CN112010871B - RORγt活性抑制化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
RORγt活性抑制化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112010871B CN112010871B CN201910456766.3A CN201910456766A CN112010871B CN 112010871 B CN112010871 B CN 112010871B CN 201910456766 A CN201910456766 A CN 201910456766A CN 112010871 B CN112010871 B CN 112010871B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- ror
- activity
- preparation
- inhibiting
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明涉及一种RORγt活性抑制化合物及其制备方法和应用。该RORγt活性抑制化合物具有如下结构式(A)：
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种RORγt活性抑制化合物及其制备方法和应用。
背景技术
目前，自身免疫疾病大约影响了全世界5％的人群，包括牛皮癣、多发性硬发症、风湿性关节炎、哮喘和炎症性肠道病在内的大约70多种人类疾病都与自身免疫失调有关(Goodnow et al.,2005)。目前自身免疫疾病的治疗主要依赖于一些非选择性的免疫抑制剂，其疗效有限且副作用大，因而在临床中还没有非常特效的治疗自身免疫疾病的药物。因此研发新型的高疗效低副作用的自免疫药物成为一种急切的临床需求。
研究表明，T细胞亚群Th17细胞和人类自身免疫疾病和相关动物模型的发生相关(Linden 2006；Kikly et al.,2006)。在风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、炎症性肠炎等自身免疫疾病中，Th17细胞的特征细胞因子IL17表达上调，而抑制IL17表达和Th17细胞形成可以减轻自身免疫疾病的发生或临床严重程度(Bowman et al.,2006；Kikly et al.,2006)。现有研究表明，Th17细胞的分化形成受到转录因子RORγt的控制，而RORγt基因敲除的小鼠中Th17细胞的分化能力下降，数量减少，同时诱导发生的小鼠EAE自身免疫疾病概率和临床打分指标均有显著的降低(Ivanov et al.,2006)。这意味着RORγt的功能抑制剂可以作为开发Th17介导的自身免疫疾病治疗药物的定向靶标。
RORγt是类固醇类核受体家族成员，蛋白分子中包括一个保守的DNA结合域和由12个螺旋构成的配体结合域，而配体结合域是结合配体、核定位和二聚体形成的重要区域。类固醇类受体共激活分子SRCs能够通过结合配体结构域的AF2区域来解聚转录抑制复合物，招募转录激活分子，启动相关基因转录(Glass and Rosenfeld,2000)。目前RORγt的天然配体还没有找到，但最近两个研究找到了人工合成分子地高辛及其衍生物(Huh et al.,20011；Fujita-Sato et al.,2011)和SR1001(Solt et al.,2011)能够特异性的结合到RORγt的配体结构域，抑制RORγt的功能并降低Th17细胞的分化能力，减弱小鼠自身免疫疾病EAE的临床症状。然而地高辛及其衍生物具有很强的毒性(Paula et al.,2005)，而SR1001分子尽管在体外能够有效抑制Th17细胞分化，但在体内实验中即使在高浓度给药下(40mg/kg)，也只能略微减轻EAE的临床症状。此外，SR1001能够同其他的RORs作用，选择性较差(Solt et al.,2011)。这些研究一方面表明抑制RORγt的功能来治疗自身免疫疾病是一个可行的方案，但目前还没有找到一个理想的靶标药物。因此寻找高效低毒且有较强特异性的RORγt功能抑制剂将是开发Th17介导的自身免疫疾病药物的一个重要方向。
发明内容
基于此，有必要提供一种RORγt活性抑制化合物及其制备方法和应用。
一种RORγt活性抑制化合物，具有如下结构式(A)：
其中，R1与R2分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1至C4的直链或带支链的烷基、
中的一种，R4选自
R3选自甲基、
在其中一个实施例中，R3为甲基，R1与R2不同时为氢，且R1与R2其中一个为氢时，另一个不为甲基。
在其中一个实施例中，R1与R2其中之一为氢，另一个选自C2至C4的直链或带支链的烷基、
或者
R1与R2均为甲基；或者
R1与R2独立地选自氟、氯、溴或碘。
在其中一个实施例中，R1与R2同时为氢，R3选自
在其中一个实施例中，结构式(A)所示的化合物选自如下化合物中的一种：
一种RORγt活性抑制化合物的制备方法，包括如下步骤：
将化合物
和硫单质在吗啡啉和乙醇存在的条件下反应，制备化合物
其中，R1与R2分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1至C4的直链或带支链的烷基、
R4选自
将制备的化合物
与NC—R3在氯化氢的1,4-二氧六环溶液反应，制备化合物
其中，R3选自甲基、
将制备的化合物
与三氯氧磷反应制备化合物
将制备的化合物
与化合物
在碳酸氢钠和二甲基亚砜存在条件下反应制备化合物
在其中一个实施例中，所述化合物
是将硫代异氰酸苯酯与叠氮化钠在水溶液中反应制得。
在其中一个实施例中，R1与R2其中之一为H，另一个为
所述制备方法还包括将化合物
在氢氧化锂水溶液中反应制备化合物
的步骤。
在其中一个实施例中，R1与R2其中之一为H，另一个为
所述制备方法还包括将在制备的化合物
与R4NH2、HOBT和EDCI溶于DCM超干溶剂中反应，制备化合物
的步骤。
上述任一实施例所述的RORγt活性抑制化合物在制备治疗自身免疫疾病治疗制剂中、在制备抑制Th17细胞形成制剂中、在制备抑制RORγt转录活性制剂中、或在制备抑制IL17A基因和/或IL17F基因转录表达制剂中的应用。
