CN111937079A - 用于监测乳房病症的治疗的组合物和方法 - Google Patents

用于监测乳房病症的治疗的组合物和方法 Download PDF

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Abstract

本文公开了用于处理和比对乳房图像的系统、介质和方法及其用途。本文公开的方法可用于诊断、预测和监测受试者中的乳房密度掩蔽以及乳腺癌的状态或结果，以及治疗其的方法。

Description

用于监测乳房病症的治疗的组合物和方法
背景技术
抗激素化合物，如选择性雌激素受体调节剂(如他莫昔芬)和芳香化酶抑制剂，被用于预防和辅助治疗乳腺癌。辅助治疗在主要治疗之外给予，以降低复发风险。当所有可检测到的疾病均已消除，但由于存在未检测到的疾病而仍存在复发风险时，给予辅助治疗。如果在手术和其他治疗后未遗留任何疾病，则进一步治疗就定义而言并非是辅助的。他莫昔芬作为用于乳腺癌的预防措施，已在多项试验中进行测试，并证明在给予健康女性时，使乳腺癌风险降低多达50％。当施用他莫昔芬进行预防或辅助治疗时，以前无法监测治疗效果，原因很简单，因为不存在可检测到的疾病来进行跟踪。
乳房X线照片密度(mammographic density)是由纤维腺体组织组成的乳房X线照片的白色的(射线照相地不透明的)部分。本领域公知乳房X线照片密度与乳腺癌风险密切相关。具有高密度的女性具有与在乳房X线照片中看到非常小的密度的女性相比接近6倍的更高乳腺癌风险。另外，过去数年的一些研究表明，无论是出于预防而使用他莫昔芬的健康女性还是接受辅助治疗的乳腺癌患者，他莫昔芬都影响大部分经治疗的女性的乳房X线照片密度。数据表明，只有乳房X线照片密度降低的女性对他莫昔芬治疗有应答。因此，乳房X线照片密度不仅可以用作风险因素，也可以用作治疗应答的指标。
乳房密度通过视觉技术例如乳房X线照相术来确定，反映乳房内增加的纤维腺体组织，即乳房中的基质和上皮细胞的生长。根据密度的严重程度，乳房密度在临床上分为4类：A类(乳房几乎全是脂肪)、B类(存在纤维腺体密度的零散区域)、C类(乳房的密度不均匀，其可能使小的团块不清楚)、和D类(乳房的密度极高，其降低了乳房X线照相术的灵敏度，即掩蔽(masking))(ACR BI-RADS Atlas第5版，breast composition，2013)。
美国至少有30个州要求医生告知受试者是否有密实的乳房。尽管受试者被提醒做出健康生活方式选择，进行定期的乳房X线照相术以监测乳房密度的变化，并考虑进行额外的检查如超声波，但目前还没有用于改变或降低乳房密度的已制定的例行程序。
乳腺密度的存在可能掩蔽对受试者的乳房病症(例如乳腺癌)的检测。另外，高乳房X线照片密度本身就是乳腺癌的强风险因素[Boyd等，J.Natl.Cancer Inst.1995年5月3日:87(9):670:5]。由上皮和基质组成的乳房中的密实面积是射线照相地密实的。乳房X线照片上的上皮和基质是明亮的，而脂肪组织是射线可透过的且看起来是深色的。在预防性(Cuzick等，J.Natl.Cancer Inst.2011年5月4日:103(9):744-52)和辅助性环境(Li等，J.Clin.Oncol.2013年6月20日:31(18):2249-56，Nyante等，J.Natl.Cancer Inst.2015年2月6日；107(3))两者中，在作为乳腺癌风险的标志物之外，密度变化已被显示是对治疗(如内分泌疗法)的应答的良好指标。与非应答者相比，对内分泌疗法有应答的患者或健康个体具有密度的显著降低。
然而，乳房X线照片密度由于不同原因目前被次优地测量。首先，同一名女性在不同时间点的乳房X线照片并不总是可比较的，因为可以在图像中捕获乳房的不同比例。具有非生物学含义或人为现象的密度差异可以被捕获。第二，任意时间点的乳房X线照片密度的测量结果不是可比较的，因为测量结果受到进行乳房X线照相术时乳房在乳房X线照相术机器中压迫(compress)的程度的强烈影响。压迫例行程序由医院放射技师个体地决定，且受压迫的乳房的厚度在乳房X线照相术机器的供应商之间不一致地报告。不控制乳房压迫且不使机器报告的受压迫的乳房的厚度标准化的密度测量方法因此将非生物学成分捕获到测量结果中。
放射学家和其他医务人员检查乳房X线照相图像以识别乳房中的各种各样的异常。积云(Cumulus)是在模拟乳房X线照片上测量乳房X线照片密度的金标准(Byng等，Radiographics.1998；18:1587-98)。积云的缺点在于其没有考虑图像中的不同乳房比例，其没有考虑受压迫的乳房的压迫和厚度，其劳动强度大，且严重依赖于读片者的经验(Burton等，Breast Cancer Res.2016；18:130)。
若干商业工具在数字原始乳房X线照片上自动测量密度，但仍有捕获非生物学差异的相同顾虑[Chen等，Transl.Oncol.2015年12月，8(6):435-445]。原始图像在其被转换为经处理图像之前仅在医院工作流程中的短时间框内可得。乳房X线照相术机器的供应商如GE、Hologic、Philips、Sectra和Siemens使用不同的转换方法，其使得经处理图像难以比较。
