CN111961641B - 一种磁性复合微载体及其制法和在细胞悬浮培养中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种磁性复合微载体及其制法和在细胞悬浮培养中的应用，该磁性复合微载体的制备方法包括以下步骤：将多醇与L‑丙交脂混合，加入异辛酸亚锡，氮气吹扫反应瓶中的空气，然后抽真空，封口，135‑140℃油浴24h以上，得到星型聚乳酸；将星型聚乳酸溶液和Fe3O4纳米粒子溶液加入到海藻酸钠溶液中，高速搅拌为乳液状，然后喷射到氯化钙溶液中，形成磁性复合微载体。本发明制备的磁性细胞微载体，与传统的细胞微载体相比，大大减少了机械搅拌带来的细胞损伤。微球粒径分布在300μm左右，是当前认为细胞培养微载体最好的尺寸范围。

Description

一种磁性复合微载体及其制法和在细胞悬浮培养中的应用
技术领域
本发明属于组织工程材料领域，具体涉及一种磁性复合微载体及其制法和在细胞悬浮培养中的应用。
背景技术
细胞微载体是指直径60-250μm，可供贴壁细胞生长的微珠。细胞微载体悬浮培养是将微载体置于细胞培养液中，细胞粘附于微载体表面，在模拟微环境下悬浮培养细胞。
细胞微载体悬浮培养技术与传统细胞贴壁培养相比，前者细胞可以在三维环境下生长，更接近细胞在生物体内的微环境。通过机械搅拌维持悬浮状态，使得培养液的传质、传氧较好。同时兼具贴壁培养和悬浮培养的优点，具有更大的比表面积，使得细胞密度提高，现已成为未来细胞产业规模化生产最具潜力的培养技术。微载体培养技术已成功用于肝细胞、成纤维细胞、生肌细胞、软骨细胞等大规模培养，产业涵盖疫苗生产和蛋白质生产等领域。经过几十年的发展，微载体细胞反应器已形成产品市场，目前生物医学领域常用的微载体包括Cytodex1,2,3、Cytopore、CultiSpher-S和Cytoline等。
天然多糖材料如海藻酸钠(SA)、透明质酸、壳聚糖等多糖是自然界生物复合体中主要的有机成分，来源广泛，价格低廉，且这些材料具有良好的生物相容性和生物可降解性等，因此，在组织工程研究中受到众多研究者的青睐，以天然多糖材料为原料进行组织工程研究是模拟天然组织的有效方法。聚乳酸(PLA)属于脂肪族聚酯，是具有良好的生物相容性、生物降解性的热塑性高分子，在微生物的降解作用下变成水和二氧化碳。
细胞微载体悬浮培养大都采用机械搅拌式培养，所产生的剪切力会使微载体之间发生碰撞，这会对细胞造成很大影响。因为动物细胞没有细胞壁，对剪切力非常敏感，因此如何克服剪切力已是细胞大规模培养的一个重要问题。
发明内容
本发明的首要目的在于提供一种能够克服悬浮培养剪切力影响的磁性复合微载体及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供上述的磁性复合微载体在细胞悬浮培养中的应用，能达到传质和传氧效果较好、容易放大培养等效果。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种磁性复合微载体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将多醇与L-丙交脂混合，加入异辛酸亚锡，氮气吹扫反应瓶中的空气，然后抽真空，封口，135-140℃油浴24h以上，得到星型聚乳酸(S-PLLA)；
优选地，油浴后，往反应体系中加入氯仿溶解星型聚乳酸，再加入甲醇沉析，待溶液分层后，取下层沉淀，干燥后得到纯化的星型聚乳酸；
所述多醇与丙交脂的摩尔比优选1:300；
所述的多醇为季戊四醇、乙二醇或丙三醇中的一种，优选季戊四醇；季戊四醇有四个支链，所形成的聚合物末端的羟基比丙三醇和乙二醇多，随着聚合物末端羟基数量的增多，结晶度越低，结晶速率越慢，链末端的羟基官能度越高，因此亲水性越好，降解速率越快。
优选地，所述的多醇使用前先经过干燥；
所述氯仿与甲醇的体积比优选1:10；