本发明经过研究发现，上述具有结构式(A)的化合物具有良好的RORγt活性抑制作用。具体地，通过荧光素酶活性报告系统和Th17细胞分化实验证明该化合物可以抑制Th7细胞分化的关键转录因子RORγt的转录作用，能够抑制RORγt的靶基因IL17A和IL17F分子的转录表达，用流式细胞仪检测蛋白水平的IL17A在细胞内的表达也得到明显抑制，证明该化合物分子具有明显的Th17细胞活性抑制功能。因而，该化合物可以用于制作相应的活性抑制制剂，为自身免疫疾病的治疗药物研发提供先导结构。
尤其是，本发明对结构式(A)的化合物的苗头化合物进行进一步研究，对其进行取代，并对部分取代基进行创造性地设计和研究，从众多化合物中发现了一些对RORγt活性具有显著抑制作用的化合物，通过对这些化合物的研究，可以进一步为自身免疫疾病的治疗药物的先导药物甚至候选药物提供更可靠的技术支持。
附图说明
图1、图2和图3分别为不同的中间体和化合物的合成路线示意图；
图4、图6、图8、图10、图12和图17分别为化合物6、10、13、22、28和31的1H NMR图谱；
图5、图7、图9、图11、图13、图18分别为化合物6、10、13、22、28和31的13C NMR图谱；
图14、图15、图16和图19分别为化合物28、29、30和31的HR-ESI-MS图谱；
图20为化合物28和31抑制RORγt转录活性结果；
图21所示的为化合物6、10、22、28和31抑制IL-17A的细胞内蛋白表达数据；
图22所示的为化合物6、10、22、28和31在Th17细胞体外诱导分化过程中抑制RORγt(左)、IL17A(中)和IL-17F(右)的mRNA表达结果。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明提供了一种RORγt活性抑制化合物，其具有如下结构式(A)：
其中，R1与R2分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1至C4的直链或带支链的烷基、
中的一种，R4选自
R3选自甲基、
在一个具体示例中，R3为甲基，R1与R2不同时为氢，且R1与R2其中一个为氢时，另一个不为甲基。
更具体地，R1与R2其中之一为氢，另一个选自C2至C4的直链或带支链的烷基、
或者R1与R2均为甲基；或者R1与R2独立地选自氟、氯、溴或碘。
在另一个具体示例中，R1与R2同时为氢，R3选自
在一个具体示例中，该RORγt活性抑制化合物可选自如下化合物中的一种：
优选地，该RORγt活性抑制化合物选自如下化合物中的一种：
本发明还提供了一种RORγt活性抑制化合物的制备方法，其包括如下步骤：
将化合物
和硫单质在吗啡啉和乙醇存在的条件下反应，制备化合物
将制备的化合物
与NC—R3在氯化氢的1,4-二氧六环溶液反应，制备化合物
将制备的化合物
与三氯氧磷反应制备化合物
将制备的化合物
与化合物
在碳酸氢钠和二甲基亚砜存在条件下反应制备化合物
在一个具体示例中，化合物
是将硫代异氰酸苯酯与叠氮化钠在水溶液中反应制得。
更具体地，R1与R2其中之一为H，另一个为
制备方法还包括将化合物
在氢氧化锂水溶液中反应制备化合物
的步骤。
再具体地，R1与R2其中之一为H，另一个为
制备方法还包括将在制备的化合物
与R4NH2、HOBT和EDCI溶于DCM超干溶剂中反应，制备化合物
的步骤。
上述RORγt活性抑制化合物可以应用在制备治疗自身免疫疾病治疗制剂中、在制备抑制Th17细胞形成制剂中、在制备抑制RORγt转录活性制剂中、或在制备抑制IL17A基因和/或IL17F基因转录表达制剂中。该结构式(A)的化合物具有良好的RORγt活性抑制作用。具体地，通过荧光素酶活性报告系统和Th17细胞分化实验证明该化合物可以抑制Th7细胞分化的关键转录因子RORγt的转录作用，能够抑制RORγt的靶基因IL17A和IL17F分子的转录表达，用流式细胞仪检测蛋白水平的IL17A在细胞内的表达也得到明显抑制，证明该化合物分子具有明显的Th17细胞活性抑制功能。因而，该化合物可以用于制作相应的活性抑制制剂，为自身免疫疾病的治疗药物研发提供先导结构。
以下结合具体实施例对本发明的RORγt活性抑制化合物及其制备方法和应用作进一步详细的说明。
一、各化合物及中间体的制备
请结合图1、图2和图3，各化合物和中间体的制备及检测结果如下：
1、中间体2
取一个100mL的茄形瓶，分别加入化合物1(4-环己酮衍生物，5.50mmol)、吗啡琳(5.50mmol)、氰乙酸乙酯(5.01mmol)、硫单质(5.50mmol)和5mL乙醇。反应液在60℃搅拌过夜，冷却至室温，旋干溶剂。柱色谱分离提纯(环己烷:乙酸乙酯＝50:1)，得到中间体2(白色或黄色固体，产率为95％)。
2、中间体3
取一个50mL的封管，加入化合物2，溶于5mL乙腈，再加入4mol/L HCl的1，4-二氧六环溶液(4mL)。反应液在100℃搅拌过夜，冷却至室温，旋干溶剂。残留物用适量的乙酸乙酯溶解，加入饱和的NaHCO3水溶液调节成碱性。用乙酸乙酯萃取，饱和NaCl水溶液洗涤，有机层旋干，得到中间体3(白色固体，产率为75％)，无需提纯，直接投入下一步反应。
3、中间体4
取一个100mL的茄形瓶，加入中间体3(0.82mmol)，5mL的POCl3。反应液在110℃回流搅拌3h，冷却至室温，减压旋干。残留物用适量的乙酸乙酯溶解，加入饱和的NaHCO3水溶液调节成碱性。用乙酸乙酯萃取，饱和NaCl水溶液洗涤，有机层旋干，得到中间体4(白色固体，产率为97％)，无需提纯，直接投入下一步反应。
4、中间体5
取一个100mL的茄形瓶，加入硫代异氰酸苯酯(2700mg,20.00mmol)，NaN3(1952mg,30.04mmol)和20mL水。反应液在90℃搅拌过夜，冷却至室温。用乙酸乙酯萃取，去除有机层的副产物。用1N HCl水溶液酸化水层，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl水溶液洗涤，有机层旋干，得到中间体5(白色固体，75％产率)，无需提纯，直接投入下一步反应。
5、化合物6
