CN112029847B - 检测hla-a*30:01等位基因的物质在评价左氧氟沙星所致重症药疹风险中的应用 - Google Patents

检测hla-a*30:01等位基因的物质在评价左氧氟沙星所致重症药疹风险中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN112029847B
CN112029847B CN202010940830.8A CN202010940830A CN112029847B CN 112029847 B CN112029847 B CN 112029847B CN 202010940830 A CN202010940830 A CN 202010940830A CN 112029847 B CN112029847 B CN 112029847B
Authority
CN
China
Prior art keywords
levofloxacin
hla
allele
risk
detecting
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010940830.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112029847A (zh
Inventor
邢清和
骆肖群
杨凡萍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fudan University
Huashan Hospital of Fudan University
Original Assignee
Fudan University
Huashan Hospital of Fudan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fudan University, Huashan Hospital of Fudan University filed Critical Fudan University
Priority to CN202010940830.8A priority Critical patent/CN112029847B/zh
Publication of CN112029847A publication Critical patent/CN112029847A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112029847B publication Critical patent/CN112029847B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6881—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for tissue or cell typing, e.g. human leukocyte antigen [HLA] probes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了检测HLA‑A*30:01等位基因的物质在评价人发生左氧氟沙星所致重症药疹风险中的应用。本发明还公开了检测HLA‑A*30:01等位基因的物质在制备检测或评价人发生应答于左氧氟沙星的药物不良反应风险的产品中的应用。本发明的实验证明，人类白细胞抗原基因——HLA‑A*30:01等位基因与左氧氟沙星所致重症药疹风险相关。HLA‑A*30:01等位基因可作为预测左氧氟沙星所致重症药疹发生风险的标记基因。

Description

检测HLA-A*30:01等位基因的物质在评价左氧氟沙星所致重 症药疹风险中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及检测HLA-A*30:01等位基因的物质在评价左氧氟沙星所致重症药疹风险中的应用。
背景技术
人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)基因系统即人类主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)，位于第6号染色体短臂，是一个由一系列紧密连锁的基因座位所组成的具有高度多态性的遗传复合体。其编码产物为白细胞抗原，参与抗原处理和提呈，在特异性免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。此外，HLA分子还参与移植排斥反应及多种病理过程的发生。
左氧氟沙星(Levofloxacin)，化学名为((S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并恶嗪-6-羧酸半水合物)是氧氟沙星的左旋体，属于第三代喹诺酮类药物，别名还有左氧氟沙星、左氧沙星、盐酸左氧氟沙星、盐酸左氧沙星等。其主要作用机制为抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ的活性，阻碍细菌DNA的复制。左氧氟沙星具有抗菌谱广，抗菌作用强的特点，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和军团菌、支原体、衣原体均有良好的抗菌作用。左氧氟沙星口服后吸收良好、生物利用度高，疗效显著，常被用于治疗急性细菌性鼻窦炎、肺炎、尿路感染、慢性前列腺炎等多种炎症。目前，左氧氟沙星已被列入世界卫生组织的基本药物清单。
