CN111973227B - 一种大鼠模型主动脉僵硬度的无创测量方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种大鼠模型主动脉僵硬度的无创测量方法，其包括以下步骤：(1)测量大鼠鼻尖至尾根部直线距离，即体长L(mm)；(2)超声多普勒无创测量大鼠颈‑股脉搏波传播时间及心‑股脉搏波传播时间；(3)计算大鼠模型主动脉脉搏波传播速度(PWV)：大鼠颈‑股PWV＝(0.4614×L+1.8335)/颈‑股脉搏波传播时间；大鼠心‑股PWV＝(0.6086×L‑1.6523)/心‑股脉搏波传播时间。该方法非常简单并且易于操作，同时，结果更加准确。
Description
技术领域
本发明属于医学研究技术领域，涉及一种生物学及基础医学心血管相关领域的技术方法，具体涉及一种大鼠模型主动脉僵硬度的无创测量方法。
背景技术
人体动脉血管壁在增龄及各种病理条件下不断老化、弹性逐渐减低的过程中，动脉僵硬度(Arterial Stiffness,AS)是最早的可检测指标之一。多项权威研究证实：主动脉AS是一项心血管疾病和全因死亡率的强有力的独立预测指标，如：Mattace-Raso等的研究发现，主动脉AS是一般人群未来发生冠心病、中风的独立预测指标；Najjar等的研究证实，主动脉AS也是一般人群未来发生高血压的独立预测指标；Cruickshank等也发现在多种族组成的糖耐量和/或糖尿病人群中，主动脉AS对于全因死亡率和心血管疾病死亡率具有独立的预测价值，且其预测作用强于收缩压这一指标；近年一项囊括了15000名受试者的权威Mata分析发现，主动脉AS是一项心血管事件和全因死亡率的强有力的独立预测。基于其强大的临床价值，主动脉AS为人类提供了一个早期检测心血管功能异常的生物学指标。
目前，脉搏波传播速度(Pulse Wave Velocity,PWV)被公认为最为有效、简单、准确、可靠的无创测定AS的方法。PWV是指由左室收缩产生的脉冲性压力波沿动脉血管传播的速度。由Moens-Korteweg公式，即可以看出，PWV与动脉血管的杨氏模量E直接相关。公式中E代表动脉血管的弹性模量，h代表血管壁厚度，r是动脉管腔的半径，ρ为血液密度。由此可见，动脉弹性越差，E也就越大，PWV也就越快。目前，颈-股PWV最为常见地被用于测量主动脉AS，国际专家共识称其为主动脉AS测量的“金标准”方法。颈-股PWV的测量方法是：在右侧颈总动脉及右侧股总动脉处分别记录动脉压力波曲线或者血流速度曲线，同步或者拟同步测量两处曲线脉搏波起始点的时间延迟Δt，再测量两处动脉取样点的直线距离ΔL，最后通过公式：颈-股PWV＝0.8ΔL/Δt计算得出。
大鼠作为一种非常常见的模型动物，被越来越多地用于各种心血管疾病发病机制的探索研究中。因此，在大鼠模型上进行主动脉AS无创测量的需求日益增加。一种简单、实用、无创的大鼠主动脉PWV测量方法对于生物医学领域心血管相关基础科研具有重要价值。然而，在大鼠模型中进行主动脉PWV的测量尚存在一些问题，最为主要的问题就是用以计算主动脉PWV的脉搏波传播距离无法精确无创测量。因为，主动脉PWV的测量采用的是脉搏波传播距离除以相应的脉搏波传播时间。脉搏波传播距离的测量目前尚无统一的测量方法，使前期有限的相关研究结果差异较大，难以进行横向比较。由于精准的主动脉脉搏波传播距离难以通过无创的方法实现，因此，不同的学者在其研究中采用了不同的估测方法来估算主动脉脉搏波传播距离，例如，Tan I等及Grigorova YN等学者团队采用的是从胸主动脉至腹主动脉之间的距离；Mivelaz Y等及Wang YX等研究团队使用的是从主动脉弓至腹主动脉之间的距离；Leblanc C等采用的是从主动脉弓至股动脉分叉的距离；Decano JL等使用的是从主动脉弓至左肾动脉间的距离。这些研究采用不同的距离来计算同一个主动脉PWV，这显然不利于各研究间的横向比较。
