的结合形式经历构象变化，β-转角的位置从残基5-8变为8-11(Janssen etal.，2007，同上；WO 2008/153963)。
鉴于其在AMD、C3G、PNH和其他疾病中的治疗潜力，进一步优化坎普他汀类似物，例如获得甚至更大的活性和/或调节药代动力学特性(例如改善的体内半衰期和/或理化特性，例如提高的溶解度)仍然是本领域的问题。
发明概述
广泛地，本发明基于开发与13个氨基酸的坎普他汀肽(ICVVQDWGHHRCT(C2-C12成环))相比具有改善的结合和补体抑制活性的坎普他汀类似物新家族的工作。在一些情况下，这些坎普他汀类似物额外还具有有用的理化性质，例如提高的溶解度。特别地，本发明人发现在第3位引入异亮氨酸残基代替野生型缬氨酸残基导致坎普他汀肽具有改善的结合和补体抑制活性。本发明人进一步发现，在第3位引入异亮氨酸能够引入其他修饰，例如能够提高溶解度的修饰，例如在第6位引入谷氨酸，在第9位引入特定的带电荷或极性氨基酸，和/或引入N和/或C末端序列。这些另外的修饰的实例包括将第1位的Ile替换为Tyr、Phe或Sar，将第4位的VaI替换为Trp、Trp类似物(如本文所述)；将第6位的Asp替换为Glu；将第9位的His替换为Ala、Glu、Asp、Lys、Ser或Arg；将第11位的Arg替换为Ser；将第13位的Thr替换为Ser、Glu、Sar或Ile。例如，与13个氨基酸的坎普他汀肽(ICVVQDWGHHRCT(C2-C12成环)相比)，包含这些修饰中的一个或更多个的优选坎普他汀肽具有改善的溶解度。这些坎普他汀肽的另一些实例组合了肽的第9位的修饰以及N末端和/或C末端的延伸。
因此，本发明提供了下式所示坎普他汀类似物或其可药用盐和/或溶剂合物：
Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-X8-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2 (式I)
其中：
Y1是氢、乙酰基或亲脂性基团Φ；
X1是I、Y、F或Sar；
X4是W、F、V、Y、1-Me-Trp、D-Trp、N-Me-Trp、1-For-Trp、1-Nal、2-Nal、5-Me-Trp、Bpa或2-Igl；
X6是E、K或D；
X8是G或Sar；
X9是H、A、E、D、K、R或S；
X11是R、S或K；
X13是T、S、E、F、H、K、Sar、G、I、D、N-Me-Ile或N-Me-Thr；
Y2是NH2、OH或亲脂性基团Φ；
R1不存在或为1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或其相应的D形式；或Peg3、Peg4或8-氨基辛酰基，或其衍生物；并且
R2不存在或为1至8个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或其相应的D形式；或Peg3、Peg4或8-氨基辛酰基，或其衍生物；
其中坎普他汀类似物在第2位和第12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键；
并且其中坎普他汀类似物任选地具有与一个或更多个氨基酸残基的侧链共价连接的亲脂性基团Φ。
在一些实施方案中，X11是R或S。
在一些实施方案中，如果亲脂性基团Φ连接至氨基酸残基的侧链，则该残基为X1、X11或X13位的残基，或为R1或R2的残基。其可以是赖氨酸残基。例如，其可以是X11或X13位的赖氨酸残基，或R1或R2的赖氨酸残基。
在一些实施方案中，Y1是氢或乙酰基。
在一些实施方案中，Y2是NH2或OH。
在一些实施方案中，坎普他汀类似物包含至少一个亲脂性基团Φ，例如恰好一个亲脂性基团Φ。
在一些实施方案中，坎普他汀类似物不包含亲脂性基团Φ。
本发明进一步提供了下式所示坎普他汀类似物或其可药用盐和/或溶剂合物：
Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-X8-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2 (式II)
其中：
Y1是氢、乙酰基或亲脂性基团Φ；
X1是I、Y、F或Sar；
X4是W、V、Y、2-Nal、1-Nal或1-Me-Trp；
X6是E或D；
X8是G或Sar；
X9是A、E、D、K或S；
X11是R、S或K；
X13是T、S、E、I、Sar、K、G或N-Me-Ile；
Y2是NH2、OH或亲脂性基团Φ；
R1不存在或为1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或其相应的D形式，或Peg3、Peg4或8-氨基辛酰基，或其衍生物；并且
R2不存在或为1至8个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或其相应的D形式；或Peg3或Peg4或8-氨基辛酰基，或其衍生物；
其中坎普他汀类似物在第2位和第12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键；
并且其中坎普他汀类似物任选地具有与一个或更多个氨基酸的侧链共价连接的亲脂性基团Φ。
在一些实施方案中，X11是R或S。
在一些实施方案中，如果亲脂性基团Φ连接至氨基酸残基的侧链，则该残基为X1、X11或X13位的残基，或为R1或R2的残基。其可以是赖氨酸残基，例如，其可以是X13位的赖氨酸残基，或R1或R2的赖氨酸残基。
在一些实施方案中，Y1是氢或乙酰基。
在一些实施方案中，Y2是NH2或OH。
在一些实施方案中，坎普他汀类似物包含至少一个亲脂性基团Φ，例如恰好一个亲脂性基团Φ。
在该式的一些实施方案中，坎普他汀类似物不包含亲脂性基团Φ。
本发明进一步提供了下式所示坎普他汀类似物或其可药用盐和/或溶剂合物：
Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-G-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2 (式III)
其中：
Y1是氢、乙酰基或亲脂性基团Φ；
X1是I、Y、F或Sar；
X4是W、V、Y、1-Nal、2-Nal或1-Me-Trp；
X6是E或D；
X9是A、E、D、K或S；
X11是R、S或K；
X13是T、I、S、E、K或Sar；
Y2是NH2、OH或亲脂性基团Φ；
R1不存在或为1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或其相应的D形式，或Peg3、Peg4或8-氨基辛酰基，或其衍生物；并且
R2不存在或为1至8个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或其相应的D形式；或Peg3或Peg4或8-氨基辛酰基，或其衍生物；
其中坎普他汀类似物在第2位和第12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键；
并且其中坎普他汀类似物任选地具有与一个或更多个氨基酸的侧链共价连接的亲脂性基团Φ。
在一些实施方案中，X11是R或S。
在一些实施方案中，如果亲脂性基团Φ连接至氨基酸残基的侧链，则该残基为X1、X11或X13位的残基，或为R1或R2的残基。其可以是赖氨酸残基，例如，其可以是X11或X13位的赖氨酸残基，或R1或R2的赖氨酸残基。
在一些实施方案中，Y1是氢或乙酰基。
在一些实施方案中，Y2是NH2或OH。
在一些实施方案中，坎普他汀类似物包含至少一个亲脂性基团Φ，例如恰好一个亲脂性基团Φ。
在该式的一些实施方案中，坎普他汀类似物不包含亲脂性基团Φ。
坎普他汀类似物可由下式或其可药用盐和/或溶剂合物表示：
Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-G-X9-H-R-C-X13-R2-Y2 (式IV)
其中：
Y1是氢、乙酰基或亲脂性基团Φ；
X1是I、Y、F或Sar；
X4是W、V、Y、1-Nal、2-Nal或1-Me-Trp；
X6是E或D；
X9是A、E、D、K或S；
X13是T、S、E或Sar；
Y2是NH2、OH或亲脂性基团Φ；
R1不存在或为1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或其相应的D形式，或Peg3、Peg4或8-氨基辛酰基，或其衍生物；并且
R2不存在或为1至8个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或其相应的D形式；或Peg3或Peg4或8-氨基辛酰基，或其衍生物；
其中坎普他汀类似物在第2位和第12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键；
并且其中坎普他汀类似物任选地具有与一个或更多个氨基酸的侧链共价连接的亲脂性基团Φ。
在一些实施方案中，如果亲脂性基团Φ连接至氨基酸残基的侧链，则该残基为X1、X11或X13位的残基，或为R1或R2的残基。其可以是赖氨酸残基，例如，其可以是X13位的赖氨酸残基，或R1或R2的赖氨酸残基。
在一些实施方案中，Y1是氢或乙酰基。
在一些实施方案中，Y2是NH2或OH。
在一些实施方案中，坎普他汀类似物包含至少一个亲脂性基团Φ，例如恰好一个亲脂性基团Φ。
在该式的一些实施方案中，坎普他汀类似物不包含亲脂性基团Φ。
在以上式的一些实施方案中，X6是D。
在一方面，不具有亲脂性基团Φ的坎普他汀类似物可以由下式或其可药用盐和/或溶剂合物表示：
Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-G-X9-H-R-C-X13-R2-Y2 (式V)
其中：
Y1是氢或乙酰基；
X1是Y或F；
X4是W、Y、1-Me-Trp；
X6是E或D；
X9是A、E或K；
X13是T、E或Sar；
Y2是NH2或OH；
R1不存在或为1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或其相应的D形式，或Peg3、Peg4或8-氨基辛酰基，或其衍生物；并且
R2不存在或为1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或其相应的D形式；或Peg3或Peg4或8-氨基辛酰基，或其衍生物；
其中坎普他汀类似物在第2位和第12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键。
坎普他汀类似物可由下式或其可药用盐和/或溶剂合物表示：
Y1-R1-X1-C-I-[1-Me-Trp]-Q-X6-W-G-E-H-R-C-X13-R2-Y2 (式VI)
其中：
Y1是氢或乙酰基；
X1是Y或F；
X6是E或D；
X13是T、E或Sar；
Y2是NH2或OH；
R1不存在或为1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或其相应的D形式，或Peg3、Peg4或8-氨基辛酰基，或其衍生物；并且
R2不存在或为1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或其相应的D形式；或Peg3或Peg4或8-氨基辛酰基，或其衍生物；
其中坎普他汀类似物在第2位和第12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键。
在上式中，X6可以是D。替代地，其可以是E。
在一些实施方案中，坎普他汀类似物具有下式或其可药用盐和/或溶剂合物：
Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-X8-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2 (式VII)
其中：
Y1是氢、乙酰基或亲脂性基团Φ；
X1是I、Y、F或Sar；
X4是W、V、1-Me-Trp、1-Nal或2-Nal；
X6是E、K或D；
X8是G或Sar；
X9是H、A、E、D、K、R或S；
X11是R、S、K或K*；
X13是T、S、E、Sar或N-Me-Ile；
Y2是NH2或OH；
R1和R2可以如以上任一个式中或在本说明书的其他地方所限定。在一些实施方案中，R1不存在或为选自A、E、G、K、K*、S、Y或其相应D形式的1至6个氨基酸残基的序列；和/或R2不存在或为选自A、E、G、K、K*、P、S、Peg3、γGlu、8-氨基辛酰基或其相应D形式的1至8个氨基酸残基的序列；
其中*表示氨基酸残基具有与其侧链共价连接的亲脂性基团Φ。
可能希望坎普他汀类似物包含至少一个亲脂性基团Φ，例如恰好一个亲脂性基团Φ。替代地，其可以不包含亲脂性基团Φ。
在另一个方面，包含亲脂性基团Φ的坎普他汀类似物可以由下式或其可药用盐和/或溶剂合物表示：
Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-X8-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2 (式VIII)
其中：
Y1是氢、乙酰基或亲脂性基团Φ；
X1是I、Y、F或Sar；
X4是W、V、Y、2-Nal、1-Nal或1-Me-Trp；
X6是E或D；
X8是G或Sar；
X9是A、E、D、K或S；
X11是R、S或K*；
X13是T、S、E、I、Sar、K、G或N-Me-Ile；
Y2是NH2、OH或亲脂性基团Φ；
R1不存在或为1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V或Sar，或相应的D形式；
R2不存在或为1至8个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，其相应的D形式；或Peg3或Peg4或8-氨基辛酰基，或其衍生物；
其中*表示该氨基酸残基具有与其侧链共价连接的亲脂性基团Φ；
其中坎普他汀类似物在第2位和第12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键；
并且其中坎普他汀类似物包含至少一个亲脂性基团Φ，例如恰好一个亲脂性基团Φ。
在一些实施方案中，Y2是NH2或OH。
坎普他汀类似物可由下式或其可药用盐和/或溶剂合物表示：
Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-G-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2 (式IX)
其中：
Y1是氢、乙酰基或亲脂性基团Φ；
X1是I、Y、F或Sar；
X4是W、V、Y、1-Nal、2-Nal或1-Me-Trp；
X6是E或D；
X9是A、E、D、K或S；
X11是R、S或K*；
X13是T、I、S、E、K或Sar；
Y2是NH2、OH或亲脂性基团Φ；
R1不存在或为1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V或Sar，或相应的D形式；
R2不存在或为1至8个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、K*F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，其相应的D形式；或Peg3或Peg4或8-氨基辛酰基，或其衍生物；
其中*表示氨基酸残基具有与其侧链共价连接的亲脂性基团Φ。
其中坎普他汀类似物在第2位和第12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键；
并且其中坎普他汀类似物包含至少一个亲脂性基团Φ，例如恰好一个亲脂性基团Φ。
在一些实施方案中，Y2是NH2或OH。
坎普他汀类似物可由下式或其可药用盐和/或溶剂合物表示：
Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-G-X9-H-R-C-X13-R2-Y2 (式X)
其中：
Y1是氢、乙酰基或亲脂性基团Φ；
X1是I、Y、F或Sar；
X4是W、V、1-Nal、2-Nal或1-Me-Trp；
X6是E或D；
X9是A、E、D、K或S；
X13是T、S、E或Sar；
Y2是NH2、OH或亲脂性基团Φ；
R1不存在或为1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V或Sar、或相应的D形式；
R2不存在或为1至8个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，其相应的D形式；或Peg3或Peg4或8-氨基辛酰基，或其衍生物；
其中*表示氨基酸残基具有与其侧链共价连接的亲脂性基团Φ；
其中坎普他汀类似物在第2位和第12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键；
并且其中坎普他汀类似物包含至少一个亲脂性基团Φ，例如恰好一个亲脂性基团Φ。
在一些实施方案中，Y2是NH2或OH。
在以上任一个式中，X6可以是D。替代地，X6可以是E。
在以上任一个式中，X1可以是Y。替代地，X1可以是F。
在以上任一个式中，X13可以是Sar。替代地，X13可以是T。
附加地或替代地，以上任一个式可包含以下残基组合之一：
X4是1-Me-Trp，并且X9是E。
X1是F，X4是1-Me-Trp，并且X9是E。
X4是1-Me-Trp，X9是E，并且X13是Sar。
X4是1-Me-Trp，X9是E，并且X13是T。
X4是1-Me-Trp，X6是D，X9是E，并且X13是Sar。
X4是1-Me-Trp，X6是E，X9是E，并且X13是Sar。
X4是1-Me-Trp，X6是D，X9是E，并且X13是T。
X4是1-Me-Trp，X6是E，X9是E，并且X13是T。
坎普他汀类似物可由下式或其可药用盐和/或溶剂合物表示：
Y1-R1-X1-C-I-[1-Me-Trp]-Q-X6-W-G-E-H-R-C-X13-R2-Y2 (式XI)
其中：
Y1是氢或乙酰基；
X1是Y或F；
X6是E或D；
X13是T、E或Sar；
Y2是NH2或OH；
R1不存在或为1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V或Sar，或相应的D形式；
R2不存在或为1至8个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、K*F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，其相应的D形式；或Peg3或Peg4或8-氨基辛酰基，或其衍生物；
其中*表示氨基酸残基具有与其侧链共价连接的亲脂性基团Φ。
其中坎普他汀类似物在第2位和第12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键；
并且其中坎普他汀类似物包含至少一个亲脂性基团Φ，例如恰好一个亲脂性基团Φ。
在一些实施方案中，坎普他汀类似物的13聚体肽部分(X1-X13)具有选自以下的序列：
[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]；
[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)T；
[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)T；
[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]；
[Sar]C(1)IWQDWGEHRC(1)T；
FC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]；
FC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)T；
FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHKC(1)[Sar]；
FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]；
FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)E；
FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)S；
FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)T；
FC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]；
FC(1)I[1-Nal]QDWGEHRC(1)T；
FC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)T；
FC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]；
FC(1)IWQDWGEHRC(1)T；
IC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]AHRC(1)[N-Me-Ile]；
IC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]；
IC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)T；
IC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)[Sar]；
IC(1)IWQDWGAHRC(1)E；
IC(1)IWQDWGAHRC(1)T；
IC(1)IWQDWGAHSC(1)T；
IC(1)IWQDWGDHRC(1)T；
IC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]；
IC(1)IWQDWGEHRC(1)E；
IC(1)IWQDWGEHRC(1)S；
IC(1)IWQDWGEHRC(1)T；
IC(1)IWQDWGEHSC(1)T；
IC(1)IWQDWGKHRC(1)T；
IC(1)IWQDWGRHRC(1)T；
IC(1)IWQDWGSHRC(1)T；
IC(1)IWQEWGEHRC(1)T；
IC(1)IWQKWGAHRC(1)T；
IC(1)IWQKWGEHRC(1)T；
YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]；
YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)T；
YC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]；
YC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)T；
YC(1)IWQDWGEHRC(1)T；
YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEH[K＊]C(1)[Sar]；和
YC(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]；
其中*表示氨基酸残基具有与其侧链共价连接的亲脂性基团Φ。
在一些实施方案中，R1不存在或为选自A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、R、V或Sar或相应D形式的1至6个氨基酸残基的序列和/或R2可以是选自A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、R、V或Sar或相应D形式的1至6个氨基酸残基的序列。
例如，R1选自ESSA、AKGE、ASSE、ASES、GSAE、ESSE、ESGA、SEG、GES、ESS、EGSA、ESE、EGE、ESA、SAE、SGA、YLEA、GSA、KEK、EKG、ES、AS、SE、SA或E，和/或R2选自GAES、EYGS、EGYA、EAGS、EAKS、EKSA、EGGS、EGGA、ESSG、ESAG、GEES、AEES、ESEG、AEGS、ESGS、SEGA、SEG、ESG、EAG、GAE、EGEA、EGE、EA、E、GE、EG、EKE或EKP。
在一些替代实施方案中，R1不存在或为1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或其相应的D形式，或Peg3、Peg4或8-氨基辛酰基，或其衍生物。
在一些实施方案中，R1不存在或为1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V或Sar，或其相应的D形式。
例如，R1可以不存在或为1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、K、S和Y或其相应D形式。
亲脂性基团Φ可以与Y1中一个或更多个残基的侧链，特别是与赖氨酸残基(可以称为K*)的侧链共价连接。可能希望具有Φ的残基在Y1的N末端。
基团R1的序列实例包括：
{d}Y、EGSE、AGSE、SASE、EYSE、GSE、ASE、ESSA、KGSA、AKGE、ASGE、ASSE、ASES、GSAE、ESSE、ESGA、SEG、GES、ESS、EGSA、ESE、EGE、ESA、SAE、SGA、YLEA、GSA、KEK、EKG、ES、RS、SR、AE、TE、KE、GE、FE、YE、AS、SE、RS、SR、SA、GE、S、Y和E。
在一些实施方案中，R1的长度为两个氨基酸残基，例如，AE、TE、KE、GE、FE、YE、AS、SE、SA或GE；优选AE、TE、KE、GE、FE、YE、SE或GE。
在一些实施方案中，R1的长度为一个氨基酸，例如E。
如上所述，亲脂性基团Φ可与Y1中一个或更多个残基的侧链共价连接，特别是与赖氨酸残基(其可称为K*)的侧链共价连接，例如以产生序列K*GSA。
R2可不存在或为1至8个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla、或其相应D形式；或者Peg3、Peg4、或8-氨基辛酰基、或其衍生物。
例如，R2可不存在或者可为选自A、E、G、K、S、γGlu、Peg3或8-氨基辛酰基或选自A、E、G、K和S的1至8个氨基酸残基的序列。
当K存在于R2中时，可期望K存在于R2的C端。
亲脂性基团Φ可与Y2中一个或更多个残基的侧链，特别是与赖氨酸残基的侧链共价连接。可期望带有Φ的残基位于Y2的C端。
基团R2的序列的实例包括：
EGASGSG、EGAGSG、EGASAG、EGAGAG、EGESGSG、EGEGSG、EGESAG、EGEGAG、EK[γGlu]AK、EGEGG、EGAGG、EGESS、GAESK、EGAK、EGEK、EGG、EGK、EGKK、EGS、EK、EGA、EGAK、EK[γGlu]、EK[γGlu]-K、EGE-[Peg3、EGE[Peg3]-K、EGE[Peg3][Peg3]、EGE[Peg3][Peg3]-K、EGE[Peg3][Peg3][Peg3]、GESESE、GAESES、EGESES、EGESESK、EGE[Peg3]-ES、EGE[Peg3]-ESK、GESESE、EGE-[8-氨基辛酰基]、EGE-[8-氨基辛酰基]-K、EGE-[8-氨基辛酰基]-EK、EGEGGG、EGEGGGK、EK[γGlu]GGG、EK[γGlu]GGGK、EGE-[8-氨基辛酰基]-E、GAES、EYGS、EGYA、EAGS、EAKS、EKSA、ESGA、EGGS、EGGA、ESSG、ESAG、GEES、AEES、ESEG、AEGS、ESGS、SEGA、SEG、EGK、、ESG、EAG、GAE、EGEA、EGE、EA、E、S、GE、GEK、EG、EA、EKE和EKP。
基团R2的序列的实例包括：