取一个100mL的茄形瓶，加入中间体4(0.65mmol)，中间体5(0.73mmol)，NaHCO3(1.30mmol)和5mL DMSO。反应液在80℃搅拌过夜，冷却至室温。用乙酸乙酯萃取，饱和NaCl水溶液洗涤，有机层旋干，柱色谱分离提纯(环己烷：乙酸乙酯＝25:1)，得到化合物6(白色色固体，产率为63％)。检测数据：1H NMR图谱及13C NMR图谱分别见图4和图5，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63(dt,J＝8.4,3.6Hz,2H),7.55–7.44(m,3H),3.04(t,J＝4.8Hz,2H),2.86(d,J＝5.2Hz,2H),2.45(s,3H),1.99–1.88(m,4H),1.28(s,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.74(s),161.14(s),155.98(s),146.50(s),137.61(s),134.23(s),130.44(s),129.40(s),125.90(d,J＝14.9Hz),124.53(s),29.70(s),26.07(s),25.72(s),25.21(s),22.42(d,J＝12.8Hz).ESI-MS m/z:381.2[M+H]+.
6、化合物7
实验操作参化合物6。检测数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.69(dd,J＝7.7,1.8Hz,2H),7.58–7.44(m,3H),3.13–3.00(m,1H),2.90(dd,J＝17.0,4.5Hz,2H),2.41(dd,J＝17.9,10.3Hz,1H),2.36(s,3H),1.93(s,2H),1.52–1.42(m,1H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ167.38(s),161.09(s),156.58(s),147.59(s),137.40(s),134.03(s),131.13(s),129.97(s),125.96(s),125.44(s),33.37(s),30.28(s),28.68(s),25.76(s),25.36(s),21.39(s).ESI-MS m/z:395.10[M+H]+.
7、化合物8
实验操作参化合物6。检测数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.64–7.57(m,2H),7.50–7.42(m,3H),3.17(dd,J＝10.6,8.2Hz,1H),2.98–2.86(m,2H),2.49–2.43(m,1H),2.42(s,3H),2.12–2.04(m,1H),1.82–1.70(m,1H),1.55–1.38(m,3H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ167.90(s),161.13(s),155.98(s),146.52(s),137.45(s),134.21(s),130.47(s),129.43(s),125.89(s),124.55(s),35.62(s),31.66(s),28.40(d,J＝20.6Hz),28.31–28.13(m),25.85(s),25.24(s),11.44(s).ESI-MS m/z:409.26[M+H]+.
8、化合物9
实验操作参化合物6。检测数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.69(dd,J＝7.6,1.9Hz,2H),7.56–7.46(m,3H),3.07(d,J＝16.0Hz,1H),2.95–2.82(m,2H),2.42(dd,J＝17.2,9.9Hz,1H),2.35(s,3H),1.99(d,J＝13.5Hz,1H),1.80(s,1H),1.46(ddd,J＝23.8,10.8,5.8Hz,1H),1.41–1.29(m,4H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ167.40(s),161.08(s),156.54(s),147.58(s),137.54(s),134.03(s),131.13(s),129.97(s),126.19(s),125.44(s),37.83(s),33.33(s),31.67(s),28.46(s),25.77(s),25.37(s),19.90(s),14.61(s).ESI-MS m/z:423.21[M+H]+.
9、化合物10
实验操作参化合物6。检测数据：1H NMR图谱及13C NMR图谱分别见图6和图7，1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.65–7.59(m,2H),7.51–7.44(m,3H),3.02(t,J＝6.4Hz,2H),2.62(d,J＝15.9Hz,2H),2.45(d,J＝20.8Hz,3H),2.16(d,J＝12.3Hz,1H),1.76–1.54(m,4H),1.44–1.40(m,1H),1.37(s,1H),1.33(s,1H),1.24(dd,J＝24.2,13.0Hz,4H),1.06(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.92(s),161.11(s),156.08(s),146.55(s),137.11(s),134.20(s),130.49(s),129.44(s),125.66(s),124.60(s),39.14(s),35.16(s),31.48(d,J＝8.8Hz),30.51–29.31(m),29.39–29.31(m),27.70(s),25.24(s),23.85(s).ESI-MS m/z:409.15[M+H]+.
10、化合物11
实验操作参化合物6。检测数：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J＝6.4,3.0Hz,2H),7.45(dd,J＝7.2,3.6Hz,3H),3.24(dd,J＝16.1,4.9Hz,1H),2.85(td,J＝16.5,5.2Hz,2H),2.62–2.53(m,1H),2.42(s,3H),2.18–2.13(m,1H),1.58(ddd,J＝11.8,4.5,3.0Hz,1H),1.43(ddd,J＝24.7,12.3,5.1Hz,1H),0.96(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.95(s),161.12(s),155.89(s),146.50(s),138.40(s),134.18(s),130.48(s),129.43(s),125.93(s),125.57(s),124.52(s),44.52(s),32.51(s),27.22(t,J＝18.6Hz),25.27(s),24.05(s).ESI-MS m/z:437.26[M+H]+.