如前所述，确定主动脉脉搏波传播距离的目的是为了计算主动脉PWV，参照临床测量方法，通常选用颈-股脉搏波传播距离(因为颈总动脉、股总动脉测量点均贴近体表，测量方便)进而确定脉搏波沿主动脉传播的距离。另外，我们在前期的研究报道中多次提到，尽管颈-股PWV反映了较长一段主动脉的脉搏波传播平均速度，一定程度上能够反映主动脉的弹性信息。但是，仔细想想不难发现，最常用来评价主动脉AS的颈-股PWV，其实忽略了主动脉起始段的动脉僵硬度。因为，起点时间是在脉搏波传播到颈总动脉时才开始计算的，在脉搏波从主动脉根部传到颈总动脉这段时间里，脉搏波已经在主动脉起始段传播了一段距离，所以这段距离并没有纳入主动脉PWV的计算中。我们知道，主动脉起始处此段在解剖上和血流动力学上连接了左心室及之后的动脉系统，此段动脉具有重要的生理病理意义。如果忽略主动脉起始段，可能会忽略掉一些主动脉血管的生物力学信息。
鉴于现有技术的上述技术缺陷，迫切需要开发一种新的大鼠模型主动脉僵硬度的无创测量方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种大鼠模型主动脉僵硬度的无创测量方法，该方法非常简单并且易于操作，同时，结果更加准确。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种大鼠模型主动脉僵硬度的无创测量方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)测量大鼠鼻尖至尾根部直线距离，即体长L；
(2)超声多普勒无创测量大鼠颈-股脉搏波传播时间及心-股脉搏波传播时间；
(3)计算大鼠模型主动脉脉搏波传播速度(PWV)：大鼠颈-股PWV＝颈-股脉搏波传播距离/颈-股脉搏波传播时间；大鼠心-股PWV＝心-股脉搏波传播距离/心-股脉搏波传播时间。
进一步地，其中，颈-股脉搏波传播距离＝0.4614×L+1.8335，心-股脉搏波传播距离＝0.6086×L-1.6523，其中，L为大鼠体长，单位为mm。
更进一步地，其中，所述颈-股脉搏波传播时间及心-股脉搏波传播时间采用小动物超声仪进行血流速度频谱的采集并结合心电图进行测量。
再进一步地，其中，所述心-股脉搏波传播时间＝TR-femoral－TR-heart；所述颈-股脉搏波传播时间＝TR-femoral－TR-carotid，其中，TR-heart代表心脏主动脉根部处脉搏波起始点与心电图R波顶点的时间间隔，TR-carotid代表颈总动脉脉搏波波起始点与心电图R波顶点的时间间隔，TR-femoral代表股动脉脉搏波波起始点与心电图R波顶点的时间间隔。
最后，其中，所述大鼠体长是指大鼠仰卧位固定后，鼻尖至尾根部的直线距离。
与现有的测量方法相比，本发明的大鼠模型主动脉僵硬度的无创测量方法具有如下有益技术效果：
1、提出了一个评价主动脉AS的新指标——心-股PWV，即从主动脉根部至股总动脉起始处的这一段大动脉的PWV，这样，这一测量就涵盖了整体主动脉的僵硬度，比“金标准”颈-股PWV提供更为全面的信息；
2、建立了颈-股脉搏波传播距离和心-股脉搏波传播距离与大鼠体长之间的线性关系，并提出了颈-股脉搏波传播距离及心-股脉搏波传播距离的简易计算公式；
3、为大鼠模型主动脉PWV的无创测量提供了一种可靠、简便的方法。
