CN111989097A - 用于预防或治疗急性辐射综合征的组合物 - Google Patents
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Abstract
一方面，本发明提供1‑棕榈酰‑2‑亚油酰‑3‑乙酰甘油(PLAG)用于治疗或预防急性辐射综合征的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请主张2018年6月28日递交的美国临时专利申请62/691,604和2017年11月30日递交的韩国专利申请10-2017-0162404的权益，前述申请以其整体并入本文并用于所有目的。
技术领域
一方面，本发明提供用于预防、治疗、调节或调停急性辐射综合征(ARS)的方法和包含PLAG(1-棕榈酰-3-亚油酰-3-乙酰甘油)的组合物。
背景技术
急性辐射综合征(ARS)是当将人体的大部分暴露于辐射时出现的疾病；它是一种致命疾病，通过破坏免疫系统、造血系统、神经系统和/或胃肠道系统而最终导致死亡。核爆炸和核事故可造成辐射暴露，从而可造成急性辐射综合征。
对暴露于辐射的患者的主要治疗方法是预防和管理感染。临床上，在辐射暴露后的早期进行辅助疗法诸如细胞因子、抗生素给药和输血，并且当患者的中性粒细胞减少时序时间延长时，继发性感染的风险也增加。
因此希望具有用于急性辐射综合征的新疗法。
发明内容
一方面，我们现在提供用于治疗和预防急性辐射综合征的新疗法，所述新疗法包括PLAG(1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油)。
另一方面，提供新疗法以治疗已经暴露于电离辐射(尤其是有害暴露诸如非预期的和/或非治疗性的暴露、和/或暴露于过量电离辐射，包括γ辐射)的受试者，所述新疗法包括向所述受试者给药有效量的PLAG(1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油)。
又一方面，提供疗法来治疗和预防急性辐射综合征的一种或多种亚症状，所述疗法包括PLAG(1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油)的使用。ARS亚症状包括造血亚症状、胃肠道亚症状、皮肤亚症状和/或神经血管亚症状。
再一方面，提供疗法来治疗和预防造血系统(骨髓)型急性辐射综合征、胃肠道型急性辐射综合征、皮肤型急性辐射综合征、心血管型急性辐射综合征、和/或中枢神经系统(CNS)型急性辐射综合征。
另一方面，提供疗法来治疗和预防辐射诱导的凝血障碍。
PLAG(1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油)可缓解、预防和/或治疗由辐射暴露造成的免疫细胞诸如白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞的减少，并且缓解炎症疾病如口腔粘膜炎，还增加暴露于辐射的受试者的存活率。
即使在自受试者暴露于伤害性辐射诸如γ辐射以来已经过了较长一段时间之后，PLAG也可有利地首次给药至所述受试者。换句话说，即使在这种延迟治疗之后，受试者也可获得治疗性有益效果，包括存活时间增加。见，例如，下述实施例中详述的体内结果。这可能具有重大意义，因为遭遇辐射暴露的受试者的首次治疗往往可能是延迟的。
因此，在某些方面，在患者遭遇有害的辐射暴露(包括γ辐射暴露)后3、6、12、18、24、36、48、60或72小时内，PLAG被首次给药(第一次给药至受试者)。在具体的方面，在患者遭遇有害的辐射暴露(包括γ辐射暴露)后3至12、18、48或72小时之间、或6至18、24或48小时之间，PLAG被首次给药(第一次给药至受试者)。在某些方面，有害的辐射暴露可以是在1Gy至8Gy或更高的电离辐射诸如γ辐射下暴露1秒至30、60或120秒或更久。
另一方面，提供包含PLAG(1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油)的药物组合物用于预防或治疗急性辐射综合征。
也提供包含PLAG(1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油)的药物组合物用于预防或治疗暴露于电离辐射的受试者，尤其是暴露于过量电离辐射的受试者。
另一方面，提供包含PLAG(1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油)作为活性成分的保健功能食品或食品补充剂用于预防或缓解急性辐射综合征。
再一方面，提供试剂盒，所述试剂盒用来治疗或预防急性辐射综合征，或只用来治疗或预防暴露于过量电离辐射。
本发明的试剂盒适当地可包含1)1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油(PLAG)；和2)使用所述PLAG治疗或预防受试者的急性辐射综合征(ARS)或治疗或预防暴露于过量电离辐射的使用说明书。优选地，试剂盒将会包含治疗有效量的PLAG。使用说明书适当地可以是书面形式，包括作为产品标签。
本文中，术语PLAG、EC-18和1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油可互换地使用，并且在本文中表示相同的化合物。
在其它方面，下文中详述的式1化合物可用于本发明的方法、组合物和试剂盒中，尤其用来治疗遭遇急性辐射综合征的受试者或已经暴露于有害电离辐射的受试者。
其它方面在下文中公开。
附图说明
专利或申请文件含有至少一张彩绘附图。具有彩色附图的本专利或专利申请公布的复本将由专利局按要求提供并支付必要的费用。
图1显示关于动物模型中的辐射诱导的急性辐射综合征的实验设计示意图。
图2A至图2C显示，在急性辐射综合征的动物模型中给药PLAG(1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油)后，血液白细胞(图2A)、中性粒细胞(图2B)和淋巴细胞(图2C)计数的水平。
图3显示向具有急性辐射综合征并发口腔粘膜炎的动物模型给药PLAG的存活率。
图4显示急性辐射综合征动物模型在PLAG给药后的粘膜炎状态。
图5显示在并发口腔粘膜炎的急性辐射综合征动物模型中，PLAG(EC-18)治疗的动物和未治疗的动物的粘膜炎计算分数。
图6A至图6B显示向并发口腔粘膜炎的急性辐射综合征动物模型给药PLAG，7天后(图6A)和10天后(图6B)的血液中性粒细胞计数水平。
图7A是辐射诱导的急性辐射综合征动物模型中的EC-18治疗(30天)的示意图。图7B显示接受全身照射(6.5Gy)的小鼠(BALB/c，11周龄)在给药或不给药EC-18(250mg/kg/天PO)下的存活率。与未治疗(不给药EC-18)的小鼠相比，给药EC-18的小鼠存活率有所改善。
图8显示根据图7A示意接受全身照射(6.5Gy)的小鼠(BALB/c，9周龄)在给药(n＝20)或不给药(n＝20)EC-18(250mg/kg/天PO)下的存活率。与未治疗(不给药EC-18)的小鼠相比，使用EC-18治疗的小鼠存活率有所改善。
图9显示根据图7A示意接受全身照射(2Gy、4Gy和6Gy)的小鼠(BALB/c，9周龄)在不使用EC-18治疗或使用EC-18治疗(250mg/kg/天PO)下的存活曲线。
图10A是辐射诱导的急性辐射综合征动物模型中的EC-18治疗(17天)的示意图。图10B显示接受致死性全身照射(7Gy)的小鼠(BALB/c，9周龄)在给药或不给药EC-18(250mg/kg/天PO)下的存活率。与未经治疗(不给药EC-18)的小鼠相比，给药EC-18的接受致死性照射的小鼠的存活率改善到大约15天。
图11显示接受致死性全身照射(8Gy)的小鼠(BALB/c，9周龄)在给药或不给药EC-18(250mg/kg/天PO)下的存活率。与未经治疗(不给药EC-18)的小鼠相比，根据图10A示意给药EC-18的接受致死性照射的小鼠的存活率改善到大约14天。
图12A是辐射诱导的急性辐射综合征动物模型中的EC-18治疗(12天)的示意图。图12B显示接受致死性全身照射(10Gy)的小鼠(BALB/c，9周龄)在给药或不给药EC-18(250mg/kg/天PO)下的存活率。与未经治疗(不给药EC-18)的小鼠相比，根据图12A示意给药EC-18的接受致死性照射的小鼠的存活率改善到大约9天。
图13A是辐射诱导的急性辐射综合征动物模型中的EC-18治疗(17天)的示意图。图13B显示接受致死性全身照射(8Gy)的小鼠(BALB/c，9周龄)在给药和不给药EC-18(250mg/kg/天PO)下的皮肤红斑。
图14A是辐射诱导的急性辐射综合征动物模型中的EC-18治疗(30天)的示意图。图14B显示接受全身照射(6.5Gy)的小鼠(BALB/c，9周龄)在给药或不给药EC-18(250mg/kg/天PO)下的皮肤红斑。
图15显示根据图14A示意接受全身照射(6.5Gy)的小鼠(BALB/c，11周龄)在给药或不给药EC-18(250mg/kg/天PO)下的皮肤红斑。
图16示例性说明EC-18在辐射诱导的中性粒细胞减少(RIN)中的作用的机制示意图，该图示例性说明，EC-18促进DAMP在短时间内的移除，从而抑制中性粒细胞从血管中连续释放。
图17A描绘了测试EC-18对于HaCaT细胞中抗细胞凋亡的效果的示意图。5-FU和γ射线诱导的HaCaT损伤。
图17B显示根据5-FU剂量、辐射和使用PLAG(EC-18)治疗的图17A中描绘的实验中的细胞数计数。
