CN112014455A - 具有在升高的压力下的离子迁移率分析仪的质谱系统 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种混合质谱系统和操作该混合质谱系统的方法，该系统包括离子源、第一俘获离子迁移谱(TIMS)分析仪和质量分析仪，其中，TIMS分析仪位于在500Pa以上的升高的压力下的第一真空室中并在其中进行操作。
Description
技术领域
本发明涉及其中俘获离子迁移谱(TIMS)与质谱(MS)(特别是串联质谱(串联MS))偶联的混合质谱系统，以及操作该混合质谱系统的方法。
背景技术
离子迁移谱(IMS)是一种分析技术，其用于研究缓冲气体中离子的迁移率，并根据它们的迁移率将它们分离。
离子迁移谱的固有特征是缓冲气体中离子的迁移率取决于离子的分子几何形状，使得通常可能分解且因此分离不能由质谱法分解的同分异构体或构象异构体。许多应用还利用了从分析物离子的测量迁移率确定分析物离子的横截面的能力。横截面的知识已经证明在包括识别化合物类别和详细结构的许多领域(特别在结构生物学领域)中是重要的。
在俘获离子迁移谱(TIMS)中，首先通过反作用气流沿着非均匀DC电场(电场梯度，EFG)或通过具有非均匀轴向速度分布(气体速度梯度)的反作用气流沿着均匀DC电场俘获离子。首先根据迁移率在TIMS分析仪中在空间上分离俘获的离子，并随后通过调节气体速度和轴向DC电场的高度之一，根据它们的迁移率随时间推移从TIMS分析仪中洗脱俘获的离子(Loboda的美国专利No.6,630,662B1；Park的美国专利No.7,838,826B1)。TIMS分析仪在2至500Pa的低压范围内操作，并使用RF电场径向地约束离子。关于TIMS的理论基础，参见Michelmann等人的文章“Fundamentals of Trapped Ion Mobi lity Spectrometry(俘获离子迁移谱基本原理)”(J.Am.Soc.Mass Spectrom.,2015,26,14-24)。
美国专利No.9,683,964(Park等人)教导了一种TIMS分析仪，其包括用于并行积聚的俘获区和分离区。该TIMS分析仪在该俘获区中积聚离子，而在该分离区中在时间上并行地分析预积聚的离子。气流驱动离子对抗俘获区的反作用DC电场势垒的斜坡，使得离子被轴向俘获并且根据它们在沿着斜坡的位置处的迁移率而分离。在离子在俘获区中的积聚期间，气流还驱动已经在先前的积聚中被积聚并被传递到分离区的离子对抗分离区的反作用DC电场势垒的斜坡，使得离子根据它们的迁移率被轴向俘获并在空间上被分离。在用待分析的积聚离子加载分离区之后，反作用DC电场势垒的高度稳定地减小，使得离子种类按其迁移率的顺序从分离区释放。
已公开的美国专利申请2017/0350860(Raether等人)教导了，TIMS分析仪的径向约束RF电场可以至少部分地是六极、八极或更高阶RF电场。
美国专利No.10,241,079(Park等人)教导了一种系统，其包括两个TIMS分析仪，在两个TIMS分析仪之间具有离子门。离子门用于选择在上游TIMS分析仪中被分离之后的一个或多个离子种类，以便选择性地传递到下游TIMS分析仪。将瞬态电势施加到离子门的电极，使得减少在至少一个有限迁移率范围中的离子的传输，优选地使得消除或至少基本上减少不需要的离子，并且使得高丰度的感兴趣的离子种类的传输低于较低丰度的感兴趣的离子种类的传输。
仍然需要具有一个或多个TIMS分析仪的混合质谱系统，该系统可处理来自离子源的较高离子电流，以便降低低丰度离子种类的检测极限。
发明内容
在第一方面，本发明提供一种质谱系统，其包括离子源、第一俘获离子迁移谱(TIMS)分析仪和质量分析仪，其中，所述TIMS分析仪位于在500Pa以上的升高的压力下的第一真空室中并在所述第一真空室中操作。升高的压力可以等于或高于1000Pa、1500Pa、2000Pa、3000Pa、5000Pa或10000Pa。
该TIMS分析仪可以包括DC电场梯度(斜坡)和反作用气流，该反作用气流驱动离子对抗该DC电场梯度，使得离子在该RF离子导向器中被轴向地俘获。气流的方向可以被引导向上游朝向离子源或向下游远离离子源。最优选地，DC电场梯度是具有顶点或平稳段的DC电场势垒的上升沿，而反作用气流驱动离子远离离子源来对抗势垒。该TIMS分析仪还可以包括具有速度梯度的气流和反作用(恒定)DC电场。通过RF电场径向地约束离子。通过调整DC电场和/或气流，根据其迁移率从离子导向器轴向释放俘获的离子。
所述质谱系统还包括第二TIMS分析仪，其中，所述第二TIMS分析仪位于所述第一TIMS分析仪的下游。第二TIMS分析仪也可以位于第一真空室或第二真空室中。第二真空室中的压力优选低于第一真空室中的压力，例如低于500Pa，优选在100Pa和300Pa之间。然而，第二真空室中的压力也可以等于或高于第一真空室中的压力。
质谱系统还可包括两个TIMS分析仪之间的离子门，其优选位于第一TIMS分析仪的出口处或附近。离子门可用于在第一TIMS分析仪中分离后选择一种或多种离子种类，以选择性地传递到第二TIMS分析仪，如美国专利No.10,241,079(Park等人)中所述，或用于串联IMS。对于选择性传递，可通过调整离子门的传输来操作离子门，使得减少在至少一个有限迁移率范围内的离子的传输，优选地使得消除或至少实质上减少不需要的离子种类，且使得高丰度的感兴趣的离子种类的传输低于较低丰度的感兴趣的离子种类的传输。
至少一个或两个TIMS分析仪优选地包括用于俘获的积聚区和迁移率分离区。美国专利No.9,683,964(Park等人)中公开了具有并行积聚的TIMS分析仪(分离器)。
第一TIMS分析仪可与第二TIMS分析仪共线布置。更优选地，第一TIMS分析仪与第二TIMS分析仪非共线地布置。非共线布置意味着第一TIMS分析仪的轴和第二TIMS分析仪的轴之间的角度基本上不为零。第一TIMS分析仪的轴和第二TIMS分析仪的轴之间的角度大于10°，优选大于45°，更优选大于75°，特别是基本上为90°(正交布置)。第一TIMS分析仪的轴和第二TIMS分析仪的轴之间的角度可以大于90°，例如大于90°且小于120°。第一和/或第二TIMS分析仪可包括在入口处的RF漏斗。在非共线的情况下，第二TIMS分析仪优选地包括在其入口处的RF漏斗。