附图说明
图1示出了各周龄大鼠体长、体重、脉搏波传播距离测量结果。
图2示出了心-颈脉搏波传播距离(图2A)、颈-股脉搏波传播距离(图2B)与体长L的相关关系。
图3示出了大鼠模型脉搏波传播距离测量Bland-Altman一致性分析结果。
图4示出了本发明的关键指标的测量计算示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明，实施例的内容不作为对本发明的保护范围的限制。
本发明涉及一种大鼠模型主动脉僵硬度的无创测量方法，其属于计算大鼠模型主动脉PWV的脉搏波传播距离测量新方法。下面我们先对新提出的大鼠模型主动脉脉搏波传播距离测量方法予以说明。
如前所述，确定主动脉脉搏波传播距离的目的是为了计算主动脉PWV，参照临床测量方法，通常选用颈-股脉搏波传播距离(因为颈总动脉、股总动脉测量点均贴近体表，测量方便)进而确定脉搏波沿主动脉传播的距离。另外，我们在前期的研究报道中多次提到，尽管颈-股PWV反映了较长一段主动脉的脉搏波传播平均速度，一定程度上能够反映主动脉的弹性信息。但是，仔细想想不难发现，最常用来评价主动脉AS的颈-股PWV，其实忽略了主动脉起始段的动脉僵硬度。因为，起点时间是在脉搏波传播到颈总动脉时才开始计算的，在脉搏波从主动脉根部传到颈总动脉这段时间里，脉搏波已经在主动脉起始段传播了一段距离，所以这段距离并没有纳入主动脉PWV的计算中。我们知道，主动脉起始处此段在解剖上和血流动力学上连接了左心室及之后的动脉系统，此段动脉具有重要的生理病理意义。如果忽略主动脉起始段，可能会忽略掉一些主动脉血管的生物力学信息。正是基于这一点，我们提出了一个评价主动脉AS的新指标——心-股PWV，即从主动脉根部至股总动脉起始处的这一段大动脉的PWV，这样，这一测量就涵盖了整体主动脉的僵硬度，比“金标准”颈-股PWV提供更为全面的信息。所以，在发明中，为了给基础科研提供更为全面的方法，我们所指的主动脉PWV包括：传统的颈-股PWV及我们新提出的心-股PWV。于是，我们新提出的主动脉脉搏波传播距离测量新方法也就包括颈-股脉搏波传播距离和心-股脉搏波传播距离测量方法。
在前期的科研过程中，我们基于预实验结果和理论推测：颈-股及心-股动脉间的血管长度与大鼠的体长应具有高度相关的线性关系。此处的体长是指，大鼠仰卧位固定后，鼻尖至尾根部的直线距离，在本发明中以L表示，单位为毫米(mm)。
我们验证以上假说并获得大鼠模型体长L与颈-股、心-股脉搏波传播距离的线性相关关系的相关实验方法和数据如下：
①实验动物：纳入200只雄性SD大鼠，年龄分别从5周至24周，每个周龄组有10只动物。平均体重为459.0±144.5g，范围为140～670g。所有大鼠均来自中国人民解放军空军军医大学动物实验基地。大鼠每笼饲养3～5只，自由进食、饮水，23±2℃环境温度，12h/12h光/暗交替循环条件下饲养。所有大鼠血压、心率均处于正常范围内。其中，收缩压均值116±9mmHg，舒张压均值82±8mmHg，心率均值340±49.4次/分钟。所有实验程序遵照空军军医大学实验动物饲养和使用规定进行，符合国内外有关动物实验的伦理要求。
②实验方法：将大鼠仰卧位固定于保温板上，测量体长L后。用小动物超声仪(VEVO770,Visualsonics,Toronto,ON,Canada)，连接心电图，利用二维超声及彩色多普勒成像显示大鼠颈总动脉、股动脉血管及血流信息，并确定两处动脉的脉搏波采样点。在研究中，我们规定颈总动脉的采样点选取在颈总动脉距离分叉处0.5cm处。测量主动脉根部至右侧颈总动脉及至右侧股动脉之间的传播距离。测量结果取三次测值的平均值。主动脉根部至右侧股动脉的距离即为心-股脉搏波传播距离，颈-股脉搏波传播距离等于心-股距离减去主动脉根部至右侧颈总动脉的距离。