图17C显示根据5-FU量、辐射和使用PLAG(EC-18)治疗的图17A中描绘的实验中的早期细胞凋亡率(％)。
图17D显示根据辐射和使用PLAG(EC-18)治疗的5-FU量为1ng/mL的图17A中描绘的实验中的早期细胞凋亡率(％)。
图17E显示根据辐射和使用PLAG(EC-18)治疗的5-FU量为10ng/mL的图17A中描绘的实验中的早期细胞凋亡率(％)。
图17F显示根据辐射和使用PLAG(EC-18)治疗的5-FU量为100ng/mL的图17A中描绘的实验中的早期细胞凋亡率(％)。
图18A显示根据5-FU量、辐射和使用PLAG(EC-18)治疗的图17A中描绘的实验中的晚期细胞凋亡率(％)。
图18B显示根据辐射和使用PLAG(EC-18)治疗的5-FU量为1ng/mL的图17A中描绘的实验中的晚期细胞凋亡率(％)。
图18C显示，根据辐射和使用PLAG(EC-18)治疗的5-FU量为10ng/mL的图17A中描绘的实验中的晚期细胞凋亡率(％)。
图18D显示根据辐射和使用PLAG(EC-18)治疗的5-FU量为100ng/mL的图17A中描绘的实验中的晚期细胞凋亡率(％)。
图19A示例性说明了测试EC-18对于HaCaT细胞中细胞内ROS表达的效果的示意图。5-FU和γ射线诱导的HaCaT损伤。
图19B显示暴露于7Gyγ辐射的HaCaT细胞在辐射后使用EC-18治疗或不进行治疗的ROS测量值。
图19C显示对当暴露于7Gyγ辐射的HaCaT细胞在辐射后使用EC-18治疗或不进行治疗时对抗ROS表达的细胞计数(上图：暴露后6小时；下图：暴露后24小时)。
图20例示性说明了在6.5Gyγ辐射诱导的急性辐射综合征动物模型(小鼠，BALB/c，11周龄)上测试EC-18(PLAG)治疗存活率的示例性实验的图。
图21显示未暴露于全身辐射(对照)、暴露于的6.5Gyγ辐射(全身；未治疗)、以及使用EC-18在第1天(辐射暴露后24小时)或第2天(辐射暴露后48小时)开始治疗的Balb/c小鼠(n＝20每组)的存活曲线。
图22显示未暴露于辐射、暴露于6.5Gyγ辐射、以及暴露6.5Gyγ辐射(全身)并在照射后24或48小时使用EC-18治疗的Balb/c小鼠的体重。
图23是例示性说明测试辐射诱导的凝血障碍小鼠模型的示例性实验的图。
图24描绘了示例性实验的图，包括三个组(仅5-FU、5-FU+PLAG125mg/kg、5-FU+PLAG 250mg/kg)，用来检查5-FU(100mg/kg)诱导的中性粒细胞减少中的中性粒细胞的时间动力学。
图25显示通过西方墨点法比较EC-18的效果与G-CSF的效果的体外实验。
图26是例示性说明EC-18与G-CSF的比较的表。
图27描绘了暴露于辐射和具有各种ARS亚症状的患者的存活时间的图。
图28A显示在30天的观察期内，使用每一γ辐射量照射的小鼠的存活能力。图28B显示使用暴露于各种剂量γ辐射的BALB/c小鼠probit模型获得的辐射剂量关系(DRR)。
图29显示暴露于各种剂量γ辐射的被照射小鼠的经归一化的体重变化。
图30A至图30B显示EC-18给药在γ辐射诱导的ARS中的治疗性效果。图30A显示使用6.11Gy剂量的γ辐射照射的小鼠的存活率，而图30B显示该小鼠的体重减轻。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.005，6.11Gy与6.11Gy+EC-18 250mg/kg对比。
图31A至图31F是暴露于6.11Gyγ辐射的小鼠的CBC参数。图31A至图31F分别显示白血球(WBC；图31A)、中性粒细胞绝对计数(ANC；图31B)、单核细胞(图31C)、淋巴细胞绝对计数(ALC；图31D)、血小板计数(PLT；图31E)和红血球计数(RBC；图31F)。n＝5只小鼠/队列。
图32A至图32J显示EC-18给药在暴露于6.11Gyγ辐射的小鼠的CBC参数上的治疗性效果。图32A至图32E分别显示白血球计数(WBC；图32A)、中性粒细胞绝对计数(ANC；图32B)、林巴西吧绝对计数(ALC；图32C)、血小板计数(PLT；图32D)和红血球计数(RBC；图32E)在15天内的时间进程。图32F至图32J分别显EC-18给药在第15天对于WBC(图32F)、ANC(图32G)、ALC(图32H)、PLT(图32I)和BRC(图32J)的效果。ns：不显着；*p<0.05，**p<0.01，***p<0.005。
具体实施方式
I.定义
本文所用的缩写须有它们在化学和生物学领域中的传统意义。本文中详述的化学结构和化学式根据化学领域中已知的化学价态的标准规则构建。
如本文中所用，术语“异构体”是指具有相同数目和种类原子并且因此具有相同原子量但在原子的结构排列和构型上有所区别的化合物。
如本文中所用，术语“互变异构体”是指两种或更多种结构异构体中的一个，这些结构异构体以平衡状态存在并且可轻易地从一种异构体形式转变为另一种。
该领域技术人员将明显可知，本文公开的某些化合物可以互变异构体形式存在，此类互变异构体形式的化合物全部处于本发明范畴内。
如本文中所用，术语“一(a)”、“一(an)”意为一个或多个。例如，除非语境中明确排除，否则“一”和“该”旨在也包括复数形式。还应理解，当术语“包含”、“包括”、“具有”等用于本说明书中时，该术语具化所指定特征、区域、整数、步骤、过程、操作、元件、组分和/或其组合的存在。
“药学可接受的赋形剂”和“药学可接受的载体”是指一种物质，该物质辅助将活性剂给药至受试者和被受试者吸收，并且该物质可包括在本发明的组合物中而不对患者造成显着的毒副作用。药学可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸化林格溶液、常态蔗糖、常态葡萄糖、粘合剂、填料、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、芳香剂、盐溶液(诸如林格溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(诸如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮和着色剂等。此类制剂可经无菌化，并且所需要可与不与本发明化合物进行有害反应的佐剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香物质等混合。该领域技术人员应知晓，其它药学赋形剂可用于本发明中。
如本文中所用，“治疗”包括预防性治疗。治疗方法包括向受试者给药治疗有效量的活性剂。给药步骤可由单次给药组成或可包括一系列给药。治疗期的长度取决于多种因素，诸如病症的严重性、患者的年龄、活性剂的浓度、治疗中所使用的组合物的活性、或其组合。也应了解，用于治疗或预防的有效剂量可随着具体治疗或预防方案的进程而增加或减少。剂量的改变可通过该领域抑制的标准诊断性检验而导致并变得明显。在一些情况下，可能需要慢性给药。例如，将组合物以一定的量给药至受试者，并且持续时间足以治疗该患者。术语“治疗”及其动词形式可包括预防伤害、病理、病症或疾病。在多个实施方案中，治疗是预防。在多个实施方案中，治疗不包括预防。
术语“预防”是指减少患者体内疾病症状的发生率。如上所示，预防可以是完全的(例如，无可检测的症状)或部分的，使得观察到的症状少于不进行治疗时将会出现的。
术语“调节”根据其一般意义使用，并且是指改变或变更一种或多种特性的动作。“调节作用”是指改变或变更一种或多种特性的过程。例如，疾病的调节因子减少目标疾病诸如ARS的症状、肇因或特征及其亚症状。
“患者”、“受试者”、“有此需要的患者”和“有此需要的受试者”在本文中可互换使用，并且是指罹患或被证实患有可通过给药本文提供的药物组合物而治疗的疾病或病症的活体有机体。非限制性实例包括人、其它哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、牛、鹿和其它非哺乳动物类的动物。在一些实施方案中，患者或受试者是人。
“有效量”是化合物足以实现所指定的相对于不存在该化合物时的目的(例如，达成其所给药的效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性、降低分解代谢酶活性、或减轻疾病或病症的一个或多个症状)的量。“有效量”的一个实例是足以对治疗、预防或减轻疾病的一种或多种症状有所贡献的量，其也可称为“治疗有效量”。一种或多种症状的“减轻”(和这一短语的语法等效物)意为症状的严重性下降或频率减少，或症状的消除。药物“预防有效量”是当将药物给药至受试者时将具有所期望的预防效果的量，该预防效果为例如预防或延迟伤害、疾病、病理或病症的发作(或复发)或减小伤害、疾病、病理或病症或其症状发作的可能性。通过一个剂量的给药，不必出现完全预防性效果，并且预防性效果可仅在给药一系列剂量之后出现。因此，预防有效量可在一次或多次给药中完成。如本文中所用，“降低活性的量“是指相对于不存在拮抗剂时降低酶活性所需的拮抗剂的量。如本文中所用，“破坏功能的量“是指相对于不存在拮抗剂时破坏酶或蛋白质功能所需的拮抗剂的量。确切的量将取决于治疗目的，并且可由该领域技术人员使用已知技术(见，例如，《药物剂型》(Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(vols.1-3,1992))；《药物配伍科学技术》(Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999))；《剂量计算》(Pickar,Dosage Calculations(1999))；和《雷明顿药物科学与实践(第二十版)》(Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,2003,Gennaro,Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins))确定。
