CN112017939A - 混合质谱系统 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及混合IMS/MS系统，并提供了混合IMS/MS系统，其包括RF漏斗、离子迁移率分析仪和质量分析仪，其中，RF漏斗与离子迁移率分析仪(优选地，TIMS分析仪(TIMS＝俘获离子迁移谱))非共线布置。
Description
技术领域
本发明涉及其中离子迁移谱(IMS)与质谱(MS)(特别是与串联质谱(串联MS))偶联的混合质谱系统，以及操作该混合质谱系统的方法。
背景技术
离子迁移谱(IMS)是一种分析技术，该技术用于研究缓冲气体中的离子的迁移率，并根据它们的迁移率将它们分离。
离子迁移谱的固有特征是缓冲气体中的离子的迁移率取决于离子的分子几何形状，使得通常能够分解并由此分离不能由质谱分解的同分异构体或构象异构体。许多应用还利用了通过分析物离子的测量的迁移率来确定分析物离子的横截面的能力。横截面的知识已经被证明在包括识别化合物类别和详细结构的许多领域(特别在结构生物学领域)中是重要的。
IMS分析仪基于各种原理而存在。
漂移型IMS分析仪测量当均匀稳定的DC电场作用在离子上时该离子用多长时间穿过充气的漂移管。在指定的时间间隔内，将离子脉冲注入到漂移管中。为了注入离子脉冲，使用诸如Bradbury-Nielsen门或Tyndall门的离子门。一旦进入漂移管中，离子就会受到范围在每厘米几伏特至每厘米数百伏特内的均匀电场。电场驱动离子朝向离子检测仪通过漂移管，在漂移管处，离子与缓冲气体的中性原子或分子碰撞，并基于其离子迁移率而分离。在离子检测仪处按从最快(最高离子迁移率)到最慢(最低离子迁移率)的次序记录离子。
行波IMS分析仪(TWIMS)使用非均匀瞬态DC电场。不均匀的DC电场随时间变化，从而产生行波且行波移动通过漂移区。通过漂移管连续传播的一系列波朝向离子检测仪驱动作为离子脉冲注入到漂移管中的离子。离子种类的速度取决于迁移率，使得不同的离子种类在不同的漂移时间内通过漂移管。TWIMS分析仪通常在大约20Pa的低压下操作，并使用RF电场以用于径向约束离子。关于TWIMS的理论基础，参见Svartsburg等人的文章“行波离子迁移谱的基本原理(Fundamentals of Traveling Wave Ion Mobility Spectrometry)”(Anal.Chem.,2008,80(24),9689-9699)。
在俘获离子迁移谱(TIMS)中，首先通过反作用气流沿非均匀的DC电场(电场梯度，EFG)或者通过具有不均匀的轴向速度分布(气体速度梯度)的反作用气流沿均匀的DC电场俘获离子。首先根据迁移率在TIMS分析仪中在空间上分离所俘获的离子，并且随后通过调节气体速度和轴向DC电场的高度中的一者根据其迁移率随时间从TIMS分析仪中洗脱所俘获的离子(Loboda的美国专利No.6,630,662B1；Park的美国专利No.7,838,826B1)。TIMS分析仪通常在2Pa至500Pa的低压范围内操作，并使用RF电场以用于径向约束离子。关于TIMS的理论基础，参见Michelmann等人的文章“俘获离子迁移谱的基本原理(Fundamentals ofTrapped Ion Mobility Spectrometry)”(J.Am.Soc.Mass Spectrom.,2015,26,14-24)。
几个课题组已将漂移型IMS分析仪与质量分析仪(MS和串联MS)和液相色谱(LC)仪结合以表征复杂的生物混合物(Young等人,J.Chem.Phys.,1970,53,4295-4302；Hoaglund等人,Anal.Chem.,1998,70,2236)。后来，Clemmer课题组开发了一种用于串联IMS的漂移型IMS装置(Koeninger等人,Anal.Chem.2006,78,4161)。在该文章中，作者描述了能够在第一漂移型IMS分析仪中基于不同的漂移时间分散前体(precursor)离子的混合物，并选择具有特定迁移率的离子进行碰撞活化。然后，由碰撞活化形成的碎片或新构象在通过MS进行进一步分析之前在第二个漂移型IMS分析仪中分离。这种串联IMS方法类似于公知的串联MS(也称为MS/MS和MS2)策略，但是初始前体离子和碎片离子的分离是基于迁移率而不是质荷(m/z)比。
仍然需要用于将离子迁移谱与(串联)质谱结合的混合质谱系统，其能够实现多种操作模式，特别是利用多个离子源以及分析少量样品。
发明内容
本发明提供了一种质谱系统，其包括离子源、第一RF漏斗、离子迁移率分离器和质量分析仪，其中，RF漏斗与离子迁移率分析仪(分离器)非共线布置。非共线布置意味着第一RF漏斗的轴与离子迁移率分析仪的轴之间的角度基本上不为零。第一RF漏斗的轴与离子迁移率分析仪的轴之间的角度大于10°，优选地，大于45°，更优选地，大于75°，特别是基本上为90°(正交布置)。第一RF漏斗的轴与离子迁移率分析仪的轴之间的角度可以大于90°，例如，大于90°且小于120°。
质量分析仪是飞行时间分析仪(特别是具有正交离子注入)、静电离子阱、RF离子阱、离子回旋频率离子阱和四极质量过滤器中的一种。质谱系统还可以包括在离子迁移率分析仪与质量分析仪之间的质量过滤器和/或破碎池。可以通过碰撞诱导解离(CID)、表面诱导解离(SID)、光解离(PD)、电子俘获解离(ECD)、电子转移解离(ETD)、电子转移解离后的碰撞活化(ETcD)、与电子转移解离同时活化(AI-ETD)以及通过与高激发或自由基中性粒子反应的破碎中的一种来分割离子。光解离优选地包括红外多光子解离(IRMPD)或紫外光解离(UVPD)。所选择的离子可以例如通过多光子吸收或通过在双极或旋转作用的AC电场中的碰撞诱导激活来活化。
质谱系统优选地包括第二RF漏斗，其位于离子迁移率分析仪的入口处，并且与离子迁移率分析仪共线布置。共线布置意味着第二RF漏斗的轴与离子迁移率分析仪的轴之间的角度基本上为零。更优选地，离子迁移率分析仪是TIMS分析仪(分离器)。该TIMS分析仪可以包括DC电场梯度(斜坡)和反作用气流，该反作用气流驱动离子对抗该DC电场梯度，使得离子在该RF离子导向器中被轴向地俘获。气流的方向可以被引导向上游朝向离子源或向下游远离离子源。最优选地，DC电场梯度是具有顶点或平稳段的DC电场势垒的上升沿，而反作用气流驱动离子远离离子源来对抗势垒。该TIMS分析仪还可以包括具有速度梯度的气流和反作用(恒定)DC电场。通过RF电场径向约束离子。通过调节DC电场和/或气流，根据其迁移率，从离子导向器轴向释放所俘获的离子。
第一RF漏斗和第二RF漏斗可以是具有有孔电极的双极RF漏斗，其内径沿RF漏斗的轴向下游减小。相邻的电极被供应有不同相位(优选地，相反的相位)的RF电势。从Smith等人的美国专利No.6,107,628已知双极RF漏斗。从公开的美国专利申请2004/0195503(Park等人)已知，一个或两个RF漏斗优选地为多极RF漏斗，更优选地为四极RF漏斗。多极RF漏斗的每个有孔电极包括电隔离段。单个电极的相邻段以及相邻电极的相邻段供应有不同相位(优选地，相反的相位)的RF电势。
