CN112023271B - 亚毫米尺寸活体植入式多通道微磁刺激器 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一款可实现多点协同刺激、控制灵活、靶向性强的亚毫米尺寸植入式多通道mMS刺激器(16通道，4×4正方形阵列结构，电极长宽高尺寸：1.6mm×1.6mm×0.4mm)，并合有限元分析方法，重点设计一款活体植入式多通道mMS装置，着重解决结构设计、生物相容性、安全性、抗干扰和驱动模块设计等关键问题，并通过优化磁刺激策略，在多通道mMS植入后位置固定的条件下提高磁场的聚焦性；其次，在植入手术的前，中，后期，研究装置精准定位方法，植入后的安全性、可靠性和舒适性等问题；最后，设计长时程的磁刺激协议，完成植入式多通道mMS的在体实验，研究植入式多通道mMS对生物电生理特性的协同调控规律。

Description

亚毫米尺寸活体植入式多通道微磁刺激器

技术领域

本发明涉及一款针对大脑深部神经合团海马体的活体植入式亚毫米尺寸多通道微磁刺激器，解决其结构设计、植入方法及实验安全性和可靠性等关键问题，实现对活体深部海马区神经合团长期可靠的磁刺激，本发明提供一种新的磁刺激治疗方法，对于神经退行性疾病治疗具有十分重要的意义，本发明归属于生物医学工程等领域。

背景技术

神经退行性疾病是神经元结构或功能逐渐丧失甚至死亡而导致功能障碍的一类疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病等。截至2016年底，我国65岁以上老年人阿尔茨海默症患病人口已经超过800万，是世界人口最多、增长速度最快的地区，预计到2050年患病人口将超过2000万，而国内帕金森病患者已经超过250万名。目前，这类疾病正严重威胁着我国人民的健康与日常生活。“健康中国2030”规划纲要强调以预防为主、早诊断、早治疗，共同致力提高患者的预期健康寿命。因此，神经退行性疾病更加科学、有效的治疗是一个目前急需解决的问题。

电磁刺激技术是目前诊断、治疗和研究神经退行性疾病的一个主要手段。传统的经颅磁刺激技术(Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)将手持线圈放置于头皮上方产生时变磁场，磁场以磁力线的形式穿透颅骨而调控大脑神经节律，临床试验表明TMS对于治疗许多神经系统疾病，如阿尔茨海默病和重性抑郁症等都具有治疗益处，但TMS线圈较大(尺寸：10-20cm)，磁场强度会随着场源距离的平方增大而减小，目前TMS应用一般以浅皮质区为靶标，而深层靶点如基底神经节的调制则超出了当前技术的范围，因此，传统TMS虽然具备无创的绿色治疗优势，但其较低的空间分辨率，难以定位大脑深部目标区域实现靶向刺激。而深部脑刺激(Deep Brain Stimulation，DBS)通过立体定向手术，将刺激电极植入到病人脑深部神经核团，通过电脉冲可以实现大脑深部目标区域实现靶向电刺激，已经被证明可以有效减轻癫痫、重性抑郁症和帕金森症等神经疾病的相关症状。但在DBS治疗过程中，如患者需进行磁共振成像(MRI)检查时，MRI设备产生的射频波可能与DBS刺激电极相互作用产生感应电流，从而导致刺激电极发热而导致神经损伤；此外，DBS刺激电极直接接触生物组织，其周围的胶质瘢痕会增加电极阻抗和刺激阈值，进而影响治疗效果。

随着现代微加工技术和真空表面处理技术的发展，已经能够满足亚毫米尺寸线圈的设计与制作，一种新型的微磁刺激(micro-Magnetic Stimulation，mMS)神经调控技术近年受到广泛关注，其通过细胞量级大小的微线圈靠近目标区，实现磁场对大脑深部神经核团的靶向精准调控，但该类装置均采用的是单点mMS刺激方式，这类单点mMS能够定位大脑深部目标区域实现靶向刺激，调节在体神经元活动，但该装置植入后移动困难，因此作用区域有限，对较大的深部脑组织目标区域多位置刺激时存在一定的局限性。

因此，为了进一步解决上述这类问题，达到磁刺激更好的靶向性治疗效果，一款活体植入式亚毫米尺寸多通道微磁刺激装置亟待开发，解决其结构设计、植入方法及实验安全性和可靠性等关键问题，对于揭示磁刺激技术对临床疾病的调控机制具有十分重要的意义。

发明内容

本发明设计了一款可实现多点协同刺激、控制灵活、靶向性强的亚毫米尺寸植入式多通道mMS刺激器(16通道，4×4正方形阵列结构，电极长宽高尺寸：1.6mm×1.6mm×0.4mm)，并解决了该装置的安全性和可靠性设计、植入方法和实验验证等关键问题，进而验证植入式多通道mMS在临床应用的可行性，为提高磁刺激治疗技术提供一种新的方法。