11、化合物12
实验操作参化合物6。检测数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63–7.57(m,2H),7.51–7.43(m,3H),3.34(ddd,J＝30.6,12.3,4.6Hz,4H),2.36(ddd,J＝20.1,13.4,6.6Hz,2H).13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ167.97(s),161.71(s),157.22(s),147.50(s),133.95(s),131.13(s),129.97(s),125.41(s),124.77(s),124.52(s),34.97(d,J＝28.7Hz),34.76–34.65(m),34.62(s),29.94(s),29.65(d,J＝24.2Hz),29.41–29.18(m),25.39(s),23.86(s).ESI-MS m/z:417.14[M+H]+.
12、化合物13
实验操作参化合物6。检测数据：1H NMR图谱及13C NMR图谱分别见图8和图9，1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.63–7.57(m,2H),7.52–7.44(m,3H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.20(ddd,J＝16.3,5.3,4.4Hz,1H),3.09(d,J＝6.5Hz,2H),3.07–2.96(m,1H),2.92–2.80(m,1H),2.41(d,J＝15.8Hz,3H),2.39–2.28(m,1H),2.08–1.97(m,1H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ173.90(s),167.91(s),161.48(s),156.26(s),146.33(s),135.68(s),134.15(s),130.53(s),129.46(s),125.36(d,J＝7.5Hz),124.56(s),60.99(s),39.17(s),27.79(s),25.54–24.89(m),14.23(s).ESI-MS m/z:453.26[M+H]+.
13、化合物14
取一个100ml茄形瓶，加入化合物13(1.30mmol)，溶于10ml的THF超干溶剂中，再加入1N的LiOH水溶液(3.9ml,3.9mmol)。反应液在室温搅拌过夜，加入1mL的HCl水溶液酸化，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl水溶液洗涤，有机层旋干，柱色谱分离提纯(环己烷：丙酮＝3:1)，得到化合物14(白色或黄色固体，产率为49％)。检测结果：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),7.69(dd,J＝7.9,1.7Hz,2H),7.54–7.45(m,3H),3.10–3.01(m,2H),2.94(dd,J＝16.9,8.6Hz,2H),2.88–2.78(m,1H),2.35(s,3H),2.24–2.15(m,1H),1.88(ddd,J＝15.5,12.5,7.6Hz,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ175.67(s),167.42(s),161.25(s),156.66(s),147.55(s),136.37(s),134.00(s),131.13(s),129.98(s),125.80(s),125.32(d,J＝27.1Hz),38.61(s),27.73(s),25.24(d,J＝31.8Hz),25.00(s).ESI-MS m/z:423.17[M-H]-.
14、化合物15
取一个100mL茄形瓶，加入化合物14(0.28mmol)，芳杂胺衍生物(0.57mmol)，HOBT(0.31mmol)，EDCI(0.31mmol)，溶解于10mL的DCM超干溶剂。反应液在室温搅拌过夜，减压旋干，用乙酸乙酯萃取，饱和NaCl水溶液洗涤，有机层旋干，柱色谱分离提纯(环己烷：丙酮＝10:1)，得到化合物15(黄色固体，产率为63％)。检测结果：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝7.5Hz,1H),7.96(d,J＝7.5Hz,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.72–7.67(m,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝6.9Hz,3H),3.81(d,J＝11.0Hz,3H),3.78–3.72(m,1H),3.10(d,J＝14.9Hz,1H),3.02(d,J＝5.6Hz,1H),2.91(s,3H),2.72(d,J＝8.3Hz,1H),2.62(d,J＝6.0Hz,1H),2.35(s,3H),2.30(s,1H),2.08(d,J＝10.8Hz,2H),1.80(d,J＝7.3Hz,2H),1.69(s,3H),1.39(dd,J＝15.6,7.2Hz,3H),1.20(s,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ173.16(s),167.40(s),161.18(s),156.60(s),147.63(s),136.86(s),133.98(s),131.15(s),129.98(s),125.69(s),125.44(s),125.27(s),66.35(s),45.36(s),32.95(d,J＝8.0Hz),28.31(s),26.12(s),25.43(d,J＝15.8Hz).ESI-MS m/z:530.23[M+Na]+.
15、化合物16
实验操作参化合物15；产率Yield＝66％。检测数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),7.70(dd,J＝7.7,1.8Hz,2H),7.56–7.49(m,3H),7.47(s,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),3.16(d,J＝15.7Hz,1H),3.09–2.84(m,4H),2.37(s,3H),2.26(s,3H),2.25–2.19(m,1H),1.96–1.85(m,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ172.87(s),167.46(s),161.23(s),157.27(s),156.63(s),147.62(s),139.57(s),138.34(s),136.68(s),134.02(s),131.14(s),129.98(s),129.01(s),125.73(s),125.48(t,J＝25.0Hz),124.38(s),120.22(s),116.86(s),28.22(s),26.81(s),26.08(s),25.45(d,J＝18.5Hz),23.76(s),21.66(s).ESI-MS m/z:514.26[M+H]+.
16、化合物17
实验操作参化合物15；产率Yield＝70％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),7.74–7.66(m,2H),7.52(dd,J＝9.6,2.6Hz,5H),7.16(d,J＝8.5Hz,2H),3.16(d,J＝15.9Hz,1H),3.03(dd,J＝16.0,7.3Hz,2H),2.96(t,J＝8.9Hz,1H),2.90–2.79(m,2H),2.37(s,3H),2.22(d,J＝13.3Hz,1H),1.95–1.85(m,1H),1.16(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ172.70(s),167.47(s),161.23(s),156.62(s),147.64(s),143.76(s),137.41(s),136.72(s),134.01(s),131.14(s),129.98(s),126.87(s),125.71(s),125.38(d,J＝16.7Hz),119.77(s),33.33(s),28.26(s),26.12(s),25.92–25.66(m),25.46(d,J＝21.2Hz),24.43(s).ESI-MS m/z:542.35[M+H]+.