在第一实施例中，第一RF漏斗和离子迁移率分析仪位于两个不同的真空室中。优选地，第一RF漏斗的真空室中的压力高于离子迁移率分析仪的真空室中的压力。例如，压力高于2倍、5倍、10倍、20倍或50倍。第一RF漏斗的真空室中的压力可以等于或高于100Pa、200Pa、500Pa、750Pa、1000Pa、2000Pa或5000Pa。具体地，该压力可以在500与5000Pa之间。
在第二实施例中，质谱系统还包括位于第一RF漏斗与第二RF漏斗之间的RF多极。RF多极可以与第一RF漏斗共线布置，或者相对于第一RF漏斗以例如小于20°的角度倾斜。最优选地，RF多极是线性的(或二维的)，并且可以是直的或弯折的。例如，它能够被构造为RF四极、RF六极、RF八极或RF隧道。
例如，RF多极可以被操作为四极质量过滤器、质量迁移率四极过滤器、离子引导器、破碎池、活化池和离子阱中的一种。
为了主动引导离子通过RF多极，可以将RF多极分段，并且DC电势可以被施加到这些段。布置在RF多极的前端和后端或RF多极的段的额外的电极也可以用于通过施加适当的DC电势来俘获RF多极内部的离子。也可以通过由RF多极的入口与出口之间的压差产生的气流来引导离子通过RF多极。
为了活化或分割RF多极内部的离子，可以使离子加速到RF多极中或者RF多极的段之间，并且通过碰撞诱导解离(CID)或通过表面诱导解离(SID)来分割离子。质谱系统还可以包括光源和光学器件，所述光学器件用于优选在RF多极的出口侧将由光源产生的光子引入RF多极中。光源可以是激光、准分子灯、发光二极管和手电筒/闪光灯中的一种，光子可以是例如真空紫外光子、紫外光子和红外光子中的一种。当离子在RF多极内部被俘获或被引导通过RF多极(流经模式(flow through mode))时，离子可以通过光解离(具体地，通过紫外光解离(UVPD)、真空紫外光解离(VUVPD)或者通过红外多光子解离(IRMPD))被分割，或者离子可以通过吸收红外光子被活化。
为了过滤RF多极内部的离子，RF多极优选为RF四极。例如，RF四极可以在稳定边界附近操作，该稳定边界可以通过四极DC电势和四极RF电势的幅度或频率来调节。RF四极可以在高于100Pa的升高的压力下操作，使得离子根据其质量和迁移率的组合被过滤。
质谱系统还可以包括额外的TIMS分析仪(分离器)，其位于第一RF漏斗与RF多极之间，并且优选与第一RF漏斗共线布置。优选地TIMS分析仪中的至少一种包括用于俘获的积累区域和迁移率分离区域，其中，优选地，在积累区域中，根据迁移率，在空间上分离离子。美国专利No.9,683,964(Park等人)中公开了具有并行积累的TIMS分析仪(分离器)。质谱系统还可以包括离子门，其位于两个TIMS分析仪之间，优选地，位于额外的TIMS分析仪的出口处或附近。离子门可以在额外的(上游)TIMS分析仪中分离之后用来选择一个或多个离子种类，以用于选择转移到(下游)TIMS分析仪(如美国专利No.10,241,079(Park等人)中描述的)，或者用于串联IMS。
第一RF漏斗和额外的TIMS分析仪优选地位于第一真空室中，并且(下游)TIMS分析仪优选地位于第二真空室中。RF多极可以完全位于第一真空室或第二真空室中，或者可以从第一真空室过渡到第二真空室中。第一真空室中的压力等于或高于100Pa、200Pa、500Pa、750Pa、1000Pa、2000Pa或5000Pa，特别是在500Pa与5000Pa之间。
RF多极也可以位于额外的真空室中，该额外的真空室位于第一真空室与第二真空室之间，并且通过不同的泵级与这些室分开，其中，额外的真空室中的压力优选低于第一真空室和第二真空室中的压力。第二真空室可以包括用于将气体提供到第二真空室的气体入口。优选地，RF多极是在低于100Pa的压力(更优选地，低于10Pa，甚至更优选地，低于1Pa)下被操作为质量过滤器的RF四极。
在第三实施例中，质谱系统包括TIMS分析仪和额外的上游TIMS分析仪，而没有RF多极位于它们之间。额外的TIMS分析仪位于第一RF漏斗与TIMS分析仪之间，优选地，与第一RF漏斗共线布置。
TIMS分析仪中的至少一个优选包括用于俘获的积累区域和迁移率分离区域，其中，优选地，在积累区域中，根据迁移率在空间上分离离子。在美国专利No.9,683,964(Park等人)中公开了具有并行积累的TIMS分析仪(分离器)。离子门可以位于两个TIMS分析仪之间，优选地，位于额外的上游TIMS分析仪的出口处或附近。离子门可以用来在额外的(上游)TIMS分析仪中分离之后选择一个或多个离子种类，以用于选择转移到(下游)TIMS分析仪(如美国专利No.10,241,079(Park等人)中描述的)，或者用于串联IMS。
第一RF漏斗和额外的TIMS分析仪优选地位于第一真空室中，下游TIMS分析仪位于第二真空室中。第一真空室中的压力优选高于第二真空室中的压力，其中，第一真空室中的压力可以等于或高于100Pa、200Pa、500Pa、750Pa、1000Pa、2000Pa或5000Pa，特别是可以在500Pa与5000Pa之间。
在第四实施例中，质谱系统可以包括多于一个的离子源。离子源中的一个可以是大气压离子源，其通过单个转移毛细管、多个转移毛细管、多孔转移毛细管、单个孔和多个孔中的一个耦联到第一RF漏斗的真空室。离子源中的一个可以是低于环境的压力的离子源，其位于第一RF漏斗的上游和第一RF漏斗的真空室内部，或者第一RF漏斗与离子迁移率分析仪之间和离子迁移率分析仪的真空室内部。可以使用喷雾电离(例如，电喷雾(ESI)或热喷雾)、解吸电离(例如，基质辅助激光/解吸电离(MALDI)或二次电离)、化学电离(CI)、光电离(PI)、电子轰击电离(EI)和气体放电电离中的一种来产生离子。
根据本发明的质谱系统具有多个优点：
第一优点是非共线布置使得第一真空室可以在升高的压力下操作，使得在较低压力下从第一真空室到下游真空室中的气流基本上不影响下游真空室中离子迁移率分析仪的气体动力学。在TIMS分析仪位于下游真空室的情况下，由于TIMS分析仪所需的气流，气体动力学的解耦尤为重要。
第一真空室中的升高的压力能够集成例如从美国专利No.7,671,344(Tang等人)已知的低于环境的电喷雾离子源，其优选在500Pa至2000Pa下操作。第一真空室中升高的压力能够使大气电喷雾离子源可以使用转移毛细管耦联到第一室，该转移毛细管的体积流速比通用的转移毛细管更高，因为可以在升高的压力(特别是在高于1000Pa的压力)下更有效地抽走气体负载。通用的转移毛细管通常最终处于小于300Pa的压力下的真空级中，并具有小于1mm的内径，而具有较高体积流速的大口径毛细管可以具有1mm或更大的内径。低于环境的电喷雾离子源以及大口径大气压源优选用于分析少量样品，特别是在蛋白质组学中，更特别是在单细胞蛋白质组学中。
第一真空室中的升高的压力进一步使得位于第一真空室中的上游TIMS分析仪的迁移率分辨率增大，因为TIMS分析仪的迁移率分辨率按K-3/4缩放，且由此按p3/4缩放，其中，K为离子在压力p下的迁移率。另外，升高的压力使上游TIMS分析仪的操作点偏离Paschen曲线的最小值，并允许较高的RF电压以用于TIMS分析仪的增强的径向约束和较高的DC电场。