PLAG的治疗有效量最初可从细胞培养检验中确定。目标浓度将是活性化合物能够实现本文所述方法的那些浓度，如使用本文所述方法或该领域已知方法测量的。
如该领域中周知的，用于人类的治疗有效量也可从动物模型测得。例如，可配制用于人的剂量以实现已经发现在动物中有效的浓度。可通过监控化合物有效性并且上调或下调剂量来调整用于人类的剂量，如上所述。调整剂量以基于上述方法和其它方法实现在人体中的最大功效完全处于该领域技术人员的能力范围内。
如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效量”是指治疗剂足以缓解病变的量，如上所述。例如，对于给定参数，治疗有效量将显示至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％、或至少100％的增加或减少。治疗功效也可表达为“倍”增或“倍”减。例如，治疗有效量可具有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍于对照物或更大的效果。
剂量可依据患者需求和所采用的化合物而变。在本发明的语境中，给药至患者的剂量应足以随着时间推移在患者体内产生有益的治疗性应答。剂量大小也将通过任何副反应的存在、属性和程度而确定。用于具体情况的适宜剂量的确定处于从业者的技术能力范围内。通常，以低于该化合物优化剂量的较小剂量开始治疗。之后，剂量以小的增量增加，直到达到这些境遇下的最优效果。可独立地调节剂量和间隔以提供对于被治疗的具体临床适应症有效的所给药化合物水平。这将提供与个体的疾病状态严重性相称的治疗方案。
利用本文所提供的教导，可规划有效的预防性或治疗性治疗方案，该方案不造成实质毒性而且对于治疗具体患者表现出的临床症状仍有效。这一规划应包括考虑诸如化合物效价、相对生物利用性、患者体重、毒副作用的存在和严重程度、优选的给药模式和所选择剂的毒性特征的因素而谨慎地选择活性化合物。
“药学可接受的赋形剂”和“药学可接受的载体”是指一种物质，该物质辅助将活性剂给药至受试者和被受试者吸收，并且该物质可包括在本发明的组合物中而不对患者造成显着的毒副作用。药学可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸化林格溶液、常态蔗糖、常态葡萄糖、粘合剂、填料、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、芳香剂、盐溶液(诸如林格溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(诸如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮和着色剂等。此类制剂可经无菌化，并且所需要可与不与本发明化合物进行有害反应的佐剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香物质等混合。该领域技术人员应知晓，其它药学赋形剂可用于本发明中。
术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载体的封装材料的调配物，该载体提供一种胶囊，在胶囊内，具有或不具有其它载体的活性组分被载体包围，从而将活性组分与载体关联。同样，包括扁胶囊和锭剂。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁胶囊和锭剂可用作适用于口服给药的固体剂型。
如本文中所用，术语“给药”意为口服给药、作为栓剂给药、外用接触给药、静脉内给药、腹腔内给药、肌肉内给药、病灶内给药、鞘内给药、鼻内给药或皮下给药至受试者，或者将缓释装置例如微量渗透泵移植到受试者体内。给药可通过任意途径进行，包括与该制剂相容的肠胃外和跨粘膜(例如，颊腔、舌下、腭部、牙龈、鼻腔、阴道、直肠或透皮)途径。肠胃外给药包括，例如，静脉内给药、肌肉内给药、动脉内给药、皮内给药、皮下给药、腹腔内给药、心室内给药和颅内给药。其它递送模式包括但不限于，使用脂质体制剂、静脉输注、透皮贴剂等。
本文公开的组合物可调配为敷药棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳霜、油膏、糊剂、凝胶剂、涂剂、粉末和气雾剂通过透皮递送、通过外用途径递送。口服制剂包括适用于患者吞咽的片剂、丸剂、粉末、糖衣剂、胶囊、液体、锭剂、扁胶囊、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等。固体形式制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁胶囊、栓剂和可分散颗粒。液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。本发明的组合物可额外包括组分以提供持续释放和/或安慰。此类组分包括高分子量的离子性拟粘液聚合物、胶凝多糖和细粉状药物载体物质。这些组分在美国专利4,911,920、5,403,841、5,212,162和4,861,760中更详细讨论。这些专利的整体内容通过引用出于全部目的而以其整体并入本文。本文所公开的组合物也可作为用于在体内缓释的微球递送。例如，微球可经由含药物微球的皮内注射而给药，药物在皮下缓慢的释放(见，Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995)；作为生物可降解和可注射的凝胶调配物(见，例如，Gao Pharm.Res.12:857-863,1995)；或作为用于口服给药的微球(见，例如，Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。在另一实施方案中，本发明组合物的调配物可通过使用脂质体进行递送，脂质体与细胞膜融合并且例如通过采用附接到脂质体的受体配体被内吞，该受体配体结合到细胞的表面膜蛋白受体，导致内吞作用。通过使用脂质体，尤其是表面携带对于靶点细胞为特异性的受体配体或以其它方式优先针对特定器官的脂质体，可将本发明组合物的递送集中到体内的靶点细胞中。(见，例如，Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。组合物也可作为纳米颗粒递送。
药物组合物可包括组合物，其中PLAG以治疗有效量即有效实现其预期目标的量被包含。对具体应用有效的实际量将尤其取决于被治疗的病症。当在方法中给药以治疗疾病时，此类组合物将含有有效实现所希望结果例如调节靶点分子的活性和/或减轻、消除或延缓疾病症状进展的量的活性成分。
给药至哺乳动物的剂量和频率(单剂或多剂)可依据多种因素而变，例如，哺乳动物是否遭遇另一疾病和它的给药途径；接纳者的体积、年龄、性别、健康情况、体重、身体质量指数；被治疗的疾病症状的属性和程度；同期联合治疗的种类；被治疗疾病的并发症或其它健康相关问题。其它治疗方案或治疗剂可与申请人发明的方法和化合物联用。所建立的剂量(例如，频率和持续时间)的调整和操纵完全处于该领域技术人员的能力范围内。
“疾病”、“病变”或“病症”是指患者或受试者能够使用本文所提供的化合物或方法治疗的状态或健康状态。如本文中所用，术语“急性辐射综合征”或“ARS”是指与辐射毒性或辐射病相关的疾病或病变(例如，急性辐射综合征(ARS)，包括造血系统(骨髓)型急性辐射综合征、胃肠道型急性辐射综合征、皮肤型急性辐射综合征、心血管型急性辐射综合征和/或中枢神经系统(CNS)型急性辐射综合征)。术语“急性辐射综合征”或“ARS”也可包括辐射诱导的凝血障碍。在某些实施方案中，该疾病是急性辐射综合征(ARS)。在某些实施方案中，ARS出现在暴露于约0.1Gy(或10拉德)或更大、约0.2Gy(或20拉德)或更大、约0.3Gy(或30拉德)或更大、约0.4Gy(或40拉德)或更大、约0.5Gy(或50拉德)或更大、约0.6Gy(或60拉德)或更大、约0.7Gy(或70拉德)或更大、约0.8Gy(或80拉德)或更大、约0.9Gy(或90拉德)或更大、约1Gy(或100拉德)或更大、约2.0Gy(或200拉德)、约3.0Gy(或300拉德)或约4.0Gy(或400拉德)或更大辐射的受试者中。
在某些实施方案中，ARS可出现于在约1Gy(或100拉德)至约8Gy(或800拉德)辐射(包括γ辐射)中暴露任何不同时间段诸如至少1、2、5、10、30、60、80、120、180、240或300秒的受试者中。
在某些实施方案中，本文所公开的治疗已经暴露于电离辐射(尤其是暴露于过量电离辐射，包括γ辐射)中的受试者的方法和组合物(所述方法和组合物可包括使用或给药有效量的PLAG(1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油)至受试者)，适用于受试者已经在约1Gy(或100拉德)至约8Gy(或800拉德)或更大辐射中暴露任何不同时间段诸如至少1、2、5、10、30、60、80、120、180、240或300秒的情况。