17、化合物18
实验操作参化合物15；产率Yield＝44％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.50(t,J＝5.9Hz,1H),7.74–7.64(m,2H),7.56–7.47(m,3H),7.31(t,J＝7.4Hz,2H),7.28–7.19(m,3H),4.33–4.28(m,2H),3.10(s,1H),2.95(dd,J＝29.7,23.5Hz,3H),2.81–2.70(m,1H),2.36(s,3H),2.19–2.10(m,1H),1.96–1.78(m,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ129.98(s),128.78(s),127.59(s),125.36(d,J＝18.6Hz),41.40–39.92(m),39.74(d,J＝21.0Hz),39.49(s),25.42(d,J＝12.2Hz).ESI-MS m/z:514.17[M+H]+.
18、化合物19
实验操作参化合物15；产率Yield＝32％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.83(s,1H),7.61–7.55(m,2H),7.49(dd,J＝14.4,7.9Hz,4H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(d,J＝7.9Hz,1H),3.20(dd,J＝15.8,7.3Hz,2H),3.06–2.97(m,2H),2.94(d,J＝11.1Hz,1H),2.41(s,3H),2.36(d,J＝6.0Hz,1H),2.06(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.55(s),167.89(s),161.41(s),155.72(s),146.52(s),139.19(s),136.08(s),134.70(s),133.92(s),130.76(s),130.00(s),129.58(s),125.14(s),124.93(s),124.48(s),120.04(s),117.84(s),41.76(s),28.22(s),26.92(s),26.27(s),25.35(d,J＝14.7Hz).ESI-MS m/z:534.20[M+H]+.
19、化合物20
实验操作参化合物15；产率Yield＝49％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),7.72–7.66(m,2H),7.60(d,J＝8.9Hz,2H),7.55–7.44(m,5H),5.47(d,J＝7.5Hz,2H),3.62(dq,J＝13.1,6.5Hz,2H),3.16(d,J＝16.1Hz,1H),3.08–2.84(m,4H),2.37(s,3H),2.23(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),1.95–1.85(m,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ173.13(s),167.47(s),161.25(s),157.27(s),156.65(s),147.63(s),139.00(s),136.56(s),134.01(s),132.01(s),131.15(s),129.98(s),125.70(s),125.45(s),121.58(s),115.25(s),28.16(s),25.99(s),25.44(d,J＝15.3Hz),23.76(s).ESI-MS m/z:578.09[M-H]-.
20、化合物21
实验操作参化合物15；产率Yield＝43％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),7.69(dd,J＝7.7,1.8Hz,2H),7.55–7.50(m,3H),7.48(d,J＝3.5Hz,1H),7.22(d,J＝3.5Hz,1H),3.18–3.02(m,4H),2.94(dd,J＝13.8,6.4Hz,1H),2.37(s,3H),2.24(d,J＝13.3Hz,1H),1.98–1.89(m,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ172.90(s),167.45(s),161.30(s),158.40(s),156.67(s),147.63(s),138.13(s),136.31(s),134.00(s),131.15(s),129.99(s),125.71(s),125.43(s),125.26(s),114.02(s),31.16(s),27.77(s),25.81(s),25.38(s).ESI-MS m/z:507.19[M+H]+.
21、化合物22
实验操作参化合物15；产率Yield＝20％；1H NMR图谱及13C NMR图谱分别见图10和图11，1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.57(dt,J＝8.7,3.9Hz,2H),7.51–7.43(m,3H),7.40(s,2H),7.02(d,J＝1.1Hz,1H),3.28–3.11(m,2H),3.01(ddd,J＝30.5,19.2,7.3Hz,3H),2.41(s,3H),2.36(d,J＝0.9Hz,3H),2.30(dd,J＝16.7,10.2Hz,1H),2.13–1.99(m,1H).13C NMR(126MHz,MeOD)δ133.85(s),130.74(s),129.53(s),124.49(s),77.54(s),77.40(d,J＝32.2Hz),77.01(s),49.18(s),49.09–48.65(m),48.50(s),48.33(s),48.15(s),40.09(s),27.73(s),25.77(s),25.21(s),24.81(s),11.20(s).ESI-MS m/z:521.25[M+H]+.
22、化合物23
实验操作参化合物15；产率Yield＝38％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.78(d,J＝2.3Hz,1H),8.27(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H),8.08(ddd,J＝8.3,2.3,1.5Hz,1H),7.83–7.66(m,2H),7.62–7.42(m,2H),7.36(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H),3.26–2.81(m,5H),2.60–2.45(m,4H),2.39(s,3H),2.27(dd,J＝8.9,5.0Hz,1H),2.10(d,J＝16.4Hz,1H),2.03–1.84(m,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ173.71(s),167.42(s),161.25(s),156.66(s),147.60(s),143.27(s),139.63(s),136.76(s),136.43(s),133.98(s),131.16(s),129.98(s),128.16(s),125.69(s),125.44(s),125.24(s),124.85(s),28.00(s),25.93(s),25.39(d,J＝4.8Hz).ESI-MS m/z:501.36[M+H]+.