所述质谱系统还可以包括位于所述第一和第二TIMS分析仪之间的RF多极。RF多极可以与第一TIMS分析仪共线地布置或者相对于第一TIMS分析仪倾斜例如小于20°的角度。RF多极最优选地是线性的(二维的)并且可以是直的或弯曲的。RF多极优选地位于离子门和第二TIMS分析仪之间，并且可以例如是RF四极、RF六极、RF八极和RF离子隧道中的一个。RF多极可以作为质量过滤器、迁移率质量过滤器、离子导向器、破碎池、激活池和离子阱中的一个来操作。RF多极可完全位于第一或第二真空室中，或者可从第一真空室过渡到第二真空室。RF多极也可位于附加的真空室中，该附加的真空室位于第一和第二真空室之间并且通过差动泵级与这些真空室分离，其中附加的真空室中的压力优选地低于第一和第二真空室中的压力。
质谱系统可以包括多于一个离子源。离子源之一可以是大气压离子源，其通过单个传递毛细管、多个传递毛细管、多孔传递毛细管、单个孔和多个孔中的一种耦接到第一真空室。离子源之一可以是子环境压力离子源，其可以例如位于第一TIMS分析仪的上游或第一TIMS分析仪和第二TIMS分析仪之间。可以使用喷雾电离(例如电喷雾(ESI)或热喷雾)、解吸电离(例如基质辅助激光/解吸电离(MALDI)或二次电离)、化学电离(CI)、光致电离(PI)、电子碰撞电离(EI)和气体放电电离中的一种生成离子。
质量分析仪是飞行时间分析仪(特别是具有正交离子注入的飞行时间分析仪)、静电离子阱、RF离子阱、离子回旋频率离子阱和四极质量过滤器中的一种。所述质谱系统还可包括在所述离子迁移率分析仪与所述质量分析仪之间的质量过滤器和/或破碎池。可通过碰撞诱导解离(CID)、表面诱导解离(SID)、光解离(PD)、电子捕获解离(ECD)、电子传递解离(ETD)、电子传递解离后碰撞激活(ETcD)、与电子传递解离同时发生的激活(AI-ETD)和通过与高度激发或自由基中性粒子反应的裂解中的一种来裂解离子。光解离优选包括红外多光子解离(IRMPD)或紫外光解离(UVPD)。例如，可以通过多光子吸收或通过在偶极或旋转作用AC电场中的碰撞诱导的激活来激活所选择的离子。
在第二方面，本发明提供了一种用于分析离子的方法，包括以下步骤：将离子从离子源提供至第一TIMS分析仪；在高于500Pa的升高的压力下，在所述第一TIMS分析仪中根据迁移率分离所述离子；选择至少一种感兴趣的离子种类；将所选择的感兴趣的离子传递到第二TIMS分析仪的俘获区；在所述第二TIMS分析仪中根据迁移率分离所述所选择的感兴趣的离子；以及通过质谱法或串联质谱法分析分离的离子。从离子源提供至第一TIMS分析仪的离子电流低于传递至第二TIMS分析仪的所选择的感兴趣的离子的离子电流。升高的压力可以等于或高于1000Pa、1500Pa、2000Pa、3000Pa、5000Pa或10000Pa。
选择至少一种感兴趣的离子种类的步骤优选包括：对于在至少一个有限迁移率范围内的离子，减少离子向第二TIMS分析仪的传输，优选地，使得消除或至少基本上减少不需要的离子种类，更优选地，使得对于高丰度的感兴趣的离子种类的传输低于对于较低丰度的感兴趣的离子种类的传输。例如，所选择的离子可以来自单个有限的迁移率范围或来自多个不相交的迁移率范围。
优选地，在第二TIMS分析仪中，在低于500Pa，优选在100Pa和300Pa之间的压力下分离所选择的感兴趣的离子。然而，也可在等于或高于500Pa、1000Pa、1500Pa、2000Pa、3000Pa、5000Pa或10000Pa的升高的压力下在第二TIMS分析仪中分离所选择的感兴趣的离子。
优选地，重复在第一TIMS分析仪中的分离步骤和选择步骤，并且在第二TIMS分析仪中分离所传递的感兴趣的离子之前，在第二TIMS分析仪的俘获区中积聚所传递的感兴趣的离子。更优选地，在第二TIMS分析仪中，在低于500Pa，优选地在100Pa和300Pa之间的压力下，分离选择的感兴趣的离子，并且第一TIMS分析仪中的分离重复率可以是第二TIMS分析仪中的分离重复率的2、5、10、20或50倍。由于在升高的压力下操作第一TIMS分析仪，第一TIMS分析仪的平均迁移率分辨率可基本上等于第二TIMS分析仪的平均迁移率分辨率，尽管重复率高得多且离子吞吐量也高得多。替代地，在相同的重复率下，第一TIMS分析仪的平均迁移率分辨率可高于第二TIM分析仪的平均迁移率分辨率。在两个TIMS分析仪都在升高的压力下操作的情况下，第一TIMS分析仪可以以较高重复率(例如，大于2、5、10、20或50倍)和较低分辨率操作，而具有减少的电荷量的选择的离子在第二TIMS分析仪中分析，该第二TIMS分析仪以较低重复率和较高迁移率分辨率操作，特别是在等于或大于500的迁移率分辨率下操作。
在第二TIMS分析仪的俘获区中俘获之前，可根据它们的质量或它们的质量和迁移率的组合，对所选择的感兴趣的离子进一步过滤。
在第三方面，本发明提供了一种用于分析离子的方法，包括以下步骤：将离子从离子源提供至第一TIMS分析仪；在高于500Pa的升高的压力下，在所述第一TIMS分析仪中根据迁移率分离所述离子；从有限的迁移率范围中选择一种感兴趣的离子种类；裂解或激活所选择的感兴趣的离子；将碎片离子或激活的离子传递到第二TIMS分析仪的俘获区；在第二TIMS分析仪中根据迁移率分离碎片离子或激活的离子；以及通过质谱法或串联质谱法分析分离的离子。升高的压力可以等于或高于1000Pa、1500Pa、2000Pa、3000Pa、5000Pa或10000Pa。
优选地，在第二TIMS分析仪中，在低于500Pa，优选在100Pa和300Pa之间的压力下分离所选择的感兴趣的离子。然而，也可在等于或高于500Pa、1000Pa、1500Pa、2000Pa、3000Pa、5000Pa或10000Pa的升高的压力下在第二TIMS分析仪中分离所选择的感兴趣的离子。
