CN112029010A - 一种低聚右旋糖酐的精制工艺以及生产过程预测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种低聚右旋糖酐的精制工艺以及生产过程预测方法，属于膜分离技术领域。本发明一方面针对低聚葡聚糖（分子量5‑8 kDa），采用小孔径ZrO₂陶瓷超滤膜，通过间歇渗滤去除较低分子量的右旋糖酐，以缩窄低聚右旋糖酐的分子量分布。本发明另一方面通过考虑变化的溶质截留率，提出了一种新型的渗滤模型。该模型可以用于实现渗滤过程的预测和通过最大化生产率来实现渗滤过程优化。

Description

一种低聚右旋糖酐的精制工艺以及生产过程预测方法

技术领域

本发明涉及一种低聚右旋糖酐的精制工艺以及生产过程预测方法，属于膜分离技术领域。

背景技术

低聚右旋糖酐(分子量5-8kDa)是一种典型的功能性低聚糖，具有良好的水溶性、胶体性质以及生物相容性，可以扩充血容量，制备铁制剂用于治疗贫血，但在临床应用中低聚右旋糖酐的分子量分布过宽会造成临床副作用，因此低聚右旋糖酐的精制至关重要。[专利文献1]提出了一种采用两级膜分离获得不同分子量级别的右旋糖酐的方案，但是该技术中需要采用不同孔径的膜达到对右旋糖酐的分离，并且存在着分离精度不高、分离效果不易控制的问题。

从另一个角度来说，现有技术中很少研究考虑对低聚右旋糖酐的生产率的优化和评估。为了确定最佳的时间-进料策略，Paulen[非专利文献1]等人考虑了操作时间和稀释剂消耗的最小化，并应用了最优控制理论并得出了最优性的必要条件。在他们的研究中，大分子溶质的截留率假定为100％。实际上，在渗滤过程中难以实现对具有一定分子量分布的目标低聚糖100％的截留率。因此，要预测和提高低聚糖的生产率和纯度，有必要考虑进料浓度和组成对渗透通量和溶质截留率的变化，开发出新型渗滤模型。

专利文献1：CN102978257A

非专利文献1：R.Paulen,M.

M.Fikar,Z.Kovács,Optimal balancingof temporal and buffer costs for ultrafiltration/diafiltration processesunder limiting flux conditions,J.Membr.Sci.,444(2013)87-95.

