CN112014564B - p62/SQSTM1在制备PD-L1/PD-1单抗肿瘤免疫治疗药物中的应用 - Google Patents

p62/SQSTM1在制备PD-L1/PD-1单抗肿瘤免疫治疗药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了p62/SQSTM1作为生物标志物、靶位点检测试剂、p62/SQSTM1的抑制剂在PD‑L1/PD‑1单抗肿瘤免疫治疗用药前的应用，以及苏尼替尼与CTLA‑4单抗药物联用在制备肿瘤免疫辅助治疗药物中的应用。所述肿瘤优选为黑素瘤或肺癌。本发明提供PD‑L1/PD‑1单抗肿瘤免疫检测或者免疫治疗辅助药物的新研发方向，开发新的联合用药的模式。

Description

p62/SQSTM1在制备PD-L1/PD-1单抗肿瘤免疫治疗药物中的 应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及PD-L1/PD-1单抗肿瘤免疫治疗药物领域。
背景技术
苏尼替尼（Sunitinib）是作用于酪氨酸激酶受体(Receptor tyrosine kinase,RTK)的多靶点小分子抑制剂，已被 FDA 批准用于治疗晚期肾细胞癌、伊马替尼耐药或不耐受的胃肠道间质瘤（GISTS）和晚期胰腺神经内分泌肿瘤。目前研究发现苏尼替尼可有效治疗小细胞肺癌、结肠癌，文献报道及申请人前期研究发现苏尼替尼可显著抑制黑素瘤的增殖。苏尼替尼可通过抑制血管内皮生长因子受体 2(Vascular Endothelial GrowthFactor Receptor 2, VEGFR2)、血小板衍生生长因子β、原癌基因 c-kit 等多个 RTK 活性阻断下游 MAPK、PI3K-AKT、NF-κB 等信号通路，从而抑制肿瘤增殖、促进肿瘤凋亡。同时还可抑制肿瘤血管生成，改善肿瘤缺氧环境。近年来已有研究发现，苏尼替尼在肿瘤免疫中可通过抑制 VEGF 与 VEGFR 结合促进抗原提呈细胞（APCs）的成熟，还可通过抑制调节性 T（Treg）细胞和骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）的免疫抑制作用，从而激活免疫，但其作用机制不明。PD-L1 是目前公认的预测肿瘤免疫治疗疗效的重要生物标志物，发明人研究结果提示苏尼替尼有可能通过调控 PD-L1 表达发挥免疫功能，从而增强免疫治疗疗效，并有望成为一种出色的肿瘤免疫治疗辅助药物。
程序性细胞死亡蛋白 1 (Programmed death-1, PD-1; 又名 CD279) 是一种表达于经抗原刺激的 T 细胞表面的共抑制受体，其配体PD-L1 是肿瘤细胞逃避免疫监视的重要免疫检查点分子。目前公认 PD-1/PD-L1 轴是肿瘤免疫治疗中最重要的靶点之一。近年来，免疫检查点阻断疗法已被探索并在多种肿瘤中获得临床疗效，包括黑素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等。随着临床广泛应用，发现这一治疗方式会出现原发或者继发性免疫耐受。PD-1 单抗治疗黑素瘤的总应答率仅不足40%，且机制尚不明确。其中，发现相较于 PD-L1 表达低的实体肿瘤，PD-L1 表达高且局部伴随高免疫细胞浸润的肿瘤对 PD-1/PD-L1 单抗应答更好。近期研究表明改变肿瘤细胞中 PD-L1 表达水平，成为增加免疫检查点阻断治疗效果的重要策略。因此，调控肿瘤 PD-L1 表达水平是目前免疫治疗研究的热点。目前尚无苏尼替尼对 PD-L1 调控的相关文献报道，因此，深入研究苏尼替尼下调黑素瘤 PD-L1 蛋白水平的机制，将有助于开发新的免疫治疗模式，为临床治疗提供新的策略。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供PD-L1/PD-1单抗肿瘤免疫检测或者免疫治疗辅助药物的新研发方向，开发新的联合用药的模式。