优选地，重复在第一TIMS分析仪中的分离、选择、以及裂解或激活的步骤，并且在第二TIMS分析仪中分离之前，在第二TIMS分析仪的俘获区中积聚所传递的碎片离子或激活的离子。更优选地，第一TIMS分析仪中的分离重复率比第二TIMS分析仪中的分离重复率高2、5、10、20或50倍。第一TIMS分析仪的平均迁移率分辨率可基本等于或高于第二TIMS分析仪的平均迁移率分辨率。
在第二TIMS分析仪的俘获区中俘获所选择的感兴趣的离子之前，可根据它们的质量或它们的质量和迁移率的组合，对所选择的感兴趣的离子进一步过滤。
TIMS分析仪的时间缩放模式在美国专利No.8,766,176(Park等人)中进行了描述，且包括在感兴趣的迁移率范围外以高扫描速度调节DC电场和/或气流，并在感兴趣的迁移率范围内降低扫描速度，以达到高的瞬态离子迁移率分辨率。在第一TIMS分析仪中的分离期间可以使用时间缩放模式，以便增加选择步骤的选择性，因为对于感兴趣的离子种类，第一TIMS分析仪的扫描速率瞬时降低。与第一TIMS分析仪的平均迁移率分辨率相比，第一TIMS分析仪对感兴趣的离子种类的迁移率分辨率提高。
令人惊奇的是，根据本发明的TIMS分析仪可以处理来自离子源的较高离子电流，因为根据常识，在升高的压力下的操作降低了RF赝势，该RF赝势是沿TIMS分析仪的轴约束离子而不通过放电导致损耗所必需的。降低RF赝势导致电荷容量降低，即，更少的离子可以在TIMS分析仪中被俘获，并且可以处理降低的离子电流。本发明的观点是，由于以下原因，对升高的压力对RF赝势的影响进行补偿，甚至过度补偿：
首先，升高的压力使TIMS分析仪的操作点偏离Paschen曲线的最小值，并允许较高的RF电压加到TIMS分析仪的电极而不产生电弧，从而使RF赝势得到加强。
其次，升高的压力还使离子运动的稳定区域偏移，使得可以向TIMS分析仪的电极施加较高的RF电压，而不会得到不稳定的离子轨迹。
第三，TIMS分析仪的迁移率分辨率近似地按比例缩放K-3/4，因此按比例缩放p3/4，其中K是离子的迁移率，且p是压力。平均迁移率分辨率近似地与(fTIMS)-1/4成比例，其中fTIMS是分离的重复率，即，在不放弃迁移率分辨率和因此不放弃在选择步骤中的选择性的情况下，在升高的压力下的TIMS分析仪可以在更高的重复率下操作。较高的重复率是有利的，因为它减少了TIMS分析仪中电荷的积聚，即每次分析的电荷量。此外，选择感兴趣的离子种类使得传递到下游TIMS分析仪的离子电流比进入第一TIMS分析仪的离子电流小，即，减少了第二TIMS分析仪中的电荷量。选择步骤优选包括基本上消除不感兴趣的离子种类，并且与较低丰度的感兴趣的离子种类相比，减少高丰度的感兴趣的离子种类。
与在较低压力下的操作相比，在升高的压力下的TIMS分析仪的操作使得能够以增加的重复率选择感兴趣的离子种类，而不降低选择性。总之，可以使用TIMS分析仪在升高的压力下分析来自离子源的高得多的离子电流，这导致检测的下限。
附图说明
图1A示出了第一示例性质谱系统(100)的示意图，其包括具有RF漏斗和第一TIMS分析仪的离子源(101)、离子门(10)、第二TIMS分析仪(102)、质量过滤器(103)、破碎池(104)和质量分析仪(105)。
图1B更详细地示出了质谱系统(100)的具有RF漏斗和第一TIMS分析仪的离子源(101)、离子门(10)和第二TIMS分析仪(102)。
图2A示出了第二示例性质谱系统(200)的示意图，其包括具有RF漏斗和第一TIMS分析仪的离子源(201)、离子门(10)、RF四极(11A)、激光系统(12)、第二TIMS分析仪(202)、质量过滤器(203)、破碎池(204)和质量分析仪(205)。
图2B更详细地示出了质谱系统(200)的具有RF漏斗和第一TIMS分析仪的离子源(201)、离子门(10)、RF四极(11a)、激光系统(12)和第二TIMS分析仪(202)。
图3A示出了第三示例性质谱系统(300)的示意图，其包括具有第一TIMS分析仪的离子源(301)、离子门(10)、第二TIMS分析仪(302)、质量过滤器(303)、破碎池(304)和质量分析仪(305)。
图3B更详细地示出了质谱系统(300)的具有第一TIMS分析仪的离子源(301)、离子门(10)和第二TIMS分析仪(302)。
图4A示出了第四示例性质谱系统(400)的示意图，其包括具有两个TIMS分析仪的离子源(401)、质量过滤器(403)、破碎池(404)和质量分析仪(405)。
图4B更详细地示出了质谱系统(400)的具有两个TIMS分析仪的离子源(401)。
具体实施方式
尽管参考本发明的多个不同实施例示出和描述了本发明，但是本领域技术人员将认识到，在不偏离由所附权利要求限定的本发明的范围的情况下，可以在此进行实施例的组合以及形式和细节上的改变。通过参考以下附图可以更好地理解本发明。附图中的元件不一定是按比例的，重点在于说明本发明的原理(通常是示意性的)。在不同的图中，相同或具有等同功能的元件用相同的附图标记来标记。
图1A示出了根据本发明的质谱系统的第一示例的示意图。质谱系统(100)包括具有RF漏斗和第一TIMS分析仪的离子源(101)、离子门(10)、第二TIMS分析仪(102)、质量过滤器(103)、破碎池(104)和质量分析仪(105)。质量分析仪(105)优选地是具有正交离子注入的飞行时间分析仪(OTOF-MS)。
图1B更详细地示出了具有RF漏斗和第一TIMS分析仪的离子源(101)、离子门(10)和第二TIMS分析仪(102)。
离子源(101)包括两个室(1a、1b)。
室(1a)保持在大气压下，并且包括电喷雾离子源(喷雾发射器(3a)、喷雾羽流(4a))。来自喷雾羽流(4a)的离子经由传递毛细管(2)引入第一真空室(1b)中，然后通过施加到偏转器电极(6a)的排斥DC电势偏转到RF漏斗(7a)中。传递毛细管优选是内径为1mm或更大且长度为180mm或更小的短的大口径毛细管。