第二优点是RF多极与下游离子迁移率分析仪(特别是下游TIMS分析仪的RF漏斗)的非共线布置能够实现在RF多极的出口端处将光子引入RF多极中以用于光子诱导的破碎或活化的一种容易的方式。
第三优点是根据本发明的质谱系统能够进行多个操作模式：
MS(没有IMS)
串联MS(没有IMS)
IMS/(串联)MS
具有选择的IMS/IMS/(串联)MS
具有破碎/活化的串联IMS/(串联)MS
IMS/质量迁移率或质量过滤/IMS/(串联)MS
具有迁移率选择的IMS/质量迁移率或质量过滤/IMS/(串联)MS
附图说明
图1A示出了第一示例性质谱系统(100)的示意图，第一示例性质谱系统(100)包括具有RF漏斗的离子源(101)、TIMS分析仪(102)、质量过滤器(103)、破碎池(104)和质量分析仪(105)。
图1B更详细地示出了质谱系统(100)的具有RF漏斗的离子源(101)和TIMS分析仪(102)。
图2A示出了第二示例性质谱系统(200)的示意图，第二示例性质谱系统(200)包括具有RF漏斗和第一TIMS分析仪的离子源(201)、第二TIMS分析仪(202)、质量过滤器(203)、破碎池(204)以及质量分析仪(205)。
图2B更详细地示出了质谱系统(200)的具有RF漏斗和第一TIMS分析仪的离子源(201)以及TIMS分析仪(202)。
图3A示出了第三示例性质谱系统(300)的示意图，第三示例性质谱系统(300)包括具有RF漏斗的离子源(301)、RF四极(11a、11b、11c)、TIMS分析仪(302)、质量过滤器(303)、破碎池(304)和质量分析仪(305)。
图3B至图3D更详细地示出了质谱系统(300)的具有RF漏斗的离子源(301)、RF四极(11a、11b、11c)和TIMS分析仪(302)的变体。
图4A示出了第四示例性质谱系统(400)的示意图，第四示例性质谱系统(400)包括具有RF漏斗和第一TIMS分析仪的离子源(401)、离子门(10)、RF四极(11)、第二TIMS分析仪(402)、质量过滤器(403)、破碎池(404)以及质量分析仪(405)。
图4B更加详细地示出了质谱系统(400)的具有RF漏斗和第一TIMS分析仪的离子源(401)、离子门(10)、RF四极(11)以及TIMS分析仪(402)。
图5A示出了第五示例性质谱系统(500)的示意图，第五示例性质谱系统(500)包括具有RF漏斗和第一TIMS分析仪的离子源(501)、离子门(10)、RF四极(11a)、激光系统(13)、第二TIMS分析仪(502)、质量过滤器(503)、破碎池(504)以及质量分析仪(505)。
图5B至图5C更详细地示出了质谱系统(500)的具有RF漏斗和第一TIMS分析仪的离子源(501)、离子门(10)、RF四极(11a)、激光系统(13)以及第二TIMS分析仪(502)的变体。
具体实施方式
尽管已经参照本发明的多个不同的实施例示出并描述了本发明，但是本领域技术人员将认识到，在不脱离如所附权利要求限定的本发明的范围的情况下，可以在此做出示例和实施例的组合以及形式上和细节上的改变。可以通过参照以下的附图来更好地理解本发明。附图中的元件不必按比例绘制，重点放在示出本发明的原理(通常是示意性的)。在不同的附图中，相同或具有等同功能的元件用相同的附图标记来标记。
图1A示出了根据本发明的质谱系统的第一示例的示意图。质谱系统(100)包括具有RF漏斗的离子源(101)、TIMS分析仪(102)、质量过滤器(103)、破碎池(104)和质量分析仪(105)。质量分析仪(105)优选地是具有正交离子注入的飞行时间分析仪(OTOF-MS)。
图1B更详细地示出了具有RF漏斗的离子源(101)和TIMS分析仪(102)。具有RF漏斗的离子源(101)包括两个室(1a、1b)。
室(1a)保持在大气压下，并且包括电喷雾离子源(喷雾发射器(3a)、喷雾羽流(4a))。来自喷雾羽流(4a)的离子经由转移毛细管(2)引入第一真空室(1b)中，然后通过施加到偏转器电极(6a)的排斥DC电势偏转到RF漏斗(7a)中。转移毛细管优选是内径为1mm或更大且长度为180mm或更小的短的大口径毛细管。
真空室(1b)保持在1000Pa与3000Pa之间的升高的压力下，并且包括低于环境(sub-ambient)的电喷雾源(喷雾发射器(3b)、喷雾羽流(4b))。喷雾发射器(3b)设置在偏转器电极(6a)的孔中。来自喷雾羽流(4b)的离子被直接引入RF漏斗(7a)的入口中。
电喷雾离子源(3a、4a)和(3b、4b)可以同时操作或彼此分开操作。分离装置(未示出)(如液相色谱装置或电泳装置)可以耦联到喷雾发射器(3a、3b)。
RF漏斗(7a)为双极RF漏斗，并被构建为有孔电极的堆叠。电极的孔逐渐变细为较小的直径，由此形成漏斗形的内部容积。将RF电压的两个相位交替地施加到电极，以用于产生RF赝势，该RF赝势使离子远离RF漏斗(7a)的内壁。通过气流(8a)以及可选地通过施加到有孔电极的额外的DC电势梯度，将离子驱动到并通过RF漏斗(7a)的窄端，进入TIMS分析仪(102)的真空室(1c)。
TIMS分析仪(102)包括都位于真空室(1c)中的RF漏斗(7b)和分离区域(9)。真空室(1c)的压力保持在低于第一真空室(1b)的压力下，优选地，在100Pa与300Pa之间。RF漏斗(7a)和TIMS分析仪(102)正交布置，即，RF漏斗(7a)的轴与分离区域(9)的轴之间的角度基本上为90°。
引入真空室(1c)的离子通过施加到偏转器电极(6b)的排斥DC电势偏转到RF漏斗(7b)中。RF漏斗(7b)是能够平滑地过渡到分离区域(9)的RF场的四极RF漏斗。分离区域(9)的长度仅为大约五厘米，并且其内径为大约八毫米。其被构造为分段线性RF四极。根据公开的美国专利申请2017/0350860(Raether等人)，分离区域(尤其是分离的俘获区域或其部分)也可以被构造为比RF四极更高阶的RF多极。四极RF场将离子约束在分离区域(9)的轴上。通过在分离区域(9)的出口将气体泵送离开真空室(1c)而产生的气流(8b)驱动离子对抗TIMS分析仪(102)的反作用DC电场势垒的斜坡，使得离子被轴向俘获并根据其在沿斜坡的位置的迁移率而分离。在用离子加载TIMS分析仪(102)之后，反作用DC电场势垒的高度稳定地降低，使得离子种类按其迁移率顺序释放。气流(8b)的速度大约为100m/s量级。
通过泵送端口(5a-5c)并通过分离区域(9)的与质量过滤器(103)的真空室(在图1B中未示出)相邻的出口来将气体泵送离开离子源(101)和TIMS分析仪(102)。
图2A示出了根据本发明的质谱系统的第二示例的示意图。质谱系统(200)包括具有RF漏斗和第一TIMS分析仪的离子源(201)、离子门(10)、第二TIMS分析仪(202)、质量过滤器(203)、破碎池(204)以及质量分析仪(205)。质量分析仪(205)优选地为具有正交离子注入的飞行时间分析仪(OTOF-MS)。
图2B更加详细地示出了具有RF漏斗和第一TIMS分析仪的离子源(201)、离子门(10)以及TIMS分析仪(202)。
离子源包括两个室(1a、1b)。