EGASGSG、EGAGSG、EGASAG、EGAGAG、EGESGSG、EGEGSG、EGESAG、EGEGAG、EK[γGlu]AK、EK[γGlu]A、EGEGG、EGAGG、EGESS、GAESK、EGAK、EGEK、EGG、EGK、EGKK、EGS、EK、EGA、EGAK、EK[γGlu]、EK[γGlu]-K、EGE[Peg3]、EGE[Peg3]-K、EGE[Peg3][Peg3]、EGE[Peg3][Peg3]-K、EGE[Peg3][Peg3][Peg3]、EGE[Peg3][Peg3][Peg3]-KGESESE、GAESES、EGESES、EGESESK、EGE[Peg3]-ES、EGE[Peg3]-ESK、GESESE、EGE-[8-氨基辛酰基]、EGE-[8-氨基辛酰基]-K、EGE-[8-氨基辛酰基]-EK、EGEGGG、EGEGGGK、EK[γGlu]GGG、EK[γGlu]GGGK、EGE-[8-氨基辛酰基]-E、E[Peg3][Peg3]、E[Peg3][Peg3]-K、EA[Peg3][Peg3]、EA[Peg3][Peg3]-K、GAES、EYGS、EGYA、EAGS、EAKS、EKSA、ESGA、EGGS、EGGA、ESSG、ESAG、GEES、AEES、ESEG、AEGS、ESGS、SEGA、SEG、EGK、ESG、EAG、GAE、EGEA、EGE、EA、E、S、GE、GEK、EG、EA、EKE和EKP。
如上所述，亲脂性基团Φ可与Y2中一个或更多个残基的侧链，特别是赖氨酸残基的侧链共价连接，例如以产生序列EK[γGlu]AK*、EGKK*、EK[γGlu]K*、EGE[Peg3]-K*、、EGESESK*、EGE[Peg3]-ESK*、EGE-[8-氨基辛酰基]-K*、EGE-[8-氨基辛酰基]-EK*、EGEGGGK*、EK[γGlu]GGGK*、EGE[Peg3][Peg3]-K*、GAESK*、EGAK*、EGEK*、EGK*EGE[Peg3]-ESK*、GESESEK*、GEK*或EK*。
如上所述，亲脂性基团Φ可与Y2中一个或更多个残基的侧链，特别是赖氨酸残基的侧链共价连接，例如以产生序列EK[γGlu]AK*、EGKK*、EK[γGlu]K*、EGE[Peg3]-K*、EGESESK*、EGE[Peg3]-ESK*、EGE-[8-氨基辛酰基]-K*、EGE-[8-氨基辛酰基]-EK*、EGEGGGK*、EK[γGlu]GGGK*、EGE[Peg3][Peg3]-K*、EGE[Peg3][Peg3][Peg3]-K*、E[Peg3][Peg3]-K*、EA[Peg3][Peg3]-K*、GAESK*、EGAK*、EGEK*、EGK*EGE[Peg3]-ESK*、GESESEK*、GEK*或EK*。
当R1或R2的长度为一个氨基酸时，其可以是D氨基酸，例如{d}Y。
R1和R2可独立地存在或不存在。可期望存在R2。不希望受任何特定理论的束缚，认为R1和/或R2的存在可改善化合物的稳定性。
以下进一步讨论优选的坎普他汀类似物和示例化合物的类别。
在另一方面，本发明提供了组合物，其包含与载体混合的本发明的坎普他汀类似物或者其可药用盐或溶剂合物。在一些情况下，所述组合物是药物组合物，并且所述载体是可药用载体。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含与可药用载体、赋形剂或载剂混合的本发明的坎普他汀类似物或者其可药用盐或溶剂合物。
在另一方面，本发明提供了本发明的坎普他汀类似物，其用于治疗。
在另一方面，本发明提供了本发明的坎普他汀类似物，其用于抑制补体活化的方法。作为实例，抑制补体活化包括选自以下的一种或更多种生物学活性：(1)与C3蛋白结合，(2)与C3b蛋白结合，和/或(3)抑制C3转化酶对天然C3的切割。以下讨论了可使用本发明的坎普他汀类似物治疗的疾病或病症的一些实例。
在另一方面，本发明提供了本发明的坎普他汀类似物，其用于抑制在细胞或器官移植期间发生的补体活化的方法。
在另一方面，本发明提供了抑制补体活化以用于治疗有此需要的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用本发明的坎普他汀类似物，从而在所述对象中抑制补体活化。以下讨论了可使用本发明的坎普他汀类似物治疗的疾病或病症的一些实例。
在另一方面，本发明提供了在体外分流生理流体期间抑制补体活化的离体方法，所述方法包括使生理流体与本发明的坎普他汀接触，从而抑制补体活化。
在另一方面，本发明提供了本发明的坎普他汀类似物在制备用于抑制补体活化的药物中的用途。以下讨论了可使用本发明的坎普他汀类似物治疗的疾病或病症的一些实例。
现在将通过示例而非限制的方式描述本发明的实施方案。
附图说明
图1(a至f)：在时间0向一个或两个非人灵长类施用测试化合物后，随时间的归一化的旁路补体途径“离体”活性。以1840nmol/kg的剂量皮下给予化合物。使用Wieslab试剂盒测量补体活性(旁路途经)。使用给药前(0)样品(设定为100％)和试剂盒中包含的阴性对照对活性进行归一化。示出了归一化活性或两只动物的平均归一化活性以及标准偏差。(a)化合物61(2只动物)，(b)化合物123、化合物126和化合物128(全部为每种化合物一只动物)以及Cp40(2只动物)，(c)化合物107、化合物111、化合物118和化合物119(全部为每种化合物2只动物)，(d)化合物104和化合物106(每种化合物2只动物)，(e)化合物54(2只动物)以及化合物122、化合物124、化合物139和化合物140(全部为每种化合物1只动物)，以及(f)化合物141、化合物142、化合物127和化合物130(全部为每种化合物一只动物)。
发明详述
本文中使用的“和/或”应被视为对两种特定特征或组分中的每一种在有或没有另一种的情况下的特定公开。例如，“A和/或B”应被视为对(i)A、(ii)B、以及(iii)A和B中的每一个的特定公开，就如同每一个在本文中单独列出一样。
除非上下文另外指出，否则以上所列出特征的描述和定义不限于本发明的任何特定方面或实施方案，并且等同地适用于所描述的所有方面和实施方案。
在说明书通篇引用了多种出版物，包括专利、公开的申请、技术文章和学术文章。这些引用的出版物中的每一个都通过引用以其整体并入本文。
除非本文中另有定义，否则本申请中所使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。通常来说，与本文中所述化学、分子生物学、细胞和癌症生物学、免疫学、微生物学、药理学以及蛋白质和核酸化学相关使用的命名及其技术是本领域中公知并且通常使用的那些。
本文中描述的本发明的每个实施方案可单独或与本发明的一个或更多个其他实施方案组合使用。
除非另有指明，否则为在本书面描述中使用的具体术语提供以下定义。
定义
在本说明书通篇，词语“包含/包括(comprise)”及其语法变体(例如“comprises”或“comprising”)应理解为意指包括/包含指定的整体或组分或者整体或组分的组，但不排除任何其他整体或组分或者整体或组分的组。
除非上下文另有明确规定，否则没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。
术语“包括”用于表示“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。
术语“患者”、“对象”和“个体”可互换使用。对象可以是哺乳动物，包括人或非人哺乳动物，例如非人灵长类(例如猿、旧世界猴子或新世界猴子)、家畜动物(例如牛或猪)、伴侣动物(例如犬或猫)或实验动物例如啮齿动物(例如小鼠或大鼠)。
在本说明书和权利要求书通篇，使用用于天然存在氨基酸的常规三字母和一字母代码，即A(Ala)、G(Gly)、L(Leu)、I(Ile)、V(Val)、F(Phe)、W(Trp)、S(Ser)、T(Thr)、Y(Tyr)、N(Asn)、Q(Gln)、D(Asp)、E(Glu)、K(Lys)、R(Arg)、H(His)、M(Met)、C(Cys)和P(Pro)；以及其他α-氨基酸的普遍接受的三字母代码，例如正亮氨酸(Nle)、肌氨酸(Sar)、α-氨基异丁酸(Aib)、2，3-二氨基丙酸(Dap)、2，4-二氨基丁酸(Dab)和2，5-二氨基戊酸(鸟氨酸；Orn)、1-甲基色氨酸(1-Me-Trp、1Me-Trp或1MeTrp)、1-甲酰基色氨酸(1-For-Trp或1For-Trp或1ForTrp)、1-萘酚(1-Nal或1Nal)、2-萘酚(2-Nal或2Nal)、5-甲基色氨酸(5-Me-Trp或5Me-Trp或5MeTrp)、对苯甲酰基-苯丙氨酸(Bpa)2-茚满基甘氨酸(2Igl或2-Igl)。当在本说明书中的通式或序列中使用时，尤其是当该式或序列的其余部分使用单字母代码示出时，其他α-氨基酸可在方括号“[]”中示出(例如“[Nle]”)。以上列出的20种“天然存在”氨基酸是由标准遗传密码编码的氨基酸，并且也可称为“蛋白原”氨基酸。
γ-Glu和β-Asp，也称为γGlu(γ-Glu)和βAsp(β-Asp)(或isoGlu和isoAsp)，分别是指通过γ-或β-羧酸(通常被认为是侧链羧基基团)参与肽键的谷氨酸或天冬氨酸，而不是常规构型。类似地，εLys或isoLys是指通过ε氨基基团(通常被认为是侧链氨基基团)而不是α氨基基团参与肽键的赖氨酸。
β-Ala，也称为β-Ala或βAla，是指3-氨基丙酸。
Peg3是指8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(也称为{2-[2-氨基乙氧基]乙氧基}乙酸)的残基，并且Peg4是指11-氨基-3，6，9-三氧杂十一酸的残基。该残基也可表示为[8-氨基-3，6-二氧杂辛酰基]。
Figure BDA0002652921790000201
8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(Peg3)
除非另有指明，否则本发明肽中的氨基酸残基具有L-构型。但是，在一些情况下，可并入D-构型氨基酸。在本上下文中，用小写字母写出的氨基酸代码表示D-构型的所述氨基酸，例如“k”表示D-构型的赖氨酸(K)，或者D-构型氨基酸可写为(d)X或{d}X，其中X是氨基酸，例如(d)Y或{d}Y表示D-构型的酪氨酸(Y)。
示为“C(1)”的半胱氨酸残基表示其sid链参与了二硫键。因此，在任何给定的分子中通常将有两个这样的残基。
存在于肽骨架的N端和C端的末端基团分别命名为Y1和Y2。因此，Y1与N端氨基基团的氮原子键合，并且Y2与C端羰基碳原子键合。
Y1＝氢(也表示为“H-”或“Hy-”)表示氢原子，其对应于在N端存在游离的伯氨基或仲氨基基团。Y1＝乙酰基(“Ac”)表示存在N端仲乙酰基酰胺基团。
Y2＝“OH”或“NH2”表示在分子的C端存在羧基(COOH)基团或酰胺基(CONH2)基团。
作为替代地，Y1和Y2中的任一个或两者可以是亲脂性基团Φ。通常来说，Y1或Y2中仅一个是亲脂性基团Φ。
在一些实施方案中，无论该分子是否在别处包含亲脂性基团，Y2是NH2或OH。在一些实施方案中，Y1是氢或乙酰基，并且Y2是OH或NH2。
在一些实施方案中，无论该分子是否在别处包含亲脂性基团，Y2是NH2。在一些实施方案中，Y1是氢或乙酰基，并且Y2是NH2。
在一些实施方案中，无论该分子是否在别处包含亲脂性基团，Y2是NH2并且Y1是乙酰基。
在说明书和权利要求书通篇使用了与本发明的方法和其他方面有关的多个术语。除非另有说明，否则这些术语具有其在本领域中的普通含义。其他特定定义的术语应以与本文中提供的定义一致的方式解释。本文中使用的术语“约”当涉及可测量值(例如量、持续时间等)时，意指涵盖与特定值的±20％或±10％，在一些实施方案中±5％，在一些实施方案中±1％，并且在一些实施方案中±0.1％的变化，因为这样的变化适合于制备和使用所公开的化合物和组合物。
本文中使用的术语“全长坎普他汀”是指具有序列IC(1)VVQDWGHHRC(1)TAGHMANLTSHASAI的27氨基酸肽，其中C(1)表示通过二硫键连接的半胱氨酸残基。如上所述，全长坎普他汀的截短形式，通过在第2和12位的半胱氨酸残基之间的二硫键连接的十三肽Ile1-Cys2-Val3-Val4-Gln5-Asp6-Trp7-Gly8-His9-His10-Arg11-Cys12-Thr13-NH2保留了全长肽的活性。该十三肽的N-端乙酰化形式在本文中称为“Ac-坎普他汀”。
术语“坎普他汀类似物”是指经修饰Ac-坎普他汀，其包含天然和非天然氨基酸或氨基酸类似物的一个或更多个取代，以及多种氨基酸内部或之间的修饰，如本文中更详细描述的。相对于Ac-坎普他汀，坎普他汀类似物可包含约1、2、3、4或5个氨基酸修饰。相对于Ac-坎普他汀，坎普他汀类似物可包含5、6、7、8或更多个氨基酸修饰。相对于Ac-坎普他汀，坎普他汀类似物可包含约5、6、7或8个氨基酸修饰。
术语“类似物”经常用于对所讨论蛋白质或肽进行进一步化学修饰(衍生化)并且特别是酰化之前的所讨论蛋白质或肽。由这样的化学修饰(衍生化)产生的产物有时称为“衍生物”或“酰化类似物”。然而，在本申请的上下文中，术语“类似物”表示Ac-坎普他汀的类似物以及这样的Ac-坎普他汀类似物的(酰化的)衍生物。
当提及氨基酸或类似物在Ac-坎普他汀或坎普他汀类似物中的位置时，位置从1(在坎普他汀中为Ile)到13(在坎普他汀中为Thr)进行编号。例如，Gly残基占据“第8位”。用于描述本发明的坎普他汀类似物肽的“C(1)”表示坎普他汀类似物中各半胱氨酸残基之间的二硫键。
术语“药学活性的”和“生物学活性的”是指本发明化合物结合C3或其片段并抑制补体活化的能力。坎普他汀类似物的生物学活性可通过数种本领域公认的测定中的一种或更多种来测量，如本文中更详细描述的。
本文中使用的“L-氨基酸”是指通常存在于蛋白质或那些α-氨基酸的烷基酯中的任何天然存在的左旋α-氨基酸。术语“D-氨基酸”是指右旋α-氨基酸。除非另有指明，否则本文中提及的所有氨基酸均为L-氨基酸。
“疏水的”或“非极性的”在本文中同义地使用，并且是指不是以偶极子为特征的任何分子间或分子内相互作用。
本文中使用的“可药用盐”是指其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐进行修饰的所公开化合物的衍生物。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱金属或有机盐；等等。因此，术语“酸加成盐”是指通过酸的加成而制备的母体化合物的相应盐衍生物。可药用盐包括例如由无机或有机酸形成的母体化合物的常规盐或季铵盐。例如，这样的常规盐包括但不限于来源于无机酸的那些，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及由有机酸制备的盐，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、巴莫酸(pamoic acid)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸(ethane disulfonic acid)、草酸、羟乙磺酸(isethionic acid)等。本发明的某些酸性或碱性化合物可作为两性离子存在。化合物的所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子均预期在本发明的范围内。
坎普他汀类似物
Ac-坎普他汀是N端乙酰化的13氨基酸肽，已知与C3结合并阻止C3转化酶介导的切割。自从其通过噬菌体展示发现以来，已经对13氨基酸Ac-坎普他汀序列进行了修饰以寻找具有提高的生物学活性的类似物。然而，在第2和12位的两个半胱氨酸残基之间的核心序列中，丙氨酸扫描实验先前已经产生了类似物，其仅显示出生物学活性的适度改善，几乎没有可接纳的修饰。修饰包括将第4位的缬氨酸改变为色氨酸或色氨酸类似物(其导致生物学活性提高)，以及将第9位的组氨酸改变为丙氨酸或其类似物。
特别地，已显示出，先前尝试对第3位的缬氨酸残基引入修饰，用甘氨酸、丙氨酸、D-缬氨酸或亮氨酸替换它导致生物学活性降低。与这些现有技术发现相反，本发明人出人意料地发现，缬氨酸到异亮氨酸的变化被很好地接纳并提供了生物学活性的改善，如以下实施例中所示。
不希望受任何特定理论的束缚，本发明人认为该修饰可与在核心序列中引入一个或更多个极性或带电荷的氨基酸组合，并且可用作提高坎普他汀肽增溶能力的方法。最初，将第9位的谷氨酸或丝氨酸与缬氨酸3组合，并且与参考序列4W9A相比，导致活性降低。但是，当这些变化与在第3位上引入异亮氨酸组合时，观察到了令人惊讶的生物学活性提高，特别是对于第3位上的异亮氨酸和第9位上的谷氨酸的组合。该观察结果与和C3的结合改善相关，如通过表面等离子体共振(SPR)测量的，参见表7。
在用于验证这些发现的进一步的一系列实验中，将第9位具有谷氨酸的坎普他汀肽与不同的第3位中的取代(其通常被认为是异亮氨酸的“保守”替换)组合，再次表明在第3位具有异亮氨酸的肽是最具活性的。
综上所述，这些实验表明，用异亮氨酸替换第3位的缬氨酸残基出人意料地提供了具有提高的生物学活性和改善的与C3结合的坎普他汀肽。此外，实验出人意料地示出，这些改变可容易地与坎普他汀类似物的核心序列中的其他修饰以及与N和C端序列的添加组合，例如用于改善例如在更高浓度下的坎普他汀肽的溶解度。
在称为“Cp40”的另一种现有技术化合物的第3位上引入异亮氨酸代替缬氨酸(Quet al.，Immunobiology 2013，281(4)：496-505；在该论文中也称为“肽14”)也提高了与C3的结合亲和力，如通过SPR测量的。
在任何实施方案中，X1可以是Y、I或F。在任何实施方案中，X4可以是W、V、1-Nal、2-Nal或1-Me-Trp。在任何实施方案中，X6可以是E或D。在任何实施方案中，X9可以是A、E、D、K或S。在任何实施方案中，X13可以是T、S、E、I、Sar、K或G。在任何实施方案中，X13可以是T、I、S、E、K或Sar。在任何实施方案中，X13可以是T、S、E或Sar。
亲脂性取代基
坎普他汀类似物可带有亲脂性基团，称为Φ。
亲脂性基团可与分子的N端和/或C端共价连接，即Y1可以是Φ(代替H或Ac)和/或Y2可以是Φ(代替OH或NH2)。
作为补充或替代，亲脂性基团可与类似物中氨基酸残基的侧链共价连接。残基可以是分子的R1、R2或坎普他汀类似物部分X1-X13的一部分。
亲脂性基团Φ通常通过酰基基团连接。该修饰因此可被称为酰化，但是也可被称为脂化。
亲脂性基团包括来源于脂肪酸的长链亚烷基基团(在本文中称为Z1)，并称为亲脂性取代基。不希望受理论的束缚，认为亲脂性取代基结合血流中的血浆蛋白质(例如白蛋白)，从而保护本发明上下文中使用的化合物免于酶促降解，并从而延长了化合物的半衰期。亲脂性取代基还可调节化合物的效力。
Z1可与氨基酸序列(包括R1和R2延伸，或作为Y1)直接连接或经由本文中定义的间隔区Z2连接。
换句话说，Φ可以是Z1-或Z1-Z2-。
当Y1为Φ时，Φ优选为Z1-。
当亲脂性基团Φ与氨基酸侧链连接时(即，Y1是氢或Ac时)，Φ可优选为Z1-Z2-。
在某些实施方案中，仅一个氨基酸侧链与亲脂性取代基缀合。在另一些实施方案中，两个氨基酸侧链各自与亲脂性取代基缀合。在又一些实施方案中，三个或甚至更多个氨基酸侧链各自与亲脂性取代基缀合。当化合物包含两个或更多个亲脂性取代基时，它们可以是相同或不同的取代基。
在某些实施方案中，分子中存在仅一个亲脂性基团Φ。
在此使用术语“缀合”来描述一个可识别的化学部分与另一个可识别的化学部分的共价连接，以及这样的部分之间的结构关系。其不应被认为是暗示任何特定的合成方法。一个或更多个间隔区Z2(当存在时)用于在化合物与亲脂性取代基Z1之间提供间隔。
亲脂性取代基可通过酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺胺与N端氮或与氨基酸侧链或与间隔区连接。因此，应理解，亲脂性取代基可包含形成所述酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺胺的一部分的酰基、磺酰基、N原子、O原子或S原子。
适当地，亲脂性取代基中的酰基基团与N端氮或氨基酸侧链或间隔区形成酰胺或酯的一部分。亲脂性取代基可包含具有10至24个碳(C)原子(例如10至22个C原子，例如10至20个C原子)的烃链。优选地，其具有至少11个碳原子，并且优选地其具有18个C原子或更少。例如，该烃链可包含12、13、14、15、16、17或18个碳原子。该烃链可以是直链或支链的，并且可以是饱和或不饱和的。
烃链在其长度上可并入亚苯基或亚哌嗪基部分，例如，如下所示(其中---表示链内的连接点)。这些基团应“计算”为链长度中的4个碳原子。
Figure BDA0002652921790000251
从上面的讨论中，将理解的是，烃链可被这样的部分取代，所述部分形成与氨基酸侧链或间隔区的连接的一部分，例如酰基、磺酰基、N原子、O原子或S原子。最优选地，烃链用酰基取代，并因此烃链可以是烷酰基的一部分，例如十二烷酰基、2-丁基辛酰基、十四烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基或二十烷酰基。或者，Z1基团来源于式HOOC-(CH2)12-22-COOH的长链饱和α，ω-二羧酸，优选来自在脂族链中具有偶数个碳原子的长链饱和α，ω-二羧酸。
换句话说，Z1可以是A-C12-22亚烷基-(CO)-，其中A是H或-COOH，并且其中亚烷基可以是直链或支链的，并且可以是饱和或不饱和的，并且可任选地在其长度上并入亚苯基或亚哌嗪基部分。
例如，Z1可以是：
十二烷酰基，即H-(CH2)11-(CO)-；
十四烷酰基，即H-(CH2)13-(CO)-；
十六烷酰基，即H-(CH2)15-(CO)-；
13-羧基十三烷酰基，即HOOC-(CH2)12--(CO)-；
15-羧基十五烷酰基，即HOOC-(CH2)14--(CO)-；
17-羧基十七烷酰基，即HOOC-(CH2)16--(CO)-；
19-羧基十九烷酰基，即HOOC-(CH2)18--(CO)-；或者
21-羧基二十一烷酰基，即HOOC-(CH2)20--(CO)-。
羧酸(如果存在的话)可被生物异构体、磷酸盐或磺酸盐替代。羧酸的合适生物异构体在本领域中是已知的，并且包括四唑、酰基磺酰亚胺、酰基羟胺和方酸衍生物。
如上所述，亲脂性取代基Z1可通过一个或更多个间隔区Z2与氨基酸侧链或N端氮缀合。
当存在时，间隔区与亲脂性取代基并且与氨基酸侧链或N端氮连接。间隔区可独立地通过酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺胺与亲脂性取代基和氨基酸侧链连接。因此，其可包含独立地选自以下的两个部分：酰基、磺酰基、N原子、O原子或S原子。间隔区可由直链C1-10烃链或更优选地直链C1-5烃链组成。此外，间隔区可被选自以下的一个或更多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷基羟基和C1-6烷基羧基。
间隔区可以是例如任何天然存在或非天然氨基酸的残基。例如，间隔区可以是以下的残基：Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gln、Asn、Glu、Asp、γ-Glu、β-Asp、ε-Lys、Asp、Ser、Thr、Dapa、Gaba、Aib、β-Ala(即，3-氨基丙酰基)、4-氨基丁酰基、5-氨基戊酰基、6-氨基己酰基、7-氨基庚酰基、8-氨基辛酰基、9-氨基壬酰基、10-氨基癸酰基、8-氨基-3，6-二氧杂辛酰基。在某些实施方案中，间隔区是Glu、γ-Glu、ε-Lys、β-Ala(即，3-氨基丙酰基)、4-氨基丁酰基、8-氨基辛酰基或8-氨基-3，6-二氧杂辛酰基(Peg3)、11-氨基-3，6，9-三氧杂十一酸(Peg4)或(哌嗪-1-基)-羧酸。在本发明中，γGlu和isoGlu可互换使用。
Z2合适地是1至6个选自以下的化合物残基的序列：γGlu、βAsp、D、E、K、Orn、S、T、A、βAla、G、P、V、L、I、Y、Q、N、Dapa、Gaba或Aib、或其相应D形式、5-氨基戊酰基、6-氨基己酰基、7-氨基庚酰基、8-氨基辛酰基、9-氨基壬酰基和10-氨基癸酰基，8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(Peg3)、11-氨基-3，6，9-三氧杂十一酸(Peg4)或(哌嗪-1-基)-羧酸。
例如，Z2可以是或可包括：
[γGlu]；
[γGlu][Peg3][Peg3]-；
[(哌嗪-1-基)-乙酰基][Peg3][Peg3]；
[γGlu]-G-[γGlu]；
[γGlu]-K-[γGlu]；
[γGlu]-KG-[γGlu]；或者
[γGlu]-G-[Peg3][γGlu][Peg3]。
Z2在每一侧合适地通过酰胺键结合。可使用其他合适的键，同时进行相称的原子替换；例如，设想了亚磺酰胺、磺酰胺或酯键或氨基、醚、或硫醚键。
换句话说，在一些方面，亲脂性基团Φ是Z1-或Z1-Z2-；其中
Z1是A-C12-22亚烷基-(CO)-；
其中A是H或-COOH，并且其中亚烷基可以是直链或支链的，并且可以是饱和或不饱和的，并且可任选地在其长度上并入亚苯基或亚哌嗪基部分；并且
Z2是1至6个选自以下的化合物残基的序列：γ-Glu、βAsp、D、E、K、Orn、S、T、A、β-Ala、G、P、V、L、I、Y、Q、N、Dapa、Gaba或Aib或其相应D形式、5-氨基戊酰基、6-氨基己酰基、7-氨基庚酰基、8-氨基辛酰基、9-氨基壬酰基和10-氨基癸酰基，8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(Peg3)、11-氨基-3，6，9-三氧杂十一酸(Peg4)或(哌嗪-1-基)-羧酸，例如选自以下的接头：
[Glu]，
[γGlu][Peg3][Peg3]-；
[(哌嗪-1-基)-乙酰基][Peg3][Peg3]；
[γGlu]-G-[γGlu]；
[γGlu]-K-[γGlu]；
[γGlu]-KG-[γGlu]；以及
[γGlu]-G-[Peg3][γGlu][Peg3]。
与亲脂性取代基缀合的氨基酸侧链通常包含羧基、羟基、硫醇、酰胺或胺基，以与间隔区或亲脂性取代基形成酯、磺酰基酯、硫代酸酯、酰胺或磺胺。酰胺键可以是特别优选的，并且因此该氨基酸可以是在其侧链中具有胺基的任何氨基酸，尽管很显然考虑了具有其他官能团的侧链。因此，氨基酸侧链可以是Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr或Orn残基的侧链。例如，其可以是Lys、Glu或Cys残基的侧链。当两个或更多个侧链携有亲脂性取代基时，它们可独立地选自那些残基。
通常来说，氨基酸侧链是Lys残基的侧链。
下式中示出了包含亲脂性部分Z1和间隔区Z2的亲脂性取代基的一个实例：
Figure BDA0002652921790000281
在此，Lys残基的侧链通过酰胺键与γGlu间隔区(Z2)共价连接。十六烷酰基(Z1)通过酰胺键与γGlu间隔区共价连接。与Lys残基缀合的间隔区和亲脂性部分的这种组合可以用速记表示法K(十六烷酰基-γGlu)来表示，例如当在特定化合物的式中示出时。γGlu也可以称为isoGlu，并且十六烷酰基也可以称为棕榈酰基。因此，明显的是，表示法(十六烷酰基-γGlu)等同于例如在PCT/GB2008/004121中使用的表示法(isoGlu(Palm))或(isoGlu(棕榈酰基))。
替代的Z1基团来源于如下所示的式HOOC-(CH2)12-22-COOH的长链饱和α，ω-二羧酸，
Figure BDA0002652921790000291
在此，Lys残基的侧链通过酰胺键与γGlu间隔区(Z2)共价连接。15-羧基十五烷酰基(Z1)通过酰胺键与γGlu间隔区共价连接。与Lys残基缀合的间隔区和亲脂性部分的这种组合可以用速记表示法K(15-羧基十五烷酰基-γ-Glu)来表示，例如当在特定化合物的式中示出时。γGlu也可以称为isoGlu。
某些优选的Φ基团(Z1-和Z1-Z2-)包括：
[15-羧基-十五烷酰基]；
[15-羧基-十五烷酰基][γGlu]，
[15-羧基-十五烷酰基][γGlu][Peg3][Peg3]；