发明内容

本发明第一个方面点：针对低聚葡聚糖(分子量5-8kDa)，采用小孔径ZrO₂陶瓷超滤膜，通过间歇渗滤去除较低分子量的右旋糖酐，以缩窄低聚右旋糖酐的分子量分布。

本发明第二个方面点：通过考虑变化的溶质截留率，提出了一种新型的渗滤模型。该模型可以用于实现渗滤过程的预测和通过最大化生产率来实现渗滤过程优化。

为了解决上述的技术问题，采用了以下的技术手段：

一种低聚右旋糖酐的精制工艺，包括以下步骤：

第1步，对低聚右旋糖酐溶液采用分离膜进行第一浓缩处理，获得第一浓缩液；

第2步，对第一浓缩液采用分离膜进行间歇进料渗滤处理，获得第二浓缩液。

在一个实施方式中，所述的分离膜的截留分子量范围是500-5000Da，更优选为1000-3000Da，再优选为1800-2200Da。

在一个实施方式中，所述的第2步中，间歇进料渗滤过程为多次循环操作，在单个循环操作中，先对料液进行浓缩处理，再加水稀释。

在一个实施方式中，所述的第2步中，在单个循环操作中，加水稀释的用水量是使原料液的体积回复至本循环初始时的原料液体积。

在一个实施方式中，所述的低聚右旋糖酐的分子量分布范围为200-500000。

在一个实施方式中，浓缩处理时采用的过滤压力为0.1-3MPa，低聚右旋糖酐在溶液中的浓度范围是5-100g·L^-1。

在一个实施方式中，还包括对精制工艺的操作过程进行预测，所述的预测中包括如下步骤：

S1，对低聚右旋糖酐溶液进行浓缩，并在浓缩达到不同阶段时，分别记录当前阶段下的浓缩液和渗透液中溶质浓度、溶质截留率、过滤通量；

S2，在浓缩至设定浓度时，将各个阶段下采集的数据代入方程J＝k·ln(C_f·R)+b中进行拟合，得到第一拟合方程；

其中，J为分离膜的通量，C_f是当前阶段的原料液浓度，R是当前阶段中的溶质截留率，k和b为参数；

S2，将各个阶段下采集的浓缩液中的溶质浓度、截留率以及低聚右旋糖酐溶液未浓缩前的初始浓度代入方程R＝m-n×e^(p×C/C0)中进行拟合，得到第二拟合方程；

其中，C是当前阶段的原料液浓度，R是当前阶段中的溶质截留率，m、n和p为参数；

S3，设定需要进行预测的精制工艺过程中的体积浓缩比(VCR)以及完成全部的间歇进料渗滤的循环之后的第二浓缩液的溶质浓度C_R的数值

其中，体积浓缩比(VCR)定义如下：

V₀和V_R分别是进料中的初始体积和浓缩结束时进料中的体积；

S4，对于第1步和第2步中的浓缩和渗析过程，在给定的体积浓缩比的条件下，依次计算出每个循环结束时的浓缩液中溶质浓度、通量以及单个循环的浓缩时间，计算式如下：

C₀和C_R分别是进料中的初始溶质浓度和浓缩结束时进料中的溶质浓度；

其中，平均截留率通过下式计算：

C_R，V_R分别是浓度结束时进料中的溶质浓度和体积；A是膜面积；V₀和V_R分别是进料中的初始体积和浓缩结束时进料中的体积；

并且在加水稀释后，重新对原料液中的溶质浓度进行计算，计算式如下：

C_R，V_R分别是浓度结束时进料中的溶质浓度和体积。C’₀，V’₀分别是水稀释后进料中的溶质浓度和体积；

S5，当步骤S4中得到的浓缩液中的溶质浓度大于设定的完成全部的间歇进料渗滤的循环之后的第二浓缩液的溶质浓度C_R的数值时，停止计算；

S6，计算生产效率，并对在不同体积浓缩比(VCR)的条件下对生产过程进行优化。

附图说明

图1是渗滤的示意图。

图2是低聚右旋糖酐溶液的GPC出峰。

图3是浓差极化示意图。

图4是不同溶质浓度下小孔径陶瓷超滤膜的过滤性能(a)截留率和(b)渗透通量及分离系数；(c)J和ln(C_f+R)之间的关系；(d)溶质截留率随溶质浓度的关系。

图5是实验和模型的(a)渗透通量，(b)实验和简化模型的渗透通量实验，(c)模型和简化模型中的溶质浓度变化，(d)IFD实验中溶质浓度和低聚右旋糖酐分散度，(e)低聚右旋糖酐的GPC峰，以及(f)低聚右旋糖酐不同组分的截留率和回收率。