③实验结果：利用超声技术标记采样点后，测量的心-股脉搏波传播距离为158.4±18.0mm，颈-股脉搏波传播距离为123.2±13.7mm。图1分别显示了各年龄段大鼠的体长L、体重、心-股脉搏波传播距离、颈-股脉搏波传播距离测量结果和分布情况。，其中，A：各周龄大鼠体长L测量结果；B：各周龄大鼠心-股脉搏波传播距离测量结果；C：各周龄大鼠颈-股脉搏波传播距离测量结果；D：各周龄大鼠体重分布；Age,年龄(单位：周)；Carotid-femoraltransit distance,颈-股脉搏波传播距离；Heart-femoral transit distance,心-股脉搏波传播距离。
进一步的Person相关分析显示，心-股脉搏波传播距离，颈-股脉搏波传播距离分别与体长L存在显著的相关关系(P<0.0001,图2)。
在主动脉脉搏波传播距离(心-股及颈-股脉搏波传播距离)的多元线性回归分析中，我们将体长L、体重(单位：克)、年龄(单位：周)作为变量，具体分析结果如下表1所示。对于心-股脉搏波传播距离，L与其之间存在较高的决定系数R2(0.9858)，线性回归方程最为简单，即心-股脉搏波传播距离＝0.6086×L-1.6523(mm)。当再引入其他变量后，尽管R2有极轻微的提高，但是回归方程变得相对复杂和繁冗。同样，颈-股脉搏波传播距离可以通过0.4614×L+1.8335(mm)计算。当引入更多的参数后，R2有极轻微提高，但回归方程变得相对复杂。我们在最后选定的公式中摒弃了年龄、体重这两个参数。因为：引入这两个参数只是使R2有极轻微的提高，然而却让回归方程变得相对复杂和繁冗。基于简洁、实用这一原则，我们认为，通过体长L来预测主动脉脉搏波传播距离已经具有极高的决定系数，完全可以满足实际需要，并且具有最为简洁的表达形式。另外，从逻辑上讲，相比于体重、年龄等次要参数，主动脉的长度主要受体长的影响，与体长之间存在密切的相关关系。因此，最后主动脉脉搏波传播距离与体长L的计算公式确定为：心-股脉搏波传播距离＝0.6086×L-1.6523(mm)，颈-股脉搏波传播距离＝0.4614×L+1.8335(mm)。
表1主动脉脉搏波传播距离多元线性回归分析
注：Heart-femoral distance,心-股脉搏波传播距离；Carotid-femoraldistance,颈-股脉搏波传播距离；L,
体长；Age,周龄；Body weight,体重，单位：克；R2,决定系数
另外，为了明确上述距离测量的可重复性，我们在相同的实验条件下，以上传播距离的测量再由另外一个独立观察者采用相同方法在随机选取的50例大鼠中完成。对测量的观察者间及观察者内变异性(Inter-observer and intra-observer variability)进行分析评价。结果如3所示，Bland-Altman一致性检验及Pearson相关分析显示，大鼠模型脉搏波传播距离测量在观察者内、观察者间具有良好的重复性。图3为大鼠模型脉搏波传播距离测量Bland-Altman一致性分析结果，其中，A,B:大鼠模型心-股脉搏波传播距离测量在观察者内具有良好的一致性；C,D：大鼠模型心-股脉搏波传播距离测量在观察者间具有良好的一致性；E,F：大鼠模型颈-股脉搏波传播距离测量在观察者内具有良好的一致性；G,H：大鼠模型颈-股脉搏波传播距离测量在观察者间具有良好的一致性。