室(1a)保持在大气压下，并包括电喷雾离子源(喷雾发射器(3a)、喷雾羽流(4a))。来自喷雾羽流(4a)的离子经由转移毛细管(2)引入第一真空室(1b)中。转移毛细管优选地为内径为1mm或更大且长度为180mm或更小的短的大口径毛细管。真空室(1b)保持在1000Pa与3000Pa之间的升高的压力下，并包括低于环境的MALDI源(具有样品板的MALDI板(3c)、MALDI羽流(4c)、MALDI激光(3e))。经由转移毛细管(2)引入的离子可以通过施加到MALDI板(3c)或替换电极(未示出)的排斥DC电势偏转到RF漏斗(7a)的入口中。来自MALDI羽流(4c)的离子直接引入到RF漏斗(7a)的入口中。
电喷雾离子源(3a、4a)和MALDI源(3c、4c、3e)可以同时操作或彼此分开操作。分离装置(未示出)(如液相色谱装置或电泳装置)可以耦联到喷雾发射器(3a)。
RF漏斗(7a)是四极RF漏斗，并且被构建为分段的有孔电极的堆叠。每个有孔电极包括四个段。电极的孔逐渐变细为较小的直径，由此形成漏斗形的内部容积。将RF电压的两个相位交替地施加到的每个单个电极的相邻段以及相邻电极的相邻段。所产生的RF赝势使离子保持为远离RF漏斗(7a)的内壁。
通过气流(8a)将离子驱动到第一TIMS分析仪中，第一TIMS分析仪包括俘获区域(9a)和分离区域(9b)。通过在分离区域(9b)的出口处将气体泵送离开真空室(1b)来产生气流(8a)。四极RF漏斗(7a)能够平滑地过渡到俘获区域(9a)的RF场。
两个区域(9a)和(9b)的组合长度为大约7厘米。它被构造为分段的线性RF四极。根据公开的美国专利申请2017/0350860(Raether等人)，分离区域(特别是俘获区域或其部分)也可以被构造为比RF四极更高阶的RF多极。四极RF场将离子约束在区域(9a)和(9b)的轴上。
第一TIMS分析仪优选地以并行积累模式操作，即，第一TIMS分析仪在俘获区域(9a)中积累离子，同时在分离区域(9b)中在时间上并行地分析预积累的离子。气流(8a)驱动离开RF漏斗(7a)的离子对抗俘获区域(9a)的反作用DC电场势垒的斜坡，使得离子被轴向俘获，并根据其在沿斜坡的位置的迁移率来分离。在俘获区域(9a)中的离子的积累期间，气流(8a)也驱动已在先前的积累中积累并转移到分离区域(9b)的离子对抗分离区域(9b)的反作用DC电场势垒的斜坡，使得离子被轴向俘获，并根据其迁移率在空间上被分离。在用待分析的离子加载分离区域(9b)之后，反作用DC电场势垒的高度稳定地降低，使得离子种类按其迁移率顺序从分离区域(9b)释放。气流(8a)的速度为大约100m/s量级，且第一TIMS的操作压力基本上为第一真空室(1b)的压力。
第二TIMS分析仪(202)包括四极RF漏斗(7b)、俘获区域(9c)和分离区域(9d)。RF漏斗(7a)和第二TIMS分析仪(202)正交布置，即RF漏斗(7a)的轴与区域(9c)和(9d)的公共轴之间的角度基本上为90°。
第二TIMS分析仪(202)的真空室(1c)的压力保持在低于第一真空室(1b)的压力下，优选地，在100Pa与300Pa之间。引入真空室(1c)中的离子通过施加到偏转器电极(6b)的排斥DC电势偏转到四极RF漏斗(7b)中，然后通过气流(8b)朝向四极RF漏斗(7b)的出口被引导到俘获区域(9c)中。通过在分离区域(9d)的出口处将气体泵送离开真空室(1c)来产生气流(8b)。气流(8b)的速度为大约100m/s量级，且第二TIMS(202)的操作压力基本上为第二真空室(1c)的压力。
与第一TIMS分析仪(9a、9b)一样，第二TIMS分析仪(202)优选地在如上所述的并行积累模式(即，在俘获区域(9c)中积累离子，同时在分离区域(9d)中在时间上并行地分析预积累的离子)下操作。通过泵送端口(5a-5c)并经过分离区域(9d)的与质量过滤器(203)的真空室(图2B中未示出)相邻的出口，将气体泵送离开离子源(201)和第二TIMS分析仪(202)。
离子门(10)是离子单透镜。其它实施例可以包括以DC电压操作的Tyndall门或Bradbury-Nielsen门，其中，门的电线交替地供应有正DC电势和负DC电势。可替换地，Bradbury-Nielsen门可以以RF电势操作，从而在电线周围形成反射赝势。该RF Bradbury-Nielsen门在传输低迁移率的离子的同时呈现出反射高迁移率的离子的额外的优点，传输极限取决于电线上的RF电压(门控制电压)。
如美国专利申请No.10,241,079(Park等人)中描述的，第一TIMS分析仪(9a、9b)和第二TIMS分析仪(9c、9d)可以以选择性转移模式操作，其包括以下步骤：
将来自大气压ESI离子源(3a、4a)和/或来自低于环境的MALDI离子源(3c、4c、3e)的离子提供到第一TIMS分析仪(9a、9b)；
在第一真空室(1b)的升高的压力下，在第一TIMS分析仪(9a、9b)中，根据迁移率，将离子分离；
通过向离子门(10)的电极施加瞬态DC电势并调节离子门(10)的传输来选择一个或多个不连续迁移率范围的离子；
将所选定的离子转移到第二TIMS分析仪(202)的俘获区域(9c)；
第二TIMS分析仪(202)中，根据迁移率，将选定的离子分离；以及
使用下游质量分析仪(205)以及可选地下游质量过滤器(203)和破碎池(204)，通过质谱或串联质谱，分析经分离的离子。
可以通过以下方式来操作离子门(10)：调节离子门的传输，使得减少至少一个有限迁移率范围中的离子的传输，优选地，使得消除或至少基本上减少不希望的离子，并且使得感兴趣的高丰度的离子种类的传输低于感兴趣的较低丰度的离子种类的传输。
优选地，重复在第一TIMS分析仪(9a、9b)中分离和选择的步骤，并且在第二TIMS分析仪(202)的俘获区域(9c)中积累经转移的离子，然后将它们转移到分离区域(9d)并在分离区域(9d)中分离它们。在第一TIMS分析仪(9a、9b)中的分离的重复率优选地是在第二TIMS分析仪(9c、9d)中的分离的重复率的2倍、5倍、10倍或20倍。
以p3/4(p＝压力)近似缩放TIMS分析仪的迁移率分辨率，并且平均迁移率分辨率与(fTIMS)-1/4(fTIMS＝重复率)近似成比例。由于真空室(1b)的压力高于真空室(1c)的压力，因此第一TIMS分析仪(9a、9b)的平均迁移率分辨率可以甚至在较高的重复率下等于甚至高于第二TIMS(9c、9d)的平均迁移率分辨率。第一TIMS分析仪(9a、9b)的较高的重复率是有利的，因为其特别是通过在选择性转移期间减少高丰度的离子种类的量而减少了第一TIMS分析仪(9a、9b)中以及第二TIMS分析仪(9c、9d)中的空间电荷，并且能够分析高离子电流，由此实现较低的检测极限并增大动态范围。
第一TIMS分析仪(9a、9b)和第二TIMS分析仪(9c、9d)也可以以串联IMS模式操作，其包括以下步骤：
将来自大气压ESI离子源(3a、4a)和/或来自低于环境的MALDI离子源(3c、4c、3e)的离子提供到第一TIMS分析仪(9a、9b)；
在第一真空室(1b)的升高的压力下，在第一TIMS分析仪(9a、9b)中，根据迁移率来将离子分离；
通过向离子门(10)的电极施加瞬态DC电势并调节离子门(10)的传输来选择有限迁移率范围的离子种类；