苏尼替尼被用于治疗多种类型的癌症，但其在肿瘤免疫中的作用尚不清楚。我们在苏尼替尼治疗的III期临床试验中，系统地探索了苏尼替尼靶点的分布及其与多种癌症类型的免疫特征的关系，并分析了其与抗肿瘤免疫的相关性。我们的计算分析表明，苏尼替尼与免疫功能之间有很强的相关性。在功能上，我们发现苏尼替尼通过p62调控肿瘤PD-L1的稳定性，因为p62可以与PD-L1结合，并特异性地促进其转位到自噬溶酶体降解。以肾细胞癌患者肿瘤标本验证苏尼替尼治疗后PD-L1水平下降，p62水平升高。临床前，苏尼替尼通过促进肿瘤浸润淋巴细胞活性，与CTLA-4单抗在黑素瘤和非小细胞肺癌免疫能力强的小鼠中显示协同抗肿瘤作用。与小鼠结果相似，我们观察到在抗PD-1治疗的非小细胞肺癌患者中，与无应答者相比，应答者肿瘤区域的PD-L1水平较高，而p62水平较低。综上所述，我们的研究揭示了PD-L1调控的一种新的分子机制，发现了一种潜在的预测抗PD-1治疗效果的因子，为治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌提供了一种新的用药策略。
本发明的技术方案有以下几种：
本发明的技术方案一：
p62/SQSTM1作为生物标志物在PD-L1/PD-1单抗肿瘤免疫治疗用药前的应用。
p62/SQSTM1作为靶位点检测试剂在制备PD-L1/PD-1单抗肿瘤免疫治疗药物中的应用。
p62/SQSTM1的抑制剂在制备PD-L1/PD-1单抗肿瘤免疫治疗药物中的应用。
p62/SQSTM1的抑制剂与PD-L1/PD-1单抗药物联用在制备肿瘤免疫辅助治疗药物中的应用。
本发明的技术方案二：
多靶点络氨酸激酶抑制剂苏尼替尼在制备PD-L1/PD-1单抗肿瘤免疫辅助治疗药物中的应用。
所述苏尼替尼靶向激活p62/SQSTM1制备PD-L1/PD-1单抗肿瘤免疫治疗药物。
多靶点络氨酸激酶抑制剂苏尼替尼与CTLA-4单抗药物联用在制备肿瘤免疫辅助治疗药物中的应用。
前面两种技术方案中：所述肿瘤优先为实体肿瘤。所述肿瘤进一步优先为黑素瘤或肺癌。所述肿瘤更进一步优先为黑素瘤或非小细胞肺癌。
在本研究中，我们发现苏尼替尼诱导的自噬过程通过激活p62介导的选择性自噬降低了癌细胞中的PD-L1蛋白水平，从而减轻了肿瘤PD-L1与细胞毒性T细胞PD-1之间的相互作用。在临床前，我们证实了苏尼替尼与CTLA-4单克隆抗体(CTLA-4 mAb)在黑色素瘤和NSCLC免疫能力小鼠模型中的协同作用，为黑色素瘤和NSCLC患者的治疗提供了一种潜在的治疗策略。此外，我们利用PD-1治疗的NSCLC患者的样本，发现在PD-1单抗治疗中，无应答者肿瘤区域的p62表达水平较高，而PD-L1表达水平较低，提示p62可能是评估PD-1单抗治疗效果的潜在预测因子。
名称解释：
p62/SQSTM1的“/”代表“和”或者“或”的意思。
PD-L1/PD-1中的“/”代表“和”或者“或”的意思。
附图说明
图1为实施例1对PD-1单抗治疗NSCLC患者肿瘤组织样本石蜡切片进行免疫荧光染色标记肿瘤PD-L1与p62表达水平，根据基因表达的高低分别比较患者无进展生存时间(1A,1B)和总生存时间(1C,1D)，绘制Kaplan-Meier生存曲线图，采用 Gehan–Breslow–Wilcoxon检验进行组间差异比较。
图2为实施例1的实验数据图，其中图2A和图2C分别为PD-L1（图2A），p62及LC3（图2C）蛋白表达代表性显影结果。在IFN- γ暴露下，用浓度梯度sunitinib (2.5~5μM）处理黑素瘤细胞株（A375和SK-MEL-28）24小时，运用western blotting检测蛋白表达水平。图2B和图2D分别为图2A和图2C的统计学结果，数据用均数±标准误表示，结果统计学分析采用单因素方差分析进行整体组间比较，并采用Dunnett-t 检验进一步进行两组间比较，NS, P>0.05; *, P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001。图2E和图2F分别为PD-L1及p62蛋白表达代表性显影结果，通过内源性免疫共沉淀（co-IP）技术检测A375黑素瘤细胞株PD-L1与p62之间相互作用，运用western blotting检测互作蛋白表达水平。