优选地，所述的沉析、干燥过程重复3次，使星型聚乳酸的分子量分布更窄；
此方法合成的S-PLLA一般不需要将小分子多羟基醇事先合成出来，因此可以简化工艺，这是以多醇为核的最大优点。异辛酸亚锡对丙交脂开环聚合法合成出来的S-PLLA的分子量影响分布很大。
(2)将星型聚乳酸溶液和Fe3O4纳米粒子溶液加入到SA溶液中，高速搅拌为乳液状，然后喷射到氯化钙溶液中，静置至少2小时，待微球稳定成型后，用去离子水冲洗，制得磁性复合微载体；
优选地，Fe3O4纳米粒子使用无水乙醇分散，Fe3O4纳米粒子溶液的浓度优选2.5％(W/V)，星型聚乳酸溶液的浓度优选2％(W/V)，SA溶液的浓度优选1.5％(W/V)，三者的体积比为1:10:10；氯化钙溶液的浓度优选4％(W/V)；
所述的星型聚乳酸溶液的溶剂优选四氢呋喃；
所述Fe3O4纳米粒子溶液的溶剂为无水乙醇，Fe3O4纳米粒子的团聚性很强，所以采用易挥发的酒精来分散它；
所述的喷射，优选使用高压静电喷射装置，使用电压7-20kv，大多微载体粒径分布在60～250μm之间；
所述的Fe3O4纳米粒子，由以下步骤制得：
按Fe2+:Fe3+摩尔比为1.0:1.7称取Fe2+、Fe3+盐溶于去离子水中，反应容器底部放置磁铁石，加热至65℃，调节反应体系pH值9～10，搅拌反应0.5h以上，待沉淀完全后，倒掉上清液，将沉淀反复洗涤至中性，烘干后得到Fe3O4纳米粒子。
由上述方法制得的磁性复合微载体可以用于细胞悬浮培养；
所述的细胞为肝细胞、成纤维细胞、生肌细胞、软骨细胞等。
本发明以星型聚乳酸、海藻酸钠、Fe3O4为原料合成磁性复合微载体。通过丙交脂开环反应制备S-PLLA(星型聚乳酸)，控制SA溶液的浓度、钙离子的浓度和喷射装置的电压，制备凝胶性能可控的水凝胶。化学共沉淀法控制Fe2+与Fe3+的摩尔比合成纯度较高的四氧化三铁纳米粒子。
S-PLLA和四氧化三铁赋予了凝胶体系独特的性能。本发明的水凝胶来源丰富、操作简便、凝胶时间短，反应条件温和、凝胶性能可控。加入星型聚乳酸使得海藻酸盐水凝胶强度更高，并且冻干后的扫描电镜与单纯海藻钙水凝胶相比显示，材料表面与截面铺满了S-PLLA微球。四氧化三铁纳米粒子加入使得球体在磁场作用下可以旋转，减小传统机械搅拌的产生的剪切力对细胞的影响。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明制备过程条件温和、容易操作和控制，原料来源丰富，成本低，无需添加化学交联剂。
(2)本发明具有制备简便、成胶迅速、便于手动操作、无需加入任何交联剂、良好生物相容性等优良特性，同时由于SA中古洛糖醛酸段-“G段”的独特蛋壳状结构与高价阳离子的螯合反应可以形成二次交联位点，在形状上具备多级可塑性。
(3)本发明通过SA与其他材料的复合以改善其性能，可以在一定程度上改善SA的亲疏水性。增强海藻酸钙水凝胶的力学强度，改变水凝胶表面以及内部形貌。
(4)本发明通过合成S-PLLA，减少了聚乳酸的降解时间，改善聚乳酸脆性，亲疏水性。
(5)本发明合成四氧化三铁纳米粒子，透射电镜显示其粒径分布均匀，XRD图谱与标准显示卡对比基本相符，合成的四氧化三铁纯度较高。
(6)本发明制备的磁性细胞微载体，与传统的细胞微载体相比，大大减少了机械搅拌带来的细胞损伤。微球粒径分布在300μm左右，是当前认为细胞培养微载体最好的尺寸范围。本发明不仅仅局限于单纯的体外细胞培养方面，细胞培养成熟后可以进入体内，基体材料都是体内可以降解的材料。同时，可以加入不同的药物，利用磁性的特点进行靶向治疗。
附图说明
图1是S-PLLA合成红外谱图。
图2是S-PLLA的1H-NMR图谱。
图3是化学共沉淀法制备的四氧化三铁纳米粒子的TEM图(A-C)和XRD图(D)。
图4是复合微载体光学显微镜图。
图5是复合微载体表面(A-C)和截面(D-F)SEM图。