[19-羧基-十九烷酰基][γGlu][Peg3][Peg3]；
[15-羧基-十五烷酰基][(哌嗪-1-基)-乙酰基][Peg3][Peg3]；
[17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu]；
[17-羧基-十七烷酰基][γGlu]K[γGlu]；
[17-羧基-十七烷酰基][γGlu]KG[γGlu]；
[17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3]；
[15-羧基-十五烷酰基][γGlu]G[γGlu]；
[17-羧基-十七烷酰基]；
[17-羧基-十七烷酰基][γGlu]
[19-羧基-十九烷酰基][γGlu]G[γGlu]；以及
[17-羧基-十七烷酰基][γGlu][Peg3][Peg3]。
Φ基团(Z1-和Z1-Z2-)的举例说明性结构如下所示，其中波浪线表示与肽(与氨基酸侧链、N端氮或C端碳)连接：
[19-羧基-十九烷酰基][γGlu]G[γGlu]：
Figure BDA0002652921790000301
[17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu]：
Figure BDA0002652921790000302
[15-羧基-十五烷酰基]-：
Figure BDA0002652921790000303
[17-羧基-十七烷酰基]-：
Figure BDA0002652921790000304
[(15-羧基-十五烷酰基)-[(哌嗪-1-基)-乙酰基][Peg3][Peg3]：
Figure BDA0002652921790000311
[17-羧基-十七烷酰基][γGlu]：
Figure BDA0002652921790000312
[17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3]：
Figure BDA0002652921790000313
[17-羧基-十七烷酰基][γGlu]KG[γGlu]：
Figure BDA0002652921790000321
[17-羧基-十七烷酰基][γGlu]K[γGlu]：
Figure BDA0002652921790000322
[17-羧基-十七烷酰基][γGlu][Peg3][Peg3]：
Figure BDA0002652921790000323
技术人员将熟知用于制备在本发明的上下文中使用的化合物的合适技术。合适的化学过程的一些实例，参见WO98/08871，WO00/55184，WO00/55119，Madsen et al.，J.Med.Chem.50：6126-32(2007)，和Knudsen et al.，J.Med Chem.43：1664-1669(2000)，其通过引用并入本文。
在一些实施方案中，坎普他汀类似物具有在对应于坎普他汀样序列的位置1、3、4、5、6、7、8、9、10、11或13(即位置X1至X13)的一个或更多个位置处与氨基酸缀合的如上所述的亲脂性基团Φ。
在某些实施方案中，坎普他汀类似物具有与对应于位置X1、X11或X13中的一个或更多个位置处的氨基酸或者与在R1或R2内或在N端(如基团Y1)处的氨基酸缀合的如上所述的亲脂性取代基。
对于肽的C端酰化或脂化，已经开发了完善的缀合策略。例如，可以通过点击化学(即，由Cu(I)催化的双正交叠氮化物-炔缀合反应)或通过肽化学领域技术人员已知的其他共轭策略来进行这样的缀合。
坎普他汀类似物可包含以下序列之一：
IC(1)IWQDWGAHRC(1)T
IC(1)IWQDWGEHRC(1)T
ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T
IC(1)I[1MeTrp]QDWGEHRC(1)T
IC(1)IWQDWGKHRC(1)T
IC(1)IWQDWGSHRC(1)T
IC(1)IWQKWGEHRC(1)T
IC(1)IWQKWGAHRC(1)TGAES
YC(1)IWQDWGEHRC(1)T
ESSAYC(1)IWQDWGEHRC(1)T
[Sar]C(1)WQDWGEHRC(1)T
IC(1)IWQDWGAHRC(1)E
IC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]
ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES
IC(1)IWQEWGEHRC(1)T
IC(1)IWQDWGDHRC(1)T
IC(1)IWQDWGRHRC(1)T
IC(1)IWQDWGAHSC(1)T
IC(1)IWQDWGEHSC(1)T
IC(1)IWQDWGEHRC(1)S
IC(1)IWQDWGEHRC(1)E
FC(1)IWQDWGEHRC(1)T
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TE
IC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T
EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T
ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T
SEIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA
EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE
EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE
EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE
ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE
KEKIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKE
EKGIC(1)WQDWGEHRC(1)TEKP
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGK
GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E
SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E
SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG
FC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAE
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]EGE
EGSAFC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E
ESSAIC(1)IWQDWGAHRC(1)T
IC(1)IWQDWGAHRC(1)TGAES
{d}YIC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]AHRC(1)-[N-Me-Ile]
EGSAIC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E
EGSAIC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)[Sar]E
IC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES
IC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES
EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E
EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE
EGSAFC(1)I[1-Nal]QDWGEHRC(1)TE
EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TE
EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)EGE
EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TE
EGSAFC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TE
FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES
YC(4)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES
FC(1)I[1-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES
FC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES
YC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES
YC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES
YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEAGS
YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TESGA
EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]E
SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
FC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES
{d}YFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]GAES
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]EA
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TEA
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E
EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)SEA
EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)ES
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHKC(1)[Sar]EA
GEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
GE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA
SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)TEA
SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA
{d}Y[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA
例如，坎普他汀类似物可以是：
Ac-IC(1)IWQDWGAHRC(1)T-NH2(化合物1)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物2)
Ac-ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物3)
Ac-IC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)T-NH2(化合物4)
Ac-IC(1)IWQDWGKHRC(1)T-NH2(化合物5)
Ac-IC(1)IWQDWGSHRC(1)T-NH2(化合物6)
Ac-IC(1)IWQKWGEHRC(1)T-NH2(化合物7)
Ac-IC(1)IWQKWGAHRC(1)TGAES-NH2(化合物8)
Ac-YC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物9)
Ac-ESSAYC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物10)
Ac-[Sar]C(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物11)
Ac-IC(1)IWQDWGAHRC(1)E-NH2(化合物12)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]-NH2(化合物13)
Ac-ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物14)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物15)
Ac-IC(1)IWQEWGEHRC(1)T-NH2(化合物16)
Ac-IC(1)IWQDWGDHRC(1)T-NH2(化合物17)
Ac-IC(1)IWQDWGRHRC(1)T-NH2(化合物18)
Ac-IC(1)IWQDWGAHSC(1)T-NH2(化合物19)
Ac-IC(1)IWQDWGEHSC(1)T-NH2(化合物20)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)S-NH2(化合物21)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)E-NH2(化合物22)
Ac-FC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物23)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2(化合物24)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA-NH2(化合物25)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TE-NH2(化合物26)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE-NH2(化合物27)
Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物28)
Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物29)
Ac-EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物30)
Ac-ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物31)
Ac-SEIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA-NH2(化合物32)
Ac-EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE-NH2(化合物33)
Ac-EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2(化合物34)
Ac-EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE-NH2(化合物35)
Ac-ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE-NH2(化合物36)
Ac-KEKIe(1)IWQDWGEHRC(1)TEKE-NH2(化合物37)
Ac-EKGIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKP-NH2(化合物38)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGK-NH2(化合物39)
Ac-GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物40)
Ac-SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物41)
Ac-SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-NH2(化合物42)
Ac-FC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAE-NH2(化合物43)
Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]EGE-NH2(化合物44)
Ac-EGSAFC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物45)
Ac-ESSAIC(1)IWQDWGAHRC(1)T-NH2(化合物46)
Ac-IC(1)IWQDWGAHRC(1)TGAES-NH2(化合物47)
H-{d}YIC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]AHRC(1)[N-Me-Ile]-NH2(化合物48)
Ac-EGSAIC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物49)
Ac-EGSAIC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物50)
Ac-IC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物51)
Ac-C(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物52)
Ac-EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物53)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物54)
Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE-NH2(化合物55)
Ac-EGSAFC(1)I[1-Nal]QWGEHRC(1)TE-NH2(化合物56)
Ac-EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TE-NH2(化合物57)
Ac-EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)EGE-NH2(化合物58)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TE-NH2(化合物59)
Ac-EGSAFC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TE-NH2(化合物60)
Ac-FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物61)
Ac-YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物62)
Ac-FC(1)I[1-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物63)
Ac-FC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物64)
Ac-YC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物65)
Ac-YC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物66)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物67)
Ac-YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEAGS-NH2(化合物68)
Ac-YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TESGA-NH2(化合物69)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物70)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2(化合物71)
Ac-FC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES-NH2(化合物72)
H-{d}YFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES-NH2(化合物73)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]GAES-NH2(化合物74)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2(化合物75)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]EA-NH2(化合物76)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TEA-NH2(化合物77)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物78)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物79)
Ac-EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2(化合物80)
Ac-SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2(化合物81)
Ac-SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA-NH2(化合物82)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2(化合物83)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)SEA-NH2(化合物84)
Ac-EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)ES-NH2(化合物85)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHKC(1)[Sar]EA-NH2(化合物86)
Ac-GEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2(化合物87)
Ac-GE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA-NH2(化合物88)
Ac-SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)TEA-NH2(化合物89)
Ac-SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2(化合物90)
H-{d}Y[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA-NH2(化合物91)
或者，坎普他汀类似物可包含以下序列之一：
[K＊]GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE(化合物100)
ASGEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-[K＊](化合物113)
EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)EGE-[K＊](化合物134)
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG[K＊](化合物101)
EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEH[K＊]C(1)[Sar]E(化合物103)
EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EG-[K＊](化合物104)
EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-[K＊](化合物109)
EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK-[K＊](化合物110)
EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGE HRC(1)[Sar]EK[YGlu]-[K＊](化合物111)
FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-[K＊](化合物102)
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-[K＊](化合物92)
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-[K＊](化合物94)
SAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-[K＊](化合物105)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K＊](化合物119)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K＊](化合物123)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGEGGG-[K＊](化合物129)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]-[K＊](化合物138)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]ES-[K＊](化合物140)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K＊](化合物127)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES-[K＊](化合物139)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]GGG-[K＊](化合物132)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8-氨基辛酰基]-[K＊](化合物136)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8-氨基辛酰基]E-[K＊](化合物137)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGEGGG-[K＊](化合物130)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3]ES-[K＊](化合物142)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3][Peg3]-[K＊](化合物126)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEK[γGlu]GGG-[K＊](化合物133)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-[K＊](化合物135)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K＊](化合物120)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K＊](化合物124)
SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K＊](化合物112)
SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K＊](化合物117)
SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-[K＊](化合物114)
SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]EK[γGlu]A-[K＊](化合物121)
SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K＊](化合物122)
SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K＊](化合物125)
EGSEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E(化合物107)
ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE(化合物99)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3][Peg3]-[K＊](化合物143)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E[Peg3][Peg3]-[K＊](化合物144)
EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA[Peg3][Peg3]-[K＊](化合物145)
例如，坎普他汀类似物可包含以下序列之一：
Ac-[K＊]GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2(化合物100)
Ac-ASGEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-[K＊]-NH2(化合物113)
Ac-EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)EGE-[K＊]-NH2(化合物134)
Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-[K＊]-NH2(化合物101)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEH[K＊]C(1)[Sar]E-NH2(化合物103)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EG-[K＊]-NH2(化合物104)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-[K＊]-NH2(化合物109)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK-[K＊]-NH2(化合物110)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]-[K＊]-NH2(化合物111)
Ac-FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-[K＊]-NH2(化合物102)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-[K＊]-NH2(化合物92，93，95，96，98)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-[K＊]-NH2(化合物94，97)
Ac-SAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-[K＊]-NH2(化合物105，106)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K＊]-NH2(化合物119)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K＊]-NH2(化合物123)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGEGGG-[K＊]-NH2(化合物129)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]-[K＊]-NH2(化合物138)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]ES-[K＊]-NH2(化合物140)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K＊]-NH2(化合物127，128)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES-[K＊]-NH2(化合物139，141)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[YGlu]GGG-[K＊]-NH2(化合物132)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8-氨基辛酰基]-[K＊]-NH2(化合物136)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8-氨基辛酰基]E-[K＊]-NH2(化合物137)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGEGGG-[K＊]-NH2(化合物130；131)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE-[Peg3]ES-[K＊]-NH2(化合物142)
Ac-SEFc(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE-[Peg3][Peg3]-[K*]-NH2(化合物126)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEK[γGlu]GGG-[K＊]-NH2(化合物133)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-[K＊]-NH2(化合物135)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K＊]-NH2(化合物120)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K＊]-NH2(化合物124)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K＊]-NH2(化合物112，118)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Ser]EGE[Peg3][Peg3]-[K＊]-NH2(化合物117)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-[K＊]-NH2(化合物114，115，116)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]EK[γGlu]A-[K＊]-NH2(化合物121)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K＊]-NH2(化合物122)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K＊]-NH2(化合物125)
Φ-EGSEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物107，108)
Φ-ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2(化合物9g)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3][Peg3]-[K＊]-NH2(化合物143)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E[Peg3][Peg3]-[K＊]-NH2(化合物144)
Ac-EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA[Peg3][Peg3]-[K＊]-NH2(化合物145)
例如，坎普他汀类似物可以是：
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-K([15-羧基-十五烷酰基][γGlu])-NH2(化合物92)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-K([15-羧基-十五烷酰基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2(化合物93)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-K([15-羧基-十五烷酰基][YGlu][Peg3][Peg3])-NH2(化合物94)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-K((15-羧基-十五烷酰基)-[(哌嗪-1-基)-乙酰基][Peg3][Peg3])-NH2(化合物95)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2(化合物96)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2(化合物97)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-K([19-羧基-十九烷酰基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2(化合物98)
[15-羧基-十五烷酰基]-ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2(化合物99)Ac-[K([15-羧基-十五烷酰基][γGlu][Peg3][Peg3])]-GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2(化合物100)
Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-K([15-羧基-十五烷酰基][γGlu])-NH2(化合物101)
Ac-FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-K([15-羧基-十五烷酰基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2(化合物102)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEH-K([15-羧基-十五烷酰基][γGlu][Peg3][Peg3])-C(1)[Sar]E-NH2(化合物103)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EG-K([15-羧基-十五烷酰基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2(化合物104)
Ac-SAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]KG[γGlu])-NH2(化合物105)
Ac-SAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物106)
[15-羧基-十五烷酰基]-EGSEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物107)
[17-羧基-十七烷酰基]-EGSEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物108)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物109)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物110)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK([γGlu]-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu](peg3)(peg3))-NH2(化合物111)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]-G[γGlu])-NH2(化合物112)
Ac-ASGEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]-G[γGlu])-NH2(化合物113)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]-G[γGlu])-NH2(化合物114)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]-G[γGlu])-NH2(化合物115)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]-K[γGlu])-NH2(化合物116)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]-G[γGlu])-NH2(化合物117)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-K([17-羧基-十七烷酰基]-[γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3])-NH2(化合物118)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-K([17-羧基-十七烷酰基-][γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3])-NH2(化合物119)
Ac-SEFC(1)[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA-K([17-羧基-十七烷酰基]-[γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3])-NH2(化合物120)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]EK[γGu]A-K([17-羧基-十七烷酰基]-[γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3])-NH2(化合物121)
AG-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA-K([17-羧基-十七烷酰基]-[γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3])-NH2(化合物122)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物123)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3[Peg3]-K([17-羧基-十七烷酰基]-[γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物124)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物125)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七烷酰基)[yGlu]G[γGlu]])-NH2(化合物126)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]-EGE-[Peg3][Peg3]-K([15-羧基-十五烷酰基][γGlu]G[YGlu])-NH2(化合物127)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-K([19-羧基-十九烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物128)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGEGGG-K([17-羧基-十七烷酰基]-[γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物129)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGEGGG-K([17-羧基-十七烷酰基]-[γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物130)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]-QDWGEHRC(1)TEGEGGG-K([15-羧基-十五烷酰基][γGlu]-G[γGlu])-NH2(化合物131)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]-QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]GGG-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]-G[γGlu])-NH2(化合物132)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEK[γGlu]GGG-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]-G[γGlu])-NH2(化合物133)
Ac-EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)EGE-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物134)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-K([15-羧基-十六烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物135)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8-氨基辛酰基]-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]-G[γGlu])-NH2(化合物136)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8-氨基辛酰基]E-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu]])-NH2(化合物137)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]-K([17-羧基-十七烷酰基]-[γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物138)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES-K([17-羧基-十七烷酰基]-[γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物139)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]ES-K([17-羧基-十七烷酰基]-[γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物140)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu])-NH2(化合物141)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3]ES-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu])-NH2(化合物142)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHR[C(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物143)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物144)
Ac-EF[C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物145)。
与亲本肽相比，现有技术中制备的坎普他汀类似物已显示出具有改善的活性，即，高至约99倍(Mallik，B.et al，2005，同上；WO 2004/026328)，和高至约264倍(Katragaddaet al.，2006，同上；WO2007/062249)。
根据本发明，已经使用关于与C3结合的Ac-坎普他汀的生物学特性和理化特性的信息来设计与亲本坎普他汀类似物相比具有显著改善的活性的坎普他汀类似物。
优选地，坎普他汀类似物具有比Ac-坎普他汀更高的活性，例如比Ac-坎普他汀至少10倍更高的活性，至少20倍更高的活性，至少30倍更高的活性。在另一些实施方案中，如利用实施例中所述的测定法进行比较，相比于Ac-坎普他汀，类似物具有至少40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、110倍、120倍、130倍、140倍、150倍或更高的活性。
与在与坎普他汀的Val3相对应的位置处具有缬氨酸而不是异亮氨酸的另外相同化合物相比，本发明的化合物通常具有更大的活性。
坎普他汀类似物能够与C3和/或C3b结合，并且能够抑制补体级联反应的激活，特别是在C3的下游，例如通过抑制C3转化酶对C3的切割。
坎普他汀类似物通常还能够抑制补体驱动的溶血。补体驱动的溶血通常通过通常在能够结合红细胞的哺乳动物免疫球蛋白存在下，使来自第一哺乳动物物种的血清(例如人血清)与来自第二哺乳动物物种(例如绵羊或任何其他合适物种)的红细胞(红细胞；RBC)接触来评估(在“溶血测定法”中)。血清中的补体被细胞结合的免疫球蛋白激活，导致红细胞的裂解，即溶血。免疫球蛋白可以来自第一物种，或者可以来自第三哺乳动物物种，只要它能够激活来自第一物种的补体即可。
在这样的测定法中，通常在血清与红细胞接触之前，将受试化合物与血清一起预孵育。在与血清接触之前，还可将红细胞与免疫球蛋白一起预孵育。
在下面的实施例中，在将血清和红细胞组合之前，将人血清与受试化合物一起预孵育，并将绵羊红细胞与针对绵羊红细胞的兔抗血清一起预孵育。
因此，坎普他汀类似物的活性可参考选自以下的一种或更多种生物学活性来确定：(1)与C3蛋白结合，(2)与C3b蛋白结合，(3)抑制C3转化酶对天然C3的切割，以及(4)抑制补体系统的激活。
因此，本发明的坎普他汀类似物可以以比坎普他汀的亲和力更高的亲和力结合C3或C3b。例如，它们的Kd可以比Ac-坎普他汀低至少10倍、低至少20倍或低至少30倍，例如比Ac-坎普他汀低至少40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、110倍、120倍、130倍、140倍或150倍。Kd可通过表面等离激元共振(surface plasmon resonance，SPR)来确定，例如，使用实施例4中所述的测定法。
本发明的坎普他汀类似物通常以比与在与坎普他汀的Val3相对应的位置处具有缬氨酸而不是异亮氨酸的另外相同化合物的亲和力更大的亲和力(即更低的Kd)结合C3或C3b。
本发明的坎普他汀类似物具有比Ac-坎普他汀更大的抑制溶血的能力。例如，它可以以比Ac-坎普他汀低至少10倍、至少20倍或至少30倍，例如比Ac-坎普他汀低至少40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、110倍、120倍、130倍、140倍、150倍、200倍、250倍、300倍、350倍、400倍、450倍、500倍的IC50抑制溶血。
与在与坎普他汀的Val3相对应的位置处具有缬氨酸而不是异亮氨酸的另外相同化合物相比，本发明的坎普他汀类似物通常具有更大的抑制溶血的能力(即更低的IC50)。
优选地，本发明化合物的体外作用是通过在溶血测定法(例如使用实施例2中所述的测定法)中测量其对经典补体途径的抑制作用来评估的。
具有酰化作用的坎普他汀类似物可比没有酰化作用的另外相同的化合物具有更低的绝对活性，但具有另外的益处，包括延长的体内半衰期，这可以抵消绝对活性的任何明显降低。
坎普他汀类似物的合成
优选通过固相或液相肽合成方法来合成本发明的坎普他汀类似物。在这种情况下，可参考WO 98/11125，以及尤其是Fields，G.B.et al.，2002，“Principles andpractice of solid-phase peptide synthesis”.In：Synthetic Peptides(第二版)，以及本文中的实施例。
根据本发明，本发明的坎普他汀类似物可以以多种方式合成或产生，包括例如包括以下的方法：
(a)通过固相或液相肽合成方法合成坎普他汀类似物并回收由此获得的所合成的坎普他汀类似物；或者
