CN111943992A - 一种β-烟酰胺单核苷酸的合成方法及合成装置 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种β‑烟酰胺单核苷酸的合成方法。所述β‑烟酰胺单核苷酸的合成方法包括以下步骤：S1：缩合反应，将烟酸乙酯、四乙酰核糖和溶剂A加入反应釜中，室温搅拌溶解，然后滴加催化剂A的溶液，然后在50℃下进行缩合反应1h，反应结束后，降至室温，加入乙醇淬灭反应，减压脱除溶剂，得到含有烟酸乙酯三乙酰核苷；S2：脱乙酰基，将所述S1中烟酸乙酯三乙酰核苷溶于乙醇中，在0℃下滴加有机碱。本发明提供的β‑烟酰胺单核苷酸的合成方法具有将磷酸化和氨解两步合为一步完成，避免了三氯氧磷，氨气等危险物料的泄露，操作安全可靠，大大降低生产成本的优点。

Description

一种β-烟酰胺单核苷酸的合成方法及合成装置

技术领域

本发明涉及化学技术领域，尤其涉及一种β-烟酰胺单核苷酸的合成方法及合成装置。

背景技术

β-烟酰胺单核苷酸是一种近年来受到广泛研究和关注的保健品，也是用来合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(辅酶I)的关键中间体。据报道β-烟酰胺单核苷酸在免疫系统调节，能量代谢调节以及胰岛素分泌调节等方面发挥重要作用，在抗衰老，治疗糖尿病治疗等方面有巨大潜力，在日本和美国均有相关的保健品上市销售。

目前的β-烟酰胺单核苷酸生产方法是主要是以烟酰胺与核糖为原料，经过缩合、脱乙酰基、磷酸化得到(参见Chem.Commun.1999，729-730)，但存在反应收率低，反应中间体及产品纯化困难，工艺不稳定放大困难等问题。

因此，有必要提供一种新的β-烟酰胺单核苷酸的合成方法及合成装置解决上述技术问题。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种将磷酸化和氨解两步合为一步完成，避免了三氯氧磷，氨气等危险物料的泄露，操作安全可靠，大大降低生产成本的β-烟酰胺单核苷酸的合成方法。

本发明的技术方案如下：使用烟酸乙酯与四乙酰核糖为原料，经过缩合、脱乙酰基、磷酸化、氨解反应，磷酸化、氨解反应一步完成，不需分离，制备得到β-烟酰胺单核苷酸。

为解决上述技术问题，本发明提供的β-烟酰胺单核苷酸的合成方法包括以下步骤：

S1：缩合反应，将烟酸乙酯、四乙酰核糖和溶剂A加入反应釜中，室温搅拌溶解，然后滴加催化剂A的溶液，然后在50℃下进行缩合反应1h，反应结束后，降至室温，加入乙醇淬灭反应，减压脱除溶剂，得到含有烟酸乙酯三乙酰核苷；

S2：脱乙酰基，将所述S1中烟酸乙酯三乙酰核苷溶于乙醇中，在0℃下滴加有机碱，反应2h，反应结束后滴加盐酸至中性，然后加入甲基叔丁基醚在0℃析出固体，得到烟酸乙酯核苷盐；

S3：磷酸化、氨解，将S2所述的烟酸乙酯核苷盐溶于乙腈中得到溶液A，将三氯氧磷溶于磷酸三甲酯中得到溶液B，将溶液A与溶液B通过合成装置进行合成，然后经减压冷却，加入二氯甲烷，分层，分去水相，有机相减压浓缩，粗品经由反相18柱层析纯化得到β-烟酰胺单核苷酸。

优选的，所述S1中，溶剂为以下至少之一：二氯甲烷、三氯甲烷和四氢呋喃，所述溶剂与烟酸乙酯和四乙酰核糖的质量比为10：0.7：1。

优选的，所述S1中，催化剂A为以下至少之一：三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟甲磺酸三乙基硅酯和三氟甲磺酸三氟甲酯，催化剂与烟酸乙酯的质量比为1：10。