23、化合物24
实验操作参化合物15；产率Yield＝33％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝3.0Hz,1H),8.16(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),7.81–7.63(m,3H),7.61–7.46(m,3H),3.14(t,J＝16.1Hz,1H),3.12–2.85(m,4H),2.38(s,3H),2.31–2.15(m,1H),1.90(d,J＝7.9Hz,1H).13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ173.69(s),167.43(s),161.25(s),156.63(s),149.02(s),147.63(s),136.60(s),135.88(s),135.68(s),133.98(s),131.15(s),129.99(s),125.76(d,J＝19.8Hz),125.44(s),125.25(s),115.03(d,J＝3.5Hz),27.97(s),26.12(s),25.46(d,J＝19.1Hz).ESI-MS m/z:519.21[M+H]+.
24、化合物25
实验操作参化合物15；产率Yield＝42％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),7.93–7.87(m,1H),7.76(dt,J＝8.9,4.4Hz,1H),7.74–7.69(m,2H),7.53(t,J＝1.8Hz,3H),7.29(ddd,J＝9.2,7.5,3.0Hz,1H),3.21–3.02(m,4H),2.98(dd,J＝16.4,8.0Hz,1H),2.45(s,1H),2.39(s,3H),2.36–2.27(m,1H),2.09(s,1H),2.02–1.93(m,1H),1.28–1.17(m,1H).13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ174.01(s),167.41(s),161.27(s),160.03(s),158.34(s),158.12(s),156.63(s),147.59(s),145.64(s),136.12(s),133.99(s),133.14(d,J＝11.0Hz),131.13(s),129.97(s),125.63(s),125.42(s),125.16(s),122.04(d,J＝8.9Hz),114.76(s),114.56(s),108.96–108.71(m),108.57(d,J＝26.9Hz),27.60(s),25.69(s),25.37(s).APCI-MS m/z:574.8[M+H]+.
25、中间体26
取一个50mL的封管，加入中间体2，溶于5mL氰乙酸乙酯，再加入4mmol/L HCl的1,4-二氧六环溶液(4mL)。反应液在100℃搅拌过夜，冷却至室温，减压旋干。残留物用适量的乙酸乙酯溶解，加入饱和的NaHCO3水溶液调节成碱性。用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水溶液洗涤，有机层减压旋干，得到中间体26的粗品(黄色固体，产率为75％)，无需提纯，直接投入下一步反应。
26、中间体27
取一个100mL的茄形瓶，加入中间体26(0.82mmol)，5mL的POCl3。反应液在110℃回流搅拌3h，冷却至室温，减压旋干。残留物用适量的乙酸乙酯溶解，加入饱和的NaHCO3水溶液调节成碱性。用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水溶液洗涤，有机层旋干，得到中间体27的粗品(黄色固体，产率为97％)，无需提纯，直接投入下一步反应。
27、化合物28
取一个100mL的茄形瓶，加入中间体27(0.65mmol)，中间体5(0.73mmol)，碳酸氢钠固体(1.30mmol)和5mL DMSO。反应液在80℃搅拌过夜，冷却至室温。用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水溶液洗涤，有机层旋干，柱色谱分离提纯(环己烷：乙酸乙酯＝25:1)，得到化合物28(白色固体，产率为63％)。检测结果：1H NMR图谱及13C NMR图谱分别见图12和图13，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.66(dd,J＝6.5,2.8Hz,2H),7.57–7.44(m,3H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),3.74(s,2H),3.31(s,5H),2.95(s,2H),2.82(s,2H),1.83(d,J＝4.4Hz,4H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.13(s),167.69(s),157.44(s),156.91(s),146.25(s),138.85(s),133.94(s),130.60(s),129.49(s),126.56(s),126.08(s),124.93(s),61.25(s),44.71(s),25.91(d,J＝27.1Hz),25.75–25.61(m),22.37(d,J＝11.1Hz),14.08(s).ESI-MS m/z:453.11626[M+H]+，HR-ESI-MS图谱见图14。
28、化合物29
取一个100mL茄形瓶，加入化合物28(1.30mmol)，溶于10mL的THF超干溶剂中，再加入1N的LiOH水溶液(3.9ml,3.9mmol)。反应液在室温搅拌过夜，加入1N的HCl水溶液酸化，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水溶液洗涤，有机层减压旋干，柱色谱分离提纯(环己烷：丙酮＝3:1)，得到化合物29(黄色固体，产率为66％)。检测结果：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.64(d,J＝7.4Hz,2H),7.44(dt,J＝14.0,7.0Hz,3H),3.46(s,3H),2.92(s,2H),2.78(s,2H),1.91–1.74(m,4H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ167.09(s),156.53(s),147.63(s),137.90(s),133.81(s),131.11(s),129.99(s),127.11–126.28(m),126.21(s),126.17–125.23(m),26.04(s),25.57(s),22.31(d,J＝11.7Hz).ESI-MS m/z:425.08487[M+H]+，HR-ESI-MS图谱见图15。
29、化合物30
取一个100ml茄形瓶，加入化合物29(0.28mmol)，2-氨基-5-甲基吡啶(0.57mmol)，HOBT(0.31mmol),EDCI(0.31mmol),溶解于10mL的DCM超干溶剂。反应液在室温搅拌过夜，旋干，用乙酸乙酯萃取，饱和NaCl水溶液洗涤，有机层旋干，柱色谱分离提纯(环己烷：丙酮＝10:1)，得到化合物30(黄色固体，产率为59％)。检测结果：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝1.3Hz,1H),7.92–7.82(m,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,2H),7.57(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.47(d,J＝7.4Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),3.83(s,2H),2.95(s,2H),2.82(s,3H),2.73–2.65(m,1H),2.29(s,1H),2.23(s,3H),1.83(d,J＝4.9Hz,4H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.55(s),158.95(s),154.66(s),131.20(s),130.96(s),120.62(s),25.73(s),24.82(s),22.99(s),22.26(s),21.28(s).ESI-MS m/z:515.14344[M+H]+.HR-ESI-MS图谱见图16。