但是随着左氧氟沙星临床上的广泛使用，不良反应的报道也日益增多。2016年全国抗感染药物的药物不良反应报告/事件数量报告中，左氧氟沙星排在首位。在左氧氟沙星相关药物不良反应中，临床表现为皮肤及其附件损害的占30.00％。其中重症药疹因起病急，发展快，死亡率高，临床治疗颇为棘手成为药物过敏反应中关注的焦点。左氧氟沙星所致的重症药疹包括急性泛发性发疹性脓疱病(acute generalized exanthematouspustulosis，AGEP)、药物超敏反应综合征(drug rash with eosinophilia and systemicsymptoms，DRESS)以及Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)和中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis，TEN，又称为大疱性表皮松解坏死型药疹)。急性泛发性发疹性脓疱病临床特点为红斑基础上快速发展的非滤泡型、无菌性脓疱。药物超敏反应综合征是一种以急性广泛的皮损，伴发热、淋巴结肿大、多脏器受累(肝炎、肾炎、肺炎)、嗜酸粒细胞增多及单核细胞增多等血清学异常为特征的严重全身性药物反应。Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症主要以表皮细胞大量坏死/凋亡、表皮大面积剥脱为特点，二者主要依据表皮松解面积大小互相区分。目前，已有左氧氟沙星所致重症药疹的相关报道，其中部分患者死亡。相关统计显示，重症药疹中AGEP死亡率最低，低于5％；DRESS的死亡率为10％，SJS的死亡率为5％-10％，SJS/TEN的死亡率为30％，临床表型最严重的TEN的死亡率则高达50％。
目前认为重症药疹的免疫学发病机制以IV型变态反应为主。迄今为止，尚没有可靠的检测方法可以预测左氧氟沙星所致重症药疹的风险性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是如何检测或评价人发生应答于左氧氟沙星的药物不良反应风险。
为了解决上述问题，本发明首先提供了检测HLA-A*30:01等位基因的物质的新用途。
本发明提供了检测HLA-A*30:01等位基因的物质在如下A1)-A3)中任一种中的应用：
A1)制备检测或评价人发生应答于左氧氟沙星的药物不良反应风险的产品；
A2)制备检测或评价人发生左氧氟沙星所致重症药疹风险的产品；
A3)制备筛查左氧氟沙星所致重症药疹的高危者的产品。
为了解决上述问题，本发明又提供了检测HLA-A*30:01等位基因的物质和记载有评价方法的可读性载体的新用途。
本发明提供了检测HLA-A*30:01等位基因的物质和记载有评价方法的可读性载体在如下A1)-A3)中任一种中的应用：
A1)制备检测或评价人发生应答于左氧氟沙星的药物不良反应风险的产品；
A2)制备检测或评价人发生左氧氟沙星所致重症药疹风险的产品；
A3)制备筛查左氧氟沙星所致重症药疹的高危者的产品；
所述评价方法如下：携带HLA-A*30:01等位基因的人使用左氧氟沙星后发生应答于左氧氟沙星的药物不良反应风险或发生左氧氟沙星所致重症药疹风险高于不携带HLA-A*30:01等位基因的人。
为了解决上述问题，本发明还提供了一种产品。
本发明提供的产品包括检测HLA-A*30:01等位基因的物质；
所述产品的功能为如下B1)-B3)中任一种：
B1)检测或评价人发生应答于左氧氟沙星的药物不良反应风险；
B2)检测或评价人发生左氧氟沙星所致重症药疹风险；
B3)筛查左氧氟沙星所致重症药疹的高危者。
HLA-A*30:01等位基因作为标志物或靶点在如下C1)-C5)中任一种中的应用也属于本发明的保护范围：
C1)制备检测或评价人发生应答于左氧氟沙星的药物不良反应风险的产品；
C2)制备检测或评价人发生左氧氟沙星所致重症药疹风险的产品；
C3)制备筛查左氧氟沙星所致重症药疹的高危者的产品；
C4)开发和/或鉴别和/或筛选治疗应答于左氧氟沙星的药物不良反应的药物；
C5)开发和/或鉴别和/或筛选治疗左氧氟沙星所致重症药疹的药物。
上述任一所述产品可以是试剂或试剂盒，也可以为试剂或试剂盒与仪器的组合产品。
上述任一所述应用或产品中，所述检测HLA-A*30:01等位基因的物质为检测是否携带HLA-A*30:01等位基因的物质。所述检测是否携带HLA-A*30:01等位基因的物质可为本领域已知的任一种检测HLA-A*30:01等位基因存在方法所用的试剂、试剂盒和/或仪器，如ABI公司的一代测序仪(3130、3130XL、3730、3730XL)，罗氏454公司开发的GenomeSequencer FLX system等二代测序仪，美国Luminex公司的Luminex100、200、3D流式点阵仪等。在本发明的一个具体实施例中，所述试剂盒为LABTSSO试剂盒-One Lambda,CA,USA(OneLambda,Inc.,望岚达公司)。