真空室(1b)保持在约2000Pa的升高的压力下，并且包括子环境/低于环境(sub-ambient)的电喷雾源(喷雾发射器(3b)、喷雾羽流(4b))。喷雾发射器(3b)定位在偏转器电极(6a)的孔中。来自喷雾羽流(4b)的离子被直接引入RF漏斗(7a)的入口。
电喷雾离子源(3a、4a)和(3b、4b)可以同时或彼此分开地操作。分离装置(未示出)(如液相色谱装置或电泳装置)可以耦接到喷雾发射器(3a、3b)。
RF漏斗(7a)是从公开的美国专利申请2004/0195503(Park等人)中已知的八极RF漏斗。它被构建为分段的有孔电极的堆叠。每个孔电极包括八个段。电极的孔逐渐变细到较小的直径，从而形成漏斗形状的内部容积。RF电压的两个相位交替地施加到每个单个电极的相邻段和相邻电极的相邻段。所产生的RF赝势使离子远离RF漏斗(7a)的内壁。
离子被气流(8a)驱动进入第一TIMS分析仪，该分析仪包括俘获区(9a)和分离区(9b)。通过在分离区(9b)的出口处将气体泵出真空室(1b)而产生气流(8a)。八极RF漏斗(7a)使得能够平滑过渡到俘获区(9a)的RF场。两个区域(9a)和(9b)的组合长度为大约7厘米。俘获区(9a)的入口部分被构造为分段的RF八极，其过渡到分段的RF四极。分离区(9b)被构造为类似该俘获区(9a)，其中上游分段RF八极过渡到下游分段RF四极。与四极部分相比，八极部分具有较大的单位体积电荷容量。
第一TIMS分析仪优选在并行积聚模式中操作，即第一TIMS分析仪在俘获区(9a)中积聚离子，而在分离区(9b)中在时间上并行地分析预积聚的离子。气流(8a)驱动离开RF漏斗(7a)的离子对抗俘获区(9a)的反作用DC电场势垒的斜坡，使得离子被轴向俘获并且根据它们在沿着斜坡的位置处的迁移率而分离。在离子在俘获区(9a)中的积聚期间，气流(8a)还驱动已经在先前的积聚中被积聚并被传递到分离区(9b)的离子对抗分离区(9b)的反作用DC电场势垒的斜坡，使得离子被轴向俘获并根据其迁移率在空间上被分离。在用待分析的离子加载分离区(9b)之后，反作用DC电场势垒的高度稳定地降低，使得离子种类按其迁移率的顺序从分离区(9b)释放。气流(8a)的速度约为100m/s量级，且第一TIMS分析仪的操作压力基本上为2000Pa。
第二TIMS分析仪(102)包括四极RF漏斗(7b)、俘获区(9c)和分离区(9d)。第一TIMS分析仪(9a、9b)和第二TIMS分析仪(9c、9d)正交布置，即，区域(9a、9b)的公共轴与区域(9c)和(9d)的公共轴之间的相对角度基本上为90°。
第二TIMS分析仪(102)的真空室(1c)的压力保持为低于第一真空室(1b)的压力，优选地为约200Pa。引入真空室(1c)的离子通过施加到偏转器电极(6b)的排斥DC电势偏转到四极RF漏斗(7b)中，然后通过气流(8b)朝向四极RF漏斗(7b)的出口引导到俘获区(9c)中。通过在分离区(9d)的出口处将气体泵出真空室(1c)而产生气流(8b)。气流(8b)的速度约为100m/s量级，且第二TIMS分析仪(102)的操作压力基本上为200Pa。
与第一TIMS分析仪(9a、9b)类似，第二TIMS分析仪(102)优选地在如上所述的并行积聚模式下操作，即，离子在俘获区(9c)中积聚，而在分离区(9d)中并行地分析预积聚的离子。
通过泵送端口(5a-5c)并通过分离区(9d)的与质量过滤器(103)的真空室(图1B中未示出)相邻的出口将气体泵送出离子源(101)和第二TIMS分析仪(102)。
离子门(10)是离子单透镜。其它实施例可包括用DC电压操作的Tyndall门或Bradbury-Nielsen门，其中向门的导线交替地供应正和负DC电势。替代地，Bradbury-Nielsen门可以用RF电势操作，从而在导线周围形成反射赝势。该RF Bradbury-Nielsen门呈现了以下附加优点：在传输低迁移率离子的同时反射高迁移率离子，传输的限制取决于RF频率和导线上的电压(门控制电压)。
第一TIMS分析仪(9a、9b)和第二TIMS分析仪(9c、9d)可以在如美国专利No.10,241,079(Park等人)中描述的选择性传递模式下操作，包括步骤：
将来自大气压ESI离子源(3a、4a)和/或来自子环境ESI离子源(3c、4c)的离子提供给第一TIMS分析仪(9a、9b)；
在2000Pa的升高的压力下，在第一TIMS分析仪(9a、9b)中根据迁移率分离离子；
将瞬态DC电势施加到离子门(10)的电极，以调节离子门(10)的传输并选择感兴趣的离子种类；
将所选择的离子传递到第二TIMS分析仪(102)的俘获区(9c)；
在第二TIMS分析仪(102)中根据迁移率分离所选择的离子；以及
使用下游质量分析仪(105)和任选地使用下游质量过滤器(103)和破碎池(104)通过质谱法或串联质谱法分析分离的离子。
优选地，通过调节离子门的传输来操作离子门(10)，使得减少在至少一个有限迁移率范围内的离子的传输。优选地，操作离子门(10)以使得消除或至少基本上减少不需要的离子种类，并且高丰度的感兴趣的离子种类的传输低于较低丰度的感兴趣的离子种类的传输。
优选地，重复在第一TIMS分析仪(9a、9b)中的分离步骤和选择步骤，并且在将所传递的离子传递到分离区(9d)并在其中分离它们之前，将所传递的离子积聚在第二TIMS分析仪(102)的俘获区(9c)中。
第一TIMS分析仪(9a、9b)和第二TIMS分析仪(9c、9d)也可以在串联IMS模式下操作，包括以下步骤：
将来自大气压ESI离子源(3a、4a)和/或来自子环境ESI离子源(3c、4c)的离子提供给第一TIMS分析仪(9a、9b)；
在2000Pa的升高的压力下，在第一TIMS分析仪(9a、9b)中根据迁移率分离离子；
将瞬态DC电势施加到离子门(10)的电极，以调节离子门(10)的传输并选择一种感兴趣的离子种类；