在某些实施方案中，该疾病或病变包括皮肤型辐射综合征诸如皮肤损伤、红斑、感觉改变、瘙痒、水肿、发疱、脱皮、溃疡、坏死、脱发、甲剥离等。在某些实施方案中，该疾病或病变包括中性粒细胞减少或由白血球下降造成的感染。在某些实施方案中，该疾病或病变包括内出血。在某些实施方案中，该疾病或病变包括腹泻。在某些实施方案中，该疾病或病变包括脱水或电解质失衡。在某些实施方案中，该疾病或病变包括抽搐和/或昏迷。
如所讨论的，在某些实施方案中，本文公开的方法和组合物用来治疗已经暴露于电离辐射的受试者。在具体方面，辐射暴露可能是非预期的或意外的。在其它方面，辐射暴露将不是用于治疗目的，例如，辐射暴露将不是可用于治疗癌症的放疗或其它疗法。在另一些方面，受试者的至少实质性部分(例如，整个肢体和/或躯干和/或整个头部区域)被暴露于辐射。
如本文中所指，与此类非预期的、意外的、非治疗性的和/或实质身体部分暴露一起可称为“有害的”辐射暴露。
II.组合物
如所讨论的，本发明一方面提供用于预防或治疗急性辐射综合征的治疗性药物组合物，所述组合物包含PLAG(1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油)(本文中也称为EC-18)作为活性成分。
如本文中所指，术语“急性辐射综合征”是一种由整个身体或身体的实质性部分上的辐射暴露造成的急性疾病；急性辐射综合征也称为辐射中毒或辐射病。辐射是当不稳定的原子核被转化为另一原子核时释放的能量。当辐射穿过身体时，辐射能被吸收并且可在组织中造成电离。此时，H2O被电离并且可造成受试者DNA的转换。
急性辐射综合征的临床特征包括造血系统综合征、胃肠道综合征、心血管综合征和神经血管综合征。如上所述，急性辐射综合征可损伤对辐射敏感的系统，诸如免疫系统、造血系统和胃肠道系统，并导致死亡。因此，对急性辐射综合征产生预防性或治疗性效果所考虑的最重要因素是增加暴露于辐射的受试者的存活率。在本发明中，急性辐射综合征可以是造血系统综合征、胃肠道综合征、心血管综合征和神经血管综合征中的任何症状，但同时急性辐射综合征并不限于上述症状。来自本发明的组合物在预防、治疗或调停上述综合征中有效，并最终改善暴露于辐射的受试者的存活率。
急性辐射综合征一般进展为四个临床阶段：前驱期、潜伏期、显化期、和恢复或死亡。依据所吸收的辐射量，症状可在几小时到几周内出现。前驱期一般在辐射暴露后48小时内开始，但最长可持续到暴露后6天，并且症状可包括恶心、呕吐、疲劳、自主神经焦虑和意识丧失。潜伏期可持续几天到几周，取决于辐射暴露的量，并且临床症状可能部分或完全不出现。然而，在这一阶段，可能出现诸如淋巴细胞减少、粒细胞减少和骨髓缺乏的症状。来自显化期的症状可在几周后出现。来自显化期的症状可包括造血系统症状、胃肠道症状、心血管症状和神经血管症状，取决于辐射暴露的量。暴露于极端剂量辐射的患者可在几小时内经历全部这四个步骤，并在短时间内死亡。
急性辐射综合征中，造血系统型综合征可由约0.7至10Gy的辐射剂量影响、诱导或造成，胃肠道型综合征可由约10至30Gy的辐射剂量影响、诱导或造成，而心血管/神经血管综合征可由约50Gy的辐射剂量影响、诱导或造成。在本发明的示例性实施方案中，急性辐射综合征包括由约0.1至100Gy、约0.1至80Gy、约0.1至70Gy、约0.1至60Gy、约0.1至50Gy或约0.7至50Gy的辐射剂量影响、诱导或造成的症状，并且可由约0.1Gy、约0.5Gy、约0.7Gy、约1.0Gy、约2.0Gy、约3.0Gy或约4.0Gy或更大的辐射剂量影响、诱导或造成，这可造成特异性暴露的受试者的死亡(Reports of Practical Oncology and Radiotherapy,2011,16(4):123-130)，但并不限于此。
在其它例示性实施方案中，急性辐射综合征包括由在约1Gy(或100拉德)至约8Gy(或800拉德)的辐射剂量中暴露任何不同时间段诸如至少1、2、5、10、30、60、80、120、180、240或300秒而影响、诱导或造成的症状。
如本文中所用，术语“预防”意为，在给药如本文所公开的化合物或组合物后，抑制或延缓具体病症或疾病诸如急性辐射综合征的发生、弥散或复发的任何作用。如本文中所用，术语“治疗”意为，在给药如本文所公开的化合物或组合物后，改善或缓解具体病症或疾病诸如急性辐射综合征的症状的任何作用。
在某些方面，给药至受试者的化合物是下述式1的化合物：
其中R1和R2独立为14至20个碳原子的脂肪酸残基。
上式I的甘油衍生物在本文中有时称为单乙酰二酰基甘油(MDAG)。脂肪酸残基是指通过脂肪酸与醇的反应形成酯键而获得的酰基部分。R1和R2的非限制性实例因此包括棕榈酰、油酰、亚油酰、亚麻酰、硬脂酰、肉豆蔻酰、花生四烯酰等。R1与R2的优选组合物(R1/R2)包括油酰/棕榈酰、棕榈酰/油酰、棕榈酰/亚油酰、棕榈酰/亚麻酰、棕榈酰/花生四烯酰、棕榈酰/硬脂酰、棕榈酰/棕榈酰、油酰/硬脂酰、亚油酰/棕榈酰、亚油酰/硬脂酰、硬脂酰/亚油酰、硬脂酰/油酰、肉豆蔻酰/亚油酰、肉豆蔻酰/油酰等。在光学活性方面，式1的单乙酰二酰基甘油衍生物可以是(R)形式、(S)形式或外消旋混合物，并且可包括它们的立体异构体。在某些方面，在其中R1和/或R2取代基为不饱和脂肪酸残基的化合物中，稳定存在的一个或多个双键可具有顺式构型。在其它方面，R1和/或R2取代基的一个或多个双键可以反式构型存在。在某些方面，这一个或多个双键将仅以顺式构型存在。
在某些优选方面，给药至受试者的化合物是具有下述结构式2的PLAG(1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油)，该化合物在本文中有时也称为EC-18：
化学式2
再者，在本发明中，PLAG可包括化学式2的全部上述化合物和来自已知工业化学转变的其它明显衍生物。例如，可在不影响PLAG药理效应的范围内实施用于增加化合物稳定性或用于配制化合物的加成和取代作用，并且这些化学衍生物全部包括在本发明的范畴内。
已知PLAG对于由抗癌化疗造成的中性粒细胞减少、血小板减少和粘膜炎具有治疗性效果。然而，对于PLAG在预防或治疗急性辐射综合征上的功效，包括它能否增加患有急性辐射综合征的个体的存活率，尚无报导。
在例示性实施方案中，发现PLAG显着增加经历辐射暴露的受试者血液中的白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞计数(表1和图2)，改善其中口腔粘膜炎由放化疗诱导的重度急性辐射综合征动物研究模型的粘膜炎(图4和图5)，并且增加血液中的中性粒细胞(图6)，因此，PLAG显着增加了研究受试者的存活率(图3)。因此，本发明的组合物作为用于预防或治疗急性辐射综合征的治疗性药物组合物具有优异的效果。
如上文讨论的，本发明的治疗性药物组合物可在辐射暴露后1小时内、2小时内、3小时内、4小时内、5小时内、6小时内、7小时内、8小时内、9小时内、10小时内、12小时内、16小时内、20小时内、30小时内、40小时内、或48小时内给药，但不限于此。
而且，上述组合物可作为单个治疗剂给药，或可与已知在治疗急性辐射综合征中具有功效的其它药物联合给药。例如，上述组合物可与一种或多种治疗剂一起给药，所述治疗剂包括蛋白质、小分子、核酸等。例如，组合物可与包括粒细胞群落刺激因子(G-CSF)的治疗剂一起给药，但给药并不限于此。再者，上述组合物可与可帮助预防或治疗急性辐射综合征的镇痛药、抗溃疡剂、止泻药、抗生素、退热药、营养补充剂和抗氧化剂一起给药。
在本发明中，术语“给药”意为通过任何合适的方法将本发明的治疗性药物组合物引入患者体内，并且本发明组合物的给药途径可经由或口服或非口服的各种途径给予。本发明的治疗性药物组合物可制造为各种剂型，取决于给药方法。
本发明组合物的给药频率没有特别限制，但可每天给药一次或每天以分割剂量给药几次。
本发明的治疗性药物组合物可用作单一医疗手段，可用作包含另一药物的联合医疗手段，并且可使用药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂调配以制成单一剂量单位或具有多剂量容器的单位。
如本文中所指，术语“药物组合物”表示制备为以预防或治疗疾病为目的的组合物，并且可根据常规方法调配为各种形式。例如，可调配为口服给药制剂，诸如粉末、颗粒、片剂、胶囊、悬浮液、乳液和糖浆，并且可调配为外部使用形式、栓剂和无菌化注射溶液。
此外，本发明的药物组合物可制造为具有用于每种制剂的药物可接受的额外载体。如本文中所用，术语“药学可接受的载体”可指载体或稀释剂，其不刺激有机体并且不抑制被注射化合物的生物学活性和特征。可用于本发明中的载体的类型没有特别限制，可使用传统上用于工业领域并且药学可接受的任何载体。
盐水、无菌水、IV流体、缓冲盐水、白蛋白注射溶液、葡萄糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇是可用载体的非限制性实例。这些载体可单独使用或两种或更多种合用。载体可包括非天然出现的载体。若必要，可加入和使用其它传统使用的添加剂如抗氧化剂、缓冲剂和/或抑菌剂。它可与稀释剂、分散剂、表面活性剂、结合剂、润滑剂配伍以制成注射溶液如水溶液、悬浮液、乳液和丸剂、胶囊、颗粒或片剂等。
此外，本发明的药物组合物可含有药学有效量的PLAG。在本发明中，术语“药学有效量”意为足够以医疗治疗可用的合理效益或风险比治疗疾病的量，该量通常在约0.001至5000mg/kg范围内，优选约0.05至1000mg/kg，可每天给药一次或以分割剂量给药几次。然而，对于本发明的目的，用于具体患者的特定治疗有效量将取决于待实现反应的属性和程度；具体组合物(包括是否使用其它药剂)；患者的年龄、体重、性别和饮食；给药次数、给药途径和组合物的比例；治疗的持续时间；所给药的药物或与特定组合物共同给药的药物；以及医药工业中周知的类似化合物。