图6是纯Fe3O4的磁滞回线(A)和磁性S-PLLA/SA微载体(B)的磁滞回线。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本申请实施例所述的室温如无特殊说明，均为25℃。
实施例1：S-PLLA的制备
按照季戊四醇：丙交脂为1：300的摩尔比加入到安瓿瓶中。加入异辛酸亚锡，加入搅拌磁子，用氮气吹扫5-6遍后，抽真空，酒精喷灯封口。放到油浴锅中在140℃下搅拌反应24h。油浴锅中取出安瓿瓶，将材料从瓶中取出，溶于氯仿中，按照氯仿:甲醇为1:10的体积比缓慢滴加到甲醇中并搅拌，然后静置，待溶液分层后，取出下层沉淀，放入真空干燥箱中干燥12h。沉析，干燥三次后取出，得到S-PLLA。
从图1的红外分析中可以看出，丙交酯与S-PLLA在波数2997cm-1处都具有甲基伸缩振动吸收峰，2936cm-1、2943cm-1处的次甲基伸缩振动峰，1756cm-1处的酯羰基振动峰，以及1450cm-1左右的甲基弯曲振动峰和1354cm-1左右次甲基的弯曲振动峰。此外，934cm-1处的丙交酯特有的环骨架振动峰在S-PLLA的红外图谱中消失，证明了丙交酯已完全开环。丙交酯的C-O-C伸缩振动峰较S-PLLA中C-O-C伸缩振动峰的波数高，这是由于共轭效应使波数升高。
图2的S-PLLA分子的1H NMR图，可以看出，PLLA分子结构中的甲基氢和次甲基氢的峰位于δ＝1.6ppm和δ＝5.1ppm的位置，亚甲基氢的峰出现在δ＝4.4ppm。羟基上的氢出现在δ＝3.7ppm的位置。与理论结构式相对应，证明S-PLLA合成成功。
实施例2：四氧化三铁纳米粒子的合成
按1.0:1.7摩尔比的比例称取一定量的Fe2+、Fe3+盐，溶解于20ml去离子水中，滤去未溶解的固体，将溶液倒入三颈烧瓶中，加热至65℃，在高速搅拌的作用下加入2mol/L氨水调pH值9～10，继续加热搅拌0.5h，待沉淀完全后，倒掉上清液，反复洗涤至中性，放入烘箱干燥24h，收集得到Fe3O4纳米粒子。
图3所示的A、B、C图为制备的Fe3O4纳米粒子的TEM图，从A图中发现合成的Fe3O4纳米粒子均为颗粒状，放大倍数后B图中发现Fe3O4纳米粒子为球状，C图发现纳米粒子粒径10nm左右，在图中可以看出，材料的团聚性很强。D图为Fe3O4纳米粒子XRD谱图，与标准的显示卡对比可以看到峰位置大致相同，证明合成了纯度较高的四氧化三铁纳米离子。
实施例3：海藻酸钙水凝胶的制备
配制不同浓度的SA溶液、氯化钙溶液，将SA溶液在高压静电喷射装置下喷入氯化钙溶液中，形成海藻酸钙水凝胶。
结果显示0.5-2％(W/V)的SA溶液都有较好的流动性，2％以上粘稠度较高，影响后期静电喷射的过程。最后使用1.5％的SA溶液操作。
钙离子溶液使用4％含量的氯化钙溶液。
由于微载体粒径要求在60-250μm之间，所以电压需调试在一定数值，高压在20kv，低压在7kv是可以喷出粒径符合的微珠。
实施例4：S-PLLA复合海藻酸钙水凝胶微球的制备
根据实施例3得出了海藻酸钙水凝胶的制备参数，将S-PLLA在55℃下在四氢呋喃中溶解(浓度2％)，按照体积比为1：1迅速倒入SA溶液(浓度1.5％)中后高速搅拌，搅拌速率为2000r/min，喷入氯化钙溶液(浓度4％)中，静置两小时待微球稳定成型后，用去离子水进行冲洗，制得复合微载体。图4所示为微载体的光学显微镜图，看出微载体粒径分布在200μm左右，成球性良好。
实施例5：Fe3O4与S-PLLA复合海藻酸钙水凝胶磁性复合微载体的制备
由于Fe3O4容易团聚，所以用无水乙醇超声分散5min，得到浓度2.5％(W/V)的Fe3O4纳米粒子溶液，与星型聚乳酸的四氢呋喃溶液(浓度2％)一起加入到SA溶液(浓度1.5％)中，三者的体积比为1:10:10；按照实施例4的操作，喷入氯化钙溶液(浓度4％)中，制得磁性复合微载体。