通过使用施加到离子门(10)的电极的DC电势将所选择的离子加速到真空室(1c)中来裂解所选择的离子；
将这些碎片离子传递到第二TIMS分析仪(102)的俘获区(9c)；
在第二TIMS分析仪(102)中根据迁移率分离碎片离子；以及
使用下游质量分析仪(105)和任选地使用下游质量过滤器(103)和破碎池(104)通过质谱法或串联质谱法分析分离的碎片离子。
优选地，在第二TIMS分析仪(102)的俘获区(9c)中的所得积聚离子被传递到分离区(9d)并在其中分离之前，多次重复在第一TIMS分析仪(9a、9b)中的分离、选择、裂解或激活以及传递裂解或激活的离子的步骤。
在平均迁移率分辨率R为在约75和40之间时，在第二TIMS分析仪(9c、9d)中的分离的重复率分别优选为在10Hz和100Hz之间。第一TIMS分析仪(9a、9b)在比第二TIMS分析仪(9c、9d)的操作压力高10倍的压力下操作，并且例如可以在比第二TIMS分析仪(9c、9d)的重复率高5倍的重复率下操作，使得第一TIMS分析仪的迁移率分辨率仍然高约3.8倍(＝103 /4·5-1/4)。在升高的压力下的操作导致更好的选择性和离子吞吐量。
图2A示出了根据本发明的质谱系统的第二示例的示意图。质谱系统(200)包括具有RF漏斗和第一TIMS分析仪的离子源(201)、离子门(10)、RF四极(11a)、激光系统(12)、第二TIMS分析仪(202)、质量过滤器(203)、破碎池(204)和质量分析仪(205)。质量分析仪(205)优选地是具有正交离子注入的飞行时间分析仪(OTOF-MS)。
图2B更详细地示出了具有RF漏斗和第一TIMS分析仪的离子源(201)、离子门(10)、RF四极(11a)、激光系统(12)和TIMS分析仪(202)。
质谱系统(200)与质谱系统(100)的不同之处在于：
离子门(10)位于所述第一真空室(1b)中；
RF四极(11a)桥接所述真空室(1b)和(1c)；
附加的子环境MALDI源位于真空室(1c)中；以及
激光系统(12)，其用于生成光子并将光子引入到RF四极(11a)中。
与质谱系统(100)中一样，离子门(10)可以以选择性传递模式或串联IMS模式操作。在选择性传递中，将瞬态DC电势施加到离子门(10)的电极，以调节已经在第一TIMS分析仪的分离区(9b)中根据迁移率分离的离子的传输。在串联IMS模式中，将瞬态DC电势施加到离子门(10)的电极，使得通过使用施加到离子门(10)的电极的DC电势将所选择的离子加速到RF四极(11a)中来选择并裂解一种感兴趣的离子种类。
RF四极(11a)可以作为使用CID或光解离(PD)(例如，以串联TIMS模式)的破碎池来操作，作为使用碰撞诱导激活(CIA)或光子诱导激活(PA)的激活池来操作，或者作为组合的质量迁移率过滤器来操作。通过向出口电极(11b)施加适当的DC电势，从第一TIMS分析仪(9a、9b)引入的离子可在RF四极(11a)内被俘获。
MALDI源包括MALDI板(3c)、MALDI羽流(4c)和MALDI激光器(3e)。通过RF四极(11a)引入真空室(1c)的离子通过施加到MALDI板(3c)或替换电极(未示出)的排斥DC电势被偏转到RF漏斗(7b)的入口。来自MALDI羽流(4c)的离子直接引入RF漏斗(7b)的入口。
激光系统(13)可以生成真空紫外范围(VUV)、紫外范围(UV)和红外(IR)范围中的至少一个中的光子。光子可以用于如通过VUVPD或UVPD的单光子诱导解离(PD)，或用于红外多光子诱导解离(IRMPD)或用于红外多光子激活(IRMPA)。可选地，MALDI激光器(3e)和激光系统(13)可以是单个多波长激光系统，例如二极管泵浦固态Nd：YAG激光系统。在1064nm波长的Nd:YAG激光系统的基本原理或由激光发光二极管产生的泵浦光可以用于IRMPD或IRMPA，355nm波长的第三谐波可以用作子环境的MALDI源(3c、4c)的光源，以及266nm波长的第四谐波可以用于UVPD，并且可选地用于MALDI工艺的后电离。
例如，在光子诱导激活或裂解没快到足以在离子穿过RF四极(11a)所需的时间(即，没有俘获)期间诱导裂解或激活的情况下，在RF四极(11a)内俘获离子是必要的。诱导裂解所需的时间取决于离子的吸收截面和RF四极(11a)中的光子密度。
质谱系统(200)能够实现混合IMS/MS分析的多个操作模式：
MS(没有IMS分离)
串联MS(没有IMS分离)
IMS分离/(串联)MS
具有选择的IMS分离/IMS分离/(串联)MS
具有选择的IMS分离/质量迁移率过滤/(串联)MS
具有通过CID或PD的裂解的串联IMS/(串联)MS
具有通过CID或PD的裂解的串联IMS和质量迁移率过滤/(串联)MS
图3A示出了根据本发明的质谱系统的第三示例的示意图。质谱系统(300)包括具有第一TIMS分析仪的离子源(301)、离子门(10)、第二TIMS分析仪(302)、质量过滤器(303)、破碎池(304)和质量分析仪(305)。质量分析仪(305)优选地是具有正交离子注入的飞行时间分析仪(OTOF-MS)。
图3B更详细地示出了具有第一TIMS分析仪的离子源(301)、离子门(10)和第二TIMS分析仪(302)。
离子源(301)包括两个室(1a、1b)。
室(1a)保持在大气压下，并且包括电喷雾离子源(喷雾发射器(3a)、喷雾羽流(4a))。来自喷雾羽流(4a)的离子经由传递毛细管(2)引入第一真空室(1b)中，然后通过施加到偏转器电极(6a)的排斥DC电势偏转到RF漏斗(7a)中。传递毛细管优选是内径为1mm或更大且长度为180mm或更小的短的大口径毛细管。
真空室(1b)保持在约3000Pa的升高的压力下，并且包括子环境电喷雾源(喷雾发射器(3b)、喷雾羽流(4b))。喷雾发射器(3b)定位在偏转器电极(6a)的孔中。来自喷雾羽流(4b)的离子被直接引入RF漏斗(7a)的入口。
电喷雾离子源(3a、4a)和(3b、4b)可以同时或彼此分开地操作。分离装置(未示出)(如液相色谱装置或电泳装置)可以耦接到喷雾发射器(3a、3b)。