30、化合物31
取一个100mL茄形瓶，加入化合物29(0.28mmol)，2-氨基苯并咪唑(0.57mmol)，HOBT(0.31mmol),EDCI(0.31mmol),溶解于10mL的DCM超干溶剂。反应液在室温搅拌过夜，减压旋干，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水溶液洗涤，有机层减压旋干，柱色谱分离提纯(环己烷：丙酮＝10:1)，得到化合物31(黄色固体，产率为59％)；Yield＝29％。检测结果：1H NMR图谱及13C NMR图谱分别见图17和图18，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.72–7.65(m,2H),7.54–7.33(m,5H),7.12–7.02(m,2H),3.93–3.86(m,2H),3.00–2.90(m,2H),2.86–2.79(m,2H),1.88–1.75(m,4H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ167.12(s),158.96(s),158.61(s),157.32(s),154.68(s),147.37(s),138.89(s),133.86(s),131.10(t,J＝15.5Hz),129.86(s),128.03–126.57(m),126.44(s),125.97(d,J＝59.1Hz),121.54(s),31.62(s),30.29(s),29.47(s),29.16(s),26.05(s),25.82–24.54(m),22.99(s),22.29(d,J＝6.9Hz),21.29(s).ESI-MS m/z:540.13865[M+H]+.HR-ESI-MS图谱见图19。
二、抑制效果检测
EC50及CC50检测：EC50(half maximal(50％)effective concentration)是对RORγt-LBD+-Jurkat细胞的半最大效应浓度，CC50(median(50％)cytotoxic concentration)是对RORγt-LBD+-Jurkat细胞的细胞毒性浓度中位数，结果见下表1、2和3。
表1
注：clogP由LigandScout 4.2计算得到，下同。
表2
表3
图20为化合物28和31抑制RORγt转录活性结果，化合物28(左)EC50＝0.14μM，化合物31(右)EC50＝0.85μM。从图20可以看出，化合物28和31有明显的抑制RORγt转录活性的效果。
图21所示的为化合物6、10、22、28和31抑制IL-17A的细胞内蛋白表达数据。从图可以看出，化合物6、10、22、28和31有明显抑制效果。图中由左及右依次为溶剂组、化合物1.56μM、312μM、6.25μM组。
图22所示的为化合物6、10、22、28和31在Th17细胞体外诱导分化过程中抑制RORγt(左)、IL17A(中)和IL-17F(右)的mRNA表达，图中由左及右依次为溶剂组、化合物1.56μM、312μM、6.25μM组。从图22可以看出，化合物6、10、22、28和31具有明显的抑制效果。
此外，对其他化合物也都进行了类似实验，结果虽然较之化合物6、10、22、28和31略差，但随着用量浓度的增加，也都可以观察到明显的RORγt转录活性的抑制效果。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种RORγt活性抑制化合物，其特征在于，具有如下结构式(A)：
其中，R1与R2分别独立地选自氢、C1至C4的直链或带支链的烷基、
中的一种；
R3选自甲基、
且所述RORγt活性抑制化合物的结构不为
2.如权利要求1所述的RORγt活性抑制化合物，其特征在于，R3为甲基，R1与R2不同时为氢，且R1与R2其中一个为氢时，另一个不为甲基。
3.如权利要求2所述的RORγt活性抑制化合物，其特征在于，R1与R2其中之一为氢，另一个选自C2至C4的直链或带支链的烷基、
或者
R1与R2均为甲基。
4.如权利要求1所述的RORγt活性抑制化合物，其特征在于，R1与R2分别独立地选自氢、C1至C4的直链或带支链的烷基的一种；R3选自
5.如权利要求1所述的RORγt活性抑制化合物，其特征在于，结构式(A)所示的化合物选自如下化合物中的一种：
6.一种权利要求1所述RORγt活性抑制化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将化合物
和硫单质在吗啡啉和乙醇存在的条件下反应，制备化合物
将制备的化合物
与NC—R3在氯化氢的1,4-二氧六环溶液反应，制备化合物
将制备的化合物
与三氯氧磷反应制备化合物
将制备的化合物
与化合物
在碳酸氢钠和二甲基亚砜存在条件下反应制备化合物
7.如权利要求6所述的RORγt活性抑制化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物
是将硫代异氰酸苯酯与叠氮化钠在水溶液中反应制得。
8.如权利要求6或7所述的RORγt活性抑制化合物的制备方法，其特征在于，R1与R2其中之一为H，另一个为
所述制备方法还包括将化合物
在氢氧化锂水溶液中反应制备化合物
的步骤。
9.如权利要求6所述的RORγt活性抑制化合物的制备方法，其特征在于，所述RORγt活性抑制化合物选自如下化合物中的一种：
10.如权利要求1～5中任一项所述的RORγt活性抑制化合物在制备治疗自身免疫疾病治疗制剂中、在制备抑制Th17细胞形成制剂中、在制备抑制RORγt转录活性制剂中、或在制备抑制IL17A基因和/或IL17F基因转录表达制剂中的应用。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910456766.3A CN112010871B (zh) | 2019-05-29 | 2019-05-29 | RORγt活性抑制化合物及其制备方法和应用 |
| EP20814492.3A EP3978502A4 (en) | 2019-05-29 | 2020-03-25 | COMPOUND FOR INHIBITING ROR-T ACTIVITY, METHOD OF PRODUCTION AND USE |
| US17/614,797 US20220227782A1 (en) | 2019-05-29 | 2020-03-25 | COMPOUND FOR INHIBITING RORyt ACTIVITY, PREPARATION METHOD THEREFOR AND APPLICATION THEREOF |
| JP2021571506A JP7263560B2 (ja) | 2019-05-29 | 2020-03-25 | ＲＯＲγｔ活性阻害化合物、その調製方法及び応用 |
| PCT/CN2020/081051 WO2020238369A1 (zh) | 2019-05-29 | 2020-03-25 | RORγt活性抑制化合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910456766.3A CN112010871B (zh) | 2019-05-29 | 2019-05-29 | RORγt活性抑制化合物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112010871A CN112010871A (zh) | 2020-12-01 |
| CN112010871B true CN112010871B (zh) | 2021-05-11 |
Family