(b)由编码前体肽的核酸构建体表达前体肽序列，回收表达产物，以及修饰所述前体肽以产生本发明的化合物。
可通过引入一种或更多种非蛋白原性氨基酸，例如Aib、Orn、Dap、1-Me-Trp、1-Nal、2-Nal、Sar、Glu或Dab，或者通过引入适当的末端基团Y1和/或Y2来修饰前体肽。
表达通常由编码所述前体肽的核酸进行，所述表达可在包含这样的核酸的细胞或无细胞表达系统中进行。
优选通过固相或液相肽合成来合成本发明的类似物。在这种情况下，可参考WO98/11125，以及尤其是Fields，GB et al.，2002，“Principles and practice of solid-phase peptide synthesis”.In：Synthetic Peptides(第二版)，以及本文中的实施例。
对于重组表达，通常将编码前体肽的核酸片段插入到合适的载体中以形成克隆或表达载体。根据应用目的和类型，载体可以是质粒、噬菌体、黏粒、微型染色体或病毒的形式，但是仅在某些细胞中瞬时表达的裸DNA也是重要的载体。优选的克隆和表达载体(质粒载体)能够自主复制，从而使得能够产生用于高水平表达或用于后续克隆之高水平复制的高拷贝数。
总体上，表达载体包含5’→3’方向上的且可操作地连接的以下部件(feature)：用于驱动核酸片段表达的启动子，编码使得能够进行分泌(分泌至胞外相或适当时分泌到周质(periplasma)中)的前导肽的任选的核酸序列，编码前体肽的核酸片段，以及编码终止子的任选的核酸序列。其可包含另外的特征，例如选择标记和复制起点。当利用表达载体在生产菌株或细胞系中进行操作时，优选的是所述载体能够整合到宿主细胞基因组中。技术人员对合适的载体非常熟悉，并且能够根据其特定要求来设计载体。
本发明的载体用于转化宿主细胞以产生前体肽。这样的经转化细胞可以是用于扩增核酸片段和载体和/或用于重组产生所述前体肽的培养的细胞或细胞系。
优选的经转化细胞是微生物，例如细菌(例如以下物种：埃希菌属(Escherichia)(例如大肠杆菌(E.coli))、芽孢杆菌属(Bacillus)(例如枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis))、沙门菌属(Salmonella)或分支杆菌属(Mycobacterium)(优选非致病性的，例如牛分枝杆菌(M.bovis)BCG))、酵母(例如，酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)和巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris))和原生动物。或者，经转化细胞可来源于多细胞生物，即，其可以是真菌细胞、昆虫细胞、藻类细胞、植物细胞或动物细胞(例如哺乳动物细胞)。为了克隆和/或优化表达的目的，优选的是经转化细胞能够复制本发明的核酸片段。表达所述核酸片段的细胞可用于小规模或大规模制备本发明的肽。
当通过经转化细胞来产生前体肽时，将表达产物分泌到培养基中是方便的，但远不是必须的。
医学病症
在广泛的方面，本发明提供了本发明的坎普他汀类似物，其用作药物或用于治疗。
本文中所述的坎普他汀类似物具有与C3蛋白结合和/或抑制补体激活的生物学活性。通常来说，本发明的坎普他汀类似物可以用于治疗或预防与补体系统的过度或不希望的激活相关的病症。补体可以通过三种不同的途径激活：经典途径、凝集素途径和旁路途经。所有三种途径共有的主要激活事件是补体系统中心蛋白C3被C3转化酶蛋白水解切割成其激活产物C3a和C3b。这些片段的产生导致C3b和iC3b对病原细胞的调理作用，这是使病原细胞易于被吞噬或清除并易于通过与补体受体相互作用而激活免疫细胞的过程(Markiewski&Lambris，2007，Am.J.Pathol.，171：715-727)。C3b在靶细胞上的沉积还诱导了新的转化酶复合物的形成，并因此启动了自扩增环。血浆和细胞表面结合蛋白的集合(ensemble)小心地调节补体的激活，以防止宿主细胞通过补体级联反应而自我攻击。用作用于设计本发明的坎普他汀类似物的参考点的13个氨基酸的环状十三肽通过与C3和/或C3b结合来抑制补体激活，从而防止C3转化酶对天然C3的切割。不希望受任何特定理论的束缚，本发明人相信，本发明的坎普他汀类似物也以这种方式起作用，并且可以共享选自以下的一种或更多种生物学活性：(1)与C3蛋白结合，(2)与C3b蛋白结合，(3)抑制C3转化酶对天然C3的切割，和/或(4)抑制补体系统的激活。本发明的坎普他汀类似物的生物学活性可以通过在溶血测定法中测量其对经典补体途径的抑制作用来体外确定，例如使用以下实施例中列出的方案。
补体的过度激活或不当调节可导致许多病理性病症，从自身免疫病到炎性疾病(Holers，2003，Clin.Immunol.，107：140-51；Markiewski&Lambris，2007，同上；Ricklin&Lambris，2007，Nat.Biotechnol.，25：1265-75；Sahu et al.，2000，J.Immunol.，165：2491-9)。这些病症包括：(1)抑制补体激活以促进包括以下的疾病或病症的治疗：年龄相关性黄斑变性、斯特格氏病(Stargardt disease)、牙周炎、糖尿病视网膜病、青光眼、葡萄膜炎、类风湿性关节炎、脊髓损伤、卒中、多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默病、癌症和呼吸系统疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、变应性炎症、肺气肿、支气管炎、支气管扩张症、囊性纤维化、结核病、肺炎、呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS-新生儿和成人)、鼻炎和鼻窦炎；细菌感染，例如脓毒症、多种组织中的缺血再灌注损伤、心肌梗死、过敏反应、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、自身免疫性溶血性贫血、银屑病、化脓性汗腺炎、重症肌无力、系统性红斑狼疮、CHAPLE综合征、C3肾小球病、IgA肾病、非典型溶血性尿毒症综合征、克罗恩病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、抗磷脂综合征，或者(2)抑制在细胞或实体器官移植期间或使用人工器官或植入物时发生的补体激活(例如，通过用本发明的肽包被或以其他方式处理细胞、器官、人工器官或植入物)；或者(3)抑制在生理流体(血液、尿)的体外分流期间发生的补体激活(例如，通过用本发明的坎普他汀类似物包被流体分流时流过的管道)。
药物组合物和施用
在另一方面中，本发明涉及包含根据本发明的坎普他汀类似物、或者其可药用盐或溶剂合物以及载体的组合物。在本发明的一个实施方案中，组合物是药物组合物并且载体是可药用载体。本发明还涉及包含根据本发明的坎普他汀类似物、或者其盐和/或溶剂合物以及载体、赋形剂或载剂的药物组合物。因此，可将本发明的坎普他汀类似物、或者其盐或溶剂合物(尤其是其可药用盐和/或溶剂合物)配制成制备用于储存或施用的组合物或药物组合物，并且其包含治疗有效量的本发明的坎普他汀类似物、或者其盐或溶剂合物。
与碱形成的合适的盐包括金属盐，例如碱金属或碱土金属盐。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物是其中坎普他汀类似物是可药用酸加成盐形式的药物组合物。
如对于医学领域的技术人员将明显的是，本发明的坎普他汀类似物化合物或其药物组合物的“治疗有效量”将尤其根据待治疗对象(患者)的年龄、体重和/或性别而变化。可相关的其他因素包括所考虑的具体患者的身体特征、患者的饮食、任何并用药物的性质、所使用的具体化合物、具体施用方式、所期望的药理学效果以及具体的治疗适应证。因为这些因素及其在确定该量中的关系在医学领域中是公知的，所以确定治疗有效剂量水平、实现治疗和/或预防和/或补救本文中所述的吸收不良和/或低度炎症以及本文中所公开的其他医学适应证的期望结果所必需的量将在技术人员的范围内。
本文中使用的术语“治疗有效量”是指减轻给定病症或病理状况之症状的量，并且其优选使患有该病症或病理状况的个体中的生理响应正常化。症状的减轻或生理响应的正常化可使用本领域中常规的方法来确定，并且可随给定的病症或病理状况而变化。在一个方面中，一种或更多种坎普他汀类似物或其药物组合物的治疗有效量是将可测量的生理参数恢复至未患所涉及病症或病理状况的个体中参数的基本相同的值(优选在该值的30％以内，更优选在该值的20％以内，并且更优选在该值的10％以内)。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物或药物组合物的施用以较低剂量水平开始，并且提高剂量水平直至实现预防/治疗相关医学适应证的期望效果。这将定义治疗有效量。对于单独或作为药物组合物的一部分的本发明坎普他汀类似物，活性坎普他汀类似物的这样的人剂量可以是约0.01pmol/kg至500μmol/kg体重、约0.01pmol/kg至300μmol/kg体重、0.01pmol/kg至100μmol/kg体重、0.1pmol/kg至50μmol/kg体重、1pmol/kg至10μmol/kg体重、5pmol/kg至5μmol/kg体重、10pmol/kg至1μmol/kg体重、50pmol/kg至0.1μmol/kg体重、100pmol/kg至0.01μmol/kg体重、0.001μmol/kg至0.5μmol/kg体重、0.05μmol/kg至0.1μmol/kg体重。
最适合于患者治疗的治疗剂量和方案当然将随待治疗的疾病或病症并且根据患者的体重和其他参数而变化。不希望受到任何特定理论的束缚，预期在mg/kg范围内的剂量以及更短或更长的治疗持续时间或频率可产生治疗上可用的结果，例如旁路或经典补体途径的统计学上的显著抑制。可由通过本发明获得的结果来指导最适合人用的剂量大小和给药方案，并且可在适当设计的临床试验中证实。
可通过常规手段来确定有效剂量和治疗方案，其在实验动物中以低剂量开始，并且随后在监测效果的同时提高剂量，并且还系统地改变剂量方案。当确定给定对象的最佳剂量时，临床医生可考虑很多因素。
为了局部递送至眼，可将可药用组合物在具有或不具有防腐剂例如苯扎氯铵的等张的、pH调节的无菌盐水或水中配制。或者，对于眼部使用，可将可药用组合物配制成软膏剂例如矿脂或滴眼液(eyedrop)。局部施用于眼的方法包括，例如脉络膜注射、经巩膜注射或放置巩膜贴剂、选择性动脉导管插入术、滴眼液或眼软膏剂，眼内施用包括经视网膜、结膜下球根(subconjunctival bulbar)、玻璃体内注射、脉络膜上腔注射、眼筋膜囊内注射(subtenon injection)、巩膜袋和巩膜切除注射、通过渗透泵等。或者，药剂还可以血管内施用，例如静脉内(IV)或动脉内施用。在脉络膜注射和巩膜贴剂中，临床医生在适当的麻醉(包括止痛药和眼肌麻痹剂)开始之后，对眼使用局部方法。将含有治疗性化合物的针注入受试者的脉络膜或巩膜，并在无菌条件下插入。当正确放置针之后，将化合物注射到脉络膜或巩膜中的任一者或二者中。当使用这些方法中的任一种时，临床医生可以选择持续释放或更长效的制剂。因此，取决于对象对治疗和反应的耐受性，该过程可仅每数个月或数年重复一次。
提供以下实施例来更详细地描述本发明。其旨在举例说明而非限制本发明。
实施例1：坎普他汀类似物的合成
通用肽合成
Figure BDA0002652921790000511
Figure BDA0002652921790000521
仪器和合成策略
根据固相肽合成操作，使用9-芴基甲氧基羰基(9-fluorenylmethyloxycarbonyl，Fmoc)作为N-α-氨基保护基和用于肽侧链官能团的合适的普通保护基，在肽合成仪(例如CEM Liberty肽合成仪或Symphony X合成仪)上分批合成肽。
作为基于聚合物支持物的树脂，使用了例如如TentaGelTM。向合成仪装载在使用之前在DMF中溶胀的树脂。
偶联
CEM Liberty肽合成仪
将Fmoc保护的氨基酸溶液(4当量)与偶联试剂溶液(4当量)和碱溶液(8当量)一起添加至树脂。将该混合物通过微波单元加热至70至75℃并偶联5分钟或者在不加热的情况下偶联60分钟。在偶联期间，使氮鼓泡通过混合物。
Symphony X合成仪
将偶联溶液按以下顺序转移至反应容器：氨基酸(4当量)、HATU(4当量)和DIPEA(8当量)。除非另有说明，否则偶联时间为在室温(room temperature，RT)下10分钟。用DMF洗涤树脂(5×0.5分钟)。在重复偶联的情况下，偶联时间在所有情况下均为在室温下45分钟。
去保护
CEM Liberty肽合成仪
使用在DMF或其他合适的溶剂中的哌啶将Fmoc基团去保护。将去保护溶液添加至反应容器中并将混合物加热30秒，达到约40℃。排空反应容器并添加新鲜的去保护溶液，并随后加热至70至75℃持续3分钟。在排空反应容器之后，用DMF或其他合适的溶剂洗涤树脂。
Symphony X合成仪
使用在DMF中的40％哌啶进行Fmoc去保护，持续2.5分钟，并使用相同条件进行重复。用DMF洗涤树脂(5×0.5分钟)。
侧链酰化
在酰化位置(侧链脂化)处引入Fmoc-Lys(Dde)-OH或替代地另一种具有正交侧链保护基的氨基酸。线性肽的N-末端用Ac或Boc保护。当肽仍附着于树脂时，使用在NMP中新鲜制备的水合肼(2％至4％)选择性切割正交侧链保护基2×15分钟。然后使用标准偶联条件和具有期望构建模块的Fmoc去保护延长未保护的赖氨酸侧链。偶联脂化部分作为最后的步骤。
切割
将经干燥的肽树脂用TFA和合适的清除剂处理约2小时。降低滤液的体积，并在添加二乙醚之后使粗制肽沉淀。将粗制肽沉淀物用二乙醚洗涤数次并最终干燥。
粗制肽的HPLC纯化
通过制备型反相HPLC纯化粗制肽：使用常规HPLC仪器，例如具有用于二元梯度应用的331/332泵组合的配备有柱(例如5×25cm Gemini NX 5u C18 110A柱)和级分收集器的Gilson GX-281，使用缓冲液A(0.1％甲酸，aq.)或A(0.1％TFA，aq.)和缓冲液B(0.1％甲酸，90％MeCN，aq.)或B(0.1％TFA，90％MeCN，aq.)的适当梯度的20至40ml/分钟流量。通过分析型HPLC和MS对级分进行分析，并合并所选择的级分并进行冻干。通过HPLC和MS对最终产物进行表征。
氧化
纯化和冻干粗制线性肽之后，将该肽重新溶解在0.1％TFA的水、乙腈和乙酸中直至澄清溶液。根据肽的溶解能力，肽溶液的浓度保持在约1至2mg/ml。搅拌肽溶液同时逐滴添加甲醇中的碘溶液(约1.5当量)直至肽溶液获得橙色。10至15分钟之后完成氧化，并且用水中的抗坏血酸溶液(1当量)还原过量的碘直至无色肽溶液。在制备型HPLC纯化之前，用水稀释肽溶液。
分析型HPLC
通过配备有自动进样器、脱气装置(degasser)、20μl流动池(flow cell)和Chromeleon软件的分析型HPLC(Agilent 1100/1200系列)确定最终纯度。使用分析柱(例如Kinetex 2.6μm XB-C18 100A 100X8，6mm柱)在40℃下以1.2ml/分钟的流量操作HPLC。在215nm处对化合物进行检测和定量。缓冲液A(0.1％TFA，aq.)和缓冲液B(0.1％TFA，90％MeCN，aq.)。
质谱
在配备有具有锁定质量校准的电喷雾检测器和MassLynx软件的常规质谱(例如Waters Xevo G2 TOF)上确定最终MS分析。其使用直接进样和如色谱图中指示的15V(1TOF)、30V(2TOF)或45V(3TOF)的锥孔电压(cone voltage)在正模式下操作。精度为5ppm，典型分辨率为15,000至20,000。
化合物编号24的合成：
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2
使用标准Fmoc化学在Symphony X合成仪上进行固相肽合成。将TentaGel S RAM(2.51g；0.23mmol/g)在使用之前在DMF(20ml)中溶胀，并根据上述操作将Fmoc-基团去保护。
偶联
使用HATU作为偶联试剂如上所述偶联根据序列的合适的受保护的Fmoc-氨基酸。所有偶联均在R.T.下进行。
去保护
根据上述操作进行Fmoc去保护。
从固体支持物上切割肽
将肽-树脂用EtOH(3×10ml)和Et2O(3×10ml)洗涤，并在室温(roomtemperature，r.t)下干燥至恒重。通过用TFA/DODT(95/5；60ml，2小时；r.t)处理将肽从树脂上切割。降低滤液的体积，并在添加二乙醚之后使粗制肽沉淀。将粗制肽沉淀物用二乙醚洗涤数次并最终在室温下干燥至恒重，得到760mg粗制肽产物(纯度约30％)。
粗制线性肽的HPLC纯化
通过制备型反相HPLC纯化粗制肽：使用具有用于二元梯度应用的331/332泵组合的配备有5×25cm Gemini NX 5u C18 110A柱和级分收集器的Gilson GX-281，并用缓冲液A(0.1％TFA，aq.)和缓冲液B(0.1％TFA，90％MeCN，aq.)的梯度以35ml/分钟运行，梯度为47分钟内从20％B至45％B。通过分析型HPLC和MS对级分进行分析，并合并相关级分并冻干，以得到如通过上述HPLC和MS表征的190mg，纯度85％。计算的单一同位素MW＝2001.58，实测2001.81。
粗制线性肽的氧化
将190mg纯化的线性肽溶解在220ml 0.1％TFA的水(65％)和乙腈(35％)溶液中直至澄清溶液。搅拌肽溶液同时逐滴添加甲醇中的碘溶液(2.2mL，约1.5当量碘)直至肽溶液获得橙色。反应之后进行分析型HPLC，但是已经在10至15分钟之后完成氧化。用水中的抗坏血酸溶液(220μL，约1当量)还原过量的碘直至无色肽溶液。在制备型HPLC上纯化之前，通过旋转蒸发略微还原肽溶液。
氧化肽的HPLC纯化
通过制备型反相HPLC纯化粗制肽：使用具有用于二元梯度应用的331/332泵组合的配备有5×25cm Gemini NX 5u C18 110A柱和级分收集器的Gilson GX-281，并用缓冲液A(0.1％TFA，aq.)和缓冲液B(0.1％TFA，90％MeCN，aq.)的梯度以35ml/分钟运行，梯度为47分钟内从20％B至45％B。通过分析型HPLC和MS对级分进行分析，并合并相关级分并冻干，以得到如通过上述HPLC和MS表征的138mg，纯度92％。计算的单一同位素MW＝1999.83，实测1999.54。
化合物编号119的合成
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3])-NH2
使用标准Fmoc化学在Symphony X合成仪上进行固相肽合成。将TentaGel S RAM(3×约1.3g；0.22mmol/g)在使用之前在DMF(3×10ml)中溶胀，并根据上述操作将Fmoc-基团去保护。
偶联
使用HATU作为偶联试剂如上所述偶联根据序列的合适的受保护的Fmoc-氨基酸。所有偶联均在R.T.下进行。用于合并分支部分的赖氨酸作为Fmoc-Lys(Dde)-OH合并而用于正交偶联。
去保护
根据上述操作进行Fmoc去保护。
侧链酰化
当肽仍附着于树脂时，使用在NMP中新鲜制备的水合肼(2％至4％)选择性切割正交侧链保护基(Dde)2×15分钟。未保护的赖氨酸侧链与Fmoc-Peg3-OH双重偶联，随后与Fmoc-Glu-OtBu、Fmoc-Peg3-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu-OtBu单一偶联，并且最后使用标准偶联条件偶联脂肪酸部分17-羧基-十七烷酸单叔丁酯。
从固体支持物上切割肽
将肽-树脂用EtOH(3×15ml)和Et2O(3×150ml)洗涤并在室温(r.t)下干燥至恒重。通过用TFA/DODT(95/5；120ml，2小时；r.t)处理将肽从树脂上切割。降低滤液的体积，并在添加二乙醚之后使粗制肽沉淀。将粗制肽沉淀物用二乙醚洗涤数次并最终在室温下干燥至恒重，得到2.36g粗制肽产物(纯度约41％至48％)。
粗制线性肽的HPLC纯化
通过制备型反相HPLC纯化粗制肽：使用具有用于二元梯度应用的331/332泵组合的配备有5×25cm Gemini NX 5u C18 110A柱和级分收集器的Gilson GX-281，并用缓冲液A(0.1％TFA，aq.)和缓冲液B(0.1％TFA，90％MeCN，aq.)的梯度以35ml/分钟运行，梯度为47分钟内从30％B至60％B。通过分析型HPLC和MS对级分进行分析，并合并相关级分并冻干，以得到如通过上述HPLC和MS表征的744mg，纯度84％。计算的单一同位素MW＝3207.47，实测3207.32。
粗制线性肽的氧化
将744mg纯化的线性肽溶解在350ml 0.1％TFA的水、150ml乙腈和100ml乙酸中直至澄清溶液(总体积为600ml)。搅拌肽溶液同时逐滴添加甲醇中的碘溶液(4.7mL，约1.5当量碘)直至肽溶液获得橙色。反应之后进行分析型HPLC，但是已经在10至15分钟之后完成氧化。用水中的抗坏血酸溶液(150μL，约1当量)还原过量的碘直至无色肽溶液。在制备型HPLC上纯化之前通过旋转蒸发略微还原肽溶液。
氧化肽的HPLC纯化
通过制备型反相HPLC纯化粗制肽：使用具有用于二元梯度应用的331/332泵组合的配备有5×25cm Gemini NX 5u C18 110A柱和级分收集器的Gilson GX-281，并用缓冲液A(0.1％TFA，aq.)和缓冲液B(0.1％TFA，90％MeCN，aq.)的梯度以35ml/分钟运行，梯度为47分钟内从30％B到60％B。通过分析型HPLC和MS对级分进行分析，并合并相关级分并冻干，以得到如通过上述HPLC和MS表征的510mg，纯度91％。计算的单一同位素MW＝3205.47，实测3205.23。
表1：合成的化合物：
Figure BDA0002652921790000581
Figure BDA0002652921790000591
Figure BDA0002652921790000601
表1(续)：
Figure BDA0002652921790000611
Figure BDA0002652921790000621
Figure BDA0002652921790000631
*：4W9A-由Mallik et al.，J.Med.Chem.2005，48，274-286(“V4W/H9A”)描述。
Cp40-由Qu et al.，Immunobiology 2013，281(4)：496-505描述(在该论文中也称为“肽14”)。
实施例2：体外溶血测定
方法
本发明化合物的体外作用通过在溶血测定中测量其对经典补体途径的抑制作用来评估。
简而言之，将本发明的化合物和参考化合物溶解在DMSO中，并在Tris/酪蛋白测定缓冲液(10mM Tris、145mM NaCl、0.5mM MgCl2、0.15mM CaCl2和0.1％W/V酪蛋白，调节至pH7.4)中稀释，在96孔板中作为9点系列稀释。在Tris/酪蛋白测定缓冲液中洗涤包被有兔抗绵羊红细胞抗血清(Complement Technology，Inc.，TX，USA)的致敏绵羊红细胞(red bloodcell，RBC)。将50μL来自每孔的稀释化合物添加至包含50μL稀释人血清(ComplementTechnology，Inc.，TX，USA)的96孔板中，并在室温下孵育15分钟。使用该方案针对每个血清批次优化血清稀释因子，以获得70％至90％的最大溶血。然后将50μL致敏绵羊红细胞添加至所有孔(每孔107)。
在37℃温和搅拌下孵育30分钟之后，通过每孔添加50μL Tris STOP缓冲液(10mMEDTA、10mM Tris、145mM NaCl，调节至pH 7.4)终止反应。然后通过离心除去RBC，并通过在405nm处的吸光度测量所得上清液的溶血。
相对于阳性和阴性对照(载剂)对响应进行归一化，以使用用于曲线拟合的4参数逻辑斯谛(4-parameter logistic，4PL)非线性模型，从浓度响应曲线计算IC50。所有值均基于n＝＞2个独立测定。
表2：从缬氨酸到异亮氨酸的交换作用。化合物1与现有技术化合物4W9A的区别仅在于在位置3处存在Ile而不是Val。
Figure BDA0002652921790000641
如下所示测试了其他化合物。
表3：溶血抑制的体外分析
Figure BDA0002652921790000651
Figure BDA0002652921790000661
Figure BDA0002652921790000671
表3(续)
Figure BDA0002652921790000672
Figure BDA0002652921790000681
以下各自仅在位置3处不同的化合物对，显示出在具有多种肽骨架序列的化合物中看到通过异亮氨酸替代缬氨酸的作用。
表4：在与位置9、11和/或13处的修饰组合时缬氨酸3到异亮氨酸3的直接比较。
Figure BDA0002652921790000691
还示出了与通常被认为是异亮氨酸的“保守”替代的其他残基相比，位置3处的异亮氨酸是优越的。
表5：位置3处不同残基对溶血的影响
Ac-IC(1)XWQDWGEHRC(1)T-NH2
化合物 位置3(X) IC50，CP溶血(nM)
A 缬氨酸 350
2 异亮氨酸 ＜100
- 亮氨酸 500
- 正缬氨酸 ＞1000
- 正亮氨酸 480
- 苯丙氨酸 ＞10000
- β-同质-异亮氨酸 ＞10000
由于血清中存在高浓度的C3，可能难以在对C3具有非常高亲和力的化合物间使用溶血测定进行区分。
在这种情况下，如下所述使用固定化的C3通过SPR测量可确定对C3的结合亲和力的更精确等级。
实施例3：溶解度测试
材料与方法
化合物溶解度为10mg/mL
通过测量在pH 4至pH 7.5的pH区间内的光散射来评估化合物的溶解度。
将化合物溶解在pH 2.5或pH 10的20mg/mL的H2O储备溶液中。将这些储备溶液用200mM缓冲溶液1∶1稀释以达到在100mM缓冲液中为10mg/mL化合物的最终溶液。5个探究条件是(1)乙酸盐pH 4.0、(2)乙酸盐pH 5.0、(3)磷酸盐pH 6.0、(4)磷酸盐pH 7和(5)磷酸盐pH 7.5。
这些样品在环境温度下平衡15分钟，然后在SpectraMax 190酶标仪(MolecularDevices)中通过目视检查和吸光度测量评价溶解度。
目视检查
目视检查包括手动检查96孔板的孔是否干净。除此之外，还拍摄96孔板的照片。
酶标仪和光散射
在SpectraMax 190酶标仪(Molecular Devices)中的UV透明96孔微孔板中，在280nm、325nm、340nm和360nm四个波长处测量吸光度。化合物在325至360nm处不吸收，并且因此在这些波长处的信号是光散射的表达，其反映了作为提高信号被检测的可视化或亚可视化颗粒的存在。
将光散射归一化为来自纯缓冲溶液(100mM)的信号，并将化合物溶解度评价为良好(+)或差(-)。此标准是目视检查和不超过0.1AU的光散射的组合，其中低于0.1AU的值在视觉上澄清的样品中是良好的。
化合物编号24的溶解度：
储备溶液
仔细称量化合物编号24并溶解在pH 2.5H2O-Cl中。将储备溶液在环境温度下平衡15分钟，此时不存在可视化的颗粒。针对每个pH条件制备200mM缓冲储备溶液。
溶解度测定：
通过将50μL化合物编号24储备溶液和50μL缓冲储备溶液混合并通过吸移溶液数次轻轻混合来制备用于溶解度测试的制剂。在UV透明96孔微板(Corning 96孔REF 3635)中针对每种缓冲液/pH条件进行该测试。通过将50μL pH 2.5 H2O-Cl和50μL缓冲储备溶液混合来制备没有化合物编号24的参考样品。用盖覆盖板，并在环境温度下放置15分钟，然后评估溶解度。
测量溶解度：
通过目视检查每种制剂和在照相盒中拍摄的照片来评估溶解度。在SpectraMax190酶标仪(Molecular Devices)中在280nm、325nm、340nm和360nm处测量光散射。
目视检查揭示了条件1、2和3为浑浊，并且条件2另外包含可见沉淀物。吸光度测量证实了条件1、2和3均超过0.1AU阈值的可视化评价。因此，条件4和条件5被认为是溶解度为10mg/mL化合物编号24的良好条件。