图3为实施例1的实验数据图，其中图3A为PD-L1，p62蛋白表达代表性显影结果。在IFN- γ暴露下，用sunitinib 2.5μM处理siRNA-p62及其对照干扰后的A375黑素瘤细胞株24小时，运用western blotting检测蛋白表达水平。图3B为图3A的统计学结果，数据用均数±标准误表示，结果统计学分析采用单因素方差分析进行整体组间比较，并采用Dunnett-t检验进一步进行两组间比较，NS, P>0.05; *, P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001。
图4为实施例2的实验数据图，其中图4A 为小鼠实验流程示意图，图4B为实时测量的小鼠皮下移植瘤瘤体体积变化曲线图，从干预开始，每三天测量一次小鼠瘤体体积，并绘制体积曲线，图4C 为处死当天小鼠皮下移植瘤瘤体重量体外测量散点统计图，数据用均数±标准误表示，结果统计学分析采用单因素方差分析进行整体组间比较，并采用Dunnett-t检验进一步进行两组间比较，NS, P>0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001。 图4D 为实时测量的小鼠体重变化曲线图，从干预开始，每三天观察一次小鼠一般状态并测量小鼠体重，并绘制体重曲线，数据用均数±标准误表示，结果统计学分析采用单因素方差分析进行整体组间比较，并采用Dunnett-t 检验进一步进行两组间比较。图4E为小鼠Kaplan-Meier生存曲线图，采用 Gehan–Breslow–Wilcoxon 检验进行组间差异比较。NS, P>0.05; *, P<0.05; **, P<0.01。
图5为实施例2的另一组实验数据图，其中图5A 为小鼠实验流程示意图；图5B为实时测量的小鼠皮下移植瘤瘤体体积变化曲线图；图5C为处死当天小鼠皮下移植瘤瘤体重量体外测量散点统计图；图5D为实时测量的小鼠体重变化曲线图。图5E为小鼠Kaplan-Meier生存曲线图，采用 Gehan–Breslow–Wilcoxon 检验进行组间差异比较。NS, P>0.05; *, P<0.05; **, P<0.01。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施方式对本发明的详细结构作进一步描述。
实施例1
1. 回顾性临床观察PD-1单抗(纳武单抗)治疗NSCLC患者中肿瘤PD-L1与p62表达水平的相关性分析。
实验结果如表1所示，PD-1单抗治疗NSCLC患者中肿瘤PD-L1与p62表达水平呈显著负相关，存在统计学差异，P<0.05。
Figure 602102DEST_PATH_IMAGE001
附表1说明：表1为对PD-1单抗治疗NSCLC患者肿瘤组织样本石蜡切片进行免疫荧光染色标记肿瘤PD-L1与p62表达水平，表1中总结了每种类别的患者数量，根据这些数据，用Fisher精确检验(双边检验)评估两者相关性的显著性。
2. 回顾性临床观察PD-1单抗(纳武单抗)治疗NSCLC患者中肿瘤PD-L1及p62表达与患者预后（无进展生存时间和总生存时间）相关性。
实验结果如图1所示，PD-1单抗治疗NSCLC患者中，相较于肿瘤PD-L1低表达及p62高表达，PD-L1高表达和p62低表达则表现出更好的预后，存在统计学差异，**, P<0.01;***, P<0.001。
3. 苏尼替尼（Sunitinib）对肿瘤PD-L1及p62等自噬相关基因的影响。
3.1 实验步骤：使用IFN-γ处理黑素瘤细胞株（A375, SK-MEL-28）模拟体内肿瘤微环境，不同浓度梯度Sunitinib同时处理肿瘤细胞，24h后收集细胞并提取蛋白，通过Western Blotting 检测LC3, p62及PD-L1表达。
3.2 实验结果如图2A-D中所示，Sunitinib显著上调LC3及p62，同时下调PD-L1蛋白表达。
4. 运用内源性免疫共沉淀（co-IP）技术验证肿瘤 p62 与 PD-L1之间是否相互作用。
4.1实验步骤：