如所讨论的，也提供试剂盒。例如，在这一方面，PLAG可合适地包装在合适的被标记容器中，例如，用作治疗遭遇急性辐射病或其症状或暴露于过量电离(例如，γ)辐射的受试者的治疗剂。该容器可包括，PLAG化合物或组合物以及合适稳定剂、载体分子和/或类似者中的一种或多种，如适用于预期用途的。在其它实施方案中，试剂盒还包含一种或多种治疗性试剂，其减轻症状或二次感染可能与急性辐射病相关的病变或其亚症状或暴露于过量电离(例如，γ)辐射。据此，包括PLAG化合物和使用说明书的包装产品(例如，容纳一种或多种本文所述组合物并包装用于存储、运输或以浓缩物或即用浓度销售的无菌容器)和试剂盒也处于本发明范畴内。产品可包括容纳PLAG化合物或组合的容器(例如，小瓶、广口瓶、瓶、袋等)。此外，制造品或试剂盒还可包括，例如，包装材料、使用说明书、注射器、递送装置，用于治疗或监控需要预防或治疗的状况。
该产品也可包括说明(例如，描述产品用途的印刷标签或插页或其它介质(例如，录音带或录像带))。该说明可与容器关联(例如，附加在容器上)，并且可描述其内的组合物应以何种方式给药(例如，给药频率和途径)、用于给药的标记物、和其它用途。组合物可准备好用于给药(例如，以剂量适宜单位存在)，并且可包括一种或多种额外的药学可接受的佐剂、载体或其它稀释剂和/或额外的治疗剂。另选地，组合物可例如提供为浓缩形式，并与稀释剂和稀释说明书一起提供。
本发明的另一方面是用于预防或减轻急性辐射综合征的食品补充剂的保健功能食品组合物，该组合物包含PLAG(1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油)作为活性成分。
在本发明中，术语“改善”意为所有至少降低与被治疗病症相关症状程度的作用。本文中，保健功能食品组合物可与用于治疗的药剂在疾病发生之前或之后同步或单独使用，以预防或改善急性辐射综合征。
PLAG不显示值得注意的对细胞的毒性，而显示对于急性辐射综合征的改善效果，因此PLAG可作为保健功能食品组合物的形式被制造和摄取。
功能性食品是与用于特异性健康用途的食品(FoSHU)相同的术语。它是指已经加工而使得除了营养价值之外，生物学控制功能似乎更有效。该食品可制备为各种形式，诸如片剂、胶囊、粉末、颗粒、液体、环等，以便获得在皮肤再生上的可用效果。
为此，保健功能食品中含有的PLAG的含量水平没有特别限制，但基于该保健功能食品的总重量计可以为0.01重量％至100重量％，具体地1重量％至80重量％。
本发明的保健功能食品组合物也可含有药学可接受的载体。
对于包括来自本发明的PLAG的保健功能食品的种类没有特别限制，其实例包括饮料、口香糖、茶、维生素复合物、健康补充剂食品等。该食品可补充有不干扰对急性辐射综合征的改善的其它成分，并且该其它成分的种类没有特别限制。例如，各种草药提取物、营养性可接受的食品补充剂或其它天然碳水化合物可作为额外成分添加。
加入上述食品助剂添加剂以生产每一配方的保健功能食品，并且该食品助剂添加剂可由相关技术领域技术人员适宜地选择和使用。例如，各种营养添加剂、维生素、矿物质(电解质)、合成芳香剂和天然芳香剂、着色剂和填料、果胶酸及其盐、藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH控制剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、碳酸饮料中使用的渗碳剂等，但并不限于上述种类。
此外，上述保健功能食品可含有额外成分，该额外成分往往用于食品中以改善气味、味道、外观等。例如，可包括维生素A、维生素C、维生素D、维生素E、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、烟酸、生物素、叶酸、泛酸等。此外，它可包括诸如锌(Zn)、铁(Fe)、钙(Ca)、铬(Cr)、镁(Mg)、锰(Mn)和铜(Cu)等材料。它也可含有氨基酸诸如赖氨酸、色氨酸、半胱氨酸、缬氨酸等。
此外，所述保健功能食品可包括一种或多种防腐剂(诸如山梨酸钾、苯甲酸钠、水杨酸和去氢醋酸钠)、杀菌剂(诸如漂白粉和高漂白粉、次氯酸钠)、抗氧化剂(丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)等)、着色剂(诸如焦油色素)、成色剂(诸如亚硝酸钠和醋酸钠)、漂白剂(亚硫酸钠)、调味剂(诸如MSG、谷氨酸钠)、甜味剂(诸如甘素、甜蜜素、糖精钠)、芳香剂(香草醛、内酯等)、泡胀剂(明矾、D-酒石酸氢钾)、补强剂、乳化剂、增稠剂、包封剂、胶基、泡沫抑制剂、溶剂、改良剂等。根据食品的类型选择上述添加剂并以适宜的量使用。
本发明的保健功能食品组合物可通过工业中常用的方法制备，并且可通过加入原材料和传统上在工业中添加的成分而制备。此外，不同于一般药物，保健功能食品可具有例如长期使用无副作用并且具有更好可携带性的优点。
药物组合物可制备为多种剂型并以多种剂型给药。所述化合物可口服给药、直肠给药或通过注射(例如，静脉注射、肌肉注射、皮内注射、皮下注射、十二指肠内注射或腹膜内注射)给药。
对于从本文所述化合物制备药物组合物，药学可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁胶囊、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，也可用作稀释剂、芳香剂、粘合剂、防腐剂、片崩解剂或包封材料。
在粉末中，载体可以是与细粉化的活性组分混合的细粉化固体。在片剂中，活性组分可与具有必要粘合特性的载体以适宜比例混合并压制为所希望的形状和尺寸。
粉末和片剂优选含有5％至70％的活性化合物。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔融蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载体的封装材料的调配物，该载体提供一种胶囊，在胶囊内，具有或不具有其它载体的活性组分被载体包围，从而将活性组分与载体关联。同样，包括扁胶囊和锭剂。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁胶囊和锭剂可用作适用于口服给药的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将低熔融蜡诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，并例如通过搅拌将活性组分均匀分散于其中。随后，将熔融的均质混合物倾入尺寸合适的模具中，冷却，从而固化。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。对于肠道外注射，可在聚乙二醇水溶液中配制液体制剂。
适用于口服用途的水溶液可通过将活性组分溶解在水中并按需要加入合适的着色剂、芳香剂、稳定剂和增稠剂而制备。适用于口服用途的水性悬浮液可通过将细粉化的活性组分分散于具有粘性材料诸如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它已知悬浮剂的水中而制备。
也包括固体形式制剂，预期其在使用前在短时间内转化为用于口服给药的液体形式制剂。此类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。这些制剂除了含有活性组分之外，也可含有着色剂、芳香剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
药物制剂优选为单位剂型。在这种形式下，制剂被细分为含有适宜量活性组分的单位剂量。该单位剂型可为包装制剂，该包装含有离散量的制剂，诸如包装的片剂、胶囊和处于小瓶或安瓿中的粉末。而且，单位剂型可为胶囊、片剂、扁胶囊或锭剂本身，或它可以是包装形式的适宜数量的任何此类剂型。
根据具体应用和活性组分的效能，单位剂量制剂中活性组分的量可从0.1mg到10000mg改变或调节。若需要，该组合物也可含有其它相容的治疗剂。
此类化合物在水中的溶解度可能受限，并因此可能需要在组合物中具有表面活性剂或其它适宜的助溶剂。此类助溶剂包括：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、Pluronic F-68、Pluronic F-84、Pluronic P-103、环糊精和聚乙二醇35蓖麻油。此类助溶剂典型以按重量计介于约0.01％和约2％之间的水平使用。可能希望浓度大于简单水溶液的粘度以降低分散该调配物的可变性，以减少调配物的悬浮液或乳液组分的物理分离，和/或以其它方式改善调配物。此类粘度建立剂包括，例如，聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及其盐、以及前述者的组合。此类剂典型以按重量计介于约0.01％和约2％之间的水平使用。
药物组合物可额外包括组分以提供持续释放和/或安慰。此类组分包括高分子量的离子性拟粘液聚合物、胶凝多糖和细粉状药物载体物质。这些组分在美国专利4,911,920、5,403,841、5,212,162和4,861,760中更详细讨论。这些专利的整体内容通过引用出于全部目的而以其整体并入本文。