本发明的技术方案：本发明结合有限元分析方法，重点设计一款活体植入式多通道mMS装置，着重解决结构设计、生物相容性、安全性、抗干扰和驱动模块设计等关键问题，并通过优化磁刺激策略，在多通道mMS植入后位置固定的条件下提高磁场的聚焦性；其次，在植入手术的前，中，后期，研究装置精准定位方法，植入后的安全性、可靠性和舒适性等问题；最后，完成植入式多通道mMS的在体实验，研究植入式多通道mMS对生物电生理特性的协同调控规律。

具体模块如下：

(1)多通道mMS结构设计

本发明拟初步采用4×4空间排列方式，电感之间的间距为0.4mm，以便密集地覆盖有效区域，电感线圈被标号从#00到#33(对应1-16号)，共16个电感(如图1.(e)所示)；各电感线圈固定在超薄柔性电路板上并采取一端共地，另一端外接线到驱动模块，为减少外接线数量从而达到压缩植入mMS装置体积的目的，16个电感线圈分成四组，每组共用一个电路板，因此，只需四组软排线连接外部电路，为保证各电极能在同一切面平置，线圈外部包裹生物相容性涂层厚度严格相同，以实现对脑组织紧密的贴合。

(2)生物相容性设计

由于mMS在刺激过程中要贴附于脑组织上，因此为了提高mMS装置在刺激过程中脑片的生物活性，本发明选取的磁传感包裹材料，满足与生物组织的相容性；采用生物相容性聚合物10μm厚的聚对二甲苯-C(Parylene-C，DPX-美国)实现对电感线圈器件的包裹，用来防止电感线圈通电时在溶液中短路以及降低脑组织对电感线圈的排异反应，每次试验首先将mMS线圈浸入人工脑脊液中，通过阻抗分析仪来测量线圈和人工脑脊液的隔离阻抗，实际测量阻抗应满足大于2MΩ，从而来确保没有电流泄露。

(3)安全性设计

在使用本发明植入式多通道mMS对脑组织进行磁刺激实验时，需要对mMS可能产生的“损害”进行分析，此前大量的实验研究表明温度会影响生物细胞的电生理特性，为了确认线圈是否发热严重而伤害神经细胞，本发明拟采用T型铜-康铜热电偶(直径0.05mm，日本东京CHINO CORPORATION)监测mMS器件温度(T)的变化，然后采用A/D转换器(GL100-WL-4VT，Graphtec Corporation，Yokohama，Japan)以2Hz的采样率记录温度变化。

(4)mMS磁感应强度计算

本发明拟采用超小尺寸片状电感器实现mMS激励，其通过光刻技术形成叠层矩形螺旋(如图1.(a)所示)，即多匝矩形线圈组成的单层螺线管(如图1.(b)所示)，其产生磁感应强度计算方式如下：

定义：B-空间点的磁感应强度，μ₀-真空导磁率，I-导线的电流强度，l-导线长度，R-源点到场点的距离，eR-R方向的单位矢量。

根据毕奥-萨伐尔定律，空间直导线线电流源的磁场强度为：

因此，一定长度的电流源在其周围产生的磁场可根据毕奥-萨伐尔积分公式求得：

首先，本发明中拟采用的mMS矩形线圈的每匝相当于矩形环流，可利用叠加原理先求单匝矩形线圈产生的磁感应强度(如图1.(b)所示)，即考虑在空间中矩形环流四条边(有一定长度的带电导线)的叠加效果，任意位置处所产生的轴向(z向)分量的磁感应强度的矢量和为：

B_Z＝B_1Z+B_2Z+B_3Z+B_4Z (3)

式中的B1z、B2z、B3z、B4z分别表示的是矩形线圈四条边对空间点产生的Z方向上的磁感应强度：

同理，B2z、B3z、B4z可依次求得，其中，P-空间点，坐标为(X，Y，Z)，2a、2b-矩形线圈的长和宽。

其次，求解多匝矩形线圈组成的单层螺线管，设其高度为h，2a、2b分别为mMS在X和Y方向的尺寸大小，如果取坐标原点位于mMS的纵向中心，同时假设螺线管在其轴向(Z向)单位长度上的匝数为n，采用切片求和的方法，任意位置处轴向分量的磁场可以通过对每一匝线圈分别利用式(4)单独求解再求和获得：

或通过对式(4)单独求解再求积分获得：

(5)COMSOL仿真确定靶点感应电场

本发明采用植入式多通道线圈影响突出可塑性的活动，因此，在应用时需要从线圈磁场、感应电场的大小和分布角度等提供刺激参数的量化指标，具体仿真方式如下：

本发明采用COMSOL有限元仿真，建立活体组织模型，根据海马区神经通路的结构和区域大小，研究多通道线圈尺寸，形态、空间排放方式与磁场和感应电场大小和分布的关系；固定刺激参数，仿真分析其在不同海马区位置产生刺激强度的大小和范围；结合实际开颅植入线圈操作遇到的困难，确定最佳植入位置，确定综合刺激指标，优化多通道式mMS装置的结构设计。

(6)优化磁刺激策略

然而mMS装置线圈产生的感应电场呈涡流状态，因此很难保证感应电流真正意义上聚焦于一点，这个问题也是多通道mMS聚焦性的关键问题。感应电场大小和分布特性通常作为衡量磁场作用效果的一种有效手段，本发明通过分析阵列磁场的感应电场大小和分布情况来优化多通道mMS的刺激策略。阵列线圈通常包含有N×M独立线圈，为了实际应用的方便，本发明针对正方形4×4线圈阵列进行分析，其中单个线圈的位置坐标位置为rmn＝(n，m，0)(如图1.(d)所示)，每一个电感线圈位置的表达式如下：

r_nm＝nse^x+mte^y (7)

其中，n，m为x-y方向电感线圈个数，s，t为x-y方向电感间距离，ex，ey为x-y方向的单位向量。首先为独立电感设定适合的电流值，让其达到设定的感应电场强度Edefined，但由于整体阵列间电感的相互干扰，这里采用最小二乘解(least square minimization，LSM)进行刺激参数的优化(Cline et al 2015)，公式如下：

这里，估计参量i＝{inm}＝{dImn/dt}是作用与独立电感Snm刺激电流强度的导数，估计电场值Eestimated是由第i个电感产生的，V是计算空间(4×4线圈阵列模型参数为：V＝{x，y，z}，-0.2mm＜x，y＜1.4mm，z＝0.2mm)，对公式(8)进一步优化如下：

这里，Etemplate为单个电感线圈的电场值计算模板，加入“稀疏编码”概念，引入误差代价函数，并在代价函数中加入一个正则化或惩罚项(即L1-norm)，设计约束条件，

公式如下：

这里，λ表示非稀疏因子的权重值，它可以通过实验设计获取，因此需要设计几个模型来优化磁刺激参数。本发明多通道mMS的优势在于每一个线圈电流强度可单独控制，为了简化Edefned的建模过程以验证该方法，设定螺线管的中心水平轴上的电流强度非零，由于磁刺激的临床使用时，为了避免作用范围过大从而产生预期以外的副作用，要使靶点区域产生超过刺激阈值的感应电流，而同时周围非治疗区域感应电流不超过阈值，这时聚焦性这一技术特性就变得尤为重要。而8字形线圈的结构在聚焦性上相对于单个线圈具有极大的优势，但8字形线圈要实现对于不同区域的刺激仍需移动线圈位置。因此在线圈不动的前提下，为了进一步提高mMS阵列线圈的靶向性，本发明设计了4种不同结构的阵列模板，其可以通过调整阵列中的线圈通电的位置、大小和方向来调整电场的分布，实现目标区更好的聚焦性，4种阵列模板如图4所示。

在此基础上，本发明通过对电场聚焦性，不同模式下的每个线圈主要贡献比和功耗指数等参数估计iestimated数值，对上述4种阵列模板性能进行的评估，优化磁刺激策略的参数，其中每一个线圈的贡献比ρ_mn如公式(11)所示。

而功耗指数p_c按比例因子对归一化I_mn的平方总和，如公式(12)所示。

其中，scale＝(max(Eestimated))为归一化系数，Rmn是每个线圈的电阻，这里认为所有的线圈的电阻都是相同的。

(7)驱动模块设计。采用上位机软件、单片机、功率放大器等构成，本发明拟通过上位机软件控制单片机与信号发生器来构建不同参数的磁场(如：波形、上升/下降沿、脉宽、频率、场强、持续时间及频次等)，放大器输出信号进入激励线圈的同时通过示波器来监测，产生的温度由精密温度检测仪检测，多通道mMS刺激器通过微操纵器来控制(如图2所示)。

本发明的优点和有益效果：本发明对mMS技术在植入式的应用和发展上具有重要的理论意义和现实价值：一方面可以减小磁刺激调控效应的个体差异；另一方面该研究还可以为其它神经调控技术(如TMS，DBS)机制和应用的深入研究提供重要的参考；本发明将推动磁刺激技术的进一步发展和更大规模的应用，提高了小到足以植入大脑深部神经合团的多通道mMS装置应用的可行性，或可被证明是一种有效的替代现有的刺激装置的有效方法，为神经系统疾病的诊断、治疗以及人类高级脑功能(如记忆和认知等)的研究提供技术支持。