ID=73500830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910456766.3A Active CN112010871B (zh) | 2019-05-29 | 2019-05-29 | RORγt活性抑制化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220227782A1 (zh) |
| EP (1) | EP3978502A4 (zh) |
| JP (1) | JP7263560B2 (zh) |
| CN (1) | CN112010871B (zh) |
| WO (1) | WO2020238369A1 (zh) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7982035B2 (en) * | 2007-08-27 | 2011-07-19 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof |
| WO2013112651A2 (en) * | 2012-01-25 | 2013-08-01 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteasome activity modulating compounds |
| CN104814962B (zh) * | 2015-03-25 | 2017-05-03 | 中山大学 | 4N杂环化合物作为Th17细胞分化抑制剂的应用 |
| WO2016191537A1 (en) | 2015-05-28 | 2016-12-01 | The Regents Of The University Of California | Tubulin-binding compounds, compositions and uses related thereto |
| CN105061462B (zh) | 2015-08-18 | 2017-05-24 | 沈阳药科大学 | 含有酰胺的四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑d]嘧啶类化合物及其应用 |
| CN107158003B (zh) * | 2017-05-19 | 2020-10-30 | 中山大学 | 4n杂环化合物的衍生物在制备用于治疗自身免疫疾病的药物中的应用 |
| CN108947922B (zh) | 2018-07-02 | 2020-06-09 | 浙江普康化工有限公司 | 一种1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法 |
-
2019
- 2019-05-29 CN CN201910456766.3A patent/CN112010871B/zh active Active
-
2020
- 2020-03-25 WO PCT/CN2020/081051 patent/WO2020238369A1/zh unknown
- 2020-03-25 EP EP20814492.3A patent/EP3978502A4/en active Pending
- 2020-03-25 JP JP2021571506A patent/JP7263560B2/ja active Active
- 2020-03-25 US US17/614,797 patent/US20220227782A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20220227782A1 (en) | 2022-07-21 |
| CN112010871A (zh) | 2020-12-01 |
| EP3978502A1 (en) | 2022-04-06 |
| EP3978502A4 (en) | 2022-07-13 |
| WO2020238369A1 (zh) | 2020-12-03 |
| JP7263560B2 (ja) | 2023-04-24 |
| JP2022535383A (ja) | 2022-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106432248B (zh) | 含嘧啶并三氮唑类lsd1抑制剂、其制备方法及应用 | |
| Demirayak et al. | Synthesis and anticancer and anti-HIV testing of some pyrazino [1, 2-a] benzimidazole derivatives | |
| CN108864057B (zh) | 含有4-氨基吡唑结构的jak与hdac双靶点抑制剂及其制备方法和应用 | |
| EP2948147B1 (en) | N-substituted-5-substituted phthalamic acids as sortilin inhibitors | |
| CN109651199B (zh) | 一种组蛋白去乙酰化酶和微管双靶点抑制剂及其制备方法 | |
| Li et al. | Discovering novel chemical inhibitors of human cyclophilin A: virtual screening, synthesis, and bioassay | |
| CN104311536A (zh) | 一种制备来那度胺的方法 | |
| CN106883217B (zh) | 一种核苷碱基异羟肟酸衍生化合物及其制备方法与应用 | |
| CN107383004A (zh) | 2‑氨基咪唑并吡啶类衍生物及制备和应用 | |
| CN114685382B (zh) | 具有HDACs抑制活性的喹唑啉-4-胺衍生物及其制备方法与用途 | |
| CN112010871B (zh) | RORγt活性抑制化合物及其制备方法和应用 | |
| CN112876458B (zh) | 细胞程序性死亡-配体-1拮抗剂化合物 | |
| Daka et al. | Design, synthesis and evaluation of XZH-5 analogues as STAT3 inhibitors | |
| CN110183503B (zh) | 磺酰氮杂螺癸二烯酮类化合物及其用途 | |
| CN103172577B (zh) | 4-氨基喹唑啉及4-氨基喹啉类化合物及其用途 | |
| CN115105503B (zh) | 一种trpv1拮抗/cox抑制双靶点药物或其药学上可接受的盐、药物制剂和应用 | |
| CN114605348B (zh) | 具有hdac抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途 | |
| CN114539267B (zh) | 一种吴茱萸碱衍生物及其应用 | |
| CN106588909B (zh) | 一种喹啉类衍生物的制备及其在抗炎中的应用 | |
| AU2009224623C1 (en) | Novel method for the production of sulphonylpyrroles as HDAC inhibitors | |
| CN115677704A (zh) | 含有7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶结构的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及制备方法和应用 | |
| CN103396351A (zh) | 吡咯烷类Bcl-2蛋白小分子抑制剂化合物及其制备、药物组合物与制药用途 | |
| CN112961117A (zh) | 一种噁二唑异羟肟酸类化合物用途及其制备方法 | |
| JP2018510907A (ja) | 置換ピリドピリミジン系化合物の合成プロセス | |
| Chen et al. | A new 4-(2-methylquinolin-4-ylmethyl) phenyl P1′ group for the β-amino hydroxamic acid derived TACE inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |