CN111989089A - 掺入二氧化硅纤维的局部组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明的实施方案包括用于治疗皮肤组织的局部组合物,其包含二氧化硅纤维粉末或粉尘和局部载体。所述二氧化硅纤维粉末或粉尘可由二氧化硅纤维垫生成,所述二氧化硅纤维垫可经由对用诸如原硅酸四乙酯的硅烷氧化物试剂、醇溶剂和酸催化剂产生的溶胶‑凝胶进行电纺而形成。
Description
相关申请
本申请要求2018年9月10日提交的美国临时专利申请第62/729,085号和2018年4月2日提交的美国临时专利申请第62/651,386号的权益和优先权,其中的每一者的全部公开内容特此以引用的方式并入。
技术领域
在各个实施方案中,本发明涉及掺入二氧化硅纤维作为添加剂的局部组合物。
背景技术
胶原蛋白是一种蛋白质,其提供维持人体结构的基质。它为组织提供完整性、牢固性和弹性。胶原蛋白的流失会导致与皮肤老化相关的皱纹、纹路和光滑度下降。由于胶原蛋白不能通过皮肤大量吸收,因此营养补充剂有时被用于提高胶原蛋白水平,尽管胶原蛋白作为膳食补充剂也难以被吸收。
非常需要改善皮肤完整性(包括老化或受损皮肤)的局部产品。
发明内容
根据各种实施方案,本发明提供了局部组合物,其包含二氧化硅纤维粉末或粉尘(如,纤维片段的集合)和局部载体。本发明的实施方案还提供了用于治疗受试者的老化或受损皮肤的方法。在各个实施方案中,该方法包括施加组合物以改善皮肤愈合,以预防或减少疤痕,减少老化迹象,和/或减轻疼痛和/或与受损或患病皮肤有关的刺激。
在各个实施方案中,局部组合物,当施加至皮肤时,允许二氧化硅纤维粉尘沉积在皮肤内的宏观或微观裂口中。纤维粉尘或薄片可以充当胶原蛋白模拟物,该模拟物基本上不可生物降解并且可以促进细胞浸润和/或胶原沉积,并且在一些实施方案中,减少了局部的疼痛和炎性介质的产生。局部载体可以是乳液、软膏、糊剂、霜剂、泡沫剂、香膏(balm)、肥皂、香波或凝胶的形式,并且可以包括其他活性剂。
根据各种实施方案,通过将溶胶-凝胶电纺成二氧化硅纤维组合物,然后将纤维加工成细粉末或粉尘,并将该粉末或粉尘与局部载体掺合在一起来制备纤维组合物。在一些实施方案中,将二氧化硅纤维组合物从凝胶状材料电纺成轻质纤维垫。例如,该组合物可以通过对溶胶-凝胶进行电纺来制备,所述溶胶-凝胶可以用硅烷氧化物试剂(诸如原硅酸四乙酯(TEOS))、醇溶剂和酸催化剂制备。在各个实施方案中,经由使溶胶在受控环境条件下熟化来产生溶胶-凝胶,并且/或者在熟化过程期间监测溶胶或溶胶-凝胶的性质,以便识别可成功执行溶胶-凝胶的电纺丝的各种加工窗口。如本领域中已知,“溶胶”是胶体溶液,其逐渐演变而形成“凝胶”,即,含有液相和固相两者的双相系统。在本文中,术语“溶胶-凝胶”用于指代从溶胶-凝胶过程产生的可被电纺成纤维或纤维垫的凝胶。
用于电纺二氧化硅纤维的已知工艺不能产生具有足够柔性和对于许多应用合适或理想的质地的纤维组合物。通过在受控制的环境条件下缓慢熟化溶胶-凝胶并且/或者在熟化过程期间监测溶胶-凝胶,可以确定成功电纺溶胶-凝胶的相对短窗口并且可增加其持续时间。根据本发明的实施方案,该组合物是非刚性的并且具有类似于棉花的柔软质地。在一些实施方案中,在受控环境条件下至少2天或至少3天(如2至7天)的熟化过程之后,对溶胶-凝胶进行电纺。溶胶-凝胶的重量和/或乙烯蒸汽的排放量可作为溶胶-凝胶何时处于或接近进行电纺的理想时间的指标。
在各个实施方案中,用于使溶胶熟化(或“转变”)的受控环境可涉及在湿度、温度和任选的大气压方面的受控条件。例如,可以将湿度控制在约30%至约90%或约40%至约80%的范围内,并且可以将温度控制在约50℉至约90℉的范围内。通过控制熟化期间的环境条件,可以在纺丝的最佳时间期间对凝胶进行电纺,如果通过直接加热加速熟化过程,则电纺可以在仅几分钟的非常小的窗口内发生。当使溶胶在约50%至70%或80%的范围内的恒定湿度和约60℉至80℉的温度下熟化时,该溶胶将在几天内熟化(凝胶化),并且用于成功电纺的窗口可以扩展至至少几小时,并且在一些实施方案中为几天。因此,可在可包括一个或多个环境监测器(诸如温度读取设备和/或湿度读取设备)的封闭体(enclosure)中使溶胶熟化。进一步地,可监测在熟化过程期间由溶胶产生或释放的气体和/或溶胶的相对重量,以确定电纺的适合或最佳时间。
一旦使溶胶充分熟化成溶胶-凝胶,就将其电纺成形成缠结的二氧化硅纤维垫。一旦经过电纺,二氧化硅纤维就可具有诸如在约50nm至5μm的范围内的可变直径。在一些实施方案中,该纤维主要在约100nm至约2μm的范围内,或主要在约200nm至约1000nm的范围内。在成功形成二氧化硅纤维垫之后,它在各个实施方案中被分隔成小的纤维片段,所述纤维片段在多种不同局部组合物中的任一者中用作添加剂。例如,电纺垫可被“片段化”,即折断、切割、磨碎、碾磨或以其他方式分隔成维持纤维结构的小片段。如本文所用,术语“纤维片段”(或“纤维垫片段”,或简称为“片段”)是指纤维垫的小的颗粒、部分或薄片,其平均尺寸比该垫的至少一些纤维的宽度大(如,5倍、10倍或甚至100倍)。在各个实施方案中,纤维片段的平均尺寸在大约20μm至大约200μm的范围内。因此,纤维片段可类似于电纺垫本身的微观尺度形式,如,缠结在一起的二氧化硅纤维的集合,并且因此通常是多孔的并且具有低密度。因此,纤维片段可以与其他类型的微米级颗粒形成对比,所述其他类型的微米级颗粒为诸如在胶体二氧化硅中使用的基本上球形的颗粒,它们各自是单一的、单独的单位或粒子,而不是小的纤维集合。纤维片段的各部分(如,边缘)可具有由用于从电纺垫形成该片段的断裂过程产生的尖锐和/或破碎的边缘。如本文所用,术语“纤维粉尘”包括经由电纺纤维垫和/或纤维的片段化而产生的颗粒的集合,并可包括纤维片段和/或由此类片段化产生的其他粉末颗粒。
本发明的实施方案可利用二氧化硅纤维、其片段和/或掺入此类纤维或片段的组合物,和/或用于制造此类纤维或片段的方法(在2018年3月23日提交的美国专利申请序列号15/934,599号(作为U.S.10,111,783被授权)和2018年9月14日提交的美国专利申请序列号16/131,531中详述),所述专利申请中的每一者的全部公开内容以引用的方式并入本文。
将纤维粉尘或纤维片段与局部载体掺合在一起。局部组合物可以是皮肤护理组合物或化妆品组合物。在一些实施方案中,纤维粉尘或片段分布在诸如水或任何含有有机或无机材料的水溶液的载体系统中。该组合物可含有一种或多种成分以改变或增强其质地、外观、气味性能或稳定性。该组合物的示例性添加剂包括:油性组分、脂肪组分、软膏基质、亲水性溶剂、亲脂性溶剂、润肤剂、水、缓冲剂、pH调节剂、防腐剂、湿润剂、螯合剂、抗氧化剂、稳定剂、乳化剂、助悬剂、凝胶形成剂、香水和香精、皮肤保护剂和防腐剂。
在一些实施方案中,该组合物还包含一种或多种抗炎剂,诸如甾体抗炎剂或非甾体抗炎剂(NSAID)。在一些实施方案中,该组合物还包含一种或多种抗微生物剂。在一些实施方案中,该组合物还包含一种或多种疼痛减轻剂。
在各个实施方案中,本发明提供了用于治疗受试者中的皮肤组织的方法,该方法包括将局部组合物施加至皮肤组织。该组合物可以常规性地或定期地使用。在一些实施方案中,该组合物至少约每天施加。在各个实施方案中,该方法改善皮肤组织的愈合并且/或者预防或减少组织瘢痕形成、皮肤松弛、老年斑、疼痛和/或刺激。
该组合物的施加可以提供改善或加速的受损皮肤愈合。例如,当将局部组合物施加至具有开裂、小擦伤、瑕疵等的皮肤时,支架会留在小“伤口”中以让细胞生长进去。这加快了愈合过程,并有助于减少瘢痕形成。在一些实施方案中,将该组合物施加至开裂皮肤,这可以改善皮肤对环境(诸如阳光、风和冷)的耐受性。
在一些实施方案中,将该组合物施加至皮肤病变、浅表伤口或感染、痤疮、烧伤、溃疡、割伤、擦伤、皮疹、水疱、过敏反应、荨麻疹,或昆虫或蜘蛛咬伤或蛰伤上。示例性疾患包括老化皮肤、干性皮肤、湿疹、瘙痒、日灼伤、对毒葛或毒栎的反应、术后伤口、植皮、蚊虫咬伤和影响皮肤完整性的遗传疾病(诸如但不限于大疱性表皮松解和鱼鳞病)。在一些实施方案中,将该组合物施加至患病皮肤,其可以是增殖性病症(癌或癌前癌,诸如黑素瘤病变或银屑病)的表现,或者在一些实施方案中是自身免疫性或炎性病症(诸如红斑痤疮、痤疮、狼疮的皮肤表现,或疱疹样皮炎)的表现。在一些实施方案中,将该组合物施加至皮肤的微生物感染处。在一些实施方案中,将该组合物施加至受累于带状疱疹的皮肤,从而提供例如相关疼痛的减轻。可以从本发明的减轻疼痛的特性中受益的其他疾患包括神经病、关节痛和痛风。
在一方面,本发明的实施方案的特征在于局部组合物,其包含以下、基本上由以下组成或由以下组成:二氧化硅纤维粉末或粉尘,和局部载体。
本发明的实施方案可以包括以下中的一者或多者,其呈各种组合中的任何一种组合的形式。局部载体可以是乳液、软膏、香膏、糊剂、霜剂、泡沫剂、肥皂、香波、浴盐和/或凝胶。该组合物还可包含一种或多种药剂或抗微生物剂。该组合物还可包含抗生素和/或防腐剂。该组合物还可包含抗炎剂、免疫抑制剂和/或疼痛减轻剂。该组合物还可包含抗纤维化剂和/或抗瘢痕形成剂。
可以通过将溶胶-凝胶电纺成二氧化硅纤维组合物、将二氧化硅纤维组合物加工成粉末或粉尘并将该粉末或粉尘与局部载体掺合在一起来制备该组合物。溶胶-凝胶可用原硅酸四乙酯(TEOS)制备。在对溶胶-凝胶进行电纺之前,可由初始溶胶产生溶胶-凝胶,所述初始溶胶包含以下、基本上由以下组成或由以下组成:70重量%至90重量%的TEOS、8重量%至25重量%的乙醇、酸催化剂和水。初始溶胶可包含以下、基本上由以下组成或由以下组成:70重量%至90重量%的TEOS、8重量%至25重量%的乙醇、酸催化剂和水。初始溶胶可含有70重量%至90重量%的TEOS、8重量%至25重量%的乙醇、酸催化剂和余量的水。初始溶胶可包含以下、基本上由以下组成或由以下组成:70重量%至90重量%的TEOS、8重量%至25重量%的乙醇、酸催化剂和水。初始溶胶可含有70重量%至90重量%的TEOS、8重量%至25重量%的乙醇、酸催化剂和余量的水。初始溶胶可包含以下、基本上由以下组成或由以下组成:70重量%至90重量%的TEOS、8重量%至25重量%的乙醇、酸催化剂和水。初始溶胶可包含以下、基本上由以下组成或由以下组成:70重量%至90重量%的TEOS、8重量%至25重量%的乙醇、1重量%至10重量%的水和酸催化剂。初始溶胶可包含以下、基本上由以下组成或由以下组成:75重量%至85重量%的TEOS、12重量%至20重量%的乙醇和约2重量%至5重量%的水。初始溶胶可包含以下、基本上由以下组成或由以下组成:约80重量%的TEOS、约17重量%的乙醇和约3重量%的水。酸催化剂可包含HCl、基本上由HCl组成或由HCl组成。初始溶胶可含有少于约0.1重量%的酸催化剂。初始溶胶可含有0.02重量%至0.08重量%的酸催化剂。初始溶胶可含有一种或多种改变初始溶胶、溶胶-凝胶和/或二氧化硅纤维的一种或多种性质的试剂。
制取溶胶-凝胶可包括使初始溶胶在湿度在约40%至约80%的范围内并且温度在50℉至90℉的范围内的条件下转变至少2天。可让初始溶胶转变至少3天、至少4天、至少5天、至少6天或至少7天。可让初始溶胶转变2天至10天,并且在一些实施方案中转变2天至7天。当重量为熟化(转变)之前初始溶胶或溶胶-凝胶的起始重量的20%至40%时,可对溶胶-凝胶进行电纺。当乙烯蒸汽的产量为相对于熟化前的初始溶胶或溶胶-凝胶在熟化(转变)期间的乙烯蒸汽的峰值产量的10%至20%时,可对溶胶-凝胶进行电纺。当来自溶胶-凝胶的乙烯蒸汽的产量为相对于熟化(转变)前的初始溶胶或溶胶-凝胶的10%至40%时,可对溶胶-凝胶进行电纺。该粉末或粉尘可包含以下、基本上由以下组成或由以下组成:可具有范围为约20μm至约200μm的平均尺寸(如,平均直径、长度、宽度或其他尺寸)的颗粒和/或纤维片段。该纤维可具有约50nm至约5μm的可变直径。该纤维可具有约200nm至约1000nm的可变直径。二氧化硅纤维粉末或粉尘可以基本上由以下组成或由以下组成:SiO2。
在另一方面,本发明的实施方案的特征在于用于治疗受试者中皮肤组织的方法。该方法可以包括以下、基本上由以下组成或由以下组成:将局部组合物施加至所述皮肤组织。所述局部组合物包含以下、基本上由以下组成或由以下组成:二氧化硅纤维粉末或粉尘,和局部载体。局部组合物可包含以下、基本上由以下组成或由以下组成:本文所述的任何局部组合物。
本发明的实施方案可以包括以下中的一者或多者,其呈各种组合中的任何一种组合的形式。该方法可以改善皮肤组织的愈合并且/或者预防或减少组织瘢痕形成、疼痛和/或刺激。受试者可以是哺乳动物。受试者可以是兽医患者,诸如狗、猫或马。受试者可为人类患者。可将该组合物施加至皮肤病变、疤痕、浅表伤口或感染、灼伤、割伤、擦伤、皮疹、水疱、虫子咬伤、毒葛或毒栎和/或荨麻疹上。受试者可以患有皮肤遗传病,如大疱性表皮松解症或鱼鳞病。受试者可具有一度、二度或三度灼伤,或其组合。可将该组合物施加至日灼伤。可将该组合物施加至黑素瘤病变。可将该组合物施加至老化皮肤、老年斑、干皮、开裂皮肤和/或瘢痕组织。可将该组合物施加至受累于湿疹和/或特应性皮炎的皮肤。可将该组合物施加至受累于银屑病的皮肤。可将该组合物施加至受累于痤疮和/或红斑痤疮的皮肤。可将该组合物施加至术后伤口和/或缝合线(例如,用于使伤口至少部分闭合的缝合线)。可将该组合物施加至受累于瘙痒的皮肤。可将该组合物施加至受累于带状疱疹和/或狼疮的皮肤。受试者可能会受累于神经病、关节痛和/或痛风。可将该组合物施加至受疱疹样皮炎和/或皮肌炎影响的皮肤。可以将该组合物施加至显示出微生物感染迹象的皮肤和/或被一种或多种微生物(诸如病毒、细菌或真菌)感染的皮肤。微生物感染可以是HPV、单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、真菌感染和/或金黄色葡萄球菌感染。可将该组合物作为包含二氧化硅纤维粉末或粉尘的浴剂(bath)施加(如局部载体可以包含以下、基本上由以下组成或由以下组成:水和/或另一种沐浴流体)。
通过参考以下描述、附图和权利要求书,这些和其他目的以及本文所公开的本发明的优点和特征将变得更加显而易见。此外,应理解,本文所描述的各种实施方案的特征不是相互排斥的,并且可以各种组合和排列的形式存在。如本文所用,术语“大约”、“约”和“基本上”意指±10%。除非本文中另外定义,否则术语“基本上由……组成”意指排除对功能有贡献的其他材料。然而,此类其他材料可共同或单独地以痕量存在。
附图说明
在附图中,类似的参考标记一般指代不同视图中的相同部件。此外,附图未必按比例绘制,而是通常将重点放在说明本发明的原理上。在以下描述中,将参考以下附图来描述本发明的各种实施方案,在附图中:
图1A-1D是根据本公开纺制的纤维的扫描电子显微术(SEM)图像。图1A-1D中的图像分别处于50、100、200和500微米的标度下。如所示的,该纤维是柔性的、光滑的、致密的和连续的(不断裂)。
图2示出了在非最佳时间纺制的纤维的SEM图像(示出了20微米的标度)。该纤维是刚性的,断裂明显可见。
图3示出了根据本发明的实施方案的以约1/4英寸的厚度纺制的纤维垫。该垫具有柔软、柔性的质地。
图4A和4B比较了根据本发明的某些实施方案在溶胶-凝胶已转变时电纺的二氧化硅纤维垫(图4A)与在溶胶-凝胶被最佳地熟化之前提早纺制的纤维垫(图4B)。
图5A和5B示出了根据本发明的实施方案的纤维粉尘的SEM图像,示出了100μm的标度。
图6A和6B示出了用根据本发明实施方案的二氧化硅纤维局部组合物治疗之前的带状疱疹(图6A)和根据本发明实施方案频繁施加约1.5天后的皮疹(图6B)。
图7A示出了在用根据本发明的实施方案的二氧化硅纤维局部组合物治疗之前的灼伤。
图7B示出了在根据本发明的实施方案的二氧化硅纤维局部组合物频繁施加约4天之后图7A的灼伤。
具体实施方式
本发明的实施方案提供了包含二氧化硅纤维粉末或粉尘和局部载体的局部组合物。在其他方面,本发明提供了用于治疗受试者的老化或受损皮肤的方法。在各个实施方案中,该方法涉及施加组合物以改善皮肤愈合,以预防或减少癜痕形成、减少老化迹象,或以减少与受损皮肤相关的疼痛或刺激。在一些实施方案中,该组合物改善了皮肤的外表和外观。
在各个实施方案中,局部组合物,当施加至皮肤时,允许二氧化硅纤维粉尘沉积在皮肤内的宏观或微观裂口中。纤维粉尘或薄片充当胶原蛋白模拟物,其基本上不能生物降解,并且可以促进细胞浸润和/或胶原蛋白沉积,并且在一些实施方案中,减少了局部的疼痛和炎性介质的产生。
在各个实施方案中,将纤维粉尘与局部载体掺合在一起,所述局部载体可以是乳液、软膏、香膏、糊剂、霜剂、泡沫剂、肥皂、香波或凝胶的形式,并且可以包含其他活性剂。
通过将溶胶-凝胶电纺成二氧化硅纤维组合物,然后将该纤维加工成细粉末或粉尘,并将该粉末或粉尘与局部载体掺合在一起来制备纤维组合物。
在一些实施方案中,将二氧化硅纤维组合物从凝胶状材料电纺成轻质纤维垫。例如,该组合物可以通过对溶胶-凝胶进行电纺来制备,所述溶胶-凝胶可以用硅烷氧化物试剂(诸如原硅酸四乙酯(TEOS))、醇溶剂和酸催化剂制备。
用于电纺二氧化硅纤维的已知工艺不能产生具有足够柔性和对于局部组合物合适或理想的质地的纤维组合物。相反,这些结构是相对脆、刚性且紧凑的;并且纤维垫较薄并且容易断裂。一般而言,这些材料缺乏模仿胶原蛋白沉积的物理特性。在各个实施方案中,为了获得用于组织修复的优良材料,重要的是一旦溶胶-凝胶被适当地熟化,就对溶胶-凝胶进行电纺丝,以获得具有所需物理特性的组合物。通过在受控制的环境条件下缓慢熟化溶胶-凝胶并且/或者在熟化过程期间监测溶胶-凝胶,可以确定成功电纺溶胶-凝胶的相对短窗口并且可增加其持续时间。根据本发明的实施方案,该组合物是非刚性的并且具有类似于棉花的柔软质地。
根据本发明的实施方案,二氧化硅纤维组合物,当被施加至受伤组织时,充当支持组织愈合、再生和/或完整性的不可生物降解的支架。该组合物在受损组织部位处充当胶原蛋白生物模拟物,从而提供有利于真皮细胞再生和生长和/或胶原蛋白天然沉积的环境。不希望受到理论的束缚,本文所述的组合物和方法限制了受损组织部位处的疼痛和炎症。进一步地,不受控制的组织降解过程可破坏新沉积的胶原蛋白。本发明的组合物提供了不可生物降解的细胞支架,所述细胞支架不会被组织损伤部位处释放的蛋白酶破坏,但为真皮细胞的聚居和生长提供了最佳环境。该纤维将成为再生组织的不可分割的一部分。
该纤维可具有诸如在约50nm至5μm的范围内的可变或较均一的直径。在一些实施方案中,该纤维主要在约100nm至约2μm的范围内,或主要在约200nm至约1000nm的范围内。与例如脆性支架(包括旨在具有更均匀的结构的那些脆性支架)相比,该纤维的一个或多个尺寸是天然胶原蛋白的更佳模拟物。
在一些实施方案中,通过包括以下步骤的方法来制备用于制备二氧化硅纤维垫的溶胶-凝胶:制备含有醇溶剂、硅烷氧化物试剂(诸如原硅酸四乙酯(TEOS))的第一混合物;制备含有醇溶剂、水和酸催化剂的第二混合物;将第二混合物完全滴定到第一混合物中;以及加工(熟化)组合的混合物以形成用于电纺的凝胶。在一些实施方案中,硅烷氧化物试剂是TEOS。可替代的硅烷氧化物试剂包括具有式Si(OR)4的那些,其中R为1至6,并且优选地为1、2或3。