④结论：在本发明中，发明人基于大样本量实验动物精确的脉搏波传播距离测量，建立了颈-股脉搏波传播距离及心-股脉搏波传播距离与大鼠体长之间的线性关系，并提出了颈-股脉搏波传播距离及心-股脉搏波传播距离的简易计算公式，即心-股脉搏波传播距离＝0.6086×L-1.6523，颈-股脉搏波传播距离＝0.4614×L+1.8335，其中L为大鼠体长，单位：mm。这一新方法为大鼠模型主动脉PWV的无创测量提供了一种可靠、简便的方法，是本发明的大鼠模型主动脉僵硬度的无创测量方法的核心和关键。
图4全面反映了本发明的核心内容，尤其是关键指标的测量计算方法。在使用本发明的大鼠模型主动脉僵硬度的无创测量方法时，主要进行以下操作：
①脉搏波传播时间测量
将大鼠仰卧位固定于恒温板上，保持检查室安静、温度适宜(22℃左右)。启动小动物超声仪，或者配置有小动物超声探头的超声仪系统，连接心电图。在二维超声及彩色多普勒模式下引导下，清晰显示所要测量的右侧颈总动脉采样点，主动脉根部采样点及右侧股动脉采样点的二维及彩色多普勒图像。之后，启动脉冲波频谱多普勒功能，分别记录右侧颈总动脉、主动脉根部、右侧股动脉的血流速度频谱。
在获得以上频谱的基础上，如图4A，B,C所示，利用斜率法确定血流速度的起始加速处(即血流速度上升较快部分的斜率延长线与基线的交点)，此处为脉搏波传播到此的标志，确定之后，在频谱上利用时间标尺测量该起始点与心电图R波顶点的时间间隔TR-heart，TR-carotid,TR-femoral。其中，TR-heart代表心脏(主动脉根部)处脉搏波起始点与心电图R波顶点的时间间隔，TR-carotid代表颈总动脉脉搏波波起始点与心电图R波顶点的时间间隔，TR-femoral代表股动脉脉搏波波起始点与心电图R波顶点的时间间隔。心-股间的脉搏波传播时间＝TR-femoral－TR-heart；颈-股间的脉搏波传播时间＝TR-femoral－TR-carotid。时间测值取连续10个心动周期的均值。在测量中需要注意的是，测量过程中大鼠的心率要求相同最理想，一般控制在≤20bpm，尽可能地减少测量误差。在测量过程中，探头要轻放在体表，尽量不要压迫动脉，减少干扰因素。
这样就分别获得了颈-股及心-股脉搏波传播时间。
②主动脉脉搏波传播距离的计算
仰卧位固定大鼠，精确测量大鼠体长L。之后，采用我们新提出的颈-股脉搏波传播距离及心-股脉搏波传播距离的简易计算公式进行脉搏波传播距离的计算，即心-股脉搏波传播距离＝0.6086×L-1.6523，颈-股脉搏波传播距离＝0.4614×L+1.8335，其中L为大鼠体长，单位：mm。
③主动脉PWV的计算
在分别获得颈-股脉搏波传播时间及距离、心-股脉搏波传播时间及距离后，可以非常容易地采用距离÷时间的方法计算相应的PWV。
本发明提出了一个评价主动脉AS的新指标——心-股PWV，即从主动脉根部至股总动脉起始处的这一段大动脉的PWV，这样，这一测量就涵盖了整体主动脉的僵硬度，比“金标准”颈-股PWV提供更为全面的信息。同时，建立了颈-股脉搏波传播距离和心-股脉搏波传播距离与大鼠体长之间的线性关系，并提出了颈-股脉搏波传播距离及心-股脉搏波传播距离的简易计算公式。
另外，为了验证我们提出的新方法的可靠性，我们另外在30例Sprague-Dawley(SD)大鼠中分别使用新方法和有创导管法测量了同一大鼠的上述心-股PWV及颈-股PWV，通过对比分析，验证本发明专利提出的无创测量新方法与金标准有创法的一致性。