根据蛋白在细胞中的表达量确定使用的细胞数，通常使用蛋白 500-1000 μg 为一个反应。首先离心收取细胞，PBS 洗三次，加入IP 裂解液（已加入蛋白酶抑制剂cocktail 和磷酸酶抑制及 PMSF）1 ml冰上裂解细胞30 min，13000 rpm 10 min 将未裂解细胞碎片离心于 EP 管底部，超声裂解。13000 rpm 10 min 转移上清至新 EP 管中备用。涡旋振荡将磁珠混匀，取 60 μl 磁珠于 EP 管中，用IP裂解液清洗三遍，加入 60 μl IPbuffer 重悬，每个EP管 20 μl，将上述蛋白液加入其中一管，置于旋转混匀仪上，4 ℃ 2 h预清除。另外两管磁珠，加入 400-500 μl IP 裂解液，分别加入 p62 或 PD-L1 抗体及对应的 IgG 2-3 μg，室温旋转孵育 2 h。抗体与磁珠完成孵育后，磁铁磁性分离，去上清，将预清除蛋白取50 μl留作Input，剩余蛋白均分至两管中，室温孵育 2 h 或 4 ℃孵育过夜。孵育完成后磁珠磁性分离，去上清。加入 1 ml IP 裂解液重悬清洗，转移至新 EP 管中，磁性分离磁珠，加入1 ml IP 裂解液或是 PBST 洗两遍，磁性分离去尽上清，加入 60-80 μl2xSDS loading buffer 混匀，置于95 ℃至 100 ℃ 10 min 解离抗原抗体复合物，期间每3min 进行一次混匀，煮完后转移至新 EP 管中，Western Blotting 检测 p62 及 PD-L1表达。
4.2实验结果如图2E和2F中所示，体外研究表明肿瘤p62 与 PD-L1之间存在相互作用关系。
5.在体外实验中，运用Western blotting检测沉默p62基因对肿瘤PD-L1蛋白水平的影响。
实验结果如图3所示，siRNA转染A375黑素瘤细胞株沉默p62基因后可显著上调肿瘤PD-L1蛋白水平，且救赎了苏尼替尼（Sunitinib）引起的PD-L1蛋白水平下降。存在统计学差异，NS, P>0.05; *, P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001。
实施例2
6.苏尼替尼（Sunitinib）联合CTLA-4单抗抗小鼠移植瘤（黑素瘤、非小细胞肺癌）增殖的体内研究。
6.1组别设置：
Vehicle+IgG2b（对照组）
Sunitinib+IgG2b（苏尼替尼单药组）
Vehicle+CTLA-4 mAb（CTLA-4 单抗治疗组）
Sunitinib+CTLA-4 mAb（联合干预组）
6.2实验流程，见图4A、5A：
实验前6天左右：对6-8周C57BL/6小鼠分别于右侧背翼处皮下注射B16F10黑素瘤5*105个或LLC非小细胞肺癌1*106个野生型细胞株，各40只小鼠。
实验第0天：记录小鼠体重及瘤体体积，当肿瘤体积生长至约100mm3时开始，将接种小鼠分为四组，分别进行Sunitinib 20 mg/kg/天，腹腔注射或溶媒组对照，CTLA-4 mAb200 μg/小鼠/3天，腹腔注射，并设置同型IgG对照组，每组10只小鼠。
实验第1、4、7、10天：每三天称量一次小鼠体重及瘤体体积，体积=π/6×长×宽2公式计算。
实验第12天：处死一半小鼠，获取肿瘤拍照并保存组织样本，进行后续数据分析。
生存期观察：剩余小鼠进行生存时长观察并记录死亡时间。
6.3实验结果：
见图4B、4C、5B、5C，与对照组相比，Sunitinib或CTLA-4单抗单药治疗组瘤体体积及重量显著缩小，而联合干预组显著小于单独用药组，存在统计学差异。
见图4D、5D，四组之间小鼠体重无明显统计学差异。说明药物对小鼠一般状况无显著毒副影响。
见图4E、5E，与对照组相比，Sunitinib或CTLA-4单抗单药治疗组生存时间较对照组延长，而联合干预组显著长于对照组及单独用药组，存在统计学差异。
以上结果提示，体外研究显示Sunitinib可显著诱导肿瘤自噬水平上调，并通过选择性自噬基因p62导致肿瘤PD-L1蛋白降解。动物实验结果显示Sunitinib联合抗CTLA-4单抗可显著增强抗肿瘤（黑素瘤、非小细胞肺癌）免疫治疗疗效。临床样本分析结果提示，在接受PD-1单抗治疗的肿瘤患者组织样本中p62与PD-L1呈负相关，且相较于肿瘤PD-L1低表达及p62高表达，PD-L1高表达和p62低表达则表现出更好的预后。