类似地，测试了另一些化合物的溶解度(表6)。
表6：以10mg/mL测试的大多数可溶性化合物的表。“+”表示在给定条件下的溶解度，如通过在340nm处的UV吸光度小于0.1AU和当手动检查时样品是澄清的确定的。“-”表示在给定条件下缺乏溶解性，如在340nm处的UV吸光度超过0.1AU和/或明显浑浊或含有颗粒。
Figure BDA0002652921790000721
Figure BDA0002652921790000731
表6(续)
Figure BDA0002652921790000732
实施例4：通过表面等离子体共振(surface plasmon resonance，SPR)的亲和力测 量
方法
表面等离振子共振(SPR)用于表征肽对C3的结合亲和力(Kd)。在由10mM磷酸盐pH7.4、150mM NaCl、0.05％吐温20组成的缓冲液中，使用与约3000共振单位(resonanceunit，RU)密度偶联的标准胺，将人C3(Complement tech cat#A113c)固定在CM5传感器芯片(GE Healthcare)的各个流动池上。
对于相互作用实验使用多循环实验方法，并使用BiacoreT200TM装置(GEHealthcare)在25℃下进行。将肽以递增浓度系列(6至8个不同浓度)以30μL/分钟的流速上样到由10mM Tris缓冲液(pH 7.4)与150mM NaCl和0.05％吐温20组成的缓冲液中，持续60至120秒。随后是长达10分钟的解离时期。在两次运行之间通过上样3M MgCl245秒再生C3表面。
在通过将数据全局拟合到1∶1朗缪尔(Langmuir)结合模型来分析动力学曲线之前，对传感图进行双重参考(参考表面、空白)以获得用于计算平衡解离常数Kd的缔合和解离速率。每种肽至少在3个独立实验中进行测试。
表7：如通过用固定化的C3进行的表面等离振子共振测定所确定的坎普他汀类似物对C3的结合亲和力。
化合物编号 Kd[nM] N
2 16 3
4 1.5 3
15 14 3
20 37 3
21 16 3
23 2.8 3
24 28 5
28 44 3
29 21 3
43 3.3 3
48 0.12 3
49 3.2 3
50 13 3
53 1.4 3
54 3.0 3
61 0.33 3
63 4.3 3
67 0.68 7
73 0.30 3
75 1.5 3
81 9.7 3
82 5.4 3
85 1.3 3
86 2.6 3
表7(续)
化合物编号 Kd[nM] N
102 1.7 3
104 34 2
106 5.4 5
107 6.1 5
111 8.2 5
117 24 3
118 11 5
119 9.8 3
120 28 3
121 30 3
122 63 3
123 11 3
124 31 3
125 71 3
126 5.2 3
127 8.5 3
128 6.5 3
130 4.4 3
139 7.4 3
140 7.6 3
141 6.6 3
142 4.8 3
以下仅在位置3处不同的化合物对，显示出在不同肽骨架中通过异亮氨酸替代缬氨酸的作用。
表8：通过表面等离振子共振(SPR)测定确定的坎普他汀类似物对固定化的C3的结合亲和力。
Figure BDA0002652921790000771
实施例5：在非人灵长类(Non-Human Primate，NHP)中测试化合物的分析
健康雄性食蟹猴(Macaca fascicularis)接受了每种测试物质的单次皮下施用。将化合物配制在20mM磷酸盐中，用NaOH调节至pH 7.5，并且甘露醇用于等渗，并且以1840nmol/kg给药。在以下时间从每只动物的股静脉收集血液：给药之前、1、2、4、8、24、48、72、96和120小时(10次采样)。将血液收集到血清分离管中并允许在室温下凝结。将试管离心并将所得血清等分，并且在干冰上速冻，并在标称-80℃下储存直至分析。所有NHP研究均根据动物福利法律和法规进行，包括通过当地道德审查程序批准研究。
按照制造商的方案，使用来自Svar Life Science(先前为Euro diagnostic AB，Sweden)的Complement system Alternative Pathway
Figure BDA0002652921790000772
试剂盒，对在给药之后在特定时间点从非人灵长类分离的血清进行旁路途经补体活性分析。简而言之，将血清样品或对照在缓冲液中稀释，并在包被有旁路途经的特异性激活剂的微滴定条中孵育。洗涤孔并使用所包含的比色试剂检测所形成的C5b-9。测量在405nm处的吸光度。相对于减去阴性对照的个体动物的给药之前活性(0小时)，计算每只动物和每个时间点的旁路补体途径的活性百分比。这反映了化合物的药理活性。
旁路途经
Figure BDA0002652921790000773
试剂盒的结果在图1a至f中示出。
在图1a中，尽管对C3的亲和力高，但未酰化的化合物61具有相对较短的作用持续时间。对于未酰化的化合物Cp40(图1b)和化合物54(图1e)也是如此。相比之下，当与未酰化的化合物相比时，尽管亲和力较低，但是图1b、1c、1d、1e和1f中的酰化的化合物通常在体内具有更持久的药理活性。尽管通常已知肽的酰化延长了体内半衰期，但是出乎意料地发现，药理效力的体内持续时间延长到这一程度。
为了评估药代动力学半衰期(t1/2)，在使用类似物内标通过固相萃取(solidphase extraction，SPE)和液相色谱质谱(LC-MS/MS)制备样品之后，对给药之后在特定时间点从非人灵长类分离的血清样品进行总药物化合物分析。在Phoenix WinNonlin 6.3中使用非隔室方法，将血清浓度的单一测量用于计算药代动力学参数。将血浆终末消除半衰期(t1/2)确定为ln(2)/λz，其中λz是终末阶段期间log浓度对时间曲线的log线性回归的斜率大小。
药代动力学(PK)数据在表9中示出。
表9：NHP中的PK数据：
化合物 t<sub>1/2</sub>
小时
Cp40 31.8
54 9.71
61 23.3
104 96.3*
106 93.9*
107 20.1
111 157*
118 78.7*
118 155
119 139
122 127
123 105
124 112
139 82
140 100
141 145
142 143
*：近似测定，如在小于预期半衰期的三倍的期间内测定的t1/2。

Claims (44)

1.下式所示坎普他汀类似物或者其可药用盐和/或溶剂合物：
Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-X8-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2 (式I)
其中：
Y1是氢、乙酰基或亲脂性基团Φ；
X1是I、Y、F或Sar；
X4是W、F、V、Y、1-Me-Trp、D-Trp、N-Me-Trp、1-For-Trp、1-Nal、2-Nal、5-Me-Trp、Bpa或2-Igl；
X6是E、K或D；
X8是G或Sar；
X9是H、A、E、D、K、R或S；
X11是R、S或K；
X13是T、S、E、F、H、K、Sar、G、I、D、N-Me-Ile或N-Me-Thr；
Y2是NH2、OH或亲脂性基团Φ；
R1不存在或是1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3、Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；并且
R2不存在或是1至8个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3、Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；
其中所述坎普他汀类似物在2和12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键；
并且其中所述坎普他汀类似物任选地具有与一个或更多个氨基酸残基的侧链共价连接的亲脂性基团Φ。
2.下式所示坎普他汀类似物或者其可药用盐和/或溶剂合物：
Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-X8-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2 (式II)
其中：
Y1是氢、乙酰基或亲脂性基团Φ；
X1是I、Y、F或Sar；
X4是W、V、Y、2-Nal、1-Nal或1-Me-Trp；
X6是E或D；
X8是G或Sar；
X9是A、E、D、K或S；
X11是R、S或K；
X13是T、S、E、I、Sar、K、G或N-Me-Ile；
Y2是NH2、OH或亲脂性基团Φ；
R1不存在或是1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3、Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；并且
R2不存在或是1至8个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3或Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；
其中所述坎普他汀类似物在2和12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键；
并且其中所述坎普他汀类似物任选地具有与一个或更多个氨基酸的侧链共价连接的亲脂性基团Φ。
3.下式所示坎普他汀类似物或者其可药用盐和/或溶剂合物：
Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-G-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2 (式III)
其中：
Y1是氢、乙酰基或亲脂性基团Φ；
X1是I、Y、F或Sar；
X4是W、V、Y、1-Nal、2-Nal或1-Me-Trp；
X6是E或D；
X9是A、E、D、K或S；
X11是R、S或K；
X13是T、I、S、E、K或Sar；
Y2是NH2、OH或亲脂性基团Φ；
R1不存在或是1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3、Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；并且
R2不存在或是1至8个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3或Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；
其中所述坎普他汀类似物在2和12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键；
并且其中所述坎普他汀类似物任选地具有与一个或更多个氨基酸的侧链共价连接的亲脂性基团Φ。
4.下式所示坎普他汀类似物或者其可药用盐和/或溶剂合物：
Y1-R1-×1-C-I-X4-Q-×6-W-G-×9-H-R-C-X13-R2-Y2 (式IV)
其中：
Y1是氢、乙酰基或亲脂性基团Φ；
X1是I、Y、F或Sar；
X4是W、V、Y、1-Nal、2-Nal或1-Me-Trp；
X6是E或D；
X9是A、E、D、K或S；
X13是T、S、E或Sar；
Y2是NH2、OH或亲脂性基团Φ；
R1不存在或是1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3、Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；并且
R2不存在或是1至8个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3或Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；
其中所述坎普他汀类似物在2和12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键；
并且其中所述坎普他汀类似物任选地具有与一个或更多个氨基酸的侧链共价连接的亲脂性基团Φ。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的坎普他汀类似物，其包含至少一个亲脂性基团Φ。
6.根据权利要求5所述的坎普他汀类似物，其中Y1或Y2是亲脂性基团Φ。
7.根据权利要求5或权利要求6所述的坎普他汀类似物，其包含亲脂性基团Φ，所述亲脂性基团Φ与X1、X11或X13位的氨基酸残基或者R1或R2中的氨基酸残基的侧链连接。
8.根据权利要求7所述的坎普他汀类似物，其中所述氨基酸残基是赖氨酸残基。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的坎普他汀类似物，其不包含亲脂性基团Φ。
10.根据权利要求1所述的坎普他汀类似物或者其可药用盐和/或溶剂合物，所述坎普他汀类似物如下式所示：
Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-G-X9-H-R-C-X13-R2-Y2 (式V)
其中：
Y1是氢或乙酰基；
X1是Y或F；
X4是W、Y、1-Me-Trp；
X6是E或D；
X9是A、E或K；
X13是T、E或Sar；
Y2是NH2或OH；
R1不存在或是1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3、Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；并且
R2不存在或是1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3或Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；
其中所述坎普他汀类似物在2和12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键。
11.根据权利要求10所述的坎普他汀类似物或者其可药用盐和/或溶剂合物，所述坎普他汀类似物如下式所示：
Y1-R1-X1-C-I-[1-Me-Trp]-Q-X6-W-G-E-H-R-C-X13-R2-Y2 (式VI)
其中：
Y1是氢或乙酰基；
X1是Y或F；
X6是E或D；
X13是T、E或Sar；
Y2是NH2或OH；
R1不存在或是1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3、Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；并且
R2不存在或是1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3或Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；
其中所述坎普他汀类似物在2和12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键。
12.根据权利要求1所述的坎普他汀类似物或者其可药用盐和/或溶剂合物，所述坎普他汀类似物如下式所示：
Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-X8-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2 (式VIII)
其中：
Y1是氢、乙酰基或亲脂性基团Φ；
X1是I、Y、F或Sar；
X4是W、V、Y、2-Nal、1-Nal或1-Me-Trp；
X6是E或D；
X8是G或Sar；
X9是A、E、D、K或S；
X11是R、S或K*；
X13是T、S、E、I、Sar、K、G或N-Me-Ile；
Y2是NH2、OH或亲脂性基团Φ；
R1不存在或是1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V或Sar，或者其相应的D型；
R2不存在或是1至8个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3或Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；
其中*表示所述氨基酸残基带有与其侧链共价连接的亲脂性基团Φ；
其中所述坎普他汀类似物在2和12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键；
并且其中所述坎普他汀类似物包含至少一个亲脂性基团Φ。
13.根据权利要求11所述的坎普他汀类似物或者其可药用盐和/或溶剂合物，所述坎普他汀类似物如下式所示：
Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-G-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2 (式IX)
其中：
Y1是氢、乙酰基或亲脂性基团Φ；
X1是I、Y、F或Sar；
X4是W、V、Y、1-Nal、2-Nal或1-Me-Trp；
X6是E或D；
X9是A、E、D、K或S；
X11是R、S或K*；
X13是T、I、S、E、K或Sar；
Y2是NH2、OH或亲脂性基团Φ；
R1不存在或是1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V或Sar，或者其相应的D型；并且
R2不存在或是1至8个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、K*F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3或Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；
其中*表示所述氨基酸残基带有与其侧链共价连接的亲脂性基团Φ；
其中所述坎普他汀类似物在2和12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键；
并且其中所述坎普他汀类似物包含至少一个亲脂性基团Φ。
14.根据权利要求12或权利要求13所述的坎普他汀类似物或者其可药用盐和/或溶剂合物，所述坎普他汀类似物如下式所示：
Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-G-X9-H-R-C-X13-R2-Y2 (式X)
其中：
Y1是氢、乙酰基或亲脂性基团Φ；
X1是I、Y、F或Sar；
X4是W、V、1-Nal、2-Nal或1-Me-Trp；
X6是E或D；
X9是A、E、D、K或S；
X13是T、S、E或Sar；
Y2是NH2、OH或亲脂性基团Φ；
R1不存在或是1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V或Sar，或者其相应的D型；
R2不存在或是1至8个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3或Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；
其中*表示所述氨基酸残基带有与其氨基酸侧链共价连接的亲脂性基团Φ；
其中所述坎普他汀类似物在2和12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键；
并且其中所述坎普他汀类似物包含至少一个亲脂性基团Φ，例如恰好一个亲脂性基团Φ。
15.根据权利要求14所述的坎普他汀类似物或者其可药用盐和/或溶剂合物，所述坎普他汀类似物如下式所示：
Y1-R1-X1-C-I-[1-Me-Trp]-Q-X6-W-G-E-H-R-C-X13-R2-Y2 (式XI)
其中：
Y1是氢或乙酰基；
X1是Y或F；
X6是E或D；
X13是T、E或Sar；
Y2是NH2或OH；
R1不存在或是1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V或Sar，或者其相应的D型；
R2不存在或是1至8个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、K*F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla、或者其相应的D型；或者Peg3或Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；
其中*表示所述氨基酸残基带有与其侧链共价连接的亲脂性基团Φ；
其中所述坎普他汀类似物在2和12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键；
并且其中所述坎普他汀类似物包含至少一个亲脂性基团Φ，例如恰好一个亲脂性基团Φ。
16.根据前述权利要求中任一项所述的坎普他汀类似物，其中所述坎普他汀类似物的13聚体肽部分(X1至X13)具有选自以下的序列：
[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]；
[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)T；
[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)T；
[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]；
[Sar]C(1)IWQDWGEHRC(1)T；
FC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]；
FC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)T；
FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHKC(1)[Sar]；
FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]；
FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)E；
FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)S；
FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)T；
FC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]；
FC(1)I[1-Nal]QDWGEHRC(1)T；
FC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)T；
FC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]；
FC(1)IWQDWGEHRC(1)T；
IC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]AHRC(1)[N-Me-Ile]；
IC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]；
IC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)T；
IC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)[Sar]；
IC(1)IWQDWGAHRC(1)E；
IC(1)IWQDWGAHRC(1)T；
IC(1)IWQDWGAHSC(1)T；
IC(1)IWQDWGDHRC(1)T；
IC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]；
IC(1)IWQDWGEHRC(1)E；
IC(1)IWQDWGEHRC(1)S；
IC(1)IWQDWGEHRC(1)T；
IC(1)IWQDWGEHSC(1)T；
IC(1)IWQDWGKHRC(1)T；
IC(1)IWQDWGRHRC(1)T；
IC(1)IWQDWGSHRC(1)T；
IC(1)IWQEWGEHRC(1)T；
IC(1)IWQKWGAHRC(1)T；
IC(1)IWQKWGEHRC(1)T；
YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]；
YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)T；
YC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]；
YC(1)I[2Nal]QDWGEHRC(1)T；
YC(1)IWQDWGEHRC(1)T；
YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEH[K＊]C(1)[Sar]；和
YC(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]。
17.根据前述权利要求中任一项所述的坎普他汀类似物，其中R1具有选自以下的序列：
{d}Y，EGSE，AGSE，SASE，EYSE，GSE，ASE，ESSA，KGSA，AKGE，ASGE，ASSE，ASES，GSAE，ESSE，ESGA，SEG，GES，ESS，EGSA，ESE，EGE，ESA，SAE，SGA，YLEA，GSA，KEK，EKG，ES，AE，TE，KE，GE，FE，YE，AS，SE，RS，SR，SA，GE，Y，S和E。
18.根据权利要求17所述的坎普他汀类似物，其包含与R1的氨基酸侧链共价连接的亲脂性基团Φ。
19.根据权利要求18所述的坎普他汀类似物，其中R1具有序列K*GSA。
20.根据前述权利要求中任一项所述的坎普他汀类似物，其中R2具有选自以下的序列：
EGASGSG，EGAGSG，EGASAG，EGAGAG，EGESGSG，EGEGSG，EGESAG，EGEGAG，EK[γGlu]AK，EK[γGlu]A，EGEGG，EGAGG，EGESS，GAESK，EGAK，EGEK，EGG，EGK，EGKK，EGS，EK，EGA，EGAK，EK[γGlu]，EK[γGlu]-K，EGE[Peg3]，EGE[Peg3]-K，EGE[Peg3][Peg3]，EGE[Peg3][Peg3]-K，EGE[Peg3][Peg3][Peg3]，EGE[Peg3][Peg3][Peg3]-KGESESE，GAESES，EGESES，EGESESK，EGE[Peg3]-ES，EGE[Peg3]-ESK，GESESE，EGE-[8-氨基辛酰基]，EGE-[8-氨基辛酰基]-K，EGE-[8-氨基辛酰基]-EK，EGEGGG，EGEGGGK，EK[γGlu]GGG，EK[γGlu]GGGK，EGE-[8-氨基辛酰基]-E，E[Peg3][Peg3]，E[Peg3][Peg3]-K，EA[Peg3][Peg3]，EA[Peg3][Peg3]-K，GAES，EYGS，EGYA，EAGS，EAKS，EKSA，ESGA，EGGS，EGGA，ESSG，ESAG，GEES，AEES，ESEG，AEGS，ESGS，SEGA，SEG，EGK，，ESG，EAG，GAE，EGEA，EGE，EA，E，S，GE，GEK，EG，EA，EKE或EKP。
21.根据权利要求20所述的坎普他汀类似物，其包含与R2的氨基酸侧链共价连接的亲脂性基团Φ。