在此验证实验中，我们选取的30例大鼠均来自中国人民解放军空军军医大学动物实验基地。动物基础数据如下：均为雄性，周龄均值12.30±3.09周，范围8-16周，体重425±70克，所有大鼠大鼠每笼饲养3～5只，自由进食、饮水，23±2℃环境温度，12h/12h光/暗交替循环条件下饲养。所有大鼠血压、心率均处于正常范围内。所有实验程序遵照空军军医大学实验动物饲养和使用规定进行，符合国内外有关动物实验的伦理要求。有创法测量大鼠两个主动脉PWV参数的方法如下：动物麻醉后(异氟烷，浓度2-2.5％)，采用生物信号采集系统(RM6240BDJ,成都,中国)进行大鼠颈总动脉及股动脉血压信号的采集。两个压力传感器分别连接肝素化的有创测压导管(颈总动脉插管：PE-50，内径0.58mm、外径0.96mm；股动脉插管：PE-10，内径0.28mm、外径0.61mm,BD Intramedic Polyethylene Tubing,ClayAdams,MD,USA)。分别将两个导管插入颈总动脉及股动脉无创测量的位置，然后同步采集颈总动脉、股动脉的血压波形，至少采集20个心动周期以上。随后将颈总动脉插管缓慢推送至主动脉根部，然后同步采集主动脉根部、股动脉的血压波形，至少采集20个心动周期以上供测量分析。在同步记录的波形上采用斜率法确定(与无创测量原理类似)脉搏波起始点之后分别测量心-股脉搏波传播时间、颈-股脉搏波传播时间。脉搏波传播距离的测量与前期获取公式的预实验测量方法相同，不赘述。
我们的结果显示，本发明涉及的无创法测量的心-股PWV为5.15±0.63m/s，颈-股PWV为5.47±0.76m/s。有创测量的心-股PWV为5.18±0.65m/s，颈-股PWV为5.50±0.8m/s。两者分别相比，无创测量结果与有创测量结果无显著统计学差异。如图5所示，两种方法测量的心-股PWV及颈-股PWV之间的相关系数分别为0.8962和0.8509(均P<0.0001)。Bland-Altman分析显示两种方法测值间具有较好的一致性。我们上述结果说明，本发明提出的无创主动脉PWV测量方法是一种准确、可靠的大鼠模型主动脉僵硬度评价方法。
本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (2)
1.一种大鼠模型主动脉僵硬度的无创测量方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）测量大鼠鼻尖至尾根部直线距离，即体长L；
（2）超声多普勒无创测量大鼠颈-股脉搏波传播时间及心-股脉搏波传播时间；
（3）计算大鼠模型主动脉脉搏波传播速度(PWV)：大鼠颈-股PWV=颈-股脉搏波传播距离/颈-股脉搏波传播时间；大鼠心-股PWV=心-股脉搏波传播距离/心-股脉搏波传播时间；
颈-股脉搏波传播距离=0.4614×L+1.8335，心-股脉搏波传播距离=0.6086×L-1.6523，其中，L为大鼠体长，单位为mm；
所述颈-股脉搏波传播时间及心-股脉搏波传播时间采用小动物超声仪进行血流速度频谱的采集并结合心电图进行测量；
所述心-股脉搏波传播时间= TR-femoral－TR-heart；所述颈-股脉搏波传播时间=TR-femoral－TR-carotid，其中，TR-heart代表心脏主动脉根部处脉搏波起始点与心电图R波顶点的时间间隔，TR-carotid代表颈总动脉脉搏波波起始点与心电图R波顶点的时间间隔，TR-femoral代表股动脉脉搏波波起始点与心电图R波顶点的时间间隔。
2.根据权利要求1所述的大鼠模型主动脉僵硬度的无创测量方法，其特征在于，所述大鼠体长是指大鼠仰卧位固定后，鼻尖至尾根部的直线距离。
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