药物组合物可预期用于静脉注射。药学可接受的赋形剂可包括缓冲剂以将pH调节为所希望的用于静脉注射的范围。很多缓冲剂，包括无机酸盐诸如磷酸盐、硼酸盐和硫酸盐是已知的。
有效剂量
药物组合物可包括组合物，其中活性成分以治疗有效量即有效实现其预期目标的量被包含。对具体应用有效的实际量将尤其取决于被治疗的病症。
所给药化合物的剂量和频率(单剂或多剂)可依据多种因素而变，该因素包括给药途径；接纳者的体积、年龄、性别、健康情况、体重、身体质量指数和饮食；被治疗疾病的症状的属性和程度；其它疾病或其它健康相关问题的存在；同期联合治疗的种类；以及来自任何疾病或治疗方案的并发症。其它治疗方案或治疗剂可与本文所公开的方法和化合物联用。
剂量可依据受试者需求和所采用的化合物而变。在本文中呈现的药物组合物的语境中，给药至受试者的剂量应足以随着时间推移在受试者体内产生有益的治疗性应答。剂量大小也将通过任何副反应的存在、属性和程度而确定。通常，以低于该化合物优化剂量的较小剂量开始治疗。之后，剂量以小的增量增加，直到达到这些境遇下的最优效果。
可独立地调节剂量和间隔以提供对于被治疗的具体临床适应症有效的所给药化合物水平。这将提供与个体的疾病状态严重性相称的治疗方案。
利用本文所提供的教导，可规划有效的预防性或治疗性治疗方案，该方案不造成实质毒性而且对于治疗具体患者表现出的临床症状仍整体有效。这一规划应包括考虑诸如化合物效价、相对生物利用性、患者体重、毒副作用的存在和严重程度、优选的给药模式和所选择剂的毒性特征的因素而谨慎地选择活性化合物。
毒性
具体化合物的毒性与治疗性效果之间的比率是它的治疗指数，并且可表达为LD50(将群体的50％致死的化合物的量)与ED50(对群体的50％有效的化合物的量)之间的比率。优选表现出高治疗指数的化合物。可使用从细胞培养试验和/或动物研究获得的治疗指数数据来制定用于人体的剂量范围。此类化合物的剂量优选处于血浆浓度范围内，该范围包括低毒或无毒的ED50。剂量可在这一范围内变动，取决于所采用的剂型和所使用的给药途径。见，例如，Fingl et al.,In:THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS,Ch.1,p.l,1975。确切配方、给药途径和剂量可由单个医师根据患者情况和使用该化合物的具体方法选择。
当需要或希望进行肠道外应用时，用于包括在药物组合物中的化合物的具体合适混合物可以是可注射的、无菌溶液、油性或水溶液，以及悬浮液、乳液或移植物(包括栓剂)。具体地，用于肠道外给药的载体包括葡萄糖的水溶液、盐水、纯水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯嵌段聚合物等。安瓿是方便的单位剂量。适用于本文呈现的药物组合物中的药物混合物可包括例如在《药物科学(第十七版)》(Pharmaceutical Sciences(17thEd.,Mack Pub.Co.,Easton,PA))和WO 96/05309中描述的那些，两者的教导通过引用并入本文。
III.治疗方法
本发明的另一方面是用于预防或治疗急性辐射综合征的方法，所述方法包括将PLAG(1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油)给药至受试者的步骤。
PLAG(本文中也称为EC-18)和急性辐射综合征的定义如上文所述。
由于PLAG对于急性辐射综合征具有预防和治疗效果，可通过将含有PLAG的组合物给药至个人而预防或治疗急性辐射综合征。
PLAG(1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油)通过增加经历辐射暴露的受试者的存活率而在预防和治疗急性辐射综合征中具有优异的效果。据此，本发明的含有PLAG作为活性成分的药物组合物和保健功能食品组合物可有效地用于预防、治疗或改善急性辐射综合征。
IV.实施例
尽管为了清楚理解的目的，前述章节已经通过示例性说明和实例的方式进行了一些详细的描述，但对于该领域技术人员显而易见的是，可根据上述教导实践某些微小的改变和修饰。因此，说明书和实施例不应视为限制本文所述任何发明的范畴。
本文所引的全部参考文献，包括专利申请和公布，通过引用以其整体并入本文。
实施例1：PLAG(1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油)在降低急性辐射综合征(ARS)动物模型血液中免疫细胞水平上的效果
Balb/c小鼠(9周龄雄性)购自韩国平泽的Koatech公司，并且在特定的无病原体(SPF)环境中饲养，以建立急性辐射综合征的动物模型。为了评估PLAG在降低辐射造成的免疫细胞减少上的效果，构建下述三个小组用于本研究。(1)正常对照组(阳性对照)；(2)放疗-辐射诱导的白细胞减少(RIL)组(阴性对照组)；和(3)RIL+PLAG治疗组(实验组)。
具体地，将以RIL和RIL+PLGA治疗的小鼠暴露于1Gy(100rad＝1.06min)的全身辐射下。对于RIL+PLAG治疗组，在照射之后每天口服给药50mg/kg/天的PLAG(韩国大田的酶化学生命科学公司(Enzychem Lifesciences Co.))，连续给药4天。正常对照组不暴露于辐射。在照射后第5天，采集血液样本，然后使用Mindray BC-5300自动血液学分析仪(中国的深圳迈瑞生物医疗电子公司)测量全血计数(CBC)，使得血液中的血液白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞可以被计数(图1)。
结果，在RIL+PLAG治疗组中，白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞计数的血液水平以统计学显着的模式增加63％(2.18±0.31，与3.56±0.84相比)、34％(0.87±0.04，与1.17±0.35相比)和85％(1.19±0.25，与2.2±0.42相比)(表1和图2)。
表1
因此，从上述结果可见，PLAG在ARS研究模型中表现出诱导各种免疫细胞水平增加的效果，而这些免疫细胞水平是通过辐射处理降低的。
实施例2：PLAG在急性辐射综合征(ARS)动物模型存活率上的效果
为了进一步证实PLAG在急性辐射综合征上的效果，制备辐射诱导的口腔粘膜炎动物模型，并作为具有比上述实施例1严重的状况的急性辐射综合征动物模型进行测试。首先，Balb/c小鼠(8周龄雌性)购自韩国的Koatech公司，并且在特定的无病原体(SPF)环境中饲养，以建立辐射诱导的口腔粘膜炎模型。本实施例中，将第一组口腔粘膜炎诱导组(阴性对照)与第二组比较，在第二组中，将PLAG口服给药至具有诱导的口腔粘膜炎的动物。
具体地，将小鼠暴露于1Gy全身γ辐射，并使用18号针在第0、7、10和16天以相同的力和深度刮破小鼠舌头上的0.2cm伤痕。在照射后第2天，经腹膜内给药5-氟尿嘧啶(50mg/kg/天)，并且以250mg/kg/天口服给药PLAG，给药18天(表2)。
表2
结果，在第18天，在口腔粘膜炎诱导组中的存活率仅为28％(2/7，72％)，而OM诱导+PLAG给药组则报导了85％(6/7，15％(图3)存活率。这些结果表明，尽管γ射线暴露和5-氟尿嘧啶治疗减少了造血细胞并且由刮伤舌头造成了感染风险的增加，但PLAG治疗显着增加了小鼠的存活率。它还表明，PLAG表现出优异的预防性和治疗性效果。
实施例3：PLAG在每一影响急性辐射综合征动物模型存活率的症状上的效果
测定上述实施例2中所用动物模型的口腔粘膜炎水平和血液中的中性粒细胞计数。
通过计数舌溃疡形成和舌红肿以及伤口萎缩的发生率，并计算总计5个不知情的观察者对口腔粘膜炎做出的评分，确定口腔粘膜炎水平。在第7天和第10天，采集实验组的需要，并通过使用Mindray BC-5300自动血液学分析仪(中国的深圳迈瑞生物医疗电子公司)测量全血计数(CBC)来测量血压中的中性粒细胞数。
结果，形象化地证实，与非PLAG治疗组相比，PLAG治疗组的口腔粘膜炎水平显着降低，舌溃疡形成和舌红肿更少并且伤口萎缩的发生率更低(图4)。口腔粘膜炎评分也显着降低(图5)。在第7天和第10天，在第10天取自辐射诱导口腔粘膜炎动物组的血液中的中性粒细胞计数降低大约95％，但在每天给药PLAG的组中，中性粒细胞数显着增加(图6)。
实施例4：存活率的改善
为了评估PLAG在暴露于辐射的动物模型存活率上的效果，构建如表3中所述的下述测试组，结果显示于图7B和图8至12中。如上述实施例中讨论的，将第一组与第二组比较，其中第一组是在辐射后诱导出ARS的未治疗组(阴性对照)，第二组是在辐射后诱导出ARS但使用PLAG治疗的治疗组。
表3
实施例5：红斑的治疗
为了评估PLAG在暴露于辐射的动物模型恢复皮肤损伤上的效果，构建如表4中所述的下述测试组，结果显示于图13至15中。如上述实施例中讨论的，将第一组与第二组比较，其中第一组是在辐射后未治疗的组(阴性对照)，第二组是在辐射后使用PLAG治疗的治疗组。
表4
实施例6：在抗HaCaT细胞凋亡上的效果
为了评估PLAG在暴露于辐射的HaCaT细胞上的效果，构建下述测试组，结果显示在图17B至18D中。
·HaCaT：人角化细胞
·PLAG：100μg/mL，治疗前，1小时
·5-FU：1、10、100ng/mL
·γ辐射：7Gy
·在24小时后进行细胞凋亡检查
·用台盼蓝染色后进行细胞计数
·细胞凋亡(Annexin V+7AAD)