在一些实施方案中,该溶胶包含以下、基本上由以下组成或由以下组成:约70重量%至约90重量%的硅烷氧化物(如,TEOS)、约5重量%至约25重量%的醇溶剂(如,无水乙醇)、酸催化剂(如,当使用HCl时为少于约0.1重量%)和水。本文所述的任何溶胶或溶胶-凝胶可包括余量的水(即,水可构成溶胶或溶胶-凝胶的未另外指定的任何量)。本文所描述的任何溶胶或溶胶-凝胶可任选地含有一种或多种可改变或确实改变溶胶、溶胶-凝胶和/或二氧化硅纤维的一种或多种性质的试剂。此类试剂可包括但不限于例如聚合物和聚合物溶液、惰性试剂、醇、有机和/或水性溶剂、有机盐、无机盐、金属、金属氧化物、金属氮化物、金属氮氧化物、碳(例如、石墨烯、石墨、富勒烯等)等。
在一些实施方案中,溶胶含有70重量%至90重量%的原硅酸四乙酯(TEOS)、8重量%至25重量%的乙醇、1重量%至10重量%的水,和酸催化剂。在一些实施方案中,溶胶含有75重量%至85重量%的TEOS、12重量%至20重量%的乙醇和约2重量%至5重量%的水。示例性溶胶含有约80重量%的TEOS、约17重量%的乙醇和约3重量%的水。在一些实施方案中,酸催化剂是HCl。例如,溶胶可含有少于约0.1重量%的HCl。例如,溶胶可含有0.02重量%至0.08重量%的HCl。在各个实施方案中,溶胶不包含有机聚合物或其他大量试剂,使得纤维组合物将是基本上纯的SiO2。在各个实施方案中,溶胶既不包括无机盐(例如,氯化钠、氯化锂、氯化钾、氯化镁、氯化钙,和/或氯化钡),在各种实施方案中无机盐也不会与溶胶的其他组分混合在一起或混合到溶胶本身中。在各个实施方案中,纤维组合物不包括金属或金属氧化物(例如,TiO2或ZrO2)。在各个实施方案中,纤维组合物基本上由SiO2组成,即,仅含有SiO2和非故意添加的杂质,并且在一些实施方案中还包含由于溶胶未完全转化为SiO2而产生的物质和/或复合物(例如,水和/或诸如乙氧基、硅烷醇基、羟基等化学基团)。
在一些实施方案中,醇溶剂是无水变性乙醇,或者在一些实施方案中,醇溶剂是甲醇、丙醇、丁醇或任何其他合适的醇溶剂。可例如使用磁力搅拌器、振动平台或振动台或其他搅拌装置搅动第一混合物。第二混合物含有醇溶剂、水和酸催化剂。醇溶剂可以是无水变性醇,或者可以是甲醇、丙醇、丁醇或任何其他适当提供的醇溶剂。水可以是蒸馏水或去离子水。将足够的酸催化剂添加到混合物中以帮助反应。这种酸催化剂可以是盐酸,或者可以是硫酸或其他合适的酸催化剂。可例如使用磁力搅拌器、振动平台或振动台或其他搅拌装置搅动第二混合物。在一些实施方案中,在不使用直接加热(即,经由诸如热板或其他热源等外在手段施加的热量)的情况下制取第一混合物(或溶胶)和第二混合物(或溶胶)。
根据各种实施方案,通过优选地在搅动的情况下将第二混合物滴加或滴定到第一混合物中来组合第一混合物和第二混合物。然后通过如下方式进一步加工组合的混合物:让溶胶在受控环境中熟化,直到相当大一部分醇溶剂已蒸发,以产生适合于电纺的溶胶-凝胶。例如,受控环境可包括具有至少一个通风口和任选的用于将气体从混合物中抽走的风扇的封闭体,并且受控环境可涉及在湿度、温度和任选的大气压方面的受控条件。例如,可(例如,经由使用常规加湿器和/或除湿器)将湿度控制在约30%至约90%(诸如约40%至约80%,或在一些实施方案中约50%至约80%,或约50%至约70%(例如,约55%,或约60%,或约65%)的范围内。一些湿度可有助于减缓溶剂的蒸发,从而延长用于成功电纺的窗口。在一些实施方案中,温度在约50℉至约90℉(诸如约60℉至约80℉或约65℉至约75℉)的范围内。在各个实施方案中,不将溶胶暴露于超过150℉或超过100℉的加热下,以避免加速转变。在一些实施方案中,任选地(例如,使用低压真空源,诸如泵或风扇)控制大气压力。通过控制熟化期间的环境条件,可延长可对凝胶进行电纺的时间段;如果(诸如通过直接加热)过多地加速熟化过程,则此时间段可能是仅几分钟的小窗口。当使溶胶在约55%的恒定湿度和约72℉的温度下熟化时,溶胶将在几天内熟化(凝胶化),并且用于成功电纺的窗口可以扩展到至少几小时,并且在一些实施方案中为几天。在各个实施方案中,熟化过程耗时至少2天,或在一些实施方案中至少3天。然而,在各个实施方案中,熟化耗时不超过10天或不超过7天。在一些实施方案中,熟化过程耗时2至10天,或2天至7天,或2天至5天,或2天至4天(如,约2天、约3天或约4天)。在各个实施方案中,溶胶-凝胶在转变成更固化的、不可流动的团块之前具有良好的可纺丝性。
用于使溶胶-凝胶熟化的封闭空间可包括在至少一个表面上的用于将气体从封闭体内排出的通风口,并且任选地,所述通风口可包括用于排出在熟化过程期间产生的气体的风扇。封闭空间可任选地包括加热源(如,一个或多个加热元件,例如电阻加热元件)以用于在封闭空间内提供标称量的热量来维持优选温度。在一些实施方案中,在封闭环境中提供湿度源(例如,水或其他水性、水基液体的开放容器)以将湿度调节到期望的范围或值。封闭体可还包括一个或多个环境监测器,诸如温度读取装置(例如,温度计、热电偶或其他温度传感器)和/或湿度读取装置(例如,湿度计或其他湿度传感器)。
在一些实施方案中,在受控环境条件下的至少2天,或至少36小时,或至少3天,或至少4天,或至少5天(但是在各个实施方案中,在受控环境条件下不超过10天或不超过7天)的熟化过程之后,对溶胶-凝胶进行电纺。通过减缓熟化过程,可识别对纤维进行纺丝的理想时间。溶胶-凝胶的重量可用作溶胶-凝胶何时处于或接近进行电纺的理想时间的指标。不欲受理论的束缚,据认为,溶胶-凝胶的粘度是用于识别电纺的最佳时间的不良决定因素。例如,在各个实施方案中,溶胶-凝胶是溶胶的原始重量的约10%至约60%(基于醇溶剂在转变期间的损失)。在一些实施方案中,溶胶-凝胶是溶胶的原始重量的15%至50%,或在溶胶的原始重量的约20%至约40%的范围内。
在一些实施方案中,使溶胶-凝胶熟化至少2天,或至少36小时,或至少3天,或至少4天,或至少5天,并且当由组合物产生的乙烯蒸汽在由初始溶胶产生的蒸汽的约10%与约40%之间,诸如在约10%与约25%之间的范围内,或在约10%至约20%的范围内时,对溶胶-凝胶进行电纺。乙烯是一种无色易燃气体,带有淡淡的甜味和麝香味(随着溶剂蒸发减缓,这种淡淡的甜味和麝香味很明显)。乙烯是由乙醇与酸反应生成的。可任选地使用常规乙烯监测器来监测蒸汽中的乙烯。在其他实施方案中,监测在溶胶熟化过程期间由溶胶产生的气体以确定用于电纺的适合或最佳时间。可使用气相色谱法来监测气体分布。
在各个实施方案中,可在更短的时间段内使溶胶-凝胶熟化,只要溶胶-凝胶仍然能经由电纺来纺丝即可。在更短的时间段内熟化之后,所得二氧化硅纤维垫或纤维集合在一些情况下可能更脆,但是此种脆性可能无法防止纤维片段化和分散到各种不同的局部组合物中。