Claims (3)

1.p62/SQSTM1的检测试剂在制备PD-L1/PD-1单抗肿瘤免疫治疗检测试剂盒中的应用，所述肿瘤为黑素瘤或非小细胞肺癌。
2.p62/SQSTM1的抑制剂与CTLA-4单抗药物联用在制备肿瘤免疫辅助治疗药物中的应用，所述肿瘤为黑素瘤或非小细胞肺癌。
3.p62/SQSTM1的抑制剂与PD-L1/PD-1单抗药物联用在制备肿瘤免疫辅助治疗药物中的应用，所述肿瘤为黑素瘤或非小细胞肺癌。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023553569A (ja) * 2020-12-15 2023-12-22 サントル・ナショナル・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・シャンティフィク Ｓｑｓｔｍ１及びがん治療におけるその使用
CN113599527B (zh) * 2021-08-27 2022-10-25 江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院） Apoe抑制剂与pd-1单抗联用在制备治疗消化道肿瘤的药物中的应用
CN113917150B (zh) * 2021-09-10 2023-03-07 北京大学 与p62的K264位点乙酰化相关的肿瘤标志物及其用途

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014153150A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Lee Delphine J Methods of predicting anti ctla-4 response and recurrence of cancer
CN104284674A (zh) * 2012-05-04 2015-01-14 辉瑞公司 前列腺相关抗原及基于疫苗的免疫治疗疗法
WO2017067510A1 (zh) * 2015-10-22 2017-04-27 胡卓伟 一种多肽及其在制备治疗和预防肿瘤的药物中的应用
CN109311989A (zh) * 2016-04-14 2019-02-05 创新微技术公司 在癌症疗法的治疗决定中的pd-l1表达的应用方法
CN110974969A (zh) * 2019-12-25 2020-04-10 中南大学湘雅医院 Adora1在制备pd-l1/pd-1单抗肿瘤免疫治疗药物中的应用
CN110974964A (zh) * 2019-12-25 2020-04-10 中南大学湘雅医院 Dpcpx抑制剂在制备pd-l1/pd-1单抗肿瘤免疫治疗药物中的应用
CN110974965A (zh) * 2019-12-25 2020-04-10 中南大学湘雅医院 Atf3在制备pd-l1/pd-1单抗肿瘤免疫治疗药物中的应用
WO2020109627A1 (en) * 2018-11-30 2020-06-04 Institut Gustave Roussy Anti-neuropilin-1 and anti-programmed cell death-1 combination therapy for treating cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6418719B2 (ja) * 2012-12-12 2018-11-07 公益財団法人東京都医学総合研究所 腫瘍の診断剤、医薬組成物及びスクリーニング方法
WO2017140826A1 (en) * 2016-02-18 2017-08-24 Institut Gustave Roussy Methods and kits for predicting the sensitivity of a subject to immunotherapy

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104284674A (zh) * 2012-05-04 2015-01-14 辉瑞公司 前列腺相关抗原及基于疫苗的免疫治疗疗法
WO2014153150A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Lee Delphine J Methods of predicting anti ctla-4 response and recurrence of cancer
WO2017067510A1 (zh) * 2015-10-22 2017-04-27 胡卓伟 一种多肽及其在制备治疗和预防肿瘤的药物中的应用
CN107056887A (zh) * 2015-10-22 2017-08-18 胡卓伟 一种多肽及其在制备治疗和预防肿瘤的药物中的应用
CN109311989A (zh) * 2016-04-14 2019-02-05 创新微技术公司 在癌症疗法的治疗决定中的pd-l1表达的应用方法
WO2020109627A1 (en) * 2018-11-30 2020-06-04 Institut Gustave Roussy Anti-neuropilin-1 and anti-programmed cell death-1 combination therapy for treating cancer
CN110974969A (zh) * 2019-12-25 2020-04-10 中南大学湘雅医院 Adora1在制备pd-l1/pd-1单抗肿瘤免疫治疗药物中的应用
CN110974964A (zh) * 2019-12-25 2020-04-10 中南大学湘雅医院 Dpcpx抑制剂在制备pd-l1/pd-1单抗肿瘤免疫治疗药物中的应用
CN110974965A (zh) * 2019-12-25 2020-04-10 中南大学湘雅医院 Atf3在制备pd-l1/pd-1单抗肿瘤免疫治疗药物中的应用

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Amin A 等.Nivolumab(antiPD-1 *
BMS-936558,ONO-4538)in combination with sunitinib or pazopanib in patients(pts)with metastatic renal cell carcinoma(m RCC).2014,(第15期),第5010页. *
Xiaojuan Wang 等.Autophagy inhibition enhances PD-L1 expression in gastric cancer.2019,第38卷第1-14页. *
敖智宪 ; 柳建军 ; 莫介荣 ; 陈立新 ; .免疫治疗肾细胞癌的研究进展.2019,(第02期),第106-110页. *
杨志群 ; .PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗中的应用现状.2020,(第12期),第14-17页. *
魏木兰 ; 王艳林 ; 秦烨 ; .PD-1/PD-L1抗体在肿瘤临床治疗中的应用.2016,(第04期),第475-479页. *

Also Published As

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