22.根据权利要求21所述的坎普他汀类似物，其中R2具有以下序列：EK[γGlu]AK＊，EGKK＊，EK[γGlu]K＊，EGE[Peg3]-K＊，EGESESK＊，EGE[Peg3]-ESK＊，EGE-[8-氨基辛酰基]-K＊，EGE-[8-氨基辛酰基]-EK＊，EGEGGGK＊，EK[γGlu]GGGK＊，EGE[Peg3][Peg3]-K＊，EGE[Peg3][Peg3][Peg3]-K＊，E[Peg3][Peg3]-K＊，EA[Peg3][Peg3]-K＊，GAESK＊，EGAK＊，EGEK＊，EGK＊EGE[Peg3]-ESK＊，GESESEK＊，GEK＊或EK＊。
23.根据权利要求1所述的坎普他汀类似物，其包含选自以下的序列：
IC(1)IWQDWGAHRC(1)T
IC(1)IWQDWGEHRC(1)T
ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T
IC(1)I[1MeTrp]QDWGEHRC(1)T
IC(1)IWQDWGKHRC(1)T
IC(1)IWQDWGSHRC(1)T
IC(1)IWQKWGEHRC(1)T
IC(1)IWQKWGAHRC(1)TGAES
YC(1)IWQDWGEHRC(1)T
ESSAYC(1)IWQDWGEHRC(1)T
[Sar]C(1)IWQDWGEHRC(1)T
IC(1)IWQDWGAHRC(1)E
IC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]
ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES
IC(1)IWQEWGEHRC(1)T
IC(1)IWQDWGDHRC(1)T
IC(1)IWQDWGRHRC(1)T
IC(1)IWQDWGAHSC(1)T
IC(1)IWQDWGEHSC(1)T
IC(1)IWQDWGEHRC(1)S
IC(1)IWQDWGEHRC(1)E
FC(1)IWQDWGEHRC(1)T
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TE
IC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T
EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T
ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T
SEIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA
EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE
EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE
EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE
ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE
KEKIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKE
EKGIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKP
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGK
GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E
SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E
SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG
FC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAE
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]EGE
EGSAFC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E
ESSAIC(1)IWQDWGAHRC(1)T
IC(1)IWQDWGAHRC(1)TGAES
{d}YIC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]AHRC(1)-[N-Me-Ile]
EGSAIC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E
EGSAIC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)[Sar]E
IC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES
IC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES
EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E
EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE
EGSAFC(1)I[1-Nal]QDWGEHRC(1)TE
EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TE
EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)EGE
EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TE
EGSAFG(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TE
FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES
YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES
FC(1)I[1-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES
FC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES
YC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES
YC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES
YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEAGS
YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TESGA
EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]E
SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
FC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES
{d}YFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]GAES
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]EA
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TEA
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E
EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)SEA
EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)ES
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHKC(1)[Sar]EA
GEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
GE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA
SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)TEA
SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA
{d}Y[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA。
24.根据权利要求1所述的坎普他汀类似物，其是：
Ac-IC(1)IWQDWGAHRC(1)T-NH2(化合物1)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物2)
Ac-ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物3)
Ac-IC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)T-NH2(化合物4)
Ac-IC(1)IWQDWGKHRC(1)T-NH2(化合物5)
Ac-IC(1)IWQDWGSHRC(1)T-NH2(化合物6)
Ac-IC(1)IWQKWGEHRC(1)T-NH2(化合物7)
Ac-IC(1)IWQKWGAHRC(1)TGAES-NH2(化合物8)
Ac-YC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物9)
Ac-ESSAYC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物10)
Ac-[Sar]C(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物11)
Ac-IC(1)IWQDWGAHRC(1)E-NH2(化合物12)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]-NH2(化合物13)
Ac-ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物14)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物15)
Ac-IC(1)IWQEWGEHRC(1)T-NH2(化合物16)
Ac-IC(1)IWQDWGDHRC(1)T-NH2(化合物17)
Ac-IC(1)IWQDWGRHRC(1)T-NH2(化合物18)
Ac-IC(1)IWQDWGAHSC(1)T-NH2(化合物19)
Ac-IC(1)IWQDWGEHSC(1)T-NH2(化合物20)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)S-NH2(化合物21)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)E-NH2(化合物22)
Ac-FC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物23)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2(化合物24)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA-NH2(化合物25)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TE-NH2(化合物26)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE-NH2(化合物27)
Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物28)
Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物29)
Ac-EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物30)
Ac-ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物31)
Ac-SEIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA-NH2(化合物32)
Ac-EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE-NH2(化合物33)
Ac-EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2(化合物34)
Ac-EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE-NH2(化合物35)
Ac-ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE-NH2(化合物36)
Ac-KEKIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKE-NH2(化合物37)
Ac-EKGIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKP-NH2(化合物38)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGK-NH2(化合物39)
Ac-GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物40)
Ac-SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物41)
Ac-SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-NH2(化合物42)
Ac-FC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAE-NH2(化合物43)
Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]EGE-NH2(化合物44)
Ac-EGSAFC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物45)
Ac-ESSAIC(1)IWQDWGAHRC(1)T-NH2(化合物46)
Ac-IC(1)IWQDWGAHRC(1)TGAES-NH2(化合物47)
H-{d}YIC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]AHRC(1)[N-Me-Ile]-NH2(化合物48)
Ac-EGSAIC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物49)
Ac-EGSAIC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物50)
Ac-IC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物51)
Ac-IC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物52)
Ac-EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物53)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物54)
Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE-NH2(化合物55)
Ac-EGSAFC(1)I[1-Nal]QDWGEHRC(1)TE-NH2(化合物56)
Ac-EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TE-NH2(化合物57)
Ac-EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)EGE-NH2(化合物58)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TE-NH2(化合物59)
Ac-EGSAFC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TE-NH2(化合物60)
Ac-FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物61)
Ac-YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物62)
Ac-FC(1)I[1-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物63)
Ac-FC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物64)
Ac-YC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物65)
Ac-YC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物66)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物67)
Ac-YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEAGS-NH2(化合物68)
Ac-YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TESGA-NH2(化合物69)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物70)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2(化合物71)
Ac-FC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES-NH2(化合物72)
H-{d}YFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES-NH2(化合物73)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]GAES-NH2(化合物74)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2(化合物75)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]EA-NH2(化合物76)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TEA-NH2(化合物77)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物78)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物79)
Ac-EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2(化合物80)
Ac-SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2(化合物81)
Ac-SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA-NH2(化合物82)
Ac-SEFC(1)[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2(化合物83)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)SEA-NH2(化合物84)
Ac-EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)ES-NH2(化合物85)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHKC(1)[Sar]EA-NH2(化合物86)
Ac-GEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2(化合物87)
Ac-GE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA-NH2(化合物88)
Ac-SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)TEA-NH2(化合物89)
Ac-SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2(化合物90)
H-{d}Y[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA-NH2(化合物91)。
25.根据权利要求1所述的坎普他汀类似物，其包含选自以下的序列：
[K＊]GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE(化合物100)
ASGEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-[K＊](化合物113)
EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)EGE-[K＊](化合物134)
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-[K＊](化合物101)
EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEH[K＊]C(1)[Sar]E(化合物103)
EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EG-[K＊](化合物104)
EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-[K＊](化合物109)
EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK-[K＊](化合物110)
EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]-[K＊](化合物111)
FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES[K＊](化合物102)
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-[K＊](化合物92)
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-[K＊](化合物94)
SAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-[K＊](化合物105)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K＊](化合物119)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K＊](化合物123)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGEGGG-[K＊](化合物129)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]-[K＊](化合物138)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]ES-[K＊](化合物140)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K＊](化合物127)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES-[K＊](化合物139)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]GGG-[K＊](化合物132)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE-[8-氨基辛酰基]-[K＊](化合物136)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE-[8-氨基辛酰基]-E-[K＊](化合物137)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGEGGG-[K＊](化合物130)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3]ES-[K＊](化合物142)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3][Peg3]-[K＊](化合物126)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEK[γGlu]GGG-[K＊](化合物133)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRG(1)TGAES-[K＊](化合物135)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K＊](化合物120)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3][K＊](化合物124)
SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K＊](化合物112)
SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K＊](化合物117)
SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-[K＊](化合物114)
SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]EK[γGlu]A[K＊](化合物121)
SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA[K＊](化合物122)
SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K＊](化合物125)
EGSEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E(化合物107)
ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE(化合物99)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3][Peg3]-[K＊](化合物143)