上述任一所述应用或产品中，可以通过使用待测者的外周血制备的DNA、RNA、蛋白质、细胞或血清来检测待测者是否携带HLA-A*30:01等位基因。所述检测是否携带HLA-A*30:01等位基因时，两条染色体均携带HLA-A*30:01等位基因的纯合个体以及仅一条染色体携带HLA-A*30:01等位基因的杂合个体均为携带HLA-A*30:01等位基因。所述HLA-A*30:01等位基因的核苷酸序列为序列表中序列1所示。
上述任一所述应用或产品中，所述左氧氟沙星所致重症药疹的高危者为携带HLA-A*30:01等位基因的待测者。
上述任一所述应用或产品中，所述药物不良反应是不希望的且非故意的药物作用，即在正常剂量情况下出现的有害的和与用药目的无关的反应，具有不可预测性。如果一名患者使用药物后发生药物不良反应的概率高于正常人群发生药物不良反应的概率，那么该患者具有发生药物不良反应的高风险。
进一步的，所述应答于左氧氟沙星的药物不良反应为左氧氟沙星所致重症药疹。
更进一步的，所述左氧氟沙星所致重症药疹包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、药物超敏反应综合征和急性泛发性发疹性脓疱病。
为了解决上述问题，本发明还提供了检测或评价人发生应答于左氧氟沙星的药物不良反应风险或发生左氧氟沙星所致重症药疹风险的方法。
本发明提供的检测或评价人发生应答于左氧氟沙星的药物不良反应风险或发生左氧氟沙星所致重症药疹风险的方法包括如下步骤：检测人是否携带HLA-A*30:01等位基因，携带HLA-A*30:01等位基因的人使用左氧氟沙星后发生应答于左氧氟沙星的药物不良反应风险或发生左氧氟沙星所致重症药疹风险高于不携带HLA-A*30:01等位基因的人。
为了解决上述问题，本发明最后提供了一种开发治疗应答于左氧氟沙星的药物不良反应或左氧氟沙星所致重症药疹的药物的方法。
本发明提供的开发治疗应答于左氧氟沙星的药物不良反应或左氧氟沙星所致重症药疹的药物的方法包括如下步骤：使用HLA-A*30:01等位基因作为标志物或靶点的测定法来开发和/或鉴别和/或筛选治疗应答于左氧氟沙星的药物不良反应或左氧氟沙星所致重症药疹的药物。
所述开发治疗应答于左氧氟沙星的药物不良反应或左氧氟沙星所致重症药疹的药物的方法具体可按照如下操作进行：将表达HLA-A*30:01等位基因的离体细胞与待测药物接触，结合于HLA-A*30:01等位基因的待测药物易于抑制HLA-A*30:01等位基因的表达和/或功能，将结合于HLA-A*30:01等位基因的待测药物作为候选药物进一步测试其治疗应答于左氧氟沙星的药物不良反应如左氧氟沙星所致重症药疹的效力。
在本发明中，对11名左氧氟沙星所致的重症药疹患者与283名正常对照人群及90名左氧氟沙星耐受者的对照研究结果表明，携带HLA-A*30:01等位基因的人使用左氧氟沙星后发生重症药疹的概率明显高于不携带HLA-A*30:01等位基因的人(VS正常对照人群：p值为4.77E-05，校正p值为0.000525，OR值为25.0，95％置信区间为(6.42，97.40)；VS耐受人群：p值为0.018，OR值为5.42，95％置信区间为(1.423-20.55))。在实际应用中，可通过检测需用左氧氟沙星治疗的待测者是否携带HLA-A*30:01等位基因来预测该待测者使用左氧氟沙星后发生重症药疹的风险：携带HLA-A*30:01等位基因的个体使用左氧氟沙星后发生重症药疹的风险很高，对于该类个体则建议使用其他药物替代治疗；不携带HLA-A*30:01等位基因的个体使用左氧氟沙星后发生重症药疹的风险很低，因而可按常规使用。
本发明提供了可用于检测或评价应答于左氧氟沙星的药物不良反应发生风险或左氧氟沙星所致重症药疹发生风险的标记基因----HLA-A*30:01等位基因。通过检测待测者是否携带HLA-A*30:01等位基因，可筛查左氧氟沙星所致重症药疹的高危者，用于指导临床用药，从而减少左氧氟沙星所致重症药疹的发生。本发明提供的HLA-A*30:01等位基因还可以作为标志物或靶点来开发、鉴别或筛选治疗左氧氟沙星所致重症药疹的药物。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
实施例1、HLA-A*30:01等位基因是左氧氟沙星所致重症药疹的风险遗传标记
一、样本
1、病例样本(左氧氟沙星所致重症药疹组)
本实施例中的病例样本为11例来自中国上海复旦大学附属华山医院的左氧氟沙星所致重症药疹患者。该11例患者因肺部感染，泌尿道感染或其他感染使用了左氧氟沙星。11例患者中男性8例、女性3例，平均年龄为47岁。从开始使用左氧氟沙星至出现重症药疹症状的时间为1天-21天(平均7.9天)。11名患者中包括4例SJS，4例TEN，1例SJS/TEN重叠，1例DRESS，1例AGEP。重症药疹的诊断依据患者的病史，临床表现和实验室检查。
2、正常对照样本(正常人群对照组)