优选的，所述S2中，有机碱为以下至少之一：乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾，有机碱与烟酸乙酯三乙酰核苷的质量比为3：10。

优选的，所述S3中，溶液A中乙腈与烟酸乙酯核苷盐的质量比为10：1，溶液B中三氯氧磷与磷酸三甲酯的质量比为7：10。

本发明还提供一种β-烟酰胺单核苷酸的合成装置，应用于所述的β-烟酰胺单核苷酸的合成方法，包括：两个混合罐、第一段管反应器、纯净水罐、氨气罐、第二段管反应器和出料罐；第一计量泵，所述第一计量泵固定安装在所述混合罐上，且所述第一计量泵与混合罐相连通；第一反应管，所述第一反应管固定安装在所述第一段管反应器内，且所述第一反应管与所述第一计量泵和氨气罐相连通；第二计量泵，所述第二计量泵固定安装在所述纯净水罐上，且所述第二计量泵与所述纯净水罐和第一反应管相连通；第二反应管，所述第二反应管固定安装在所述第二段管反应器内，且所述第二反应管与第一反应管和出料罐相连通。

优选的，所述第一计量泵分别为316不锈钢材质和聚四氟乙烯材质制成，所述第二计量泵为316不锈钢材质制成，所述第一段管反应器为哈氏合金材质制成，所述第二段管反应器为316不锈钢材质制成。

与相关技术相比较，本发明提供的β-烟酰胺单核苷酸的合成方法具有如下有益效果：

采用烟酸乙酯与四乙酰核糖为原料，经过缩合、脱乙酰基、磷酸化、氨解四步反应，在磷酸化、氨解这两步危险反应中采用串联管式连续反应装置，将两步合为一步完成，避免了三氯氧磷，氨气等危险物料的泄露，操作安全可靠，大大降低生产成本。

附图说明

图1为本发明提供的β-烟酰胺单核苷酸的合成方法的流程图；

图2为本发明提供的β-烟酰胺单核苷酸的合成装置的结构示意图；

图3为本发明中对比例的化学方程图；

图4为本发明中对比例的合成流程图。

图中标号：1、混合罐；2、第一计量泵；3、第一段管反应器；4、第一反应管；5、纯净水罐；6、第二计量泵；7、氨气罐；8、第二段管反应器；9、第二反应管；10、出料罐。

具体实施方式

下面结合附图和实施方式对本发明作进一步说明。

第一实施例

请结合参阅图1，β-烟酰胺单核苷酸的合成方法包括以下步骤：

S1缩合反应，将烟酸乙酯70克、四乙酰核糖100克和三氯甲烷1000克加入反应釜中，室温搅拌溶解，然后滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯10克三氯甲烷100克溶液，然后在50℃下进行缩合反应1h,反应结束后，降至室温，加入乙醇20克淬灭反应，减压脱除溶剂，得到含有烟酸乙酯三乙酰核苷150克；

S2：脱乙酰基，将所述S1中烟酸乙酯三乙酰核苷150克溶于1500克乙醇中，在0℃下滴加乙醇钠30克的乙醇溶液，反应2h,反应结束后滴加盐酸至中性，然后加入甲基叔丁基醚在0℃析出固体,得到烟酸乙酯核苷盐95克；

S3：磷酸化、氨解，将S2所述的烟酸乙酯核苷盐95克溶于1000克乙腈中得到溶液A，将三氯氧磷50克溶于磷酸三甲酯150克中得到溶液B，将溶液A与溶液B通过合成装置进行合成，然后经减压冷却，加入二氯甲烷，分层，分去水相，有机相减压浓缩，粗品经由反相18柱层析纯化得到β-烟酰胺单核苷酸。

所述S1中，溶剂为以下至少之一：二氯甲烷、三氯甲烷和四氢呋喃，所述溶剂与烟酸乙酯和四乙酰核糖的质量比为10：0.7：1。

所述S1中，催化剂A为以下至少之一：三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟甲磺酸三乙基硅酯和三氟甲磺酸三氟甲酯，催化剂与烟酸乙酯的质量比为1：10。

所述S2中，有机碱为以下至少之一：乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾，有机碱与烟酸乙酯三乙酰核苷的质量比为3：10。

所述S3中，溶液A中乙腈与烟酸乙酯核苷盐的质量比为10：1，溶液B中三氯氧磷与磷酸三甲酯的质量比为7：10。

与相关技术相比较，本发明提供的β-烟酰胺单核苷酸的合成方法具有如下有益效果：

采用烟酸乙酯与四乙酰核糖为原料，经过缩合、脱乙酰基、磷酸化、氨解四步反应，在磷酸化、氨解这两步危险反应中采用串联管式连续反应装置，将两步合为一步完成，避免了三氯氧磷，氨气等危险物料的泄露，操作安全可靠，大大降低生产成本。

第二实施例

请结合参阅图2，一种β-烟酰胺单核苷酸的合成装置，应用于所述的β-烟酰胺单核苷酸的合成方法，包括：两个混合罐1、第一段管反应器3、纯净水罐5、氨气罐7、第二段管反应器8和出料罐10；第一计量泵2，所述第一计量泵2固定安装在所述混合罐1上，且所述第一计量泵2与混合罐1相连通；第一反应管4，所述第一反应管4固定安装在所述第一段管反应器3内，且所述第一反应管4与所述第一计量泵2和氨气罐7相连通；第二计量泵6，所述第二计量泵6固定安装在所述纯净水罐5上，且所述第二计量泵6与所述纯净水罐5和第一反应管4相连通；第二反应管9，所述第二反应管9固定安装在所述第二段管反应器8内，且所述第二反应管9与第一反应管4和出料罐10相连通。

两个所述第一计量泵2分别为316不锈钢材质和聚四氟乙烯材质制成，所述第二计量泵6为316不锈钢材质制成，所述第一段管反应器3为哈氏合金材质制成，所述第二段管反应器8为316不锈钢材质制成。

使用时，通过316不锈钢材质制成的第一计量泵2输送溶液A，流速0.2-1L/h，同时，通过聚四氟乙烯材质制成的第一计量泵2输送溶液B，流速0.1-0.5L/h，使溶液A和溶液B混合进入第一段管反应器3，第一段管反应器3内，第一反应管4管长10米，外浴温度为0-5℃，压力0.5-3MPa，通过纯净水罐5和第二计量泵6输送去离子水，流速0.5-2L/h，混合，再由氨气罐7氨气，流速3-5L/h混合，然后进入第二段管反应器8，第二段管反应器8中，第二反应管9管长20米，外浴温度为30-50℃，压力0.5-3MPa，条件下反应，反应完成后，经减压冷却，加入二氯甲烷，分层，分去水相，有机相减压浓缩，粗品经由反相18柱层析纯化得到β-烟酰胺单核苷酸，三步总收率达到35％，可以将磷酸化、氨解这两步危险反应进行连续反应。

对比例：

如说明书附图3-4所示，传统的β-烟酰胺单核苷酸的合成方法包括以下步骤：

步骤一、缩合步骤：将烟酰胺70克、四乙酰核糖100克和三氯甲烷1000克加入反应釜中，室温搅拌溶解，然后滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯10克三氯甲烷100克溶液，然后在50℃下进行缩合反应1h,反应结束后，降至室温，加入乙醇20克淬灭反应，减压脱除溶剂，得到含有烟酰胺核糖150克；

步骤二、在0℃下浓硫酸20克加入2000克乙腈中，加入2,2-二甲氧基丙烷60克，再加入烟酰胺核糖250克，升温至250℃，反应2小时，再降温至0℃下，加入碳酸钠固体50克，淬灭反应，加水100克改善酸中和，减压蒸发出乙腈和水，通过DCM/MeOH(9:1)的硅胶柱，纯化得到化合物2，产率90％；

步骤三、在0℃下将80克化合物2加入磷酸三甲酯800克中，缓慢加入磷酰氯47克，搅拌48小时，加入1000克碳酸钠溶液淬灭反应，减压蒸发出溶剂，通过DCM/MeOH(6:4)的硅胶柱，纯化得到化合物3，产率80％；

步骤四，在0℃下将100克化合物3加入1500克二氯甲烷和1500克水，缓慢加入TFA三氟乙酸60克，升温至25℃搅拌16小时，加入碳酸钠溶液使PH值约为6。减压蒸发出溶剂，通过C18的硅胶柱，纯化得到化合物4，产率90％。

可见对比实施列中，各步均需要柱层析纯化，使得生产成本高昂。以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (8)

1.一种β-烟酰胺单核苷酸的合成方法，其特征在于，使用烟酸乙酯与四乙酰核糖为原料，经过缩合、脱乙酰基、磷酸化、氨解反应，磷酸化、氨解反应一步完成，不需分离，制备得到β-烟酰胺单核苷酸。

2.根据权利要求1所述的β-烟酰胺单核苷酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1：缩合反应，将烟酸乙酯、四乙酰核糖和溶剂A加入反应釜中，室温搅拌溶解，然后滴加催化剂A的溶液，然后在50℃下进行缩合反应1～3h，反应结束后，降至室温，加入乙醇淬灭反应，减压脱除溶剂，得到含有烟酸乙酯三乙酰核苷；

S2：脱乙酰基，将所述S1中烟酸乙酯三乙酰核苷溶于乙醇中，在-20～5℃下滴加有机碱，反应1～3h，反应结束后滴加盐酸至中性，然后加入甲基叔丁基醚在-5～5℃析出固体，得到烟酸乙酯核苷盐；

S3：磷酸化、氨解，将S2所述的烟酸乙酯核苷盐溶于乙腈中得到溶液A，将三氯氧磷溶于磷酸三甲酯中得到溶液B，将溶液A与溶液B通过合成装置进行合成，然后经减压冷却，加入二氯甲烷，分层，分去水相，有机相减压浓缩，粗品经由反相18柱层析纯化得到β-烟酰胺单核苷酸。

3.根据权利要求2所述的β-烟酰胺单核苷酸的合成方法，其特征在于，所述S1中，溶剂A为以下至少之一：二氯甲烷、三氯甲烷和四氢呋喃，所述溶剂与烟酸乙酯和四乙酰核糖的质量比为10：0.7：1。

4.根据权利要求2所述的β-烟酰胺单核苷酸的合成方法，其特征在于，所述S1中，催化剂A为以下至少之一：三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟甲磺酸三乙基硅酯和三氟甲磺酸三氟甲酯，催化剂与烟酸乙酯的质量比为1：10。

5.根据权利要求2所述的β-烟酰胺单核苷酸的合成方法，其特征在于，所述S2中，有机碱为以下至少之一：乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾，有机碱与烟酸乙酯三乙酰核苷的质量比为3：10。

6.根据权利要求2所述的β-烟酰胺单核苷酸的合成方法，其特征在于，所述S3中，溶液A中乙腈与烟酸乙酯核苷盐的质量比为10：1，溶液B中三氯氧磷与磷酸三甲酯的质量比为7：10。

7.一种β-烟酰胺单核苷酸的合成装置，应用于如权利要求1至6中任一项所述的β-烟酰胺单核苷酸的合成方法，其特征在于，包括：

两个混合罐、第一段管反应器、纯净水罐、氨气罐、第二段管反应器和出料罐；

第一计量泵，所述第一计量泵固定安装在所述混合罐上，且所述第一计量泵与混合罐相连通；

第一反应管，所述第一反应管固定安装在所述第一段管反应器内，且所述第一反应管与所述第一计量泵和氨气罐相连通；

第二计量泵，所述第二计量泵固定安装在所述纯净水罐上，且所述第二计量泵与所述纯净水罐和第一反应管相连通；

第二反应管，所述第二反应管固定安装在所述第二段管反应器内，且所述第二反应管与第一反应管和出料罐相连通。

8.根据权利要求7所述的β-烟酰胺单核苷酸的合成装置，其特征在于，所述第一计量泵分别为316不锈钢材质和聚四氟乙烯材质制成，所述第二计量泵为316不锈钢材质制成，所述第一段管反应器为哈氏合金材质制成，所述第二段管反应器为316不锈钢材质制成。

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