图6是浓缩过程中溶质浓度随体积浓度比的变化。

图7是在不同的VCR下，理论浓度和渗透通量在不同的VCR下随时间的变化。

图8是浓缩过程中不同截留率下IFD循环中溶质浓度的变化：(a)Below-D1,(b)Above-D4(c)低聚右旋糖酐。

图9是渗滤过程参数随体积浓缩倍数的变化(a)IFD的不同VCR下的操作时间、水量和生产效率，(b)在不同的预浓缩VCR下的操作时间、水量和生产能力。

图10是预测方法的流程图。

图11是陶瓷膜的截留分子量曲线和孔径分布。

具体实施方式

由于低聚糖的益生元性质以及医疗保健作用，亟需从复杂溶液中分离纯化低聚糖。本发明对低聚右旋糖酐精制的渗滤过程进行了系统的研究，并随后推广了理论模型。采用间歇进料渗滤，通过孔径分布窄的小孔径ZrO₂陶瓷超滤膜缩窄低聚右旋糖酐的分子量分布。在间歇渗滤过程中涉及生产效率问题，不同渗滤操作下，生产效率差异较大，建立间歇渗滤模型实现膜过程的预测及优化尤为重要。基于质量平衡和浓度极化模型，建立了一种考虑溶质截留率随浓度变化的模型来描述过程。该模型与实验数据显示出良好的一致性。最终，使用间歇进料渗滤模型优化涉及水洗体积和操作时间的生产率。经过优化后，生产率大约是间歇进料渗滤实验的7倍。该结果表明，纳米多孔陶瓷膜是通过间歇进料渗滤缩小低聚右旋糖酐的分子量分布的竞争性选择。此外，间歇进料渗滤模型不仅可以成功地预测和评估间歇进料渗滤过程，而且可以为间歇进料渗滤实验的优化设计提供理论指导。

实验材料

采用小孔径陶瓷超滤膜进行渗滤实验，膜层和多孔载体分别由ZrO₂和α-Al₂O₃组成，该膜纯水渗透率为28.3L·m^-2·h^-1·bar^-1，截留分子量为2kDa，平均孔径为1.5nm。

精制工艺过程

本发明的工艺中，膜过程采用浓缩模式。首先通过浓缩步骤，获得渗透通量和溶质截留率与溶质浓度的函数关系。

再采用渗滤方式精制低聚右旋糖酐溶液。渗滤是预浓缩阶段和间歇进料渗滤阶段的组合，如图1所示。其中间歇渗滤模型过程分为浓缩和加水两部分。首先将进料溶液浓缩至预定体积，然后用稀释剂(纯水)稀释至原始体积，这两个过程是一个间歇渗滤模型循环。在间歇进料渗滤过程中，添加到进料罐的纯水体积等于渗透液体积，使得原料罐的总体积仍然与上一个循环中的体积相同。

表征方法

用GPC(GPC，1515，WATERS，USA)测定低聚右旋糖酐溶液的浓度和分散度。从GPC获得一系列浓度对应的响应值，通过外标法确定低聚右旋糖酐的浓度。由GPC测定的低聚右旋糖酐的多分散系数定义为：

其中，M_w是重均分子量，M_n是数均分子量。

在这项研究中，采用渗滤操作去除了较低分子量的低聚右旋糖酐。为使分析更加方便具体，将低聚右旋糖酐划分为为几个部分。如图2所示，将分子量低于1kDa的部分定义为“Below-D1”，将分子量大于4kDa的部分定义为“Above-D4”等等。

A/B两组分的分离系数α为渗透物中2种组分的浓度比除以进料中的浓度比：

其中C_A和C_B分别是组分A和组分B的浓度。R_A和R_B分别是组分A和组分B的截留率，p下标指渗透液，f下标为原料液。

低聚右旋糖酐的产率为：

其中C₀和C_R分别是进料中的初始溶质浓度和全部的浓缩循环结束时进料中的溶质浓度。V₀和V_R分别是进料中的初始体积和浓缩结束时进料中的体积。

建模过程

本发明中的建模过程，主要是用于对右旋糖酐溶液在分离过程中的总溶质的截留和渗滤过程进行预测；在膜分离过程中，浓差极化现象是指溶质被膜排斥并聚集在膜表面，使局部浓度大于主体溶液浓度，如图3所示。浓差极化是膜分离过程中渗透通量下降的主要原因，其对膜分离性能的影响已经有很多研究。在稳定状态下，溶质向膜表面的对流传输与反向扩散传输保持平衡(图3)：

根据边界层上的浓度极化现象，可以从温度状态的质量平衡中获得，如下所示：

其中C_p是渗透液中溶质的浓度。式(5)积分得到浓度极化模型：

其中k是传质系数，C_m为膜表面溶质浓度。C_f是进料中溶质的浓度。当错流速度恒定时，k是恒定的。在浓缩模式下，进料中的溶质浓度随体积浓度比而变化，这将影响渗透通量。当kln(C_m-C_p)为常数时，J和ln(C_f R)之间的线性关系为：