本实施例中的正常对照样本均来自human MHC database(dbMHC，http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/mhc/ihwg.cgi)的283例健康人群(统计时剔除信息不全的4例样本，最终样本数为279例)。
3、左氧氟沙星耐受样本(耐受人群对照组)
本实施例中的左氧氟沙星耐受样本为90例来自中国上海复旦大学附属华山医院的左氧氟沙星耐受者。该90例患者同样接受左氧氟沙星进行治疗，但在接受治疗后的3个月之内未发生任何不良反应。
二、HLA-A*30:01等位基因与左氧氟沙星所致药疹的关系分析
1、HLA-A*30:01等位基因检测
分别取步骤一各样本的外周静脉血300μl，提取基因组DNA。采用试剂盒(
Figure BDA0002673589710000051
SSO试剂盒-One Lambda,CA,USA)并按说明书操作，进行HLA-A等位基因分型。“
Figure BDA0002673589710000052
SSO试剂盒-One Lambda,CA,USA”的具体信息：通用名称：人类白细胞抗原-DNA分型试剂盒(序列特异性寡核苷酸探针法)；英文名称：
Figure BDA0002673589710000053
SSO Typing Tests；注册人/生产企业名称：One Lambda,Inc.,望岚达公司。检测原理是先对HLA-A等位基因的多态区域进行扩增，在扩增过程中对PCR产物进行同位素或非同位素标记，然后针对PCR扩增产物根据碱基配对原则设计系列寡核苷酸探针固定在膜上，最后将PCR产物与膜上的探针杂交、放射自显影根据信号判断结果，根据试剂盒标准步骤进行HLA等位基因分型(即将DNA样本、底物、Taq酶、引物混合后混匀，加入扩增板中，按试剂盒说明书中条件扩增，扩增产物进行杂交、染色和读板)。结果分析通过HLA Fusion软件(One lambda，CA，USA，HLAFusion 3.0)进行。
左氧氟沙星所致重症药疹组的HLA-A分型结果表明：左氧氟沙星所致重症药疹组患者的HLA-A分型主要为HLA-A*30:01(表1)。因此初步判断HLA-A*30:01等位基因可作为判断左氧氟沙星所致重症药疹患者的标记物，HLA-A*30:01等位基因的核苷酸序列为序列表中序列1所示。
表1、左氧氟沙星所致重症药疹的临床特点及HLA-A分型
患者 性别 年龄(年) 疹型 潜伏期/药物暴露时间(天) HLA-A
1 M 27 SJS 20 11:01/11:02
2 F 59 TEN 不详 02:01/30:01
3 M 19 SJS 3 02:53/24:02
4 F 32 SJS 7 03:01/26:01
5 M 46 DRESS 12 02:10/30:01
6 M 33 TEN 2 30:01/33:03
7 F 59 TEN 1 24:02/30:01
8 M 59 TEN 9 11:01/30:01
9 M 74 SJS 21 11:01/33:03
10 M 89 SJS/TEN 3 11:01/11:01
11 M 19 AGEPD 1 11:01/24:02
注：F表示女性，M表示男性。
2、HLA-A*30:01等位基因与左氧氟沙星所致药疹的关系分析
统计左氧氟沙星所致重症药疹组、正常人群对照组及耐受人群对照组中携带HLA-A*30:01等位基因和不携带HLA-A*30:01等位基因的人数，分析HLA-A*30:01等位基因在左氧氟沙星所致重症药疹组与正常人群对照组及耐受人群对照组间的分布差异，及采用检测HLA-A*30:01等位基因预测左氧氟沙星所致重症药疹发生风险的敏感度、特异性和OR值。敏感度的计算公式如下：(携带HLA-A*30:01等位基因的左氧氟沙星所致重症药疹患者数/左氧氟沙星所致重症药疹患者总数)×100％。特异性的计算公式如下：(不携带HLA-A*30:01等位基因的耐受对照人数/耐受对照总人数)×100％。OR值的计算公式如下：(携带HLA-A*30:01等位基因的左氧氟沙星所致重症药疹患者数/不携带HLA-A*30:01等位基因的左氧氟沙星所致重症药疹患者数)/(携带HLA-A*30:01等位基因的对照人数/不携带HLA-A*30:01等位基因的对照人数)。利用SPSS16.0计算Odds Ratio(OR)及其95％的可信区间，必要时使用Haldane’s校正，选用卡方检验进行统计学分析，统计学的显著性水平设定为P小于0.05。
表2、基于正常人群对照的HLA-A分型结果统计
Figure BDA0002673589710000061
HLA-A分型结果表明：在左氧氟沙星所致重症药疹组中，有5人携带HLA-A*30:01等位基因，6人不携带HLA-A*30:01等位基因(表2)；在正常人群对照组中，有9人携带HLA-A*30:01等位基因，270人不携带HLA-A*30:01等位基因。即在左氧氟沙星所致重症药疹组中有45.5％的人携带HLA-A*30:01等位基因，而在正常人群对照组中只有3.2％的人携带HLA-A*30:01等位基因。HLA-A*30:01等位基因携带者使用左氧氟沙星后发生重症药疹的风险是HLA-A*30:01等位基因非携带者的25.00倍(95％置信区间为6.42-97.40)。
表3、基于耐受人群对照的HLA-A分型结果统计
Figure BDA0002673589710000071