由于在混合物的顶表面上会形成二氧化硅结晶材料,溶胶-凝胶混合物的加工可能需要以各种间隔或连续地对混合物进行搅拌或其他搅动。结晶材料在顶表面上的这种形成减缓了加工时间,并且据认为,结晶材料封住了混合物,使其不会暴露于在封闭空间内提供的气态真空。在一些实施方案中,从混合物去除任何固体结晶材料。
在完成溶胶-凝胶过程后,然后使用任何已知技术对溶胶-凝胶进行电纺。需要时,可将溶胶或溶胶-凝胶保存(如,冷冻或冷藏)起来(并且这样的时间一般将不适用于进行熟化的时间)。Choi,Sung-Seen等人,Silica nanofibers from electrospinning/sol-gel process,Journal of Materials Science Letters 22,2003,891-893中描述了用于对溶胶-凝胶进行电纺的示例性工艺,所述文献特此以引用的方式整体并入。美国专利No.8,088,965中进一步公开了用于电纺的示例性工艺,所述美国专利特此以引用的方式整体并入。
在示例性电纺技术中,将溶胶-凝胶放入流体耦合至一个或多个喷丝头的一个或多个注射泵中。喷丝头连接至高电压(如,5kV至50kV)源,并且在接地的收集滚筒(collector drum)外部并面向接地的收集滚筒。滚筒在纺丝期间通常沿着大致垂直于从喷丝头延伸至滚筒的纺丝方向的旋转轴旋转。当溶胶-凝胶从注射泵(或其他存储罐)被供应到喷丝头时,喷丝头与滚筒形式之间的高电压形成带电的液体射流,所述带电的液体射流作为细小的缠结纤维沉积在滚筒上。随着滚筒旋转和电纺继续,在滚筒的圆周周围形成二氧化硅纤维的纤维垫。在各个实施方案中,喷丝头和一个或多个注射泵可设置在可移动平台上,所述平台可平行于滚筒的长度来移动。以这种方式,可在不增加喷丝头数量的情况下增加所得纤维垫的沿着滚筒的长度。也可增加滚筒的直径以增加电纺垫的面积尺寸。垫的厚度可很大程度上取决于用于纺丝的溶胶-凝胶的量,并且因此取决于电纺时间的量。例如,垫的厚度可大于约1/8英寸,或大于约1/4英寸,或大于约1/3英寸,或大于约1/2英寸。
在电纺过程完成之后,从滚筒去除所得垫。例如,可将垫切割成一个或多个片并以一个或多个片从滚筒剥离。然后可以将垫分隔成小的纤维片段,可以将其掺入到局部组合物中。在各个实施方案中,所得纤维片段是各自缠结在一起的二氧化硅纤维集合,而不是单一的固体颗粒。在一些实施方案中,可以将电纺垫折断、切割、磨碎、碾磨,或以其他方式分割成维持纤维结构的小片段。在一些实施方案中,将该垫(或其一个或多个部分)通过一个或多个筛网或筛搓擦,并且筛网的筛目尺寸至少部分地决定了所得到的由电纺垫产生的纤维片段或粉末或粉尘的尺寸。例如,可将垫或垫部分通过连续的两个或更多个具有不断减小的筛目尺寸的筛网(如,具有网目数100、200、300或甚至400的筛网)搓擦,以便产生具有期望尺寸的纤维片段的粉末或粉尘或集合。
将纤维粉尘或纤维片段与局部载体掺合在一起,该局部载体可以是乳液、软膏、香膏、糊剂、霜剂、泡沫剂、肥皂、香波、调理剂或凝胶的形式。局部组合物可以是皮肤护理组合物或化妆品组合物。在一些实施方案中,纤维粉尘或片段分布在诸如水或任何含有有机或无机材料的水溶液的载体系统中。该组合物可含有一种或多种成分以改变或增强其质地、外观、气味性能或稳定性。组合物的说明性添加剂包括:油性组分、脂肪组分、软膏基质、亲水性溶剂、亲脂性溶剂、润肤剂、水、缓冲剂、pH调节剂、防腐剂、湿润剂、螯合剂、抗氧化剂、稳定剂、乳化剂、去污剂、助悬剂、凝胶形成剂、香水和香精、皮肤保护剂和防腐剂。
在各个实施方案中,将纤维粉尘或纤维片段以约5mg/ml至约500mg/ml,或约5mg/ml至约400mg/ml,或约5mg/ml至约250mg/ml掺入到组合物中。在一些实施方案中,将该粉尘或纤维片段以约10mg/ml至约200mg/ml,或约10mg/ml至约150mg/ml,或约25mg/ml至约100mg/ml掺入到组合物中。
局部组合物可以包含油性或脂肪性组分,其是疏水相的成分,并且可以包括以下一种或多种:杏仁油,蓖麻油,可可脂,椰子油,玉米油,棉籽油,亚麻籽油,橄榄油,棕榈油,花生油,罂粟籽油,菜籽油,芝麻油,大豆油,葵花籽油,茶籽油,荷荷巴油,矿物油,硅油,脂肪油,液体石蜡,蜂蜡,羊毛脂,白色软石蜡,黄色软石蜡,凡士林,甘油三酯,鲸蜡醇,硬脂醇,肉豆蔻酸异丙酯,油酸,棕榈酸异丙酯,硬脂酸,脂肪酸的脱水山梨糖醇酯,脂肪酸和环氧乙烷(包括吐温)的脱水山梨糖醇酯。
局部组合物可以包含水相,其构成亲水相并且可以包含水、一种或多种其他亲水性溶剂和/或一种或多种表面活性剂和/或乳化剂。在各个实施方案中,水相可包含溶剂,诸如水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、山梨糖醇,和醇(诸如乙醇和异丙醇)。
该组合物可以包含一种或多种乳化剂(乳化试剂),其可以是水相和/或油相的一部分。术语“乳化剂”意指具有极性和非极性区域的两亲性分子,该极性和非极性区域共价连接并且能够降低水的表面张力以及水与不混溶液体之间的界面张力。乳化剂包括肥皂、去污剂、表面活性剂等。乳化剂可以是阳离子、阴离子、非离子型或两性的。示例性乳化剂包括非离子型乳化剂,诸如多元醇酯(如乙二醇、二乙二醇、二醇硬脂酸酯和脂肪酸的丙二醇单酯)和甘油酯(如硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、蓖麻油酸甘油酯、单辛酸甘油酯)。示例性乳化剂还包括脱水山梨糖醇衍生物,其是山梨糖醇的环状酸酐与脂肪酸的酯。这些包括脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇三硬脂酸酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。示例性乳化剂还包括这样的聚氧乙烯酯,其是聚氧乙二醇的单脂肪酸酯或二脂肪酸酯(C12至C18)的混合物。这些包括PEG(PEG-40、PEG-50和PEG-55)的硬脂酸酯,以及PEG的月桂酸酯、油酸酯和肉豆蔻酸酯。
该组合物可以包含聚合物增稠剂,包括树胶,诸如阿拉伯胶、藻酸盐、角叉菜胶、壳聚糖、胶原蛋白、黄蓍胶和黄原胶;纤维素、丙烯酸、胶体固体(诸如二氧化硅)、粘土和微晶纤维素、水凝胶(诸如聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮)以及热可逆聚合物(诸如泊洛沙姆)。
该组合物还可包含一种或多种适合于局部施加的药剂或抗微生物剂。示例性药剂包括抗纤维化剂和抗瘢痕形成剂。
在一些实施方案中,该组合物包含抗生素或防腐剂。适用于本发明的抗生素包括但不限于头孢菌素抗生素、四环素抗生素、β-内酰胺、碳青霉烯抗生素、多粘菌素B(新孢菌素)、新霉素和杆菌肽。防腐剂包括但不限于苯酚、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。
在一些实施方案中,该组合物还包含一种或多种抗炎剂,诸如甾体抗炎剂或非甾体抗炎剂(NSAID)。类固醇,特别是肾上腺皮质类固醇及其合成类似物是本领域众所周知的。皮质类固醇的实例包括但不限于,羟基曲安西龙、α-甲基地塞米松、β-甲基倍他米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地松奈德、去氧甲米松、地塞米松、二醋酸双氟拉松、戊酸双氟可龙、氟羟可舒松(fluadrenolone)、氟氯奈德(fluclorolone acetonide)、新戊酸氟米松、肤轻松醋酸酯、肤轻松、氟科汀丁酯、氟可龙、醋酸氟泼尼定(fluprednidene(fluprednylidene)acetate)、氟氢缩松、哈西奈德、曲安奈德、可的松、可托多松、氟西奈德、氟氢可的松、双醋酸双氟若松、氟轻可舒松奈德、甲羟松、安西那非、安西非特、倍他米松、氯泼尼松、氯可托龙、地西龙、二氯松、二氟泼尼酯、氟二氯松、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、氢化可的松、帕拉米松、泼尼松龙、甲基强的松龙、强的松和布地奈德。可以在组合物中使用的NSAID包括水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、水杨酸二醇酯、水杨酰胺、苄基-2,5-二乙酰氧基苯甲酸、布洛芬、富林达克、萘普生、酮洛芬、依托芬那酯、苯基丁氮酮和吲哚美辛。在一些实施方案中,该组合物包含至少一种用于减轻疼痛的活性剂,包括但不限于可的松、氢化可的松、对乙酰氨基酚或大麻素。
在各个实施方案中,本发明提供了用于治疗受试者中的皮肤组织的方法。该方法包括将本文所述的局部组合物施加至皮肤组织。该组合物可以常规性地或定期地施加。在一些实施方案中,该组合物至少约每天施加,并且在一些实施方案中每天施加1至约10次。在各个实施方案中,该方法改善皮肤组织的愈合并且/或者预防或减少组织瘢痕形成、皮肤松弛、衰老迹象、疼痛和/或刺激。
该组合物的施加可以提供改善或加速的受损皮肤愈合。例如,当将局部组合物施加至具有开裂、小擦伤、瑕疵等的皮肤时,支架会留在小“伤口”中以让细胞生长进去。这加快了愈合过程,并有助于减少瘢痕形成。在一些实施方案中,将乳液或其他形式的组合物施加至开裂的皮肤(如,在面部、口或嘴唇、颈部、手、臂、肩膀、腿、头皮、手指等),以提高皮肤对环境(诸如日晒、风吹和寒冷)的耐受性,从而减少年龄和环境对皮肤的外观、触感和/或功能的影响。在一些实施方案中,该组合物是润唇膏,其可以包含悬浮在蜡基料(如巴西棕榈蜡、石蜡和/或蜂蜡)中的二氧化硅粉尘。可替代地,润唇膏可以是软膏,如包含凡士林或类似基质(包括本文所述的基质)的软膏。在另一些其他实施方案中,将该组合物在沐浴期间作为肥皂或香波施加。在一些实施方案中,二氧化硅组合物是用于沐浴的浴盐。
在一些实施方案中,将该组合物施加至昆虫或蜘蛛咬伤或蛰伤(包括蜜蜂蛰伤、黄蜂蛰伤、蚊虫咬伤、蜘蛛咬伤、跳蚤咬伤、蝇或蚂蚁咬伤、床虱的咬伤等)上。在一些实施方案中,将该组合物施加至已经与毒葛或毒栎接触或表现出对毒葛或毒栎的反应的皮肤。在其他实施方案中,将该组合物施加至皮肤过敏反应或荨麻疹处。在这些实施方案中的组合物可包含另外的剂以减轻瘙痒或肿胀(如皮质类固醇或抗组胺药)、疼痛(如对乙酰氨基酚或NSAID),或过敏反应(如抗组胺药)。示例性的抗组胺药包括溴苯那敏、马来酸卡宾沙明、氯苯吡胺、氯马斯汀、苯海拉明、羟嗪曲普利定、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪、氯雷他定和奥洛帕定。
在一些实施方案中,将该组合物施加至表现出微生物感染的迹象的皮肤,所述微生物感染包括HPV(如疣)、单纯疱疹病毒(如感冒疮)、水痘-带状疱疹病毒(如水痘或带状疱疹)、真菌感染(如念珠菌病或杂色癣),或葡萄球菌感染或过度定植。在一些实施方案中,该组合物包含一种或多种抗生素(如,抗细菌剂或抗真菌剂)、抗病毒剂或防腐剂。
在一些实施方案中,受试者是哺乳动物。受试者包括兽医患者,诸如狗、猫或马等。在一些实施方案中,患者是人类患者。在一些实施方案中,患者是儿科病人。
在一些实施方案中,将该组合物施加至皮肤病变、浅表伤口或感染(如痤疮)、灼伤、割伤、擦伤、皮疹(如尿布疹)、水疱(包括破裂的水疱)或荨麻疹。在一些实施方案中,将该组合物施加至开裂的或擦伤的皮肤。在一些实施方案中,将该组合物施加至老化的皮肤或干皮,包括湿疹、特应性皮炎或瘙痒症。在一些实施方案中,局部组合物使组织微环境正常化,并可以减轻该部位处的疼痛和炎症,和/或提供供皮肤细胞增殖和生长进去的微支架,并在一些实施方案中诱导胶原沉积。在一些实施方案中,受试者患有一度、二度或三度灼伤,或其组合。在一些实施方案中,将该组合物施加至日灼伤,并减轻疼痛或不适。在一些实施方案中,将该组合物施加至术后伤口,包括皮肤移植物、包含缝合线的皮肤或美容手术伤口。
为了治疗严重的伤口和灼伤,可能首先必需将纤维垫的一部分直接施加至伤口上几天(参见US 10,111,783,其在此通过引用整体并入)。一旦在伤口或灼伤区域上方基本上形成了新皮肤,受试者就过渡到施加本文所述的乳液。乳液一般每天施加一次或多次,并且可以连续使用直到皮肤屏障正常化为止。
在一些实施方案中,将该组合物施加至老年斑(如,日光性斑痣)。常规地(如,至少每天)施加该组合物几天可以使可见的老年斑褪色或减少可见的老年斑。
在一些实施方案中,因为纤维材料基本上减轻了来自组织损伤部位的疼痛,所以患者可能能够放弃使用诸如阿片类药物的止痛药物的疗法。
在一些实施方案中,受试者患有影响皮肤屏障功能的遗传疾病,例如但不限于大疱性表皮松解症或鱼鳞病。
大疱性表皮松解症(EB)是一组主要遗传的结缔组织疾病,其导致皮肤和粘膜起水疱。这是由于表皮和真皮之间的锚固存在缺陷,从而导致摩擦和皮肤脆弱。EB经常涉及轻微创伤后水疱的形成。
在一些实施方案中,受试者患有单纯性大疱性表皮松解症,其导致在搓擦部位起水疱并且通常使手和脚受累。在一些实施方案中,受试者患有使层粘连蛋白和胶原蛋白受累的结合性大疱性表皮松解症。结合性大疱性表皮松解症也会使摩擦部位处,特别是手和脚上出现水疱。营养不良性大疱性表皮松解症是使皮肤和其他器官受累的遗传变异,并且涉及非常脆弱的皮肤。营养不良性大疱性表皮松解症是由编码蛋白质VII型胶原蛋白(胶原蛋白VII)的基因内的遗传缺陷(或突变)引起的。
人体皮肤由两层:被称为表皮的最外层和被称为真皮的下层组成。在皮肤健康的个体中,这两层之间有蛋白质锚,所述蛋白质锚防止这两层彼此独立地移动(剪切)。在出生时患有EB的人中,这两个皮肤层缺少将它们保持在一起的蛋白质锚,从而导致皮肤非常脆弱。即使是很小的机械摩擦(如搓擦或压力)或创伤也将使该皮肤层分开,并形成水疱和疼痛的疮疡。EB患者已将该疮疡比作三度烧伤。
在一些实施方案中,受试者患有鱼鳞病。鱼鳞病是一种遗传性皮肤病症家族,特征是皮肤干燥、增厚、鳞片状。鱼鳞病的超过20种类型在症状的严重程度、外观和潜在的遗传原因上不同。症状的严重程度可能有所不同,从最温和、最常见的类型(诸如可被误认为是正常干皮的寻常性鱼鳞病)到危及生命的疾患(诸如丑角型鱼鳞病)。在各个实施方案中,将局部组合物施加至患有任何类型的鱼鳞病(包括丑角样鱼鳞病)的受试者。
在一些实施方案中,将所述组合物施加至患病皮肤,其可以是增殖性病症(如癌、癌前病变或黑素瘤病变,或其他癌症病变或银屑病)的表现,或在一些实施方案中是自身免疫或炎性病症的表现。例如,在一些实施方案中,施加该组合物用于治疗红斑痤疮或痤疮。自身免疫表现包括狼疮和疱疹样皮炎或皮肌炎的皮肤表现。在一些实施方案中,将该组合物施加至受累于带状疱疹的皮肤,从而提供例如相关疼痛的减轻和相关皮疹的减少。在包括但不限于经历带状疱疹、银屑病或湿疹的受试者的一些实施方案中,该组合物可局部施加至皮肤受累区域,或者可替代地,该组合物可在沐浴期间施加(使用包含二氧化硅粉尘的肥皂、香波或浴盐组合物)。
在一些实施方案中,受益于该组合物的其他疾患包括神经病、关节痛和痛风。在一些实施方案中,将该组合物施加至疼痛区域中的皮肤(例如,施加至围绕疼痛关节的大体上完整的皮肤)。
在一些实施方案中,将该组合物至少约每天施加至受累区域,持续至少约1周或至少约2周。在一些实施方案中,将组合物每天施加一次至十次,或在一些实施方案中,每天施加一次至约四次,或每天施加一次至三次。在一些实施方案中,该方案持续至少一周,或至少两周,或至少一个月,或至少两个月,或至少四个月,或至少六个月或更长。在一些实施方案中,该方案持续六个月或更长。对于患有皮肤遗传病的受试者,该方案可以是连续的。
现在将参考以下实施例描述本发明的实施方案。
实施例
实施例1:二氧化硅纤维垫的制备
使用电纺过程来制备二氧化硅纤维,其中将溶胶-凝胶纺丝到收集滚筒上以形成纤维非织造垫。分两个部分制备溶胶-凝胶。首先,将TEOS与乙醇混合,然后将含有HCl、水和乙醇的第二混合物滴定到所述混合物中。然后让溶胶-凝胶在受控条件下熟化几天,然后再进行纺丝。
在一个实施例中,通过称出384克TEOS 98%和41.8克无水变性乙醇并将它们倒在一起来制备第一溶胶。让第一溶胶在烧杯中静置,并使用磁力搅拌器来产生均质溶液。通过如下方式制备第二溶胶:称量41.8克无水变性乙醇、16.4克蒸馏水和0.34克盐酸,然后将它们倒在一起并用磁力搅拌器混合8秒钟,直到形成均质的第二溶胶。
然后将第二溶胶倒入放置在含有第一溶胶的烧杯上方的滴定装置中。然后滴定装置每秒滴加约5滴,直到经由混合第一溶胶与第二溶胶来形成第三溶胶。在滴加过程期间,在将第二溶胶滴加到第一溶胶中的同时,用磁力搅拌器持续混合第一溶胶。
然后将组合的第三溶胶放入封闭箱中。用风扇以中等速度提供低压真空以去除烟雾。箱内的空气温度为72℉,湿度为60%。让第三溶胶静置并加工约三天。每天搅动混合物以减少结晶结构的形成。随着醇溶剂的蒸发,第三溶胶开始转变为溶胶-凝胶。可监测溶胶-凝胶以确定蒸汽中C2H4(乙烯)的大致量,所述量可在相对于熟化前的初始溶胶的量的约10-20%范围内。在适当的凝胶化后,将溶胶-凝胶装入电纺机中或冷冻保存以供电纺用。在此实施例中,当溶胶-凝胶的总质量在约70克与约140克之间时,发生适当的凝胶化。该实施例可适当地缩放,并且范围可变化,而仍然产生期望的结构。为了进一步确定进行电纺的理想时间,可以将部分凝胶滴入电纺装置的电场中,以评价溶胶-凝胶的电纺特性。
图1A-1D是根据本公开的实施方案纺制的纤维的扫描电子显微术(SEM)图像(示出了50、100、200和500微米的标度)。如所示的,纤维是柔性的、光滑的、致密的和连续的(不显著断裂)。图2是在非最佳时间(在溶胶-凝胶完全熟化之前)进行电纺的纤维的SEM图像(示出20微米的标度),其中纤维明显是刚性的,并且明显可见许多断裂。图3示出了根据本发明的实施方案的纺制的纤维垫。该纤维的柔性和连续性使垫能够被纺制成1/4英寸或更大的厚度。该垫具有柔软、柔性的质地。
图4A和4B是比较了根据本发明实施方案的在溶胶-凝胶被熟化时电纺的二氧化硅纤维垫(图4A)与溶胶-凝胶在被最佳熟化之前过早纺制的或太快熟化的纤维垫(图4B)的图。图4A中的材料具有柔软的质地,非常柔软,并且可以被纺制成具有易于加工成粉尘状颗粒的厚度。图4B中的材料是易碎的、不可弯曲的并且薄的。
制造二氧化硅纤维垫,并通过经一系列具有减小网目尺寸的筛网搓擦来将其破碎成片段。最后的筛网为200目筛网,产生具有大约20μm至大约200μm的尺寸的纤维粉尘和/或纤维片段。图5A和5B示出了所得纤维粉尘的SEM图像,示出了100μm的标度。该材料的柔软质地在粉尘形式下仍然很明显。
为了掺入到局部组合物中,将如上所述的那样制备的二氧化硅纤维垫通过100目筛网搓擦。将所得的二氧化硅纤维粉尘掺入到不同的局部组合物中,所述不同的局部组合物包括:凡士林、杆菌肽软膏、面霜、护手霜和粉刺霜。
实施例2:治疗带状疱疹
用杆菌肽软膏和二氧化硅纤维粉尘制备糊剂。将糊剂施加至经历带状疱疹的中年妇女的皮肤。该软膏减轻了与带状疱疹相关的疼痛。也将凡士林-二氧化硅纤维组合物施加至受累区域,结果相似。
带状疱疹的示例性治疗在图6A和6B中示出。图6A示出了初始带状疱疹皮疹,而图6B示出了在施加局部组合物约1.5天后相同的皮疹。疼痛也显著减轻。通常,带状疱疹要花几周才能消退。
实施例3:治疗老年斑
如所述的那样制备用通用面霜制备的二氧化硅纤维组合物。在10天的过程中将该组合物施加至成年男性脸上的老年斑。在十天内,斑点基本上消失了。
实施例4:疤痕组织的治疗
用通用护手霜制备二氧化硅纤维组合物。手上有瘢痕形成和皮炎痕迹的成年女性常规性地使用该组合物。随着时间的流逝,瘢痕形成和皮炎痕迹消退。
实施例5:治疗痤疮
用痤疮霜制备二氧化硅纤维组合物,并将其施加至脸上有痤疮瑕疵和痤疮瘢痕形成的女性脸上。通过常规性地施加,疤痕和瑕疵消退。
实施例6:灼伤治疗
将二氧化硅纤维组合物施加至具有一度/二度灼伤的中年男性的躯干。通过常规施加,灼伤在约4天内被基本治愈(将图7A与图7B进行比较)。
在另一个实例中,中年男性因爆炸而遭受了2度和3度灼伤。灼伤覆盖了右手和右臂的大部分,从手指延伸到肘部上方。事故发生约一周后,开始使用二氧化硅纤维进行治疗。在治疗之前,该受试者仍在经历相当大的量的疼痛。据报告,在将纤维施加至伤口的几分钟内,疼痛得到了明显缓和。据报告有紧绷感。
一旦通过淋浴去除了纤维,疼痛恢复了,尽管减轻了。随着纤维的进一步施加,疼痛再次明显缓和。到第二天,二氧化硅基质将不会简单地通过淋浴从伤口上洗涤下来。对于接下来的一周,灼伤每天用纤维基质涂敷2至3次。到第3天,皮肤开始重新长出来。一个多星期后,大部分皮肤在伤口区域上方重新长回。
一旦在灼伤区域上方形成了新的皮肤,治疗就过渡为含有二氧化硅基质的乳液。必要时,将乳液每天施加在烧伤区域两到四次。使用乳液几周后,没有来自灼伤的可见瘢痕形成。皮肤的色素略有变色,随时间推移而褪色。
实施例7:治疗鱼鳞病
将乳液组合物施加至患有丑角样鱼鳞病的女性受试者(约18月龄)的皮肤。观察到,产生多余皮肤的速度急剧降低。进一步观察到,受试者身体的水分较充足,最有可能是因为皮肤产生速度较慢,并且极大地降低了极高的热量需求。
本文所采用的术语和表达用作描述性术语和表达而不是限制性术语和表达,并且在使用此类术语和表达时,没有意图排除所示和所描述的特征或其部分的任何等同物。另外,已经描述了本发明的某些实施方案,对于本领域普通技术人员将显而易见的是,在不脱离本发明的精神和范围的情况下,可使用并入了本文公开的概念的其他实施方案。相应地,所描述的实施方案应被认为在所有方面仅是说明性的而不是限制性的。
Claims (40)
1.一种局部组合物,其包含二氧化硅纤维粉末或粉尘,和局部载体。
2.如权利要求1所述的局部组合物,其中所述局部载体是乳液、软膏、香膏、糊剂、霜剂、泡沫剂、肥皂、香波、调理剂、浴盐或凝胶。
3.如权利要求2所述的局部组合物,其中所述组合物还包含一种或多种药剂或抗微生物剂。
4.如权利要求3所述的局部组合物,其中所述组合物包含抗生素或防腐剂。
5.如权利要求3所述的局部组合物,其中所述局部组合物包含抗炎剂、免疫抑制剂或疼痛减轻剂。
6.如权利要求3所述的局部组合物,其还包含抗纤维化剂或抗瘢痕形成剂。
7.如权利要求1至6中的任一项所述的局部组合物,其中通过将溶胶-凝胶电纺为二氧化硅纤维组合物、将所述二氧化硅纤维组合物加工成粉末或粉尘并且将所述粉末或粉尘与所述局部载体掺合在一起来制备所述组合物。
8.如权利要求7所述的局部组合物,其中所述溶胶-凝胶是用原硅酸四乙酯(TEOS)制备的。
9.如权利要求8所述的局部组合物,其中所述溶胶-凝胶由初始溶胶产生,所述初始溶胶包含70重量%至90重量%的TEOS、8重量%至25重量%的乙醇、酸催化剂和水。
10.如权利要求9所述的局部组合物,其中所述初始溶胶包含约1重量%至约10重量%的水。
11.如权利要求9所述的局部组合物,其中使所述初始溶胶在湿度控制在约40%至约80%的范围内并且温度控制在50℉至90℉的范围内的条件下熟化至少2天。
12.如权利要求11所述的局部组合物,其中使所述初始溶胶熟化2至7天。
13.如权利要求7至12中任一项所述的局部组合物,其中当重量为熟化之前起始重量的10%至60%时,对所述溶胶-凝胶进行电纺。
14.如权利要求7至13中任一项所述的局部组合物,其中当乙烯蒸汽的排放量为相对于熟化之前所述溶胶的10%至40%时,对所述溶胶-凝胶进行电纺。
15.如权利要求1至14中任一项所述的局部组合物,其中所述纤维具有约50nm至约5μm的可变直径。
16.如权利要求15所述的局部组合物,其中所述纤维具有主要在约200nm至约2000nm范围内的可变直径。
17.如权利要求1至16中任一项所述的局部组合物,其中所述二氧化硅纤维粉末或粉尘基本上由SiO2组成。
18.一种用于治疗受试者中的皮肤组织的方法,所述方法包括将如权利要求1至17中任一项所述的局部组合物施加至所述皮肤组织。
19.如权利要求18所述的方法,其中所述方法改善所述皮肤组织的愈合并且/或者预防或减少组织瘢痕形成、疼痛和/或刺激。
20.如权利要求18所述的方法,其中所述受试者是哺乳动物。
21.如权利要求20所述的方法,其中所述受试者是兽医患者,诸如狗、猫或马。
22.如权利要求20所述的方法,其中所述受试者是人患者。
23.如权利要求18中任一项所述的方法,其中将所述组合物施加至皮肤病变、疤痕、浅表伤口或感染、灼伤、割伤、擦伤、皮疹、水疱、虫子咬伤、毒葛或毒栎,或荨麻疹上。
24.如权利要求23所述的方法,其中所述受试者患有影响皮肤完整性的遗传性疾病。
25.如权利要求24所述的方法,其中所述受试者患有大疱性表皮松解症或鱼鳞病。
26.如权利要求23所述的方法,其中所述受试者患有一度、二度和/或三度灼伤。
27.如权利要求23所述的方法,其中将所述组合物施加至日灼伤。
28.如权利要求23所述的方法,其中将所述组合物施加至黑素瘤病变。
29.如权利要求18所述的方法,其中将所述组合物施加至老化皮肤、老年斑、干皮、开裂皮肤或疤痕组织。
30.如权利要求18所述的方法,其中将所述组合物施加至受累于湿疹或特应性皮炎的皮肤。
31.如权利要求18所述的方法,其中将所述组合物施加至受累于银屑病的皮肤。
32.如权利要求18所述的方法,其中将所述组合物施加至受累于痤疮或红斑痤疮的皮肤。
33.如权利要求18所述的方法,其中将所述组合物施加至术后伤口或缝合线。
34.如权利要求18所述的方法,其中将所述组合物施加至受累于瘙痒的皮肤。
35.如权利要求18所述的方法,其中将所述组合物施加至受累于带状疱疹或狼疮的皮肤。
36.如权利要求18所述的方法,其中所述受试者受累于神经病、关节痛或痛风。
37.如权利要求18所述的方法,其中将所述组合物施加至受疱疹样皮炎或皮肌炎影响的皮肤。
38.如权利要求18所述的方法,其中将所述组合物施加至显示出微生物感染迹象的皮肤。
39.如权利要求38所述的方法,其中所述微生物感染是HPV、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、真菌感染或葡萄球菌感染。
40.如权利要求18至39中任一项所述的方法,其中将所述组合物作为包含所述二氧化硅纤维粉末或粉尘的浴剂来施加。
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