J＝k ln(C_m-C_p)-k ln(C_fR) (7)

其中R为溶质的截留率。

浓缩过程中的体积浓缩比(VCR)定义如下：

其中V₀和V_R分别是进料中的初始体积和浓缩结束时进料中的体积，VCR既可以应用于预浓缩过程，也可以在间歇渗滤过程中对浓缩倍数进行量化。

溶质截留率如下式：

在浓缩过程中，可以得到质量平衡方程，如下所示：

d(V·C_f)＝C_p·dV (10)

V为溶液体积；

对上式积分得到：

其中C₀是进料中的初始溶质浓度，C_R是浓度结束时进料中的溶质浓度。

浓缩结束后原料侧溶质浓度可以由上式计算得到：

在浓缩过程中，质量平衡方程也可以表示为：

根据原料侧体积的变化计算渗透通量，如下所示：

将式(9)、(14)代入式(13)后，给出进料中溶质浓度随浓缩时间的变化：

根据式(15)，浓缩时间可以用原料浓度和渗透通量表达：

其中，A是膜面积；通过式(16)可以计算出在一个浓缩过程循环中，浓度由C₀变化为C_R所需要的过滤操作时间。

在一个单独的间歇过程中，当溶质截留率被视为一个恒定值时，可以对这个单独的循环过程简化模型，记为简化模型。通过拟合溶质浓度与截留率之间的关系，平均截留率可以计算如下：

将平均截留率代入式(12)得到浓缩过程中的溶质浓度变化如下：

将平均截留率代入式(7)得到渗透通量变化如下：

将平均截留率代入式(16)得到浓缩步骤的操作时间如下：

以上计算是针对一次浓缩过程。IFD是浓缩和水稀释的过程。在每个浓缩步骤之后，将水添加到进料槽中。水稀释步骤将改变进料中的溶质浓度。水稀释后原料液中的溶质浓度如下：