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E[Peg3][Peg3]-[K＊](化合物144)
EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA[Peg3][Peg3]-[K＊](化合物145)。
26.根据权利要求25所述的坎普他汀类似物，其包含选自以下的序列：
Ac-[K＊]GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2(化合物100)
Ac-ASGEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-[K＊]-[NH2](化合物113)
Ac-EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)EGE-[K＊]-[NH2](化合物134)
Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-[K＊]-[NH2](化合物101)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEH[K＊]C(1)[Sar]E-[NH2](化合物103)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EG-[K＊]-NH2(化合物104)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-[K＊]-NH2(化合物109)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK-[K＊]-NH2(化合物110)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]-[K＊]-NH2(化合物111)
Ac-FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-[K＊]-NH2(化合物102)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-[K＊]-NH2(化合物92，93，95，96，98)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-[K＊]-NH2(化合物94，97)
Ac-SAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-[K＊]-NH2(化合物105，106)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K＊]-NH2(化合物119)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K＊]-NH2(化合物123)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGEGGG-[K＊]-NH2(化合物129)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]-[K＊]-NH2(化合物138)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]ES-[K＊]-NH2(化合物140)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K＊]-NH2(化合物127，128)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES-[K＊]-NH2(化合物139，141)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]GGG-[K＊]-NH2(化合物132)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8-氨基辛酰基]-[K＊]-NH2(化合物136)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8-氨基辛酰基]E-[K＊]-NH2(化合物137)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGEGGG-[K＊]-NH2(化合物130，131)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3]ES-[K＊]-NH2(化合物142)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3][Peg3]-[K＊]-NH2(化合物126)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEK[γGlu]GGG-[K＊]-NH2(化合物133)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-[K＊]-NH2(化合物135)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K＊]-NH2(化合物120)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K＊]-NH2(化合物124)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K＊]-NH2(化合物112，118)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K＊]-NH2(化合物117)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-[K＊]-NH2(化合物114，115，116)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]EK[γGlu]A-[K＊]-NH2(化合物121)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K＊]-NH2(化合物122)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K＊]-NH2(化合物125)
Φ-EGSEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物107，108)
Φ-ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2(化合物99)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3][Peg3]-[K＊]-NH2(化合物143)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E[Peg3][Peg3]-[K＊]-NH2(化合物144)
Ac-EFC(1)I[1Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA[Peg3][Peg3]-[K＊]-NH2(化合物145)。
27.根据权利要求1至8、12至23、25或26中任一项所述的坎普他汀类似物，其包含亲脂性基团Φ，并且其中所述亲脂性基团Φ是Z1-或Z1-Z2-；其中：
Z1是A-C12-22亚烷基-(CO)-；
其中A是H或-COOH，并且其中所述亚烷基可以是直链或支链的并且可以是饱和或不饱和的，并且可任选地在其长度上并入亚苯基或亚哌嗪基部分；并且
Z2是选自以下的化合物的1至6个残基的序列：γ-Glu、E、K、Orn、S、T、A、β-Ala、G、P、V、L、I、Y、Q、N、Dapa、Gaba或Aib、或者其相应的D型；5-氨基戊酰基、6-氨基己酰基、7-氨基庚酰基、8-氨基辛酰基、9-氨基壬酰基和10-氨基癸酰基、8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(Peg3)、11-氨基-3，6，9-三氧杂十一烷酸(Peg4)和(哌嗪-1-基)-羧酸。
28.根据权利要求27所述的坎普他汀类似物，其中Z1选自：
十二烷酰基，即H-(CH2)11-(CO)-；
十四烷酰基，即H-(CH2)13-(CO)-；
十六烷酰基，即H-(CH2)15-(CO)-；
13-羧基十三烷酰基，即HOOC-(CH2)12-(CO)-；
15-羧基十五烷酰基，即HOOC-(CH2)14-(CO)-；
17-羧基十七烷酰基，即HOOC-(CH2)16-(CO)-；
19-羧基十九烷酰基，即HOOC-(CH2)18-(CO)-；或
21-羧基二十一烷酰基，即HOOC-(CH2)20-(CO)-。
29.根据权利要求27或权利要求28所述的坎普他汀类似物，其中Z2选自：
[γGlu]，
[γGlu][Peg3][Peg3]-；
[(哌嗪-1-基)-乙酰基][Peg3][Peg3]；
[γGlu]G[γGlu]；
[γGlu]K[γGlu]；
[γGlu]KG[γGlu]；或
[γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3]。
例如，Z2可以是或可包括：
30.根据权利要求27至29中任一项所述的坎普他汀类似物，其中Z1-或Z1-Z2-选自：
15-羧基-十五烷酰基；
15-羧基-十五烷酰基[γGlu]-，
15-羧基-十五烷酰基[γGlu][Peg3][Peg3]-；
19-羧基-十九烷酰基[γGlu][Peg3][Peg3]-；
15-羧基-十五烷酰基-[(哌嗪-1-基)-乙酰基][Peg3][Peg3])；
17-羧基-十七烷酰基[γGlu]G[γGlu]；
17-羧基-十七烷酰基[γGlu]K[γGlu]；
17-羧基-十七烷酰基[γGlu]KG[γGlu]；
17-羧基-十七烷酰基[γGlu]G(Peg3)[γGlu]-(Peg3)；
15-羧基-十六烷酰基[γGlu]G[γGlu]；
17-羧基-十七烷酰基；
17-羧基-十七烷酰基[γGlu]]
19-羧基-十九烷酰基[γGlu]G[γGlu]；以及
17-羧基-十七烷酰基[γGlu][Peg3][Peg3]。
31.根据权利要求1所述的坎普他汀类似物，其是：
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-K([15-羧基-十五烷酰基][γGlu])-NH2(化合物92)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-K([15-羧基-十五烷酰基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2(化合物93)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-K([15-羧基-十五烷酰基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2(化合物94)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-K((15-羧基-十五烷酰基)-[(哌嗪-1-基)-乙酰基][Peg3][Peg3])-NH2(化合物95)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2(化合物96)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2(化合物97)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-K([19-羧基-十九烷酰基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2(化合物98)
[15-羧基-十五烷酰基]-ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2(化合物99)
Ac-[K([15-羧基-十五烷酰基]-[γGlu][Peg3][Peg3])]GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2(化合物100)
Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-K([15-羧基-十五烷酰基][γGlu])-NH2(化合物101)
Ac-FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-K([15-羧基-十五烷酰基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2(化合物102)
Ac-EGSAYC(1)[1-Me-Trp]QDWGEH-K([15-羧基-十五烷酰基][γGlu][Peg3][Peg3])-C(1)[Sar]E-NH2(化合物103)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EG-K([15-羧基-十五烷酰基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2(化合物104)
Ac-SAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]KG[γGlu])-NH2(化合物105)
Ac-SAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物106)
[15-羧基-十五烷酰基]-EGSEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物107)
[17-羧基-十七烷酰基]-EGSEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物108)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-K([17-羧基-十七烷酰基]-[γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物109)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物110)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu][Peg3][Peg3])]-NH2(化合物111)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]-G[γGlu])]-NH2(化合物112)
Ac-ASGEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu)-G[γGlu])-NH2(化合物113)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]-G[γGlu])-NH2(化合物114)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]-G[γGlu])-NH2(化合物115)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-K([17-羧基-十七烷酰基][YGlu]-K[γGlu])-NH2(化合物116)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物117)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]-G[Peg3][γGlu][Peg3])-NH2(化合物118)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]-G[Peg3][γGlu][Peg3])-NH2(化合物119)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA-K([17-羧基-十七烷酰基][YGlu]-G[Peg3][γGlu][Peg3])-NH2(化合物120)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]EK[γGlu]A-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[Peg3][γGlu]-[Peg3])-NH2(化合物121)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]-G-[Peg3][γGlu][Peg3])-NH2(化合物122)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物123)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物124)
Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物125)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物126)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K[(15-羧基-十五烷酰基)[γGlu]G[γGlu]])-NH2(化合物127)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K[(19-羧基-十九烷酰基)[γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物128)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGEGGG-K([17-羧基-十七烷酰基]-[γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物129)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGEGGG-K([17-羧基-十七烷酰基]-[γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物130)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGEGGG-K([15-羧基-十五烷酰基]-[γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物131)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]GGG-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物132)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEK[γGlu]GGG-K([17-羧基-十七烷酰基]-[γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物133)
Ac-EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)EGE-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物134)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-K([15-羧基-十六烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物135)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8-氨基辛酰基]-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物136)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8-氨基辛酰基]E-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物137)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]-G[γGlu])-NH2(化合物138)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES-K([17-羧基-十七烷酰基]-[γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物139)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]ES-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物140)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu])-NH2(化合物141)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3]ES-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu])-NH2(化合物142)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHR[C(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物143)
Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物144)
Ac-EF[C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七烷酰基][γGlu]G[γGlu])-NH2(化合物145)。
32.组合物，其包含与载体混合的根据权利要求1至31中任一项所述的坎普他汀类似物或者其可药用盐或溶剂合物。
33.根据权利要求32所述的组合物，其中所述组合物是药物组合物，并且所述载体是可药用载体。
34.药物组合物，其包含与可药用载体、赋形剂或载剂混合的根据权利要求1至31中任一项所述的坎普他汀类似物或者其可药用盐或溶剂合物。
35.根据权利要求1至31中任一项所述的坎普他汀类似物或者其可药用盐或溶剂合物，其用于治疗。
36.根据权利要求1至31中任一项所述的坎普他汀类似物或者其可药用盐或溶剂合物，其用于抑制补体活化的方法。
37.根据权利要求36所述应用的坎普他汀类似物或者其可药用盐或溶剂合物，其中抑制补体活化包括选自以下的一种或更多种生物活性：(1)与C3蛋白结合，(2)与C3b蛋白结合，和/或(3)抑制C3转化酶对天然C3的切割。
38.根据权利要求1至31中任一项所述的坎普他汀类似物或者其可药用盐或溶剂合物，其用于预防或治疗以下的方法：年龄相关性黄斑变性、斯特格氏病、牙周炎、糖尿病视网膜病、青光眼、葡萄膜炎、类风湿性关节炎、脊髓损伤、卒中、多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默病、癌症；以及呼吸系统疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、变应性炎症、肺气肿、支气管炎、支气管扩张症、囊性纤维化、结核病、肺炎、呼吸窘迫综合征(RDS-新生儿和成人)、鼻炎和鼻窦炎；细菌感染，例如脓毒症、多种组织中的缺血再灌注损伤、心肌梗死、过敏反应、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、自身免疫性溶血性贫血、银屑病、化脓性汗腺炎、重症肌无力、系统性红斑狼疮、CHAPLE综合征、C3肾小球病、IgA肾病、非典型溶血性尿毒症综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎或抗磷脂综合征。
39.根据权利要求1至31中任一项所述的坎普他汀类似物或者其可药用盐或溶剂合物，其用于抑制在细胞或器官移植期间发生的补体活化的方法。
40.抑制补体活化来治疗有此需要的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用根据权利要求1至31中任一项所述的坎普他汀类似物或者其可药用盐或溶剂合物，从而抑制所述对象中的补体活化。
41.权利要求40所述的方法，其中所述对象患有年龄相关性黄斑变性、斯特格氏病、牙周炎、糖尿病视网膜病、青光眼、葡萄膜炎、类风湿性关节炎、脊髓损伤、卒中、多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默病、癌症；以及呼吸系统疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、变应性炎症、肺气肿、支气管炎、支气管扩张症、囊性纤维化、结核病、肺炎、呼吸窘迫综合征(RDS-新生儿和成人)、鼻炎和鼻窦炎；细菌感染，例如脓毒症、多种组织中的缺血再灌注损伤、心肌梗死、过敏反应、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、自身免疫性溶血性贫血、银屑病、化脓性汗腺炎、重症肌无力、系统性红斑狼疮、CHAPLE综合征、C3肾小球病、IgA肾病、非典型溶血性尿毒症综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎或抗磷脂综合征，所述方法包括向所述对象施用根据权利要求1至30中任一项所述的坎普他汀类似物。
42.在体外分流生理流体期间抑制补体活化的离体方法，所述方法包括使所述生理流体与根据权利要求1至31中任一项所述的坎普他汀类似物或者其可药用盐或溶剂合物接触，从而抑制补体活化。
43.根据权利要求1至31中任一项所述的坎普他汀类似物或者其可药用盐或溶剂合物在制备用于抑制补体活化的药物中的用途。
44.根据权利要求1至31中任一项所述的坎普他汀类似物或者其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗以下的药物中的用途：年龄相关性黄斑变性、斯特格氏病、牙周炎、糖尿病视网膜病、青光眼、葡萄膜炎、类风湿性关节炎、脊髓损伤、卒中、多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默病、癌症；以及呼吸系统疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、变应性炎症、肺气肿、支气管炎、支气管扩张症、囊性纤维化、结核病、肺炎、呼吸窘迫综合征(RDS-新生儿和成人)、鼻炎和鼻窦炎；细菌感染，例如脓毒症、多种组织中的缺血再灌注损伤、心肌梗死、过敏反应、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、自身免疫性溶血性贫血、银屑病、化脓性汗腺炎、重症肌无力、系统性红斑狼疮、CHAPLE综合征、C3肾小球病、IgA肾病、非典型溶血性尿毒症综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎或抗磷脂综合征。
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