图5是磁性复合微载体冻干后的SEM图，从图A微球表面和图D微球截面的SEM图中发现，制备的磁性复合微载体的粒径为300μm，从图B、C、E、F可以看到表面与截面粗糙，铺满了10-20μm的微球，此微球为S-PLLA微球。
表1所示是磁性S-PLLA/SA微载体的表面EDS元素分析图，表2所示是磁性S-PLLA/SA微载体的截面进行EDS元素分析图，发现在磁性复合微载体的表面的Fe元素占比11.5％，截面Fe元素占比6.3％，可知Fe3O4纳米粒子成功结合于S-PLLA/SA凝胶互穿网络之中，且Fe3O4纳米粒子在复合微球的表面占比更高。
表1 磁性微载体表面元素含量
Figure BDA0002591443310000071
表2 磁性微载体截面元素含量
Figure BDA0002591443310000072
图6所示为合成的四氧化三铁和磁性复合微载体的VSM分析说明，发现二者磁性回线均成S型，说明二者均无顽磁性和剩磁性，属于超顺磁性材料。Fe3O4纳米粒子的饱和磁矩值低于其它文献中尺寸较大的Fe3O4纳米粒子的饱和磁矩数值，这是由于在纳米尺度Fe3O4粒子产生了量子尺寸效应，因而尺寸越小，饱和磁矩也越小。二者比较而言，Fe3O4纳米粒子的磁性强度为68emu/g，而磁性S-PLLA/SA微载体磁性强度为17emu/g，Fe3O4纳米粒子磁性强度明显高于磁性S-PLLA/SA微载体，这是由于磁性纳米粒子分散于凝胶网络中，使得单位质量微载体中含有的Fe3O4磁性成分较少，故而其磁性强度值较小。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种磁性复合微载体在细胞悬浮培养中的应用，其特征在于：
所述磁性复合微载体的制备方法包括以下步骤：
（1）将季戊四醇与L-丙交脂混合，加入异辛酸亚锡，氮气吹扫反应瓶中的空气，然后抽真空，封口，135-140 ℃油浴24 h以上，得到星型聚乳酸；
（2）将星型聚乳酸溶液和Fe3O4纳米粒子溶液加入到海藻酸钠溶液中，高速搅拌为乳液状，然后喷射到氯化钙溶液中，静置至少2小时，待微球稳定成型后，用去离子水冲洗，制得磁性复合微载体；
步骤（2）中，所述Fe3O4纳米粒子溶液的浓度为2.5% W/V，星型聚乳酸溶液的浓度为2 %W/V，海藻酸钠溶液的浓度为1.5 % W/V；Fe3O4纳米粒子溶液与星型聚乳酸溶液、海藻酸钠溶液的体积比为1:10:10；氯化钙溶液的浓度为4 % W/V；
步骤（2）所述的Fe3O4纳米粒子，由以下步骤制得：
按Fe2+:Fe3+摩尔比为1.0:1.7称取Fe2+、Fe3+盐溶于去离子水中，反应容器底部放置磁铁石，加热至65℃，调节反应体系pH值9~10，搅拌反应0.5 h以上，待沉淀完全后，倒掉上清液，将沉淀反复洗涤至中性，烘干后得到Fe3O4纳米粒子；
步骤（2）所述星型聚乳酸溶液的溶剂为四氢呋喃。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：步骤（1）中，所述季戊四醇与丙交脂的摩尔比为1:300。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：步骤（1）中，油浴后，往反应体系中加入氯仿溶解星型聚乳酸，再加入甲醇沉析，待溶液分层后，取下层沉淀，干燥后得到纯化的星型聚乳酸。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：步骤（2）中，所述的喷射，使用高压静电喷射装置，使用电压7-20 kv。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的细胞为肝细胞、成纤维细胞、生肌细胞或软骨细胞。
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