通过使用施加到离子门(10)的电极的DC电势将所选定的离子加速到真空室(1c)中来分割所选定的离子；
将碎片离子转移到第二TIMS分析仪(202)的俘获区域(9c)；
在第二TIMS分析仪(202)中，根据迁移率将碎片离子分离；以及
使用下游质量分析仪(205)以及可选地下游质量过滤器(203)和破碎池(204)通过质谱或串联质谱来分析经分离的碎片离子。
图3A示出了根据本发明的质谱系统的第三示例的示意图。质谱系统(300)包括具有RF漏斗的离子源(301)、RF四极(11a、11b、11c)、TIMS分析仪(302)、质量过滤器(303)、破碎池(304)和质量分析仪(305)。质量分析仪(305)优选为具有正交离子注入的飞行时间分析仪(OTOF-MS)。
图3B更加详细地示出了具有RF漏斗的离子源(301)、RF四极(11a)和TIMS分析仪(302)的第一变体。
室(1a)保持在大气压下，并且包括电喷雾离子源(喷雾发射器(3a)、喷雾羽流(4a))。来自喷雾羽流(4a)的离子经由转移毛细管(2)引入第一真空室(1b)中，并且通过施加到偏转器电极(6a)的排斥DC电势偏转到RF漏斗(7a)中。转移毛细管优选为内径为1mm或更大且长度为180mm或更小的短的大口径毛细管。
真空室(1b)保持在1000Pa与3000Pa之间的升高的压力下，并且包括低于环境的电喷雾源(喷雾发射器(3b)、喷雾羽流(4b))。喷雾发射器(3b)设置在偏转器电极(6a)的孔中。来自喷雾羽流(4b)的离子被直接引入RF漏斗(7a)的入口中。电喷雾离子源(3a、4a)和(3b、4b)可以同时操作或彼此分开操作。分离装置(未示出)(如液相色谱装置或电泳装置)可以耦联到喷雾发射器(3a、3b)。
RF漏斗(7a)是四极RF漏斗，并且被构建为分段的有孔电极的堆叠。离子通过气流(8a)被驱动到RF漏斗(7a)中，并通过桥接真空室(1b)和(1c)的RF四极(11a)。通过经由RF四极(11a)将气体泵送离开真空室(1b)来产生气流(8a)。四极RF漏斗(7a)能够平滑地过渡到RF四极(11a)的RF场。
TIMS分析仪(302)包括四极RF漏斗(7b)、俘获区域(9c)和分离区域(9d)。RF漏斗(7a)和第二TIMS分析仪(302)正交布置，即，RF漏斗(7a)的轴与区域(9c)和(9d)的公共轴之间的角度基本上为90°。
第二TIMS分析仪(302)的真空室(1c)的压力保持在低于第一真空室(1b)的压力下，优选地，在100Pa与300Pa之间。离子在RF四极(11a)的出口处被引入真空室(1c)中，通过偏转器电极(6b)偏转到四极RF漏斗(7b)中，然后通过气流(8b)被引导到TIMS分析仪(302)的俘获区域(9c)中。通过在分离区域(9d)的出口处将气体泵送离开真空室(1c)来产生气流(8b)。气流(8b)的速度大约为100m/s量级，并且第二TIMS(302)的操作压力基本上为第二真空室(1c)的压力。通过泵送端口(5a-5c)进一步将气体泵送离开离子源(301)和TIMS分析仪(302)。
TIMS分析仪(302)优选地在如上所述的并行积累模式下操作，即，离子积累在俘获区域(9c)中，同时在分离区域(9d)中在时间上并行地分析预积累的离子。
RF四极(11a)优选地像四极质量过滤器那样操作或者像带通滤波器或高通滤波器那样操作。由于RF四极(11a)位于真空室(1b)与(1c)之间，因此RF四极(11a)在100Pa以上的升高的压力下操作。在该升高的压力下，RF四极(11a)的过滤特性也取决于离子的迁移率，使得RF四极(11a)有效地操作为组合的质量迁移率过滤器。质量迁移率过滤器可以用于滤出通常特别是在TIMS分析仪的俘获区域中构成很大一部分的不希望的化学背景和空间电荷的低质量离子。
图3C更加详细地示出了具有RF漏斗的离子源(301)、RF四极(11b)和TIMS分析仪(302)的第二变体。RF漏斗(7a)和第二TIMS分析仪(302)仍非共线地布置，但不是正交布置。RF漏斗(7a)的轴与区域(9c)和(9d)的公共轴之间的角度为大约20°。
与图3B相比，在RF四极(11b)的出口处引入真空室(1c)中的离子不被偏转器电极(6b)偏转到四极RF漏斗(7b)中，而是直接被四极RF漏斗(7b)收集，然后通过气流(8b)被引导到TIMS分析仪(302)的俘获区域(9c)中。
图3D更加详细地示出了具有RF漏斗的离子源(301)、RF四极(11c)和TIMS分析仪(302)的第三变体。RF漏斗(7a)和第二TIMS分析仪(302)正交布置，即，RF漏斗(7a)的轴与区域(9c)和(9d)的公共轴之间的角度基本上为90°。
与图3B相比，RF四极(11c)不桥接真空室(1b)和(1c)，而是位于单独的真空室(1d)中。使用泵送端口(5d)、(5e)和(5f)对真空室(1d)进行不同地泵送，并且真空室(1d)保持在低于10Pa的压力下，同时真空室(1b)中的压力在1000Pa与3000Pa之间，并且真空室(1c)中的压力在100Pa与300Pa之间。离子通过静电单透镜(12a)从RF漏斗(7a)的出口引入RF四极(11c)的入口中。单透镜(12b)用来将离子从RF四极(11c)的出口转移到真空室(1c)中。通过在气体入口(5g)处将气体引入真空室(1c)中并且在分离区域(9d)的出口处将气体泵送离开真空室(1c)来产生气流(8b)。
由于RF四极(11c)在比图3B和图3C低的压力下操作，因此RF四极(11c)可以基本上被操作为质量过滤器，而不是质量迁移率过滤器。
图4A示出了根据本发明的质谱系统的第四示例的示意图。质谱系统(400)包括具有RF漏斗和第一TIMS分析仪的离子源(401)、离子门(10)、RF四极(11)、第二TIMS分析仪(402)、质量过滤器(403)、破碎池(404)以及质量分析仪(405)。质量分析仪(405)优选为具有正交离子注入的飞行时间分析仪(OTOF-MS)。
图4B更加详细地示出了具有RF漏斗和第一TIMS分析仪的离子源(401)、离子门(10)、RF四极(11)以及TIMS分析仪(402)。
离子源(401)的第一TIMS分析仪包括四极RF漏斗(7a)、俘获区域(9a)和分离区域(9b)。第二TIMS分析仪(402)包括四极RF漏斗(7b)、俘获区域(9c)和分离区域(9d)。RF漏斗(7a)和第二TIMS分析仪(402)正交布置，即，RF漏斗(7a)的轴与的区域(9c)和(9d)公共轴之间的角度基本上为90°。第一TIMS分析仪(9a、9b)和第二TIMS分析仪(9c、9d)优选地在如上述的并行积累模式下操作。真空室(1b)的压力保持在1000Pa与3000Pa之间的升高的压力下，真空室(1c)的压力保持为低于第一真空室(1b)的压力，优选地，在100Pa与300Pa之间。
质谱系统(400)与质谱系统(200)的不同之处在于添加了RF四极(11)，并且RF四极(11)位于真空室(1c)中。另外，真空室(1b)中的MALDI源被质谱系统(100)的低于环境的电喷雾源代替。
离子门(10)可以以选择性转移模式或串联IMS模式操作。在选择性转移中，瞬态DC电势被施加到离子门(10)的电极，使得减少至少一个有限迁移率范围中的离子的传输，优选使得消除或至少基本上减少不希望的离子，并且使得感兴趣的高丰度的离子种类的传输低于感兴趣的较低丰度的离子种类的传输。在串联IMS模式中，瞬态DC电势被施加到离子门(10)的电极，使得仅选择有限迁移率范围的离子种类，并且通过使用施加到离子门(10)的电极的DC电势将所选定的离子加速到真空室(1c)中来破碎有限迁移率范围的离子种类。
RF四极(11)可以在例如串联TIMS模式下被操作为CID破碎池，或者如在质谱系统(300)中被操作为组合的质量迁移率过滤器。
质谱系统(400)能够实现混合IMS/MS分析的多个操作模式：
MS(没有IMS分离)
串联MS(没有IMS分离)
IMS分离/(串联)MS
具有选择的IMS分离/IMS分离/(串联)MS
具有选择的IMS分离/质量迁移率过滤/IMS分离/(串联)MS
具有通过CID的分段的串联IMS/(串联)MS
具有通过CID的分段的串联IMS和质量迁移率过滤/(串联)MS
图5A示出了根据本发明的质谱系统的第五示例的示意图。质谱系统(500)包括具有RF漏斗和第一TIMS分析仪的离子源(501)、离子门(10)、RF四极(11a)、激光系统(13)、第二TIMS分析仪(502)、质量过滤器(503)、破碎池(504)以及质量分析仪(505)。质量分析仪(505)优选为具有正交离子注入的飞行时间分析仪(OTOF-MS)。
图5B更加详细地示出了具有RF漏斗和第一TIMS分析仪的离子源(501)、离子门(10)、RF四极(11a)、激光系统(13)以及TIMS分析仪(502)的第一变体。
离子源(501)的第一TIMS分析仪包括四极RF漏斗(7a)、俘获区域(9a)和分离区域(9b)。第二TIMS分析仪(402)包括四极RF漏斗(7b)、俘获区域(9c)和分离区域(9d)。RF漏斗(7a)和第二TIMS分析仪(402)正交布置，即，RF漏斗(7a)的轴与区域(9c)和(9d)的公共轴之间的角度基本上为90°。第一TIMS分析仪(9a、9b)和第二TIMS分析仪(9c、9d)优选地在如上述的并行积累模式下操作。
真空室(1b)保持在1000Pa与3000Pa之间的升高的压力下，并且真空室(1c)的压力保持为低于第一真空室(1b)的压力，优选地，在100Pa与300Pa之间。
质谱系统(500)与质谱系统(400)的不同之处在于：
离子门(10)位于真空室(1b)中；
RF四极(11a)桥接真空室(1b)和(1c)；
RF四极(11a)包括可用于俘获RF四极(11a)内部的离子的出口电极(11b)；
在真空室(1c)中的额外的低于环境的MALDI源；以及
用于生成光子并将光子引入RF四极(11a)中的激光系统(13)。
与质谱系统(400)中一样，离子门(10)可以在选择性转移模式或串联IMS模式下操作。在选择性转移中，瞬态DC电势被施加到离子门(10)的电极，使得减少至少一个有限迁移率范围中的离子的传输，优选使得消除或至少基本上减少不希望的离子，并且使得感兴趣的高丰度的离子种类的传输低于感兴趣的较低丰度的离子种类的传输。在串联IMS模式中，瞬态DC电势被施加到离子门(10)的电极，使得仅选择有限迁移率范围的离子种类，并且通过使用施加到离子门(10)的电极的DC电势将所选定的离子加速到RF四极(11a)中来破碎有限迁移率范围的离子种类。
RF四极(11a)可以被操作为使用CID或光子诱导解离(PD)的破碎池，例如，在串联TIMS模式中，被操作为使用碰撞诱导活化(CIA)或光子诱导活化(PA)的活化池，或者被操作为组合的质量迁移率过滤器。通过将适当的DC电势施加到出口电极(11b)，可以在RF四极(11a)内部俘获从第一TIMS分析仪(9a、9b)引入的离子。
MALDI源包括MALDI板(3c)、MALDI羽流4c和MALDI激光(3e)。经由RF四极(11a)引入真空室(1c)中的离子通过施加到MALDI板(3c)或替换电极(6b)(未示出)的排斥DC电势被偏转到RF漏斗(7b)的入口中。来自MALDI羽流(4c)的离子被直接引入RF漏斗(7b)的入口中。
激光系统(13)可以生成真空紫外(VUV)范围、紫外(UV)范围和红外(IR)范围中的至少一个中的光子。光子可以例如通过VUVPD或UVPD用于单个光子诱导解离(PD)，或者用于红外多光子诱导解离(IRMPD)或用于红外多光子活化(IRMPA)。
例如，在光子诱导活化或破碎对于在离子穿过RF四极(11a)时诱导破碎或活化不够快的情况下，可能需要RF四极(11a)内部的离子的俘获。诱导破碎所需的时间取决于离子的吸收截面和RF四极(11a)中的光子密度。
质谱系统(500)能够实现混合IMS/MS分析的多个操作模式：
MS(没有IMS分离)
串联MS(没有IMS分离)
IMS分离/(串联)MS
利用选择的IMS分离/IMS分离/(串联)MS
利用选择的IMS分离/质量迁移率过滤/IMS分离/(串联)MS
具有通过CID或PD的分段的串联IMS/(串联)MS
具有通过CID或PD的分段的串联IMS和质量迁移率过滤/(串联)MS。
图5C更加详细地示出了具有RF漏斗和第一TIMS分析仪的离子源(501)、离子门(10)、RF四极(11a)、激光系统(13)以及TIMS分析仪(402)的第二变体。这里，RF四极(11a)的轴相对于第一TIMS分析仪(9a、9b)的轴倾斜，使得从RF四极(11a)的出口端引入的光子无法与第一TIMS分析仪(9a、9b)内部的离子相互作用。
可选地，MALDI激光(3e)和激光系统(13)可以是单个多波长激光器系统，例如，二极管泵浦固态Nd:YAG激光系统。波长为1064nm或由激光发射二极管产生的泵浦光的Nd:YAG激光系统的基本原理可用于IRMPD或IRMPA，波长355nm的三次谐波可用作低于环境的MALDI源(3c、4c)的光源，波长为266nm的四次谐波可用于UVPD，可选地用于MALDI工艺的后电离。
Claims (31)
1.一种质谱系统，包括离子源、第一RF漏斗、离子迁移率分析仪和质量分析仪，其中，所述RF漏斗与所述离子迁移率分析仪非共线布置。
2.根据权利要求1所述的质谱系统，其中，所述第一RF漏斗的轴与所述离子迁移率分析仪的轴之间的角度大于10°，优选地，大于45°，最优选地，大约90°。
3.根据权利要求1所述的质谱系统，其中，所述第一RF漏斗和所述离子迁移率分析仪位于两个不同的真空室中。
4.根据权利要求3所述的质谱系统，其中，所述第一RF漏斗的真空室中的压力高于所述离子迁移率分析仪的真空室中的压力。
5.根据权利要求4所述的质谱系统，其中，所述第一RF漏斗的真空室中的压力高于100Pa，优选地，高于500Pa，更优选地，高于1000Pa，特别是在500Pa与5000Pa之间。
6.根据权利要求1所述的质谱系统，还包括第二RF漏斗，其位于所述离子迁移率分析仪的入口处，并且与所述离子迁移率分析仪共线布置。
7.根据权利要求6所述的质谱系统，其中，所述离子迁移率分析仪为TIMS分析仪。
8.根据权利要求7所述的质谱系统，还包括RF多极，其位于所述第一RF漏斗与所述第二RF漏斗之间。
9.根据权利要求8所述的质谱系统，其中，所述RF多极为RF四极、RF六极、RF八极和RF离子隧道中的一种。
10.根据权利要求8所述的质谱系统，其中，所述RF多极被操作为四极质量过滤器、质量迁移率四极过滤器、离子引导器、破碎池、活化池和离子阱中的一种。
11.根据权利要求8所述的质谱系统，还包括光源和光学器件，所述光源用于产生光，所述光学器件用于将所述光引入所述RF多极中，优选地，引入所述RF多极的出口侧。
12.根据权利要求11所述的质谱系统，其中，所述光源为激光、准分子灯、发光二极管和手电筒中的一种。
13.根据权利要求11所述的质谱系统，其中，所述光包括真空紫外光子、紫外光子和红外光子中的一种。
14.根据权利要求8所述的质谱系统，还包括额外的TIMS分析仪，其位于所述第一RF漏斗与所述RF多极之间，并且与所述第一RF漏斗共线布置。
15.根据权利要求14所述的质谱系统，还包括位于两个TIMS分析仪之间的离子门。
16.根据权利要求14所述的质谱系统，其中，所述TIMS分析仪和/或所述额外的TIMS分析仪包括用于俘获的积累区域和迁移率分离区域。
17.根据权利要求14所述的质谱系统，其中，所述第一RF漏斗和所述额外的TIMS分析仪位于第一真空室中，并且所述TIMS分析仪位于第二真空室中。
18.根据权利要求17所述的质谱系统，其中，所述第一真空室中的压力高于所述第二真空室中的压力。
19.根据权利要求18所述的质谱系统，其中，所述第一真空室中的压力高于100Pa，优选地，高于1000Pa，更优选地，在500Pa与5000Pa之间。
20.根据权利要求14所述的质谱系统，其中，RF多极完全位于所述第一室或所述第二室中，或者从所述第一室过渡到所述第二室中。
21.根据权利要求20所述的质谱系统，其中，所述RF多极为在高于100Pa的压力下操作的RF四极质量迁移率过滤器。
22.根据权利要求14所述的质谱系统，其中，所述RF多极位于额外的真空室中，所述额外的真空室位于所述第一室与所述第二室之间，并且通过不同的泵级与这些室分离。
23.根据权利要求22所述的质谱系统，其中，所述额外的真空室中的压力低于所述第一真空室和所述第二真空室中的压力。
24.根据权利要求23所述的质谱系统，其中，所述RF多极为RF四极质量过滤器，并且所述额外的真空室中的压力低于100Pa。
25.根据权利要求23所述的质谱系统，还包括用于向所述第二真空室提供气体的气体入口。
26.根据权利要求7所述的质谱系统，还包括额外的TIMS分析仪和门，所述额外的TIMS分析仪位于所述第一RF漏斗与所述TIMS分析仪之间，并且与所述第一RF漏斗共线布置，所述门位于两个TIMS分析仪之间。
27.根据权利要求1所述的质谱系统，其中，所述质量分析仪为飞行时间分析仪、静电离子阱、RF离子阱、离子回旋频率离子阱和四极质量过滤器中的一种。
28.根据权利要求1所述的质谱系统，还包括在所述TIMS分析仪与所述质量分析仪之间的质量过滤器和/或破碎池。
29.根据权利要求1所述的质谱系统，其中，所述离子源为大气压离子源，其通过单个转移毛细管、多个转移毛细管、多孔毛细管、单个孔和多个孔中的一种耦联到所述第一RF漏斗的真空室。
30.根据权利要求1所述的质谱系统，其中，所述离子源为低于环境的离子源，其位于所述第一RF漏斗的上游且位于所述第一RF漏斗的真空室内部，或者位于所述第一RF漏斗与所述离子迁移率分析仪之间以及所述离子迁移率分析仪的真空室内部。
31.根据权利要求29或30所述的质谱系统，其中，使用喷雾电离(例如，电喷雾ESI或热喷雾)、解吸电离(例如，基质辅助激光/解吸电离(MALDI)或二次电离)、化学电离(CI)、光电离(PI)、电子轰击电离(EI)和气体放电电离中的一种来产生离子。
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|---|---|---|---|---|
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| EP4133264A4 (en) | 2020-04-06 | 2024-05-01 | Mobilion Systems, Inc. | SYSTEMS AND METHODS FOR TWO-DIMENSIONAL MOBILITY-BASED FILTRATION OF IONS |
| AU2021276671A1 (en) | 2020-05-22 | 2022-12-22 | MOBILion Systems, Inc. | Methods and apparatus for trapping and accumulation of ions |
| US11874252B2 (en) | 2020-06-05 | 2024-01-16 | MOBILion Systems, Inc. | Apparatus and methods for ion manipulation having improved duty cycle |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150233866A1 (en) * | 2012-07-31 | 2015-08-20 | Leco Corporation | Ion Mobility Spectrometer With High Throughput |
| US9546980B1 (en) * | 2015-11-03 | 2017-01-17 | Bruker Daltonik Gmbh | Spatial zoom mode for accumulative trapped ion mobility spectrometry |
| CN106461609A (zh) * | 2014-06-06 | 2017-02-22 | 英国质谱公司 | 迁移率选择性衰减 |
| US20170315092A1 (en) * | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Bruker Daltonics, Inc. | Ion storage for a mobility separator of a mass spectrometric system |
| US20180340910A1 (en) * | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Bruker Daltonik Gmbh | Mass spectrometer with tandem ion mobility analyzers |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6107628A (en) | 1998-06-03 | 2000-08-22 | Battelle Memorial Institute | Method and apparatus for directing ions and other charged particles generated at near atmospheric pressures into a region under vacuum |