其中C_R，V_R分别是浓度结束时进料中的溶质浓度和体积。C’₀，V’₀分别是水稀释后进料中的溶质浓度和体积。

如图1所示，通常在IFD之前有一个预浓缩阶段。预浓缩的VCR通常比IFD的VCR高。经过IFD的预浓缩和n次循环后，加入原料槽的水体积定义为：

其中a₀是预浓缩的VCR。

水体积比定义为：

可以基于所有浓缩过程的集成来建立IFD模型。操作时间定义为每个浓缩时间的总和：

生产率(P)是在一定有效膜面积、渗滤操作时间和水体积下生产一定纯度的低聚右旋糖酐的质量：

基于以上的推导过程，本发明中的预测过程可以按照如下方式进行：

S1，对低聚右旋糖酐溶液进行浓缩，并在浓缩达到不同阶段时，分别记录当前阶段下的浓缩液和渗透液中溶质浓度、溶质截留率、过滤通量；

S2，在浓缩至设定浓度时，将各个阶段下采集的数据代入方程J＝k·ln(C_f·R)+b中进行拟合，得到第一拟合方程；

其中，J为分离膜的通量，C_f是当前阶段的原料液浓度，R是当前阶段中的溶质截留率，k和b为参数；

S2，将各个阶段下采集的浓缩液中的溶质浓度、截留率以及低聚右旋糖酐溶液未浓缩前的初始浓度代入方程R＝m-n×e^(p×C/C0)中进行拟合，得到第二拟合方程；

其中，C是当前阶段的原料液浓度，R是当前阶段中的溶质截留率，m、n和p为参数；

S3，设定需要进行预测的精制工艺过程中的体积浓缩比(VCR)以及完成全部的间歇进料渗滤的循环之后的第二浓缩液的溶质浓度C_R的数值；

其中，体积浓缩比(VCR)定义如下：

V₀和V_R分别是进料中的初始体积和浓缩结束时进料中的体积；

S4，对于第1步和第2步中的浓缩和渗析过程，在给定的体积浓缩比的条件下，依次计算出每个循环结束时的浓缩液中溶质浓度、通量以及单个循环的浓缩时间，计算式如下：

C₀和C_R分别是进料中的初始溶质浓度和浓缩结束时进料中的溶质浓度；

其中，平均截留率通过下式和第二拟合方程联立后计算得到：

C_R，V_R分别是浓度结束时进料中的溶质浓度和体积；A是膜面积；V₀和V_R分别是进料中的初始体积和浓缩结束时进料中的体积；

其中，J是通过第一拟合方程计算得到；

并且在加水稀释后，重新对原料液中的溶质浓度进行计算，计算式如下：

C_R，V_R分别是浓度结束时进料中的溶质浓度和体积。C’₀，V’₀分别是水稀释后进料中的溶质浓度和体积；

S5，当步骤S4中得到的浓缩液中的溶质浓度大于设定的完成全部的间歇进料渗滤的循环之后的第二浓缩液的溶质浓度C_R的数值时，停止计算；

S6，计算生产效率，并对在不同体积浓缩比(VCR)的条件下对生产过程进行优化。

在一个实施方式中，所述的生产效率的计算式如下：

其中，C是右旋糖酐原溶液中的浓度；

a₀是预浓缩的VCR；

t是每次渗滤操作的时间，n是渗滤操作的次数。

当操作参数保持恒定时，膜的过滤性能(如渗透通量和溶质截留率)与溶质浓度有关。渗透通量和溶质截留率可以通过进料中溶质浓度的函数来描述。在错流过滤下以浓缩模式进行过滤，跨膜压力为0.7MPa，料液温度为25～30℃，过滤过程中进料溶质的浓度范围为15至45g·L^-1。

图4的a和b区域为随VCR增加过滤性能随溶质浓度的变化，通过将料液在GPC中进行检测，可以获得在不同的分子量区域中的分级产品的峰面积，进而确定出各个级别的溶质的浓度。结果表明，小孔径陶瓷超滤膜对Above-D4的有较高的截留率，对Blow-D1表现出较低的截留率。这表明纳米多孔陶瓷膜对低聚右旋糖酐的精制具有较高潜力。在浓缩步骤中，大分子溶质被膜排斥，并聚积在膜表面，形成动态膜。溶质浓度随VCR增加。溶质浓度的增加会增加溶质截留率，因为高浓度会增强浓差极化并使动态膜变厚。随着溶质的浓度，Above-D4的截留率提高到近100％。高的溶质浓度还增加了Above-D4/Blow-D1的分离系数(在图4的b区域中可以看出分离系数随着浓度的提高而提高，因此，在浓缩后进行渗析可以使小分子量的右旋糖酐更多地透过膜层，达到对产物按分子量分级的目的)。在某些研究中，溶质截留率随进料中溶质浓度的增加而降低，这是因为仅考虑了浓度极化。另一方面，渗透通量随溶质浓度的升高而降低。有以下几个原因：首先，增加溶质的浓度会增加溶液的粘度并增加动态膜的厚度，这两个方面都增加了传质阻力。而且，高浓度会增加溶液的渗透压，这会降低膜分离的有效驱动力。

在模型中，需要通过构建溶质截留率与浓度的关系，以及溶质渗透通量与溶质浓度的卷积，则需要进行一次过滤实验，并采集实验数据以获得渗透通量和溶质截留率随溶质浓度的函数。

上述的实验数据的采集时，是基于以下的步骤：先配制一定浓度的低聚右旋糖酐溶液，进行浓缩操作，当达到一定的浓缩比例时，取浓缩液和渗透液，计算当前的截留率(总的右旋糖酐的截留率)、渗透通量、浓缩倍率；然后继续浓缩操作，到达下一个时间点时，重复上述的采样和计算步骤；……，直至进行n次浓缩和采样工作，可以获得在不同的采样点下的渗透通量、原料液浓度和总的右旋糖酐的截留率。

通过采集数据进行式(7)的拟合，得到渗透通量J与过滤性能ln(C_f+R)的线性关系，R²大于0.98，如图4的c区域所示，表示如下：

J＝-62.82·ln(C_f·R)+285.3 (26)