RF漏斗(7a)是从公开的美国专利申请2004/0195503(Park等人)中已知的八极RF漏斗。它被构建为分段的有孔电极的堆叠。每个有孔电极包括八个段。电极的孔逐渐变细到较小的直径，从而形成漏斗形状的内部容积。RF电压的两个相位交替地施加到每个单个电极的相邻段和相邻电极的相邻段。所产生的RF赝势使离子远离RF漏斗(7a)的内壁。
离子被气流(8a)驱动进入第一TIMS分析仪，该分析仪包括俘获区(9a)和分离区(9b)。通过在分离区(9b)的出口处将气体泵出真空室(1b)而产生气流(8a)。八极RF漏斗(7a)使得能够平滑过渡到俘获区(9a)的RF场。两个区域(9a)和(9b)的组合长度为约10厘米。俘获区(9a)的入口部分被构造为分段的RF八极，其过渡到分段的RF四极。该分离区(9b)被构造为类似俘获区(9a)，其中上游分段RF八极过渡到下游分段RF四极。八极部分与四极部分相比具有更大的单位体积空间容量。
第一TIMS分析仪优选在并行积聚模式下操作，即第一TIMS分析仪在俘获区(9a)中积聚离子，而在分离区(9b)中在时间上并行地分析预积聚离子。气流(8a)驱动离开RF漏斗(7a)的离子对抗俘获区(9a)的反作用DC电场势垒的斜坡，使得离子被轴向俘获并且根据它们在沿着斜坡的位置处的迁移率而分离。在离子在俘获区(9a)中的积聚期间，气流(8a)还驱动已经在先前的积聚中积聚并被传递到分离区(9b)的离子对抗分离区(9b)的反作用DC电场势垒的斜坡，使得离子被轴向俘获并根据其迁移率在空间上被分离。在用待分析的离子加载分离区(9b)之后，反作用DC电场势垒的高度稳定地降低，使得离子种类按其迁移率的顺序从分离区(9b)释放。气流(8a)的速度约为100m/s量级，且第一TIMS分析仪的操作压力基本上为3000Pa。
第二TIMS分析仪(302)包括俘获区(9c)和分离区(9d)。离子从第一TIMS分析仪的分离区(9b)的出口直接引入到第二TIMS分析仪(302)的俘获区(9c)。第一TIMS分析仪(9a、9b)和第二TIMS分析仪(9c、9d)共线地布置，即，区域(9a、9b)的公共轴与区域(9c)和(9d)的公共轴之间的相对角度为零。与第一TIMS分析仪(9a、9b)类似，第二TIMS分析仪(302)优选如上所述在并行积聚模式下操作，即离子在俘获区(9c)中积聚，而在分离区(9d)中并行地分析预积聚的离子。
第二TIMS分析仪(302)的真空室(1c)的压力保持为低于第一真空室(1b)的压力，优选地为约150Pa。通过在分离区(9d)的出口处将气体泵出真空室(1c)而产生气流(8b)。气流(8b)的速度约为100m/s量级。
离子门(10)是离子单透镜。其它实施例可包括Tyndall门或Bradbury-Nielsen门。第一TIMS分析仪(9a、9b)和第二TIMS分析仪(9c、9d)可以在如美国专利No.10,241,079(Park等人)中描述的选择性传递模式下操作，包括步骤：
将来自大气压ESI离子源(3a、4a)和/或来自子环境ESI离子源(3c、4c)的离子提供给第一TIMS分析仪(9a、9b)；
在3000Pa的升高的压力下，在第一TIMS分析仪(9a、9b)中根据迁移率分离离子；
将瞬态DC电势施加到离子门(10)的电极，以调节离子门(10)的传输并选择感兴趣的离子种类；
将这些所选择的离子传递到第二TIMS分析仪(302)的俘获区(9c)；
在第二TIMS分析仪(302)中根据迁移率分离所选择的离子；以及
使用下游质量分析仪(305)和任选地使用下游质量过滤器(303)和破碎池(304)通过质谱法或串联质谱法分析分离的离子。
优选地，通过调整离子门的传输来操作离子门(10)，使得减少在至少一个有限迁移率范围内的离子的传输，优选地使得消除或至少基本上减少不需要的离子种类，并且使得高丰度的感兴趣的离子种类的传输低于较低丰度的感兴趣的离子种类的传输。
优选地，在第二TIMS分析仪(302)的俘获区(9c)中的所得积聚离子被传递到分离区(9d)并在其中分离之前，多次重复在第一TIMS分析仪(9a、9b)中的分离、选择和传递离子的步骤。
第一TIMS分析仪(9a、9b)和第二TIMS分析仪(9c、9d)也可以在串联IMS模式下操作，包括以下步骤：
将来自大气压ESI离子源(3a、4a)和/或来自子环境ESI离子源(3c、4c)的离子提供给第一TIMS分析仪(9a、9b)；
在3000Pa的升高的压力下，在第一TIMS分析仪(9a、9b)中根据迁移率分离离子；
将瞬态DC电势施加到离子门(10)的电极，以调节离子门(10)的传输并选择一种感兴趣的离子种类；
通过使用施加到离子门(10)的电极的DC电势将所选择的离子加速到真空室(1c)中来裂解所选择的离子；
将这些碎片离子传递到第二TIMS分析仪(302)的俘获区(9c)；
在该第二TIMS分析仪(302)中根据迁移率分离这些碎片离子；以及
使用下游质量分析仪(305)和任选地使用下游质量过滤器(303)和破碎池(304)通过质谱法或串联质谱法分析分离的碎片离子。
优选地，重复在第一TIMS分析仪(9a、9b)中的分离、选择和裂解或激活步骤，并且在将传递的碎片离子或激活的离子传递到分离区(9d)并在其中分离之前，在第二TIMS分析仪(302)的俘获区(9c)中积聚它们。
第二TIMS分析仪(9c、9d)中的分离重复率可以是例如约50Hz，且平均迁移率分辨率R为60。第一TIMS分析仪(9a、9b)在比第二TIMS分析仪(9c、9d)的操作压力高20倍的压力下操作，并且例如可以在比第二TIMS分析仪(9c、9d)的重复率高10倍的重复率下操作，使得第一TIMS分析仪的迁移率分辨率仍然高5.3倍(＝203/4·10-1/4)。在升高的压力下的操作导致更好的选择性和离子吞吐量。
图4A示出了根据本发明的质谱系统的第四示例的示意图。质谱系统(400)包括具有两个TIMS分析仪的离子源(401)、质量过滤器(403)、破碎池(404)和质量分析仪(405)。质量分析仪(405)优选地是具有正交离子注入的飞行时间分析仪(OTOF-MS)。