同样的，在耐受人群对照组中，有12人携带HLA-A*30:01等位基因，78人不携带HLA-A*30:01等位基因(表3)，即在耐受人群对照组中有15.56％的人携带HLA-A*30:01等位基因。HLA-A*30:01等位基因携带者使用左氧氟沙星后发生重症药疹的风险是HLA-A*30:01等位基因非携带者的5.42倍(95％置信区间为1.423-20.55)。
上述结果表明，HLA-A*30:01等位基因与左氧氟沙星所致重症药疹呈强相关，可以作为左氧氟沙星所致重症药疹的风险遗传标记。采用检测HLA-A*30:01等位基因预测左氧氟沙星所致重症药疹发生的风险，其敏感度是45.45％，特异性是84.44％。
在实际应用中，可通过检测需使用左氧氟沙星治疗的待测者是否携带HLA-A*30:01等位基因来预测该待测者使用左氧氟沙星后发生重症药疹的风险：携带HLA-A*30:01等位基因的待测者使用左氧氟沙星后发生应答于左氧氟沙星的药物不良反应风险或发生左氧氟沙星所致重症药疹风险高于不携带HLA-A*30:01等位基因的待测者。根据从dbMHC获取的中国健康人群数据显示，HLA-A*30:01等位基因在中国人群中的频率为3.2％。鉴于这个位点在中国人群中相对普遍存在，因此左氧氟沙星应用前进行HLA-A*30:01等位基因筛查并进行风险评估大有裨益。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
序列表
<110> 复旦大学 复旦大学附属华山医院
<120> 检测HLA-A*30:01等位基因的物质在评价人发生左氧氟沙星所致重症药疹风险中的应用
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1098
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<400> 1
atggccgtca tggcgccccg aaccctcctc ctgctactct cgggggccct ggccctgacc 60
cagacctggg cgggctccca ctccatgagg tatttctcca catccgtgtc ccggcccggc 120
agtggagagc cccgcttcat cgcagtgggc tacgtggacg acacgcagtt cgtgcggttc 180
gacagcgacg ccgcgagcca gaggatggag ccgcgggcgc cgtggataga gcaggagagg 240
cctgagtatt gggaccagga gacacggaat gtgaaggccc agtcacagac tgaccgagtg 300
gacctgggga ccctgcgcgg ctactacaac cagagcgagg ccggttctca caccatccag 360
ataatgtatg gctgcgacgt ggggtcggac gggcgcttcc tccgcgggta tgaacagcac 420
gcctacgacg gcaaggatta catcgccctg aacgaggacc tgcgctcttg gaccgcggcg 480
gacatggcgg ctcagatcac ccagcgcaag tgggaggcgg cccgttgggc ggagcagttg 540
agagcctacc tggagggcac gtgcgtggag tggctccgca gatacctgga gaacgggaag 600
gagacgctgc agcgcacgga cccccccaag acacatatga cccaccaccc catctctgac 660
catgaggcca ccctgaggtg ctgggccctg ggcttctacc ctgcggagat cacactgacc 720
tggcagcggg atggggagga ccagacccag gacacggagc tcgtggagac caggcctgca 780
ggggatggaa ccttccagaa gtgggcggct gtggtggtgc cttctggaga ggagcagaga 840
tacacctgcc atgtgcagca tgagggtctg cccaagcccc tcaccctgag atgggagctg 900
tcttcccagc ccaccatccc catcgtgggc atcattgctg gcctggttct ccttggagct 960
gtgatcactg gagctgtggt cgctgccgtg atgtggagga ggaagagctc agatagaaaa 1020
ggagggagtt acactcaggc tgcaagcagt gacagtgccc agggctctga tgtgtctctc 1080
acagcttgta aagtgtga 1098

Claims (8)

1.检测HLA-A*30:01等位基因的物质在制备检测或评价人发生左氧氟沙星所致重症药疹风险的产品中的应用。
2.检测HLA-A*30:01等位基因的物质在制备筛查左氧氟沙星所致重症药疹的高危者的产品中的应用。