在需要获得溶质浓度与截留率的关系时，需要对采集的数据进行关系拟合，拟合过程所需要的数据是每个采样时间段上的原料测的料液浓度、在采样点上总的右旋糖酐的截留率以及渗透通量。在本步骤中，拟合过程所需要的数据是每个采样时间段上的原料测的料液浓度(是指总的右旋糖酐的浓度)、以及在采样点上的截留率(这里是指总的右旋糖酐的截留率)。

通过采集数据得到溶质浓度R与溶质浓度C/C0的关系，R²大于0.97，如图4的d区域所示，表示如下：

R＝93.77-333.7×e^{(-3.647×C/C0)} (27)

通过过滤实验以及实验数据采集，得到式(26)和(27)，用于计算渗透通量以及溶质的截留率在不同溶质浓度下的变化。

通过简单的实验和数据拟合函数，可以轻松计算出所有间歇渗滤过程的性能指标(浓度，渗透通量，运行时间和水量)。

采用渗滤操作方式缩小低聚右旋糖酐的分子量分布，以提高分离效率和低聚右旋糖酐的纯度。进行间歇渗滤过程以除去大部分较低分子量的低聚右旋糖酐。在错流过滤下进行浓缩。进料中的初始溶质浓度为20g·L^-1。进料温度为25～30℃，跨膜压力为0.7MPa。每个浓缩步骤的VCR为1.73。

IFD过程中的渗透通量如图5的a区域所示，空心点是随操作时间变化的实验渗透通量。可以看出，IFD进行了12个循环，实验操作时间为28.33h，水体积比为5.3。在每个浓缩步骤中，渗透通量随操作时间的增大而下降。这是因为溶质浓度会随着浓缩时间的增加而上升，导致浓差极化和膜污染的增加。在IFD过程中加水步骤可以对渗透通量产生积极的影响。向料液槽加水后，发现渗透通量增加到初始值甚至更高，这是由于进料中溶质浓度降低，渗透压降低。在第一个浓缩步骤中，初始渗透通量为105L·m^-2·h^-1，2小时后通量降低至约70L·m^-2·h^-1。在第一个浓缩步骤和水稀释后，渗透通量恢复到110L·m^-2·h^-1。这证明了进行渗滤可以降低浓度极化的影响。此外，在每个循环中渗透通量变化相似。溶质浓度的变化也有类似的规律。

在每个循环中，溶质浓度随VCR逐渐增加，而在用水稀释后突然降低。图5的c区域为溶质浓度随IFD循环次数的变化。溶质浓度随IFD循环次数的增加而降低，因为在IFD过程中除去了一些较低分子量的右旋糖酐。由于Above-D4和Below-D1两部分之间的截留率差异，Above-D4和Below-D1的浓度有所不同地下降(图5的d区域)，从而成功地将Above-D4与Below-D1分离。图5的d区域显示出低聚右旋糖酐的分散度从4.3降低至1.5，表明产物低聚右旋糖酐具有窄的分子量分布。从图5的e区域可以直接看出，IFD后低聚葡聚糖的分子量分布明显变窄。图5的f区域显示了12个IFD循环后不同部分溶质的回收率，计算出的回收率与实验结果吻合良好。另外，不同组分回收率的差异是由于相应的截留率不同所致。

使用模型预测IFD过程，并通过与实验数据进行比较来验证模型。理论渗透通量如图5的a区域所示。黑色实线是直接从模型计算得出的结果。由于每个IFD循环中的操作时间累积误差，实验的渗透通量与理论结果有较大差异。除去操作时间累积因素，校正后的理论渗透通量在图5的a区域中用红色实线表示，R²为0.9264，表明理论结果与实验数据非常接近。理论浓度变化如图5的c区域所示。空心点和红色实线分别是实验数据和理论结果。可以发现模型和实验中的浓度变化是一致的，R²为0.9882，接近1。图6为在一个浓缩步骤中溶质浓度随VCR增大的变化，这些都表明该模型与实验数据吻合，并且该模型可以很好地预测渗透通量和溶质浓度。此外，简化模型的理论结果如图5的b-c区域所示。渗透通量和溶质浓度的R²分别为0.9023和0.9879。同样，简化模型与实验数据吻合良好。在这项工作中，采用两种方法处理的IFD模型都具有很好的实验预测，两种方法没有显着差异。但是，简化模型比原始模型简单得多且可计算，所以后面将以简化模型进行讨论。

采用简化模型预测不同VCR下的IFD过程。对于给定的VCR和目标多分散系数，该模型可用于预测浓度变化，渗透通量，操作时间和水量。理论结果如图7所示。结果表明，所有给定VCR的浓度和渗透通量都具有相似的趋势。在IFD循环中，浓度随时间逐渐增加，并在水稀释后突然降低，并在IFD期间反复变化。同时，在IFD循环中，水稀释后渗透通量随时间逐渐减小，然后突然增加，并在IFD中反复变化。不同的VCR具有不同的IFD循环以及不同的渗透通量和溶质浓度变化。此外，该模型还用于预测具有不同溶质截留率的过滤过程，如图8所示。IFD模型可以成功地进行预测和评估，可以为渗滤过程提供理论基础和实验指导。

渗滤旨在实现浓缩和纯化的双重目标。实现双重目标的直接方法是将IFD与预浓缩阶段结合起来。通常需要将进料溶液预浓缩至高浓度，然后以相对较低的VCR进行IFD。如何设计渗滤以及确定预浓缩和IFD的VCR对渗滤效率至关重要。有望使用渗滤模型实现膜工艺的优化并实现最大的生产率。

从渗滤模型中获得了结合了水量和操作时间的生产率，以评估渗滤效率。图9的a区域显示了IFD在不同VCR上的生产率。结果表明，生产率随着IFD的VCR的降低而降低，这表明IFD的VCR应该降低才能更有效。当VCR足够低并接近1时，该过程将接近连续进料渗滤(CFD)过程。但是，与连续过程相比，间歇操作特别适合于小规模操作，需要较便宜的自动控制。更重要的是，该模型可用于确定预浓缩的VCR，以实现最大的生产率。通过IFD的优化，将IFD等于1.1的VCR用于预浓缩VCR的优化。图9的b显示了在不同的预浓缩VCR下的理论结果。发现预浓缩的VCR对操作时间和水量具有显着影响。随着VCR的增加，操作时间先减少然后增加，并且水体积比始终减小。图9的b区域为不同预浓缩VCR下的生产率，自变量为5.3时出现极值，为最大生产率。上面的渗滤实验(IFD过程)可以被认为是预浓缩和IFD的过程，其中预浓缩的VCR等于IFD的VCR。通过优化后的生产率大约是实验的7倍。这证明该模型已经成功地在渗滤优化中显示了应用前景。

综上可以看出，在本发明中提出了小孔径陶瓷超滤膜采用间歇进料渗滤(IFD)，作为缩小低聚右旋糖酐分子量分布的替代方法。实验结果表明，经过12次IFD循环后，低聚右旋糖酐的多分散系数从4.3缩小到1.5，表明产物低聚葡聚糖的分子量分布较窄。建立了基于质量平衡和浓度极化的IFD模型来描述IFD过程。通过研究溶质浓度对小孔径陶瓷超滤膜性能的影响，可以获得溶质浓度对渗透通量和溶质截留率的影响，结果表明该模型与实验数据吻合良好。由于溶质截留率较稳定，因此还提出了运用平均截留率的简化模型。这两个模型都可以用于预测和评估IFD过程。该模型表明，IFD在较低的VCR时更有效，当预浓缩的VCR控制在5.3时，生产率可以达到最大值。优化后的生产率大约是IFD实验的7倍。这项工作证明了IFD通过小孔径陶瓷超滤膜来缩小低聚右旋糖酐分子量分布的可行性，并建立了IFD模型来有效地优化和指导IFD实验。