实施例7：在HaCaT细胞的反应性氧物质(ROS)上的效果
为了评估PLAG在暴露于辐射的HaCaT细胞上的效果，构建如实施例6中的测试组，结果显示在图19A至19C中。
实施例8：存活率的改善
图20是在6.5Gyγ辐射诱导的急性辐射综合征动物模型(小鼠，BALB/c，11周龄)上测试治疗存活率的示例图。图21显示暴露于6.5Gy的γ辐射并且在辐射后每天使用EC-18治疗的Balb/c小鼠的存活曲线结果。Nc表示未经辐射的未治疗对照组；6.5Gy为用6.5Gy的γ辐射照射的小鼠的存活率；6.5Gy+PLAG(+1d)为用6.5Gyγ辐射照射并使用PLAG治疗1天的小鼠的存活率；而6.5Gy+PLAG(+2d)为用6.5Gyγ辐射照射并使用PLAG治疗2天的小鼠的存活率.图22显示图21中Balb/c小鼠的体重变化。
可设定各种用来测量在γ辐射后动物模型存活率的测试。例如，图23描绘了用来测试小鼠模型存活率的示例性实验的示例性示意图。图24描绘了示例性实验的图，包括三个组(仅5-FU、5-FU+PLAG 125mg/kg、5-FU+PLAG 250mg/kg)，用来检查5-FU(100mg/kg)诱导的中性粒细胞减少中的中性粒细胞的时间动力学。
实施例9：在体外测量的PLAG效果(蛋白质印迹)
通过蛋白质印迹测量EC-18和G-CSF在γ辐射后对于细胞的效果的比较(图25)。该实验可i)显示在TAN环境中EGFR活性与不正常生长和乳腺癌细胞的转移诱导之间的关联性以及ii)证实PLAG治疗在这一情况下的抑制效果机制。事实上，证实使用中性粒细胞或G-CSF活化的中性粒细胞刺激的组的EGFR活性增加，然而，使用PLAG治疗的组的EGFR活性(EGFR的磷酸化)降低。图26可显示PLAG的效果与G-CSF的效果比较。
实施例10：各种辐射综合征的存活时间
图27描绘了暴露于辐射和具有各种ARS的患者的存活时间的图。
实施例11：用于治疗急性辐射综合征的EC-18
我们通过分析IR引起的死亡率和发病率，研究了EC-18在研发用于急性辐射综合征(ARS)的医疗对策方面的有效性。
材料和方法
动物
无特异性病原体的雄性和雌性BALB/c小鼠(10周龄)获自韩国平泽的Koatech公司(Koatech Co.(Pyongtaek,Republic of Korea))。收到之后，将小鼠以每笼5只关在无特异性病原体的设施中，并在恒定温度和正常光照周期的条件下驯养1周。动物全部以标准小鼠饮食喂养并随意饮水。全部实验程序均得到韩国生物科学和生物技术研究所机构动物护理和使用委员会批准，并按照韩国国立卫生研究院《实验动物护理和使用指南》和韩国国家动物福利法进行。
全身γ辐射(TBI)的致死剂量(LD)的测定
使用60Co源的γ辐射(J.L.Shepherd&Associates,San Fernando,USA)对动物进行全身辐射(暴露强度0.833Gy/min)。对于测定γ辐射之后的存活率的实验，将小鼠分组，每个治疗队列20只(10雄10雌)：6.0Gy暴露队列、6.2Gy暴露队列、6.4Gy暴露队列和6.5Gy暴露队列。每天记录动物的存活和体重，记录30天。
γ辐射引起的急性辐射综合征(ARS)动物模型的建立
对于测定在LD70/30剂量6.11Gy的γ辐射(TBI，60Co，0.833Gy min-1)后存活率的实验，将小鼠分组，每个治疗队列20只(10雄10雌)：仅γ辐射队列(阳性对照)、γ辐射和EC-18 10mg/kg队列、γ辐射和EC-18 50mg/kg队列、以及γ辐射和EC-18 250mg/kg队列。将EC-18(韩国哲川的酶化学生命科学公司(Enzychem Lifesciences,Jaecheon,Republic ofKorea))悬浮在PBS中，从照射后第1天开始，每天口服给药一次。阳性对照组给药PBS。每天记录动物的存活和体重，记录30天。
对于造血系统型ARS(H-ARS)的时间进程分析，将雌性小鼠分组，每个治疗队列5只：仅γ辐射队列(阳性对照)以及γ辐射和EC-18 250mg/kg队列。对于EC-18给药在H-ARS上的剂量效果的分析，将小鼠分组，每个治疗队列8只(5雄3雌)：仅γ辐射队列(阳性对照)、γ辐射和EC-18 50mg/kg队列、γ辐射和EC-18 100mg/kg队列、γ辐射和EC-18 250mg/kg队列、以及γ辐射和EC-18 100mg/kg队列。使用无EDTA的毛细管(美国弗罗里达州的金布尔蔡司生命科学与研究产品有限公司(Kimble Chase Life Science and Research ProductsLLC,FL,USA))和含有K3E-K3EDTA的收集管(奥地利克雷姆明斯特的格雷纳生物公司(Greiner Bio-One International,Kremsmünster,Austria))从眶窦采集全血。使用Mindray BC-5000自动血液分析仪(中国深圳的深圳迈瑞生物医疗电子公司(ShenzhenMindray Biomedical Electronics,GuangdongSheng,China))通过全血计数(CBC)将血细胞计数并分类。每天记录动物的血液细胞值，记录30天。
统计学分析
所有数据均表示为均值±标准偏差(SD)。应用存活曲线的配对对数秩(pairedLog rank(Mantel-Cox))检验来评估存活率的显着性并将对照队列的中性粒细胞减少的持续时间与经EC-18治疗队列进行比较。平均寿命计算为全部小鼠的寿命之和/小鼠总数。对于超过两组的统计学差异性的比较，使用单因素方差分析(one-way ANOVA)检验。其它统计学分析全部使用均学生配对t检验实施，并将p值<0.05视为统计学显着。
结果
辐射剂量-应答关系(DRR)和LDXX/30
随着剂量增加，辐射剂量是死亡率和发病率的显着预测因子。图28A显示暴露于各种剂量的60Coγ辐射的BALB/c小鼠的存活率。在观察30天后，6.0Gy、6.2Gy、6.4Gy和6.5Gy的剂量分别导致60％、80％、100％和100％的死亡率。图28B显示使用普罗比模型(probitmodel)的辐射剂量关系(DRR)。每个辐射剂量队列的死者的平均存货时间分别为15.30±4.98天、13.69±3.26天、14.15±3.48天和15.85±4.42天(表5)。计算每个辐射剂量下的三十天存活率，并作为Y轴的死亡率百分比显示。基于普罗比模型，我们测定了LD30/30、LD50/30、LD70/30和LD95/30，每一剂量的置信区间为95％(表6)。测得LD70/30为6.11Gy，并用来在后续研究中评估几种生物学指标(如，存活性、体重下降、以及造血细胞的减少)。
γ辐射也造成被照射小鼠的实质性体重下降(图29)。在起始阶段(第0至10天)，难以在辐射剂量和体重减轻之间发现密切的关系，但较低剂量(6.0和6.2Gy)队列的体重在观察期结束时恢复到正常范围内。
EC-18给药在以LD70/30的TBI照射的小鼠的存活率、平均寿命和体重上的治疗效果
接着，我们探索了在30天观察期内EC-18在以LD70/30(6.11Gy)的TBI照射的小鼠的存活率上的效果。阳性对照队列的存活率为20％，而用10、50和250mg/kg Ec-18治疗的队列的存活率分别为20％、40％和80％(图30A)。此外，EC-18以剂量依赖的方法显着增加了被照射小鼠的平均寿命(表7)。与阳性对照队列的17.9天相比，用10、50和250mg/kg EC-18治疗的队列的平均寿命分别为19.3、22.3和28.2天。
EC-18的给药也有效预防了γ辐射诱导的严重体重减轻(图30B)。具体地，与阳性对照队列相比，经250mg/kg EC-18治疗队列从照射后第18天到实验结束的γ辐射诱导的体重减轻显着减少。此外，随着EC-18剂量增加，经历体重相对于基线减轻20％的小鼠数目急剧减少(图8)。
基于本研究的观察结果，我们总结，EC-18对于γ辐射诱导的ARS具有改善存活率和预防体重减轻的治疗潜力。
EC-18给药对于γ辐射诱导的H-ARS的治疗效果
在辐射3天后，单一TBI的γ辐射(6.11Gy)迅速耗尽了所有种类的造血细胞，包括中性粒细胞绝对计数(ANC)、单核细胞、淋巴细胞绝对计数(ALC)、血小板计数(PLT)和红血球计数(RBC)(图31)。中性粒细胞减少的平均第一天为2.8±0.45天，并且中性粒细胞减少状态持续时间为18.0±1.41天。被照射队列中的所有个体均经历严重的中性粒细胞减少状态(ANC<100细胞/μL)，并且严重中性粒细胞减少状态的持续时间为16±0.00。γ射线照射后的ANC平均最低点为0.0±0.00细胞/μL，并且恢复到ANC≥500或1000细胞/μL的时间均为27±1.41天。此外，γ辐射在照射后7天内诱导超过90％的PLT下降，并且在照射后26天开始恢复。RBC逐渐减少并在照射后22天开始恢复。
随后，评估EC-18给药对于H-ARS的治疗效果。在被照射的小鼠体内，EC-18的给药显着衰减了γ辐射诱导的白血球计数(WBC)、中性粒细胞绝对计数(ANC)和淋巴细胞绝对计数(ALC)的消耗(图32A至图32J)。将多组BALB/c小鼠(对于图32A至图32E，n＝5，雌性；而对于图32F至图32J，n＝8，5雄3雌)暴露于6.11Gy的γ辐射，并每天一次口服给药各种剂量的EC-18，给药至第15天，或保持不治疗。图32A至图32E分别显示白血球计数(WBC；图32A)、中性粒细胞绝对计数(ANC；图32B)、林巴西吧绝对计数(ALC；图32C)、血小板计数(PLT；图32D)和红血球计数(RBC；图32E)在15天内的时间进程。图32F至图32J分别显EC-18给药在第15天对于WBC(图32F)、ANC(图32G)、ALC(图32H)、PLT(图32I)和BRC(图32J)的效果。ns：不显着；*p<0.05，**p<0.01，***p<0.005。