3.检测HLA-A*30:01等位基因的物质和记载有评价方法的可读性载体在制备检测或评价人发生左氧氟沙星所致重症药疹风险的产品中的应用；所述评价方法如下：携带HLA-A*30:01等位基因的人使用左氧氟沙星后发生左氧氟沙星所致重症药疹风险高于不携带HLA-A*30:01等位基因的人。
4.检测HLA-A*30:01等位基因的物质和记载有评价方法的可读性载体在制备筛查左氧氟沙星所致重症药疹的高危者的产品中的应用；所述评价方法如下：携带HLA-A*30:01等位基因的人使用左氧氟沙星后发生左氧氟沙星所致重症药疹风险高于不携带HLA-A*30:01等位基因的人。
5.根据权利要求1-4任一所述的应用，其特征在于：所述检测HLA-A*30:01等位基因的物质为检测是否携带HLA-A*30:01等位基因的物质。
6.根据权利要求1-4任一所述的应用，其特征在于：所述左氧氟沙星所致重症药疹包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、药物超敏反应综合征和急性泛发性发疹性脓疱病。
7.HLA-A*30:01等位基因作为标志物或靶点在制备检测或评价人发生左氧氟沙星所致重症药疹风险的产品中的应用。
8.HLA-A*30:01等位基因作为标志物或靶点在制备筛查左氧氟沙星所致重症药疹的高危者的产品中的应用。
CN202010940830.8A 2020-09-09 2020-09-09 检测hla-a*30:01等位基因的物质在评价左氧氟沙星所致重症药疹风险中的应用 Active CN112029847B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010940830.8A CN112029847B (zh) 2020-09-09 2020-09-09 检测hla-a*30:01等位基因的物质在评价左氧氟沙星所致重症药疹风险中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010940830.8A CN112029847B (zh) 2020-09-09 2020-09-09 检测hla-a*30:01等位基因的物质在评价左氧氟沙星所致重症药疹风险中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112029847A CN112029847A (zh) 2020-12-04
CN112029847B true CN112029847B (zh) 2022-08-30

Family

ID=73584553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010940830.8A Active CN112029847B (zh) 2020-09-09 2020-09-09 检测hla-a*30:01等位基因的物质在评价左氧氟沙星所致重症药疹风险中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112029847B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113777291B (zh) * 2021-08-31 2023-09-05 哈尔滨工业大学（深圳） 利用草履虫生物标志物及ibr检测评价左氧氟沙星环境风险的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109628575A (zh) * 2019-01-07 2019-04-16 复旦大学附属华山医院 Hla-a*24:02等位基因在检测人发生甲硝唑所致药疹风险中的应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109628575A (zh) * 2019-01-07 2019-04-16 复旦大学附属华山医院 Hla-a*24:02等位基因在检测人发生甲硝唑所致药疹风险中的应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HLA-A*30:01 and HLA-A*33:03 are the protective alleles while HLA-A*01:01 serves as the susceptible gene for cervical cancer patients in Xinjiang, China;Mayinuer Alifu等;《J. Cancer Res. Ther.》;20181231;第14卷(第6期);1266-1272 *
血HLA-A、-B、-C、-DRB1、-DQB1等位基因多态性与肝细胞癌发生关联研究;欧阳石等;《实用肝脏病杂志》;20181130;第21卷(第6期);940-946 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN112029847A (zh) 2020-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Gregg et al. Gene expression changes in children with autism