图4B示出了具有两个TIMS分析仪的离子源(401)和离子门(10B)。
离子源(401)包括两个室(1a、1b)。室(1a)保持在大气压下，并且包括电喷雾离子源(喷雾发射器(3a)、喷雾羽流(4a))。来自喷雾羽流(4a)的离子经由传递毛细管(2)引入第一真空室(1b)中，然后通过施加到偏转器电极(6a)的排斥DC电势偏转到RF漏斗(7a)中。传递毛细管优选是内径为1mm或更大且长度为180mm或更小的短的大口径毛细管。真空室(1b)保持在约2000Pa的升高的压力下，并且包括子环境电喷雾源(喷雾发射器(3b)、喷雾羽流(4b))。喷雾发射器(3b)定位在偏转器电极(6a)的孔中。来自喷雾羽流(4b)的离子被直接引入RF漏斗(7a)的入口。电喷雾离子源(3a、4a)和(3b、4b)可以同时或彼此分开地操作。分离装置(未示出)(如液相色谱装置或电泳装置)可以耦接到喷雾发射器(3a、3b)。
RF漏斗(7a)是从公开的美国专利申请2004/0195503(Park等人)中已知的四极RF漏斗。它被构建为分段的有孔电极的堆叠。每个有孔电极包括四个段。电极的孔逐渐变细到较小的直径，从而形成漏斗形状的内部容积。RF电压的两个相位交替地施加到每个单个电极的相邻段和相邻电极的相邻段。所产生的RF赝势使离子远离RF漏斗(7a)的内壁。
第一TIMS分析仪(9a、9b)和第二TIMS分析仪(9c、9d)位于同一真空室(1b)中。每个TIMS分析仪包括俘获区(9a、9c)和分离区(9b、9d)。第一TIMS分析仪(9a、9b)和第二TIMS分析仪(9c、9d)共线地布置，即，区域(9a、9b)的公共轴与区域(9c)和(9d)的公共轴之间的相对角度基本上为零。
离子被气流(8a)驱动进入第一TIMS分析仪的俘获区(9a)。通过在第二TIMS分析仪的分离区(9d)的出口处将气体泵送离开真空室(1b)来产生气流(8a)。四极RF漏斗(7a)能够平滑过渡到俘获区(9a)的RF场。两个区域(9a)和(9b)的组合长度为大约7厘米。俘获区(9a、9c)和分离区(9b、9d)被构造为分段的RF四极。
两个TIMS分析仪优选都在并行积聚模式下操作，即，TIMS分析仪在俘获区(9a、9c)中积聚离子，而在分离区(9b、9d)中在时间上并行地分析预先积聚的离子。气流(8a)驱动离子对抗俘获区(9a、9c)的反作用DC电场势垒的斜坡，使得离子被轴向俘获并且根据它们在沿着斜坡的位置处的迁移率而被分离。在离子在俘获区(9a、9c)中的积聚期间，气流(8a)还驱动已经在先前的积聚中积聚并且传递到分离区(9b、9d)的离子对抗分离区(9b、9d)的反作用DC电场势垒的斜坡，使得离子被轴向俘获并根据它们的迁移率在空间上被分离。在用待分析的离子加载分离区(9b、9d)之后，反作用DC电场势垒的高度稳定地降低，使得离子种类按其迁移率的顺序从分离区(9b)释放。气流(8a)的速度为100m/s量级，且两个TIMS分析仪的操作压力基本上为2000Pa。
离子门(10b)是离子单透镜。它位于分离区(9b)和俘获区(9c)之间并被封闭，使得气流(8a)可以通过两个TIMS分析仪。第一TIMS分析仪(9a、9b)和第二TIMS分析仪(9c、9d)可以在选择性传递模式下操作，如美国专利No.10,241,079(Park等人)中所述。优选地，通过调整离子门(10b)的传输来操作离子门(10b)，使得减少在至少一个有限迁移率范围内的离子传输，优选地使得消除或至少基本上减少不需要的离子种类。
在平均迁移率分辨率R高于200时，两种TIMS分析仪的分离的重复率例如可以是100Hz。在升高的压力下的操作导致高的迁移率分辨率和离子吞吐量。在平均迁移率分辨率约为170时，第一TIMS分析仪(9a、9b)的分离重复率例如可以是200Hz，而在第二TIMS分析仪(9c、9d)中以仅10Hz的重复率而在迁移率分辨率为420下选择并分析如从有限的迁移率范围选择的电荷量减少的离子。
Claims (39)
1.一种质谱系统，其包括离子源、第一俘获离子迁移谱(TIMS)分析仪和质量分析仪，其中，所述TIMS分析仪位于在500Pa以上的升高的压力下的第一真空室中并在所述第一真空室中操作。
2.根据权利要求1所述的质谱系统，其中，所述升高的压力等于或高于1000Pa、1500Pa、2000Pa、3000Pa、5000Pa或10000Pa。
3.根据权利要求1所述的质谱系统，还包括离子门和第二TIMS分析仪，其中，所述第二TIMS分析仪位于所述第一TIMS分析仪的下游，且所述离子门位于所述第一TIMS分析仪和所述第二TIMS分析仪之间。
4.根据权利要求3所述的质谱系统，其中，所述第二TIMS分析仪位于在所述升高的压力下的所述第一真空室中。
5.根据权利要求3所述的质谱系统，其中，所述第二TIMS分析仪位于第二真空室中。
6.根据权利要求5所述的质谱系统，其中，所述第二真空室中的压力高于所述第一真空室中的压力。
7.根据权利要求5所述的质谱系统，其中，所述第二真空室中的压力低于所述第一真空室中的压力。
8.根据权利要求7所述的质谱系统，其中，所述第二真空室中的压力低于500Pa，优选地在100Pa和300Pa之间。
9.根据权利要求3所述的质谱系统，还包括位于所述第一TIMS分析仪和所述第二TIMS分析仪之间的RF多极。
10.根据权利要求9所述的质谱系统，其中，所述RF多极位于所述离子门和所述第二TIMS分析仪之间。
11.根据权利要求9所述的质谱系统，其中，所述RF多极是RF四极、RF六极、RF八极和RF离子隧道中的一个。
12.根据权利要求9所述的质谱系统，其中，所述RF多极作为质量过滤器、迁移率质量过滤器、离子导向器、破碎池、激活池和离子阱中的一个来操作。
13.根据权利要求3所述的质谱系统，其中，所述第一TIMS分析仪和所述第二TIMS分析仪共线布置。
14.根据权利要求3所述的质谱系统，其中，所述第一TIMS分析仪和所述第二TIMS分析仪非共线布置。
15.根据权利要求14所述的质谱系统，其中，所述第一TIMS分析仪的轴和所述第二TIMS分析仪的轴之间的夹角大于10°，优选大于45°，最优选在90°左右。
16.根据权利要求14所述的质谱系统，其中，所述第一TIMS分析仪和/或所述第二TIMS分析仪包括在入口处的RF漏斗。
17.根据权利要求3所述的质谱系统，其中，所述第一TIMS分析仪和/或所述第二TIMS分析仪包括用于俘获的积聚区和用于根据迁移率分离离子的迁移率分离区。
18.根据权利要求1所述的质量分析系统，其中，所述质量分析仪是具有正交离子注入的飞行时间、静电离子阱、RF离子阱、离子回旋频率离子阱和四极质量过滤器中的一个。
19.根据权利要求1所述的质谱系统，还包括在所述TIMS分析仪和所述质量分析仪之间的质量过滤器和/或破碎池。
20.一种用于分析离子的方法，包括以下步骤：
将来自离子源的离子提供至第一TIMS分析仪；
在高于500Pa的升高的压力下，在所述第一TIMS分析仪中根据迁移率分离所述离子；
选择至少一种感兴趣的离子种类；
将所选择的感兴趣的离子传递到第二TIMS分析仪的俘获区；
在所述第二TIMS分析仪中根据迁移率分离所述所选择的感兴趣的离子；以及
通过质谱法或串联质谱法分析分离的离子。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述升高的压力等于或高于1000Pa、1500Pa、2000Pa、3000Pa、5000Pa或10000Pa。
22.根据权利要求20所述的方法，其中，选择至少一种感兴趣的离子种类的步骤包括对于在至少一个有限迁移率范围内的离子，减少离子向所述第二TIMS分析仪的传输，优选地使得消除或至少显著减少不需要的离子种类。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，高丰度的感兴趣的离子种类的传输低于较低丰度的感兴趣的离子种类的传输。
24.根据权利要求20所述的方法，其中，所述至少一种感兴趣的离子种类来自一个有限迁移率范围或来自不同的不相交迁移率范围。
25.根据权利要求20所述的方法，其中，在所述第二TIMS分析仪中在等于或高于500Pa、1000Pa、1500Pa、2000Pa、3000Pa、5000Pa或10000Pa的升高的压力下分离所选择的感兴趣的离子。
26.根据权利要求20所述的方法，其中，在所述第二TIMS分析仪中在低于500Pa、优选地在100Pa与300Pa之间的压力下分离所选择的感兴趣的离子。
27.根据权利要求20所述的方法，其中，重复在所述第一TIMS分析仪中分离的步骤和选择的步骤，并且在所述第二TIMS分析仪中分离所传递的感兴趣的离子之前，在所述第二TIMS分析仪的所述俘获区中积聚所传递的感兴趣的离子。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，在所述第二TIMS分析仪中在低于500Pa、优选地在100Pa与300Pa之间的压力下分离所选择的感兴趣的离子。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述第一TIMS分析仪中的分离的重复率比所述第二TIMS分析仪中的分离的重复率高2、5、10、20或50倍。
30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述第一TIMS分析仪的平均迁移率分辨率基本上等于或高于所述第二TIMS分析仪的平均迁移率分辨率。
31.根据权利要求20所述的方法，其中，在所述第二TIMS分析仪的所述俘获区中俘获所选择的感兴趣的离子之前，根据所选择的感兴趣的离子的质量或根据所选择的感兴趣的离子的质量和迁移率的组合来过滤所选择的感兴趣的离子。
32.一种用于分析离子的方法，包括以下步骤：
将来自离子源的离子提供至第一TIMS分析仪；
在高于500Pa的升高的压力下，在所述第一TIMS分析仪中根据迁移率分离所述离子；
从有限的迁移率范围中选择一种感兴趣的离子种类；
裂解或激活所选择的感兴趣的离子；
将碎片离子或激活的离子传递到第二TIMS分析仪的俘获区；
在所述第二TIMS分析仪中根据迁移率分离所述碎片离子或激活的离子；以及
通过质谱法或串联质谱法分析分离的离子。
33.根据权利要求32所述的方法，其中，所述升高的压力等于或高于1000Pa、1500Pa、2000Pa、3000Pa、5000Pa或10000Pa。
34.根据权利要求32所述的方法，其中，在所述第二TIMS分析仪中在等于或高于500Pa、1000Pa、1500Pa、2000Pa、3000Pa、5000Pa或10000Pa的升高的压力下分离所选择的感兴趣的离子。
35.根据权利要求32所述的方法，其中，在所述第二TIMS分析仪中在低于500Pa、优选地在100Pa与300Pa之间的压力下分离所选择的感兴趣的离子。
36.根据权利要求32所述的方法，其中，重复在所述第一TIMS分析仪中分离、选择以及裂解或激活的步骤，并且在将这些传递的碎片离子或激活的离子在所述第二TIMS分析仪中分离之前，将它们积聚在所述第二TIMS分析仪的所述俘获区中。
37.根据权利要求36所述的方法，其中，所述第一TIMS分析仪中的分离的重复率比所述第二TIMS分析仪中的分离的重复率高2、5、10、20或50倍。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述第一TIMS分析仪的平均迁移率分辨率基本上等于或高于所述第二TIMS分析仪的平均迁移率分辨率。
39.根据权利要求32所述的方法，其中，在所述第二TIMS分析仪的所述俘获区中俘获所选择的感兴趣的离子之前，根据所选择的感兴趣的离子的质量或根据其质量和迁移率的组合来过滤所选择的感兴趣的离子。
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