| US6630662B1 (en) | 2002-04-24 | 2003-10-07 | Mds Inc. | Setup for mobility separation of ions implementing an ion guide with an axial field and counterflow of gas |
| US7459693B2 (en) * | 2003-04-04 | 2008-12-02 | Bruker Daltonics, Inc. | Ion guide for mass spectrometers |
| US20040195503A1 (en) | 2003-04-04 | 2004-10-07 | Taeman Kim | Ion guide for mass spectrometers |
| US7491930B2 (en) * | 2006-12-29 | 2009-02-17 | Battelle Memorial Institute | Hooked differential mobility spectrometry apparatus and method therefore |
| US7671344B2 (en) | 2007-08-31 | 2010-03-02 | Battelle Memorial Institute | Low pressure electrospray ionization system and process for effective transmission of ions |
| US7838826B1 (en) | 2008-08-07 | 2010-11-23 | Bruker Daltonics, Inc. | Apparatus and method for parallel flow ion mobility spectrometry combined with mass spectrometry |
| DE102009050041B4 (de) * | 2009-09-17 | 2014-12-18 | Bruker Daltonik Gmbh | Hochauflösende Ionenmobiltätsspektrometrie |
| DE112012004563T5 (de) * | 2011-11-02 | 2014-08-21 | Leco Corporation | Ionenmobilitätsspektrometer |
| US9455132B2 (en) * | 2013-05-30 | 2016-09-27 | Agilent Technologies, Inc. | Ion mobility spectrometry-mass spectrometry (IMS-MS) with improved ion transmission and IMS resolution |
| US9683964B2 (en) | 2015-02-05 | 2017-06-20 | Bruker Daltonik Gmbh | Trapping ion mobility spectrometer with parallel accumulation |
| US10458944B2 (en) | 2016-06-03 | 2019-10-29 | Bruker Daltonik Gmbh | Trapped ion mobility spectrometer with high ion storage capacity |
| US9939409B2 (en) * | 2016-08-03 | 2018-04-10 | Battelle Memorial Institute | Systems and methods for integrating ion mobility and ion trap mass spectrometers |
| CN109003877B (zh) * | 2017-06-06 | 2020-10-16 | 岛津分析技术研发（上海）有限公司 | 离子迁移率分析装置及所应用的分析方法 |
| US10794861B2 (en) * | 2018-02-23 | 2020-10-06 | Bruker Scientific Llc | Tandem ion mobility spectrometer |
-
2020
- 2020-05-21 GB GB2007614.7A patent/GB2586321B/en active Active
- 2020-05-22 US US16/881,534 patent/US11195710B2/en active Active
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- 2020-05-29 CN CN202010474258.0A patent/CN112017939A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150233866A1 (en) * | 2012-07-31 | 2015-08-20 | Leco Corporation | Ion Mobility Spectrometer With High Throughput |
| CN106461609A (zh) * | 2014-06-06 | 2017-02-22 | 英国质谱公司 | 迁移率选择性衰减 |
| US9546980B1 (en) * | 2015-11-03 | 2017-01-17 | Bruker Daltonik Gmbh | Spatial zoom mode for accumulative trapped ion mobility spectrometry |
| US20170315092A1 (en) * | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Bruker Daltonics, Inc. | Ion storage for a mobility separator of a mass spectrometric system |
| US20180340910A1 (en) * | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Bruker Daltonik Gmbh | Mass spectrometer with tandem ion mobility analyzers |
| CN108933077A (zh) * | 2017-05-24 | 2018-12-04 | 布鲁克道尔顿有限公司 | 具有串联离子迁移率分析器的质谱仪 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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