附图说明

图1为本发明亚毫米尺寸多通道mMS装置设计方案图，(a)为本发明采用01005尺寸电感器实物图(b)建模计算mMS单匝线圈产生磁感应强度(c)建模计算多匝线圈产生磁感应强度，即本发明采用电感器(d-e)多通道mMS建模计算；

图2为多通道mMS外部驱动电路设计及温度测量装置示意图；

图3为植入方式示意图(a)本发明设计植入式多通道mMS示意图(b)借助脑立体定位仪来实现活体的固定(c-d)植入mMS后的两种刺激方式，分别为垂直刺激方式和平行刺激方式；

图4为基于8字线圈原理设计的4种阵列式多线圈磁刺激策略模式图。

具体实施方式

本发明多通道mMS装置的植入实验。活体开窗后，将多通道mMS装置植入到靶向位置，本发明通过微操纵器实现对于mMS装置的各方向精确移动，微操纵器前端通过物理方式与mMS装置固定电路板连接，并设计将mMS装置的电源和信号等连接线通过微操纵器前端空心管，这样设计可避免过多的连接线影响光源通过、连接线接触溶液导致短路等不确定因素，结合脑立体定位仪，最终完成mMS的植入(如图3所示)。在mMS装置植入手术后，通过活体的行为判断装置携带的可靠性和舒适性，验证相同条件下的多只动物后，保证实验的可靠性和安全性；本发明设计的多通道植入式mMS装置，实现在不移动线圈的情况下对刺激靶区的电场分布和作用位置进行相应调整，由于植入装置为3D结构，因此，设计两种刺激方式，分别为平行刺激方式和垂直刺激方式，可进一步研究线圈放置方向与植入应用可靠性的关系。

Claims (1)

1.亚毫米尺寸活体植入式多通道微磁刺激器，其特征在于，

涉及一款可实现多点协同刺激的亚毫米尺寸植入式多通道微磁刺激器，具体设计步骤包括：结构设计、生物相容性设计、安全性设计、磁感应强度计算、COMSOL仿真确定靶点感应电场、优化磁刺激策略、驱动模块设计及植入实验；

所述结构设计具体包括：具有4×4正方形阵列结构的16通道，电极长宽高尺寸为1.6mm×1.6mm×0.4mm，电感线圈对应1-16号从#00到#33标号，共16个电感；各电感线圈固定在超薄柔性电路板上并采取一端共地，另一端外接线到驱动模块，16个电感线圈分成四组，每组共用一个电路板，用四组软排线连接外部电路，线圈外部包裹生物相容性涂层厚度相同，以实现对脑组织紧密的贴合；

所述生物相容性设计，具体包括：研究选取的磁传感包裹材料，满足与生物组织的相容性；

所述安全性设计，具体包括：采用直径0.05mm的T型铜-康铜热电偶监测微磁刺激器件温度变化，然后采用A/D转换器以2Hz的采样率记录温度变化；

所述磁感应强度计算，具体包括：利用叠加原理先求单匝矩形线圈产生的磁感应强度，取坐标原点位于刺激器的纵向中心，采用切片求和的方法求和获得；

所述COMSOL仿真确定靶点感应电场，具体包括：建立活体组织模型，根据海马区神经通路的结构和区域大小，确定多通道线圈尺寸，形态、空间排放方式与磁场和感应电场大小和分布的关系，固定刺激参数，仿真分析其在不同海马区位置产生刺激强度的大小和范围，结合实际开颅植入线圈操作遇到的困难，确定最佳植入位置，确定综合刺激指标，优化多通道式微磁刺激器装置的结构设计；

所述优化磁刺激策略，具体包括：加入“稀疏编码”概念，引入误差代价函数，并在代价函数中加入一个L1正则项，设计约束条件，通过电场聚焦性、不同模式下的每个线圈主要贡献比和功耗指数参数估计iestimated数值，对4种阵列模板性能进行评估，优化磁刺激策略的参数；

所述驱动模块设计，具体包括：采用上位机软件、单片机、功率放大器构成，通过上位机软件控制单片机与信号发生器来构建不同参数的磁场；

所述植入实验，具体包括：将多通道微磁刺激器装置植入到靶向位置，通过微操纵器实现对于多通道微磁刺激器装置的各方向精确移动，在不移动线圈的情况下对刺激靶区的电场分布和作用位置进行相应调整，设计植入装置为3D结构，设计两种刺激方式，分别为平行刺激方式和垂直刺激方式。