Liu et al. VDR and NRAMP1 gene polymorphisms in susceptibility to pulmonary tuberculosis among the Chinese Han population: a case-control study
US6849403B1 (en) Apparatus and method for drug screening
Schwaenen et al. Microarray‐based genomic profiling reveals novel genomic aberrations in follicular lymphoma which associate with patient survival and gene expression status
JP5531360B2 (ja) 遺伝子発現プロファイリングに基づく高リスク多発性骨髄腫のゲノムシグネチャーの特定とその使用
Elmore et al. Identification of a genetic variant associated with abdominal aortic aneurysms on chromosome 3p12. 3 by genome wide association
CN102402650A (zh) 利用基因表达分布图识别、监控和治疗疾病以及鉴定生物学状态
Bulayeva et al. Genome-wide linkage scan of schizophrenia: a cross-isolate study
Liu et al. ANXA7, PPP3CB, DNAJC9, and ZMYND17 genes at chromosome 10q22 associated with the subgroup of schizophrenia with deficits in attention and executive function
CN115176033A (zh) 检测和预测乳腺癌的方法
CN112029847B (zh) 检测hla-a*30:01等位基因的物质在评价左氧氟沙星所致重症药疹风险中的应用
Tesfaye et al. Prenatal social support in low-risk pregnancy shapes placental epigenome
CN112143787B (zh) Hla-b*13基因的新用途
Liu et al. Comprehensive analysis of aberrantly expressed profiles of mRNA and its relationship with serum galactose-deficient IgA1 level in IgA nephropathy
CN113168885A (zh) 用于体细胞突变的方法和系统及其用途
AU1804401A (en) Apparatus and methods for drug screening based on nucleic acid analysis
Xiao et al. Integrative blood-derived epigenetic and transcriptomic analysis reveals the potential regulatory role of DNA methylation in ankylosing spondylitis
CN109628575B (zh) Hla-a*24:02等位基因在检测人发生甲硝唑所致药疹风险中的应用
Momose et al. A new method for the evaluation of vaccine safety based on comprehensive gene expression analysis
CN108300777B (zh) 一种人类白细胞抗原基因检测试剂盒及其用途
WO2015179771A2 (en) Molecular signatures for distinguishing liver transplant rejections or injuries
WO2009145830A2 (en) Signatures of radiation response
JP2022520427A (ja) 脳損傷の唾液バイオマーカー
CN111763727B (zh) Hla-b*59:01和hla-b*55:02在评价醋甲唑胺所致药疹发生中的应用
Xu et al. A pooling genome-wide association study identifies susceptibility loci and signaling pathways of immune thrombocytopenia in Chinese Han population

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant