CN112028987A - 一种结合免疫抑制分子pd-l1的蛋白药物 - Google Patents

一种结合免疫抑制分子pd-l1的蛋白药物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种经非天然氨基酸修饰的结合免疫抑制分子PD‑L1的蛋白药物，其通过有潜在生物活性的非天然氨基酸整合到共价蛋白药物中，通过可接近反应与靶蛋白结合，非天然氨基酸可以与靶蛋白氨基酸残基共价结合。经过非天然氨基酸修饰的PD‑1提高了与PD‑L1的结合能力，且具有抑制癌细胞的作用，具有治疗肿瘤的功效。

Description

一种结合免疫抑制分子PD-L1的蛋白药物
技术领域
本发明属于医学科学技术领域，涉及一种结合免疫抑制分子PD-L1的蛋白药物。
背景技术
随着生物技术的发展，恶性肿瘤的治疗手段不断的提升，除了传统的治疗手段如手术治疗，化疗和放疗有了重大突破；在药物开发方面，新型药物更新迭代速度不断加快。在肿瘤免疫治疗领域，免疫激活和抑制通路的相关药物初步显示了其应用前景，如免疫检查点抑制剂，PD1-PD-L1，CTLA4，TIM3，LAG3 等抑制剂。在实体瘤免疫微环境中，肿瘤细胞或者肿瘤诱导的相关抑制性免疫细胞，正是通过免疫系统的刹车作用来抵抗免疫治疗，使免疫疗法在实体瘤中疗效大大降低。
共价分子药物在药物开发方面有其优势：如更强的生化效应，更长的半衰期，更优的治疗指数，更牢的靶向结合等，因此，共价小分子药物成为近几年药物开发的热点。然而，共价蛋白药物的开发却一直未取得有效进展。在免疫检查点受体与配体相互作用之间引入共价结合是一种新的药物开发形式，为免疫治疗带来新的思路。PD1是表达在T细胞表面的抑制性受体，能够结合表达在肿瘤或者相关调节性免疫细胞中的配体如PD-L1，PDL2等，激活T细胞胞内区抑制性信号，避免T细胞过度活化。PD1-PD-L1的相互作用亦是肿瘤细胞免疫逃避的重要途径之一，是影响免疫治疗的关键因素。目前市场上已经有多种针对PD1/PD-L1通路的抑制性抗体，并在多数实体瘤中显示一定的疗效。利用 PD1作为天然蛋白具有封闭肿瘤细胞表面的PD-L1的成药潜力，然而天然蛋白对于配体的结合具有一定可逆性，利用非天然氨基酸来改造天然PD1蛋白的氨基酸残基，使之能与配体以共价键结合的方式结合，则能提高非天然蛋白药物的结合能力，有效逆转PD-L1的抑制作用。
发明内容
为了提高PD1与PD-L1的结合力，通过分析PD1-PD-L1复合体的晶体结构，我们对野生型PD1胞外域进行非天然氨基酸(fluorosulfate-L-tyrosine，FSY)修饰，开发一个由非天然氨基酸插入的功能性药物PD1FSY，用于共价结合PD-L1 分子并阻断PD-L1的免疫抑制信号。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种结合免疫抑制分子PD-L1的蛋白药物，所述蛋白药物经非天然氨基酸修饰。
优选地，所述蛋白药物为PD-1。
优选地，所述PD-1修饰位点为PD1分子上的A129、Q75或D77其中一个位点。
优选地，所述非天然氨基酸为氟代硫酸盐-L-酪氨酸。
本发明还提供如上所述的结合免疫抑制分子PD-L1的蛋白药物在制备治疗肿瘤或免疫治疗药物中的应用。
优选地，所述肿瘤包括肺癌或/和脑胶质肿瘤。
具体地，本发明通过以下方式实现：
首先，验证PD1FSY蛋白药物与其靶点PD-L1蛋白结合的可逆性，通过 PD1FSY蛋白药物与PD-L1蛋白孵育，经高温裂解和变性，western blot检验蛋白交联情况；
进一步地，验证PD1FSY蛋白与肿瘤细胞PD-L1分子结合的可逆性，通过 PD1FSY蛋白药物与细胞孵育，收集细胞，提取蛋白质，经高温裂解和变性， western blot检验蛋白交联情况；
经一步地，验证PD1FSY蛋白与肿瘤组织中PD-L1分子结合的可逆性，在移植肿瘤小鼠中注射蛋白药物PD1FSY，收集肿瘤，提取蛋白质，经高温裂解和变性，western blot检验蛋白交联情况；
为了验证PD1FSY用于肿瘤免疫治疗的疗效，我们首先利用PBMC小鼠肿瘤模型，在移植肿瘤的小鼠中注射蛋白药物，评价蛋白药物对肿瘤生长的抑制情况，
进一步地，为了验证PD1FSY在一个免疫系统完整的小鼠肿瘤模型中的疗效，我们构建免疫系统人源化鼠肿瘤模型，使用蛋白药物治疗，评价蛋白药物对肿瘤的生长抑制情况。
本发明的有益效果：本发明提供了一种经非天然氨基酸修饰的结合免疫抑制分子PD-L1的蛋白药物，其通过有潜在生物活性的非天然氨基酸整合到共价蛋白药物中，通过可接近反应与靶蛋白结合，非天然氨基酸可以与靶蛋白氨基酸残基共价结合。经过非天然氨基酸修饰的PD-1提高了与PD-L1的结合能力，且具有抑制癌细胞的作用，具有治疗肿瘤的功效。
附图说明
图1为本发明共价蛋白药物设计概念图(A为共价蛋白药物设计的原理图，由图可以看出，有潜在生物活性的非天然氨基酸(latent bioreactive Uaa)整合到共价蛋白药物中，通过可接近反应(proximity-enabled reactivity)与靶蛋白结合，非天然氨基酸可以与靶蛋白氨基酸残基共价结合；B为非天然氨基酸FSY与 PDL1的组氨酸发生六价硫氟交换反应(sulfur-fluoride exchange reaction,SuFEx)，形成共价结合酪氨酸-组氨酸；C图为人PD1/PD-L1晶体结构示意图，PD1分子上的A129,Q75,D77位点用于FSY修饰，其潜在结合位点在于PD-L1分子上的 His69或Lys124位点。
图2为PD1及其非天然氨基酸修饰蛋白与PD-L1分子的共价结合，左边为考马斯亮蓝染色，右边为抗蛋白标签His western blot结果。(由图可以看出，PD1 (A129FSY)修饰变体对于PD-L1由较好的共价交联效率，可用于下一步实验)
图3为PD1(A129FSY)与H460细胞和U87细胞的PD-L1分子共价交联效果图，(由图可以看出，PD1(A129FSY)能够共价交联肿瘤细胞的PD-L1分子，其交联效率与蛋白药物浓度有关，并且野生型PD1不能与PD-L1形成共价交联)
图4为PD1(A129FSY)与小鼠H460肿瘤和U87肿瘤的PD-L1分子共价交联效果图，药物进入方式分别为静脉注射(左)和癌旁注射(右)，(由图4 可以看出，PD1(A129FSY)能够共价交联小鼠体内肿瘤组织的PD-L1分子，其交联效率与蛋白药物浓度有关，并且野生型PD1不能与PD-L1形成共价交联)
图5为蛋白药物PD1(A129FSY)，PD1(WT)，阳性抗体药(Aterolizumab) 在PBMC肿瘤模型中对肿瘤生长抑制的生长曲线(左)与肿瘤照片(右)，(由图可以看出，阳性抗体药与PD1(A129FSY)具有高效的抑制肿瘤的作用，效果明显，PD1(WT)对于PBMC肿瘤效果较差)
图6为实施例中蛋白药物在人源化鼠实体瘤模型中有效性评价实验(图A 为实验流程，图B为对照组PBS，实验组PD-1(WT)，PD-1(FSY 22ug),PD-1(FSY 200ug),Atezolizumab用药后的肿瘤生长曲线，图C为对照组及实验组用药后的肿瘤图像，图D为对照组及实验组用药后的肿瘤质量统计表)。由结果可以看出，天然药物PD1，抗PD-L1抗体(Atezolizumab),共价蛋白药物PD1(A129FSY) 的抗肿瘤效果均能在免疫系统人源化鼠实体瘤模型中得到验证，具有较好抑制肿瘤的效果，并且共价蛋白药物PD1(A129FSY)在免疫系统人源化鼠肿瘤中的效果优于阳性抗体药物。
具体实施方式
为了更加简洁明了的展示本发明的技术方案、目的和优点，下面结合具体实施例及其附图对本发明做进一步的详细描述。
实施例1PD1FSY与PD-L1蛋白的共价结合
制备PD1(WT)，PD1(Q75FSY)，PD1(D77FSY)，PD1(A129FSY)蛋白，设计表达PD1 IgV结构域(32号-160号残基，93号半胱氨酸换成丝氨酸提高其蛋白稳定性)，该结构为PD1(WT)；在77号，129号和75号氨基酸对应位置引入TAG密码子分别为PD1(D77FSY)，PD1(A129FSY)，PD1(Q75FSY)，将优化的带有6X His标签的DNA序列克隆进pET-26b质粒中。对于PDL1(WT)， PDL1蛋白19至134残基DNA序列克隆进pET-26b质粒中，PDL1(H69A)则在69号组氨酸换成丙氨酸，也将优化好的序列克隆进pET-26b质粒中。以上质粒通过电转的方式导入到大肠杆菌BL21(DE3)中，对于PD1(WT)，PD-L1(WT) 和PD-L1(H69A)，质粒转染的细菌使用2×YT培养基(加入50ug/ml卡那霉素， 1mM IPTG)37℃培养，对于要表达PD1(D77FSY)，PD1(A129FSY)，PD1 (Q75FSY)蛋白，2×YT培养基加入50ug/ml卡那霉素，34ug/ml氯霉素，1mMIPTG，0.2％阿拉伯糖和1mM FSY，细菌转化培养12个小时，OD600约等于 0.8，细菌4℃7000rpm离心5分钟，每克细菌菌团使用10ml裂解液(20mM Tris-HCl,pH 8.0,200mM NaCl,0.5％TritonX-100,lysozyme 1mg/mL,DNase 0.1mg/mL,and protease inhibitors)裂解，在4℃摇床中裂解30分钟，接着超声混匀，裂解物通过20000g，4℃离心20分钟去除杂质，使用洗涤液1重悬(20 mM Tris-HCl,pH 8.0,200mM NaCl,10mM EDTA)，再次20000g，4℃离心20 分钟，去除上清，加入洗涤液2(20mM Tris-HCl,pH 8.0,200mM NaCl,10mM EDTA)，20000g，4℃离心20分钟，使用溶解缓冲液(20mM Tris-HCl,pH 8.0, 200mM NaCl,8M尿素)重悬，4℃搅拌过夜，30000g，4℃离心20分钟，加入Ni-NTA琼脂糖珠子孵育30分钟，过柱子，洗涤，蛋白被洗脱下来，用于蛋白浓度测定和下一步实验。
将带有His标签的PD1(WT)，PD1(Q75FSY)，PD1(D77FSY)，PD1 (A129FSY)蛋白分别与4ug的带有His标签的PD-L1(WT)或PD-L1(H69A) 蛋白以1:1摩尔数的比例混匀，37摄氏度孵育6个小时，孵育后，收集混合物，加入5×蛋白上样缓冲液，高温(100℃)变性10分钟，样品由15％的SDS-PAGE 胶分离，并使用考马斯亮蓝染色法显示蛋白条带，同时准备另一份样品，同样经过15％的SDS-PAGE胶分离，将蛋白转移到NC膜上(90V，1.5小时)，使用 5％的脱脂牛奶封闭一个小时，使用anti-6×His的抗体4℃孵育过夜，经过TBST 洗膜三次后使用带有HRP的抗鼠IgG二抗孵育1小时，洗膜三次后，曝光条带。结果见图2。
实施例2PD1FSY与肿瘤细胞PD-L1分子的共价结合
将5×105个H460和U87肿瘤细胞分别铺到6孔板中，6小时后，PD1(WT) 和PD1(A129FSY)蛋白分别与上述两种细胞37℃共孵育12小时，到达时间点后用胰酶消化收集细胞，并使用100ul RIPA裂解液裂解细胞，提取总蛋白，加入5×蛋白上样缓冲液，高温(100℃)变性10分钟，样品经过15％的SDS-PAGE 胶分离，将蛋白转移到NC膜上(90V，1.5小时)，使用5％的脱脂牛奶封闭一个小时，使用抗PD-L1以及β-Actin的抗体4℃孵育过夜，经过TBST洗膜三次后使用带有HRP的抗鼠或兔IgG二抗孵育1小时，洗膜三次后，曝光条带。结果见图3。
实施例3PD1FSY与肿瘤组织PD-L1分子的共价结合
取2×106个肿瘤细胞H460与U87分别经皮下注射移植到重度免疫缺陷鼠 (NSG)中，10天后，将药物PD1(WT)与PD1(A129FSY)分别通过尾静脉与癌旁皮下注射到小鼠体内，3个小时后，小鼠被CO2麻醉并经颈椎脱臼处死，收集肿瘤组织，肿瘤总蛋白使用200ul的RIPA裂解液提取，PD-L1的交联检测如实施例(2)一致的western blot检测方法。结果见图4。
实施例4PBMC肿瘤模型评价蛋白药物疗效
PBMC使用RPMI1640培养基加入100IU/ml IL2维持，并加入CD3与CD28 抗体激活3天，准备5×105个H460肿瘤细胞铺到6孔板中，使用mitomycin C (10ug/ml)处理两个小时，使用PBS洗涤两次，并将H460细胞与此前激活的 PBMC细胞以1:10共培养，PBMC每两天收集一次并与mitomycin C处理的H460 细胞再次培养，经三次共培养后，PBMC收集起来后与新鲜的H460混合(H460:2 ×106，PBMC；5×105)并接种到重度免疫缺陷小鼠中，并将小鼠随机分成6 组，分别接受PBS，PD1(WT)22ug/ml，PD1(FSY)22ug/ml，PD1(FSY) 11ug/ml，Atezulizuman 200ug/ml，Atezolizumab 100ug/ml，高剂量组(Atezulizuman 200ug/ml，PD1(WT)22ug/ml，PD1(FSY)22ug/ml)每六天注射一次，低剂量组(PD1(FSY)11ug/ml，Atezolizumab 100ug/ml，PBS)每三天注射一次，尾静脉注射，药物均用PBS重悬。肿瘤大小在20天后每隔4天使用电子游标卡尺测量一次，肿瘤体积使用一下公式计算：长×宽2/2.第44天，小鼠被处死，肿瘤被收集，拍照，称重。结果见图5。
实施例5人源化鼠肿瘤模型评价蛋白药物的疗效
构建人源化鼠，选用6-10周龄的免疫缺陷鼠，使用亚致死剂量(1.00-2.00Gy,1Gy/min)X线对小鼠辐照，麻醉小鼠后，将约1m3胚胎来源的人胸腺组织(美国AdvancedBioscience Resources公司)植入肾包膜下，待小鼠苏醒，尾静脉注射2～5×105的同源CD34+人胎肝造血干细胞(美国Advanced Bioscience Resources公司)，饲养8-10周。
2×106个人肺癌细胞NCI-H460细胞重悬于100ul DPBS中，加入50ul基质胶，混匀后注射于人源化鼠背部皮下，将负瘤小鼠随机分成5个小组，分别接受PBS， PD-1(WT)22ug/ml,PD1(FSY)22ug/ml,PD1(FSY)200ug/ml,Atezolizumab 200ug/ml，尾静脉注射，4天一次，共六次，每隔4天使用电子游标卡尺测量肿瘤生长情况，肿瘤体积计算公式为：长×宽2/2。其结果见图6。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (6)

1.一种结合免疫抑制分子PD-L1的蛋白药物，其特征在于，所述蛋白药物经非天然氨基酸修饰。
2.如权利要求1所述的结合免疫抑制分子PD-L1的蛋白药物，其特征在于，所述蛋白药物为PD-1。
3.如权利要求2所述的结合免疫抑制分子PD-L1的蛋白药物，其特征在于，所述PD-1修饰位点为PD1分子上的A129、Q75或D77其中一个位点。
4.如权利要求1所述的结合免疫抑制分子PD-L1的蛋白药物，其特征在于，所述非天然氨基酸为氟代硫酸盐-L-酪氨酸。
5.如权利要求1～4所述的结合免疫抑制分子PD-L1的蛋白药物在制备治疗肿瘤或免疫治疗药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括肺癌或/和脑胶质肿瘤。
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