Claims (7)

1.一种低聚右旋糖酐的精制工艺，其特征在于，包括以下步骤：

第1步，对低聚右旋糖酐溶液采用分离膜进行第一浓缩处理，获得第一浓缩液；

第2步，对第一浓缩液采用分离膜进行间歇进料渗滤处理，获得第二浓缩液。

2.根据权利要求1所述的低聚右旋糖酐的精制工艺，其特征在于，在一个实施方式中，所述的分离膜的截留分子量范围是500-5000Da，更优选为1000-3000Da，再优选为1800-2200Da。

3.根据权利要求1所述的低聚右旋糖酐的精制工艺，其特征在于，在一个实施方式中，所述的第2步中，间歇进料渗滤过程为多次循环操作，在单个循环操作中，先对料液进行浓缩处理，再加水稀释。

4.根据权利要求1所述的低聚右旋糖酐的精制工艺，其特征在于，在一个实施方式中，所述的第2步中，在单个循环操作中，加水稀释的用水量是使原料液的体积回复至本循环初始时的原料液体积。

5.根据权利要求1所述的低聚右旋糖酐的精制工艺，其特征在于，在一个实施方式中，所述的低聚右旋糖酐的分子量分布范围为200-500000。

6.根据权利要求1所述的低聚右旋糖酐的精制工艺，其特征在于，在一个实施方式中，浓缩处理时采用的过滤压力为0.1-3MPa，低聚右旋糖酐在溶液中的浓度范围是5-100g·L^-1。

7.根据权利要求1所述的低聚右旋糖酐的精制工艺，其特征在于，在一个实施方式中，还包括对精制工艺的操作过程进行预测，所述的预测中包括如下步骤：

S1，对低聚右旋糖酐溶液进行浓缩，并在浓缩达到不同阶段时，分别记录当前阶段下的浓缩液和渗透液中溶质浓度、溶质截留率、过滤通量；

S2，在浓缩至设定浓度时，将各个阶段下采集的数据代入方程J＝k·ln(C_f·R)+b中进行拟合，得到第一拟合方程；

其中，J为分离膜的通量，C_f是当前阶段的原料液浓度，R是当前阶段中的溶质截留率，k和b为参数；

S2，将各个阶段下采集的浓缩液中的溶质浓度、截留率以及低聚右旋糖酐溶液未浓缩前的初始浓度代入方程R＝m-n×e^(p×C/C0)中进行拟合，得到第二拟合方程；

其中，C是当前阶段的原料液浓度，R是当前阶段中的溶质截留率，m、n和p为参数；

S3，设定需要进行预测的精制工艺过程中的体积浓缩比(VCR)以及完成全部的间歇进料渗滤的循环之后的第二浓缩液的溶质浓度C_R的数值

其中，体积浓缩比(VCR)定义如下：

V₀和V_R分别是进料中的初始体积和浓缩结束时进料中的体积；

S4，对于第1步和第2步中的浓缩和渗析过程，在给定的体积浓缩比的条件下，依次计算出每个循环结束时的浓缩液中溶质浓度、通量以及单个循环的浓缩时间，计算式如下：

C₀和C_R分别是进料中的初始溶质浓度和浓缩结束时进料中的溶质浓度；

其中，平均截留率通过下式计算：

C_R，V_R分别是浓度结束时进料中的溶质浓度和体积；A是膜面积；V₀和V_R分别是进料中的初始体积和浓缩结束时进料中的体积；

并且在加水稀释后，重新对原料液中的溶质浓度进行计算，计算式如下：

C_R，V_R分别是浓度结束时进料中的溶质浓度和体积。C’₀，V’₀分别是水稀释后进料中的溶质浓度和体积；

S5，当步骤S4中得到的浓缩液中的溶质浓度大于设定的完成全部的间歇进料渗滤的循环之后的第二浓缩液的溶质浓度C_R的数值时，停止计算；

S6，计算生产效率，并对在不同体积浓缩比(VCR)的条件下对生产过程进行优化。

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