EC-18的给药实质性地降低了γ辐射诱导的ANC减少。对照队列和EC-18治疗队列的中性粒细胞减少(ANC<500细胞/μL)的平均第一天分别为1.8±1.09天和2.2±1.09天(双侧P值＝0.62)。尽管EC-18不保护被照射小鼠免于经历严重的中性粒细胞减少，但它将严重的中性粒细胞减少的持续时间从13.0天有效地缩短至7.2±1.79天。此外，EC-18将γ射线照射后的ANC平均最低点从4.0±5.48细胞/μL显着地增加到20.0±10.00细胞/μL(双侧P值＝0.035)。EC-18的给药衰减了由单一TBI诱导的PLT减少和RBC减少(图32D、图32E、图32I和图32J)。基于观察结果，我们总结，EC-18可具有用于衰减γ辐射诱导的ARS中的血细胞减少的治疗性潜力。
应理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于例示性说明的目的，基于其作出的各种修饰或改变被提示给该领域技术人员并且包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范畴内。本文所引的所有出版物、专利和专利申请通过引用而出于全部目的以其整体并入本文于。
Claims (38)
1.一种用于治疗或预防受试者的急性辐射综合征的方法，包括：
向所述受试者给药治疗有效量的1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油(PLAG)。
2.一种用于治疗暴露于有害离子化辐射的受试者的方法，包括：
向所述受试者给药治疗有效量的1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油(PLAG)。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述电离辐射包括γ辐射。
4.一种用于治疗或预防急性辐射综合征的一种或多种亚症状的方法，包括：
向所述受试者给药治疗有效量的1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油(PLAG)。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述一种或多种亚症状是造血亚症状、胃肠道亚症状、皮肤亚症状、神经血管亚症状、以及其组合。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者已经暴露于0.7Gy至50Gy的辐射中。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者已经暴露于1Gy至8Gy的辐射中。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患或易感造血系统型急性辐射综合征、辐射诱导的凝血障碍、胃肠道型急性辐射综合征、心血管型急性辐射综合征、或中枢神经系统(CNS)型急性辐射综合征、或其组合。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述PLAG的所述给药增加了所述受试者的存活率。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述PLAG在辐射暴露后72小时内首次给药。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述PLAG在辐射暴露后48小时内首次给药。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述PLAG在辐射暴露后36小时内首次给药。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述PLAG在辐射暴露后24小时内首次给药。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述PLAG在辐射暴露后12小时内首次给药。
15.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述PLAG在辐射暴露后6小时内首次给药。
16.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述PLAG在辐射暴露后3小时内首次给药。
17.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述PLAG在辐射暴露后24至72小时之间首次给药。
18.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述PLAG在辐射暴露后24至48小时之间首次给药。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述PLAG与G-CSF联合给药。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述PLAG与选自由止疼药、抗溃疡药物、止泻药、抗生素、退热药、膳食补充剂和抗氧化剂所组成群组的一者或多者联合给药。
21.一种药物组合物，所述药物组合物包含1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油(PLAG)以用于治疗或预防受试者的急性辐射综合征(ARS)。
22.一种药物组合物，所述药物组合物包含1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油(PLAG)以用于治疗或预防暴露于有害电离辐射。
23.一种药物组合物，所述药物组合物包含1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油(PLAG)以用于治疗或预防急性辐射综合征的一种或多种亚症状。
24.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述ARS是选自由造血系统型急性辐射综合征、辐射诱导的凝血障碍、胃肠道型急性辐射综合征、心血管型急性辐射综合征、或中枢神经系统(CNS)型急性辐射综合征、或其组合所组成的组的一者或多者。
25.根据权利要求21至24中任一项所述的药物组合物，其中所述ARS或有害电离辐射是由0.7Gy至50Gy的辐射造成或诱导的。
26.根据权利要求21至24中任一项所述的药物组合物，其中所述ARS或有害电离辐射是由1Gy至8Gy的辐射造成或诱导的。
27.根据权利要求21至24中任一项所述的药物组合物，其中所述ARS或有害电离辐射是由在受试者整个身体上对所述受试者辐射造成或诱导的。
28.根据权利要求21至27中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物增加了所述受试者的存活率。
29.根据权利要求21至28中任一项所述所述的药物组合物，其中所述药物组合物在辐射后48小时内首次给药。
30.根据权利要求21至29中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合与G-CSF联合给药。
31.根据权利要求21至30中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物与选自由止疼药、抗溃疡药物、止泻药、抗生素、退热药、膳食补充剂和抗氧化剂所组成群组的一者或多者联合给药。
32.根据权利要求21至31中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物与选自由止疼药、抗溃疡药物、止泻药、抗生素、退热药、膳食补充剂和抗氧化剂所组成群组的一者或多者联合给药。
33.一种试剂盒，所述试剂盒包含：
1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油(PLAG)；
使用所述PLAG治疗或预防受试者的急性辐射综合征(ARS)的使用说明书。
34.一种试剂盒，所述试剂盒包含：
1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油(PLAG)；
使用所述PLAG治疗或预防暴露于过量电离辐射的使用说明书。
35.一种试剂盒，所述试剂盒包含：
1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰甘油(PLAG)；
使用所述PLAG治疗或预防急性辐射综合征的一种或多种亚症状的使用说明书。
36.根据权利要求33至35中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含治疗有效量的PLAG。
37.根据权利要求33至36中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含使用所述PLAG的书面使用说明书。
38.根据权利要求33至37中任一项所述的试剂盒，其中所述使用说明书是产品标签。
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