当在数字乳房X线照相术系统中分析乳房X线照相图像时，图像在数字工作站中展示，可以比较来自不同检查的乳房X线照片。用于比较的图像，虽然是相同受试者的，但可在不同时间采集、使用不同成像系统采集、和/或使用不同显示设置采集。
不同类型的图像比对(alignment)方案已被用于显示用于比较的乳房的乳房X线照相图像。例如，头尾视图中的图像的一种比对方案可涉及将左和右头尾乳房视图彼此相邻放置，使得胸壁将在视口的中心垂直轴上相遇。也存在本领域技术人员已知的类似布置用于中侧斜视图。其他图像比对策略包括基于乳房的解剖特征(例如，乳头和/或胸壁)的比对。在头尾图像中，例如，位于每对图像中的乳头可被安置成使得它们被水平地比对，即处于相同高度。对于中侧倾斜图像，可以选择乳头或胸肌作为用于比对的特征。
若干专利和申请描述了处理乳房X线照相图像的方法。US20090220139A1描述了一种用于检测围绕由目标限定的乳房X线照片的目标区域的轮廓线的方法。
US9,311,717B2描述了一种用于处理和显示具有覆盖的腺体轮廓的乳房图像的系统。
US20160019690A1描述了一种用于比对多个物理缩放的乳房X线照相图像的方法和系统。
US9,615,805和US20150023576A1描述了一种基于对乳房图像执行的形状分析程序来比对至少两个乳房图像的方法。
目前没有不管供应商是谁且考虑比对和乳房压迫的、测量经处理图像的密度的自动化工具。这是不幸的，因为大多数数字图像是作为经处理图像存储，需要精确的测量结果来监控治疗响应和密度随时间的变化。
发明内容
本文描述的是促进对乳房X线照相图像的有效率的诊断回顾而不管图像的出处为何的方法和系统。本文所述的方法和系统允许放射学家和其他医务人员快速比较和检测乳房X线照片之间的差异，例如乳房X线照片密度，并在临床可接受的时间框内报告其发现。由于密度变化已被证明是治疗应答的可靠且强力的指标，因此本文所述的方法和系统为测量密度随时间的变化提供了改善。本文所述的方法和系统提供了用于处理乳房图像以诊断、预测和监测乳房病症(例如乳腺癌)的状态或结果，并且提高检测否则由于乳房X线照片乳房密度(MBD)掩蔽而难以检测的乳房病症的能力的改进方法。
因此，期望的是获得促进对乳房X线照相图像的有效率的诊断回顾而不管其出处为何的乳房X线照相术系统，从而允许其快速比较和检测乳房X线照片之间的差异，例如乳房X线照片密度，并在临床可接受的时间框内报告其发现。
本文所述的方法和系统解决了未满足的医疗需求，即通过提供不管供应商是谁且考虑比对和乳房压迫的、测量经处理图像的密度的自动化工具。因此，在一个方面，本公开提供了一种计算机实施的方法，其包括：(a)在计算机处理系统中接收数据输入，所述数据输入包括受试者的多个乳房图像和图像元数据；和(b)将比对算法应用于所述多个乳房图像，所述比对算法包括：(i)对所述多个乳房图像执行阈值法，从而标记所述多个乳房图像中的乳房区域；(ii)将所述多个乳房图像中的每一个中的所述乳房区域成层地叠加；(iii)将乳房区域标记中的二元掩模(binary mask)朝向彼此移动到用于比对所述乳房区域的最佳位置，在那里乳房图像的像素强度显示出相对于彼此的最小差异；和(iv)通过计算机生成包含交互图像信息(mutual image information)的区域的经比对图像。
在另一个方面，本发明提供了一种其上存储有可执行指令的非临时性计算机可读介质，所述可执行指令当由计算机执行时使得所述计算机执行用于比对受试者的多个乳房图像的方法，所述方法包括：(a)获得数据输入，所述数据输入包括多个乳房图像和图像元数据；(b)将比对算法应用于所述多个乳房图像，所述比对算法包括：(i)对所述多个乳房图像执行阈值法，从而标记所述多个乳房图像中的乳房区域；(ii)将所述多个乳房图像中的每一个中的所述乳房区域成层地叠加；(iii)将乳房区域标记中的二元掩模朝向彼此移动到最佳比对位置，在那里乳房图像的像素强度显示出相对于彼此的最小差异；和(iv)生成包含交互图像信息的区域的经比对图像；和(c)基于统计机器学习模型，根据所述经比对图像中的交互图像信息的区域确定密度测量结果。
在本文所述的任何实施方式中，数据输入可包括在一段时间内(例如，在其中监测同一女性的乳房病症的一段时间内)获得的多个(例如，两个或更多个)乳房图像和图像元数据。因此，在一些实施方式中，所述方法进一步包括(d)展示一段时间(例如，监控的一段时间)内的密度测量结果。在一些实施方式中，所述方法进一步包括(e)显示一段时间(例如，监控的一段时间)内的所述密度测量结果。密度测量结果可展示或显示给临床医生，例如放射学家或主治医生，或受试者，例如患者。
在一些实施方式中，所述方法进一步包括从(i)经比对图像或(ii)所述多个乳房图像中的每一个中的所述乳房区域的交互图像信息提取质地特征。在一些实施方式中，所述质地特征被进一步分层和编译以生成特征变量。在一些实施方式中，所述图像元数据包括受压迫的乳房的所报告的厚度、所报告的机器的X线管电压、乳房X线照相术机器类型、和机器特异性乳房厚度压迫常数、或其组合。在一些实施方式中，本公开提供了计算机实施的方法，其包括获得多个乳房图像和图像元数据，并基于图像元数据将乳房压迫评分算法应用于多个乳房图像以生成乳房压迫评分。
在一些实施方式中，所述方法进一步包括从所述经比对图像中的交互图像信息的区域生成基于统计机器学习模型确定的包括密度测量结果的生物医学输出。在一些实施方式中，所述乳房图像是2D图像、3D图像、MRI图像、CT扫描图像或乳房X线照相图像。在一些实施方式中，所述乳房X线照相图像是数字图像、模拟图像、原始图像、经处理图像、标准化图像、或数字缩放图像。
在一些实施方式中，所述方法进一步包括：(a)生成所述受试者的乳房的第一经比对图像和第二经比对图像；和(b)将来自所述第二经比对图像的交互图像信息的区域的平均密度测量结果相对于来自所述第一经比对图像的交互图像信息的区域的平均密度测量结果进行比较。在一些实施方式中，所述第一经比对图像是所述受试者的右乳房的且所述第二经比对图像是所述受试者的左乳房的。在其他实施方式中，所述受试者的乳房的所述第一经比对图像来自参比时间且所述第二经比对图像来自目标时间。
在一些实施方式中，本文所述的方法进一步包括至少部分基于所述经比对图像向所述受试者指定治疗方案。在一些实施方式中，本文所述的方法进一步包括至少部分基于经比对图像根据指定的治疗方案提供治疗。应当理解，指定治疗方案并根据指定的治疗方案提供治疗可包括向临床医生或医师提供指示，或向受试者或患者施用治疗的行为。本文描述了示例性治疗方案。
在一些实施方式中，本文所述的方法进一步包括提供展示信息以至少部分基于所述经比对图像促进对所述受试者进行治疗。在一些实施方式中，本文所述的方法进一步包括提供诊断信息的图形展示，以至少部分基于所述经比对图像促进对所述受试者进行治疗，使得所述信息相对于基于未比对或不同比对图像的可比信息改善对随时间发生的变化的检测。
在一个方面，提供了一种用包括可由数字处理设备执行的指令的计算机程序编码的非临时性计算机可读存储介质，其包括：(a)配置成获得数据输入的软件模块，所述数据输入包括受试者的多个乳房图像和图像元数据；(b)配置成应用比对算法的软件模块，所述比对算法包括：(i)对所述多个乳房图像执行阈值法以标记所述乳房图像中的乳房区域；(ii)将所述多个乳房图像中的每一个中的所述乳房区域成层地叠加；(iii)将二元掩模朝向彼此移动到最佳位置，在那里所述乳房图像的像素强度显示出相对于彼此的最小差异；(iv)生成包含交互图像信息的区域的经比对图像；和(c)用于从所述交互图像信息的区域确定密度测量结果的软件模块。
如上所述，在一些实施方式中，该软件模块展示或显示一段时间内(例如，在其中监测同一女性的乳房病症的一段时间内)的所述密度测量结果。因此，在一些实施方式中，该软件模块进一步配置成(d)展示一段时间(例如，监控的一段时间)内的所述密度测量结果。在一些实施方式中，该软件模块进一步配置成(e)显示一段时间(例如，监控的一段时间)内的所述密度测量结果。如上所述，密度测量结果可展示或显示给临床医生，例如放射学家或主治医生，或受试者，例如患者。
在一些实施方式中，所述非临时性计算机可读存储介质进一步包括配置成通过将乳房压迫评分算法应用于所述交互图像信息来生成乳房压迫评分的一个或多个软件模块。在其他实施方式中，所述非临时性计算机可读存储介质进一步包括配置成向所述受试者指定治疗方案的软件模块。
在另一个方面，提供了一种计算机实施的系统，其包括：(a)包括配置成执行可执行指令的操作系统的数字处理设备，和存储设备；(b)包括可由数字处理设备执行的指令的计算机程序，其包括：(i)配置成接收受试者的多个乳房X线照相图像的软件模块；(ii)配置成向所述多个图像应用比对算法的软件模块，所述比对算法包括：(1)对所述多个乳房图像执行阈值法以标记所述乳房图像中的乳房区域；(2)将所述多个乳房图像中的每一个中的所述乳房区域成层地叠加；(3)将二元掩模朝向彼此移动到最佳位置，在那里所述乳房图像的像素强度显示出相对于彼此的最小差异；和(4)生成包含交互图像信息的区域的经比对图像；和(iii)配置成分析受试者的乳房密度随时间的变化的软件模块。
在一些实施方式中，该系统进一步包括配置成生成乳房压迫评分的一个或多个软件模块。在其他实施方式中，该系统进一步包括配置成生成生物医学输出的一个或多个软件模块，所述生物医学输出经比对图像的交互图像信息的区域的乳房密度测量结果。在又一些实施方式中，该系统进一步包括配置成诊断、预测或监测受试者中的乳房密度掩蔽或乳腺癌或两者的状态或结果，将受试者指定为他莫昔芬应答者或他莫昔芬非应答者，和向所述受试者指定治疗方案的一个或多个软件模块。
在另一个方面，本文描述了一种用于诊断、预测或监测受试者的乳房病症的状态或结果的计算机实施的方法，其包括根据本文所述的方法确定所述受试者的乳房密度状态。
在另一个方面，本文描述了一种将受试者指定为针对疗法是应答者或非应答者的计算机实施的方法，其包括根据本文所述的方法确定所述受试者随时间的密度测量结果。在一些实施方式中，所述疗法是包括他莫昔芬的新辅助疗法或辅助疗法。
在另一个方面，本文描述了一种治疗患有乳房病症或处于患乳房病症的风险中的受试者的方法，所述方法包括：(a)根据本文所述的方法中的任一种测试所述受试者；和(b)向所述受试者递送有效量的低剂量他莫昔芬。在一些实施方式中，所述低剂量他莫昔芬为每单位剂量0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg或10mg他莫昔芬。在一些实施方式中，所述低剂量他莫昔芬经口、局部、导管内或肠胃外施用。在一个方面，本发明提供所述低剂量他莫昔芬减轻乳房病症。
在一些实施方式中，所述乳房病症为乳房密度掩蔽(breast density masking)或乳腺癌。
附图说明
当本公开的前述方面和许多附带优点通过结合附图参考以下详细描述而变得更好理解时，所述前述方面和许多附带优点将变得更容易认识到，其中：
图1是示例性的计算机实施的系统(600)的方框图，该系统包括配置有操作系统(110)的数字处理器设备(100)、记忆设备(130)、存储设备(150)、显示器(120)和输入设备(140)，例如由所述系统的操作者(例如放射学家)使用的键盘和鼠标，并且配置成直接或使用网络接口从图像获取单元(210)如乳房X线照相术系统、X线系统、MRI等或者从图像存储单元或设备(220)接收多个乳房图像和图像元数据。该数字处理设备配置成运行计算机程序(300)，该计算机程序包括一个或多个软件模块，用于比对多个乳房图像，执行乳房压迫评分算法，以使用所述多个乳房图像和图像元数据为所述多个乳房图像生成乳房压迫评分。该数字处理设备还配置成基于从受试者获取的多个乳房图像和图像元数据生成输出(400)，例如所述受试者的乳房的经比对图像和/或指示受试者的乳房的密度测量结果(例如百分比密度、密实面积、非密实面积、乳房面积、乳房压迫评分和乳房X线照片标题元数据)的变化的生物医学报告。该系统配置成使该数字处理单元将所有输入、乳房图像和输出存储到数据库(500)中。
图2示出了本文所述的示例性比对方法的流程图。
图3A、3B和3C显示了乳房组织的乳房X线照片。图3A显示了在来自相同受试者的三张不同的乳房X线照片中，乳房图像的大小大致相似的实例。图3B和3C显示了由同一放射技师对同一乳房间隔2分钟拍摄的两张乳房X线照片。在A帧中，乳房X线照片被叠加，以显示乳房X线照相术机器中乳房布置的差异。在B帧中，两个图像在密度测量前与显示最小乳房大小的图像(A帧中概述的上侧乳房)数字地比对。
图4A和图4B显示了绝经前后的女性中响应于治疗的密度变化的诺模图。
图5显示了根据乳房X线照相术机器的类型在原始和经处理图像之间的百分比密度相对于用于STRATUS机器学习的训练数据集中的乳房X线照片对的数量的Spearman等级相关性r。该图显示了来自验证数据集的结果。
图6显示了具有标准化百分比密度的Bland-Altman拟合图，其比较了验证数据集中在原始和经处理图像之间具有95％CI(虚线)的一致性。该验证数据集包括来自用多达4,000张乳房X线照片训练的所有乳房X线照相术机器的乳房X线照片。该图通过红至白颜色过渡来增强，以显示图中的密度测量结果的数目(右手边的标度)。在原始和经处理乳房X线照片之间的标准化平均密度差为0.01，标准偏差为0.28。
图7显示了在具有原始和经处理乳房X线照片的八种类型的乳房X线照相术机器之间，STRATUS平均百分比乳房X线照片密度的比较和95％置信区间；以及模拟乳房X线照片类型。百分比乳房X线照片密度被平方根转换(至0-10标度)，并根据年龄、BMI和乳房压迫评分进行调整。乳房压迫评分是使用该机器的X线管电压、乳房压迫力、压迫过程中记录的乳房压迫厚度，以及用于校准机器特异性乳房厚度报告的乳房X线照相术机器特异性常数来计算。39,186名具有经处理图像(也计入模拟图像)的女性被包括，31,075名女性有原始图像。28,908名女性有经处理和原始乳房X线照片两者。由于缺少女性关于BMI的信息，Siemens机器(N＝136经处理且N＝133原始)和Hologic机器(N＝1,098经处理且N＝214原始)的乳房X线照片的数量是有限的。
在一项子分析中，用乳房面积替代BMI作为调整因素。这显示在原始和经处理乳房X线照片中为4.3的相同平均百分比乳房X线照片密度，在机器之间没有显著性差异(数据未显示)。
图8A和8B显示了使用本文所述方法的未比对和经比对图像。55,073名女性在间隔一到两年的两个时间点拍摄的经比对和未比对乳房X线照片的年度百分比乳房X线照片密度变化的比较。蓝色拟合曲线(非线性回归)显示了年度平均百分比密度变化，95％CI。带圈的点显示了在基线按年龄划分的密度平均值。绿色曲线显示了BMI在20和40之间的女性在基线按BMI分层的密度变化。所述经比对和未比对密度变化在45岁至55岁的女性中显示更显著的发展。在40岁女性(N＝2,499)中的年度平均密度百分比下降在比对密度测量结果下为0.7(95％CI 0.4-0.9)，在未比对密度测量结果下为1.9(95％CI 1.7-2.2)。50岁女性的相应数字(N＝1,878)分别为1.9(CI 1.7-2.1)和2.7(CI 2.5-3.0)。
图9.低剂量他莫昔芬的随机、双盲、六臂安慰剂对照研究的临床试验设计。
定义
除非上下文另有规定，如本文所用，术语“一个/一种(a/an)”和“该/所述(the)”包括复数指代。
如本文所用，“预防治疗”是指为降低被诊断为乳腺癌的风险而对乳腺癌风险增加的健康个体施用的治疗。
如本文所用，“辅助治疗”是指在乳腺癌的主要治疗之后且为了降低复发风险而施用于患者的治疗。在乳腺癌情况下的辅助系统治疗通常在主要治疗后不久开始，以延迟复发、延长生存时间或治愈受试者。
如本文所用，“新辅助治疗”是指在乳腺癌手术之前且为了减轻肿瘤负担的而施用于患者的治疗。
如本文所用，“乳房密度掩蔽”是指肿瘤隐藏在乳房X线照片上，并且由于乳房X线照片密实区域与肿瘤两者的相似外观而未被检测到，从而降低了乳房X线照片的灵敏度。
如本文所用，术语“他莫昔芬”是指(Z)-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺。他莫昔芬也可指E-异构体或E-异构体与Z-异构体的组合。
如本文和权利要求书中所使用的，术语“包含”、“含有”和“包括”是包含性的、开放式的，并且不排除额外的未记载的要素、组成成分或方法步骤。因此，术语“包含”和“包括”涵盖更具限制性的术语“由……组成”和“主要由……组成”。
如本文所用，术语“剂型”是指本公开的化合物或组合物以其递送给患者的形式。剂型是指以适合其施用或递送途径的任何形式递送给受试者的本公开的化合物或组合物，例如但不限于经口、肠胃外、局部、经皮、经瞳孔和导管内递送。
如本文所用，术语“受试者”、“患者”和“个体”在本文中可互换使用，是指哺乳动物，例如人。哺乳动物进一步包括宠物(如狗、猫)、实验动物(如大鼠、小鼠)和农场动物(如牛和马)。除非另有说明，哺乳动物可以是任何性别。
如本文所用，术语“单位剂型”是指适用于受试者的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算产生所需的治疗效果的预定量的活性物质，并与适当的药物赋形剂结合。
如本文所用，“单位剂量”是指以一个剂量/一次/单一途径/单一接触点施用的任何治疗剂或活性剂的剂量，即一次施用事件。如本文所用，“分次剂量”是指(1)其中一种或多种活性试剂每日至少两次施用于患者的施用方案；(2)每日施用一次含有一种或多种活性试剂的药物组合物，其中一部分的所述活性试剂被配制成立即释放，一部分的所述活性试剂被配制成延迟或脉冲释放；和(3)每日一次施用包含配制成控释或缓释的活性试剂的药物组合物。
如本文所用，“乳房病症”是指伴随乳房密度的任何乳房病症、状况或病症。为避免疑义，出于本发明的目的，乳房病症包括乳房密度掩蔽和乳腺癌。
如本文所用，“乳腺癌”是指乳房细胞的任何恶性肿瘤。乳腺癌可以处于乳腺癌的任何阶段，包括癌症前期、早期癌症、非转移癌症、转移前癌症、局部晚期癌症和转移癌症。乳腺癌可以是侵入性乳腺癌或原位乳腺癌。乳腺癌有若干类型。示例性的乳腺癌包括但不限于原位导管癌(DCIS)、原位小叶癌(LCIS)、侵入性(或浸润性)小叶癌(ILC)、侵入性(或浸润性)导管癌(IDC)、微侵入性乳腺癌(MIC)、炎性乳腺癌、ER阳性(ER+)乳腺癌、ER阴性(ER-)乳腺癌、HER2+乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、腺样囊性(腺囊)癌、低级别腺鳞癌、髓样癌、粘液性(或胶质)癌、乳头状癌、管状癌、化生癌、或微乳头状癌。单一乳腺癌肿瘤可以是这些类型的组合，也可以是侵入性癌和原位癌的混合。
DCIS是最常见的非侵入性乳腺癌。它涉及乳房导管的细胞衬里。在DCIS中，细胞没有扩散到导管壁之外而到周围乳房组织中。大约5个新乳腺癌案例中的1个将是DCIS。LCIS是癌前瘤。这可以指示易感侵袭性癌症。LCIS仅占原位(导管或小叶)乳腺癌的约15％。
IDC是最侵入性的乳腺癌。顾名思义，这是始于乳房导管，然后侵入周围脂肪组织的癌症。约有8至10种侵入性乳腺癌是侵入性导管癌。IDC经常通过手术切除癌组织和放射疗法来治疗。另外，经常使用化学疗法结合内分泌疗法(如他莫昔芬)和/或免疫疗法(如曲妥珠单抗)来治疗IDC。
ILC是发生于乳房的小叶中并已经侵入周围组织的癌症。约10个侵入性乳腺癌中的1个是ILC。ILC是通过手术切除癌组织和放射疗法来治疗。另外，经常使用化学疗法结合内分泌疗法(如他莫昔芬)和/或免疫疗法(如曲妥珠单抗)来治疗ILC。
炎性乳腺癌占所有乳腺癌的约1％至3％。在炎性乳腺癌中，癌细胞堵塞皮肤中的淋巴管，导致乳房变红并感到温暖。受影响的乳房可能变得更大或更硬、柔软、或发痒。炎性乳腺癌是用化学疗法、免疫疗法、放射疗法以及某些情况下的手术来治疗。
ER+乳腺癌的特征在于癌细胞表面存在雌激素受体。ER+癌细胞的生长与雌激素的可用性相关(激素依赖型或激素敏感型乳腺癌)。所有乳腺癌中大约80％为ER+乳腺癌。ER+乳腺癌的治疗选项包括阻断ER的内分泌试剂如他莫昔芬或减少雌激素产生的芳香化酶抑制剂。
具体实施方式
本公开提供了用于诊断、预测和监测受试者中的乳房病症的状态和结果的系统、介质和方法。在另一个方面，本公开还提供了用于将受试者指定为疗法和治疗方案的应答者或非应答者的方法。
在一个有利方面，本公开提供了用于对来自有需要的受试者的多个乳房图像进行比对和对经比对图像进行密度测量的系统、介质和方法。在一些实施方式中，所述系统、介质和方法进一步包括使用乳房压迫评分算法向所述图像分配乳房压迫评分。乳房压迫评分在使用如下所述的统计机器学习模型确定密度测量结果时有用。在另一个方面，本公开提供了用于测量受试者的乳房中的密度测量结果随时间的变化的系统、介质和方法。在一些实施方式中，所述方法是完全自动化的。
本文所述的系统、介质和方法提供了相对于现有方法预料不到的优势。本方法允许对来自相同女性的乳房X线照片进行比对，使得在经比对图像中看到相同或基本上相同数量的组织。图3A显示了三个不同乳房图像的大小和取向基本相同或相似的情况。然而情况经常是同一女性在不同时间和/或使用不同机器拍摄的乳房X线照片并未显示乳房的相同部位，或者每张图像中乳房的大小和/或取向不同。这在图3B中示意。这使得难以确定密度的差异是由于生物学因素(例如肿瘤进展或退化)还是由于从同一女性拍摄的图像中的差异。为了准确确定密度随时间的变化，重要的是将图像进行比对，如图3C所示意。本文所述的系统、介质和方法通过允许对不同的乳房X线照相图像进行比对而不管图像中的乳房的大小或取向、乳房压迫程度或用于对乳房组织成像的乳房X线照相术机器，提供了上述问题的解决方案。本文所述的系统、介质和方法还基于经比对图像提供了乳房病症的改善的治疗。
比对
图2显示了本文所述的比对方法的一个实施方式的流程图。在一个实施方式中，本公开提供了计算机实施的方法，其包括：(a)获得数据输入，所述数据输入包括受试者的多个乳房图像和图像元数据；和(b)将比对算法应用于所述多个乳房图像，所述比对算法包括：(i)对所述多个乳房图像执行阈值法，从而标记所述多个乳房图像中的乳房区域；(ii)将所述多个乳房图像中的每一个中的所述乳房区域成层地叠加；(iii)将乳房区域标记中的二元掩模朝向彼此移动到所述乳房区域的比对的最佳位置，在那里所述乳房图像的像素强度显示出相对于彼此的最小差异；和(iv)生成包含交互图像信息的区域的经比对图像。在一些实施方式中，所述方法是完全自动化的。
作为乳房区域或背景(至少部分基于对一个或多个核心图像的对应区域的多项式拟合，以生成二进制图像)的输入乳房图像的部分(例如，最初捕获的乳房X线照相图像或所述乳房图像的缩放或标准化版本)。例如，输入乳房图像中的每个像素(或体素)可以基于对一个或多个核心图像的相应区域的多项式拟合被标记为乳房区域或背景。在这个方面，如果核心图像的对应区域拟合满足阈值阶(例如，3阶或更高)的多项式，则该乳房图像的该部分可被标记为乳房区域。然而，如果没有核心图像具有已拟合满足阈值阶的多项式的相应区域，则该乳房图像的该部分可被标记为背景。该图像的白色部分将被标记为乳房区域，而黑色部分将是背景。
在一些实施方式中，所述方法进一步包括从经比对图像中的交互图像信息的区域提取质地特征。在一些实施方式中，通过将阈值法的循环和至少一种边缘跟踪方法应用于经比对图像来提取特征。在一些实施方式中，该提取进一步包括将特征分层为特征变量。在一些实施方式中，该提取进一步包括：(a)将阈值法的循环和至少一种边缘跟踪方法应用于经比对图像；和(b)将特征分层为特征变量。
适用于质地特征提取(特征测量)的阈值法包括Otsu、RenyiEntropy、Huang、Intermodes、IsoData、Li、MaxEntropy、Mean、MinError、Minimum、Moments、Percentile、Shanbhag、Triangle、Yen。合适的边缘跟踪方法包括Skeletonize。因此，在一些实施方式中，阈值法的循环和边缘跟踪法包括Otsu、RenyiEntropy、Huang、Intermodes、IsoData、Li、MaxEntropy、Mean、MinError、Minimum、Moments、Percentile、Shanbhag、Triangle、Yen和Skeletonize。
适用于本发明目的的合适特征包括面积、最小值、平均值、最大值、标准偏差、模态、形心、中心、周长、边界、配合、形状、积分、中值、偏度、峰度、极限、圆、实度、面积_分数。因此，在一些实施方式中，通过阈值法的循环和边缘跟踪法测量的特征包括面积、最小值、平均值、最大值、标准偏差、模态、形心、中心、周长、边界、配合、形状、积分、中值、偏度、峰度、极限、圆、实度、面积_分数。
在一些实施方式中，特征的分层是按照乳房区域中的质地的大小来进行。在一些实施方式中，特征被分层以形成特征变量。在其他实施方式中，特征被分层和编译成一行特征变量。
在一些实施方式中，在多个乳房图像的比对之前，对多个乳房图像执行质地特征的提取和分层以及编译成特征变量。
在一个方面，提取和分层进一步包括获得额外的输入数据，例如乳房图像元数据标签和/或机器采集参数(下文中单独和共同称为“图像元数据”)。在一些实施方式中，作为非限制性示例，图像元数据包括所使用的X线曝露(例如，机器的X线管电压、千伏和管电流)、乳房上的压迫力和受压迫的乳房的厚度、乳房X线照相术机器类型、机器特异性厚度压迫常数。在一些实施方式中，这些图像元数据被添加和编译成单行特征变量。
乳房压迫
在一个方面，本发明提供了所述计算机实施的方法进一步包括基于包括多个乳房图像和图像元数据的数据输入将乳房压迫评分算法应用于多个乳房图像以生成乳房压迫评分。在一些实施方式中，所述计算机实施的方法包括：(a)获得数据输入，所述数据输入包括图像元数据所报告的乳房压迫力、所报告的受压迫的乳房的厚度、所报告的机器的X线管电压、乳房X线照相术机器类型、机器特异性乳房厚度压迫常数；(ii)基于包括图像元数据的数据输入将乳房压迫评分算法应用于多个乳房图像以生成乳房压迫评分。
在一些实施方式中，乳房压迫评分算法被应用于多个图像中的共同信息区域。在其他实施方式中，乳房压迫评分算法被应用于多个乳房图像中的乳房区域标记。在其他实施方式中，乳房压迫评分算法被应用于经比对图像中的共同信息区域。
本领域技术人员将理解，这样的方法能够处理多个乳房图像，以连续且同时地为多个乳房图像中的每个图像生成乳房压迫评分。在一些实施方式中，适用于本发明目的的图像元数据包括但不限于一种或多种元数据例如所报告的乳房压迫力、所报告的受压迫的乳房的厚度、所报告的机器的X线管电压、乳房X线照相术机器类型、和机器特异性乳房厚度压迫常数。
在一些实施方式中，该乳房压迫评分是用于密度测量的图像特征。该乳房压迫评分可与由机器学习确定，并纳入如实施例中描述的用作比较器的统计机器学习模型的乳房压迫评分进行比较。
在一些实施方式中，所述方法生成每张乳房X线照片≥500个特征变量、≥600、≥700、≥800、≥900、≥1000个特征变量。在一些实施方式中，所述系统、介质和方法生成每张乳房X线照片多达1027个特征变量。
在一些实施方式中，所述方法在生成特征变量之前对乳房图像进行预处理。这样的预处理包括对乳房图像、物理或数字缩放乳房图像、按像素(或体素)大小标准化的图像、重新定向图像等进行质量检查。
乳房图像可以是受试者的乳房的任何合适的图像。本领域技术人员将认识到，存在多种类型的乳房X线照相图像，例如头-尾(cranio-caudal)，其含有通过乳房的顶部拍摄的乳房视图，和中侧倾斜(mediolateral oblique)，其含有从胸部中心到乳房侧面拍摄的乳房视图。另外的补充视图包括中侧(mediolateral)、内外侧(lateromedial)、内外侧倾斜(lateromedial oblique)、内中侧(late mediolateral)、阶梯斜侧、点状、点状压迫、双点状压迫、放大、夸大的头尾侧-XCCL、和XCCM、腋窝等。
乳房图像可从各种各样成像方式获得，包括单个平面上的图像投影、概览图像、渲染图像(例如，多平面重新格式化图像)或从一系列空间相关或体积图像获得的图像(例如，断层合成图像)。图像可来自任何乳房X线照相术系统供应商，例如Phillips、GeneralElectric(GE)、Volpara、Sectra、Hologic、Siemens等。
在一些实施方式中，乳房图像是DICOM格式化的全视野数字乳房X线照片(FFDM)图像。在其他实施方式中，乳房图像是模拟乳房X线照相图像。在又一些实施方式中，乳房图像是2D图像、3D图像(例如断层合成图像)、MRI图像、CT扫描图像等。在又一些实施方式中，乳房图像是数字图像、模拟图像、原始图像、经处理图像、标准化图像、或者物理或数字缩放图像。
在其他实施方式中，所述方法进一步包括生成生物医学输出。在其他实施方式中，所述方法进一步包括诊断、预测或监测受试者中的乳房病症。在一些实施方式中，所述乳房病症是乳房密度掩蔽或乳腺癌。
在其他实施方式中，所述方法进一步指定受试者为疗法的应答者或非应答者。在一些实施方式中，所述疗法为新辅助疗法辅助疗法，包括化学疗法或内分泌疗法，例如他莫昔芬或芳香化酶抑制剂。
在其他实施方式中，所述方法进一步向诊断为患有乳房病症或处于患乳房病症的风险中的受试者指定治疗方案。在一些实施方式中，所述治疗方案包括有效量的低剂量他莫昔芬。在一些实施方式中，所述低剂量他莫昔芬为0.01至10mg低剂量他莫昔芬。
在一些实施方式中，所述低剂量他莫昔芬为每单位剂量0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg或10mg他莫昔芬。
在本发明的另一个方面，本公开提供了一种其上存储有可执行指令的非临时性计算机可读介质，所述可执行指令当由计算机执行时使得所述计算机执行用于比对受试者的多个乳房图像的方法，所述方法包括：(a)获得数据输入，所述数据输入包括多个乳房图像和图像元数据；(b)将比对算法应用于所述多个乳房图像，所述比对算法包括：(i)对所述多个乳房图像执行阈值法，从而标记所述多个乳房图像中的乳房区域；(ii)将所述多个乳房图像中的每一个中的所述乳房区域成层地叠加；(iii)将乳房区域标记中的二元掩模朝向彼此移动到最佳比对位置，在那里乳房图像的像素强度显示出相对于彼此的最小差异；和(iv)生成包含交互图像信息的区域的经比对图像。在一些实施方式中，所述方法进一步包括从经比对图像中的交互图像信息的区域提取质地特征。在其他实施方式中，所述方法进一步包括从经比对图像中的交互图像信息的区域生成乳房压迫评分。
作为乳房区域或背景(至少部分基于对一个或多个核心图像的对应区域的多项式拟合，以生成二进制图像)的输入乳房图像的部分(例如，最初捕获的乳房X线照相图像或所述乳房图像的物理或数字缩放或标准化版本)。例如，输入乳房图像中的每个像素(或体素)可以基于对一个或多个核心图像的相应区域的多项式拟合被标记为乳房区域或背景。在这个方面，如果核心图像的对应区域拟合满足阈值阶(例如，3阶或更高)的多项式，则该乳房图像的该部分可被标记为乳房区域。然而，如果没有核心图像具有已拟合满足阈值阶的多项式的相应区域，则该乳房图像的该部分可被标记为背景。该图像的白色部分将被标记为乳房区域，而黑色部分将是背景。
在一些实施方式中，通过将阈值法的循环和至少一种边缘跟踪方法应用于经比对图像来提取特征。在一些实施方式中，该提取进一步包括将特征分层为特征变量。在一些实施方式中，该提取进一步包括：(a)将阈值法的循环和至少一种边缘跟踪方法应用于经比对图像；和(b)将特征分层为特征变量。
适用于质地特征提取(特征测量)的阈值法包括Otsu、RenyiEntropy、Huang、Intermodes、IsoData、Li、MaxEntropy、Mean、MinError、Minimum、Moments、Percentile、Shanbhag、Triangle、Yen。合适的边缘跟踪方法包括Skeletonize。因此，在一些实施方式中，阈值法的循环和边缘跟踪法包括Otsu、RenyiEntropy、Huang、Intermodes、IsoData、Li、MaxEntropy、Mean、MinError、Minimum、Moments、Percentile、Shanbhag、Triangle、Yen和Skeletonize。
适用于本发明目的的合适特征包括面积、最小值、平均值、最大值、标准偏差、模态、形心、中心、周长、边界、配合、形状、积分、中值、偏度、峰度、极限、圆、实度、面积_分数。因此，在一些实施方式中，通过阈值法的循环和边缘跟踪法测量的特征包括面积、最小值、平均值、最大值、标准偏差、模态、形心、中心、周长、边界、配合、形状、积分、中值、偏度、峰度、极限、圆、实度、面积_分数。
在一些实施方式中，特征的分层是按照乳房区域中的质地的大小来进行。在一些实施方式中，特征被分层以形成特征变量。在其他实施方式中，特征被分层和编译成一行特征变量。
在一些实施方式中，包括本文公开的方法的所述非临时性计算机可读存储介质进一步包括获得受试者的多个乳房图像和乳房图像元数据。在一些实施方式中，作为非限制性示例，乳房图像元数据包括所报告的所使用的X线曝露(例如，管电压、千伏和管电流)、所报告的乳房上的压迫力和所报告的压迫过程中的乳房的厚度、所报告的乳房X线照相术类型和所报告的机器特异性乳房厚度压迫常数。在一些实施方式中，包括本文公开的方法的非临时性计算机可读存储介质进一步包括基于乳房图像元数据对多个图像应用乳房压迫评分算法以生成乳房压迫评分。
在至少一个实施方式中，本公开提供了一种其上存储有可执行指令的非临时性计算机可读介质，所述可执行指令在被计算机执行时使所述计算机执行用于计算乳房压迫评分的方法，所述方法包括：(i)获得包括图像元数据的数据输入；和(ii)基于包括图像元数据的数据输入，对多个图像应用乳房压迫评分算法，从而生成乳房压迫评分。
在一些实施方式中，这些额外的输入数据(例如图像元数据)被添加并编译成单行特征变量。
在一些实施方式中，包括本文公开的方法的所述非临时性计算机可读存储介质生成每张乳房X线照片≥500个特征变量、≥600、≥700、≥800、≥900、≥1000个特征变量。在一些实施方式中，包括本文公开的方法的所述非临时性计算机可读介质生成每张乳房X线照片多达1027个特征变量。
在一些实施方式中，所述非临时性计算机可读介质包括在生成特征变量之前对乳房图像进行预处理的方法。这样的预处理包括对乳房图像、物理或数字缩放乳房图像、按像素(或体素)大小标准化的图像、重新定向图像等进行质量检查。
在一些实施方式中，包括方法的所述非临时性计算机可读存储介质进一步包括根据多个乳房图像和经比对图像的交互图像信息的区域确定密度度量。
在其他实施方式中，包括方法的所述非临时性计算机可读存储介质进一步包括生成生物医学输出。在其他实施方式中，包括方法的所述非临时性计算机可读存储介质进一步包括诊断、预测或监测受试者的乳房病症。在一些实施方式中，所述乳房病症是乳房密度掩蔽或乳腺癌。
在其他实施方式中，包括方法的所述非临时性计算机可读存储介质进一步包括将受试者指定为针对疗法是应答者或非应答者。在一些实施方式中，所述疗法为新辅助治疗，或辅助治疗，其包括化学疗法或内分泌疗法，例如他莫昔芬或芳香化酶抑制剂。
在其他实施方式中，包括方法的所述非临时性计算机可读存储介质进一步包括向诊断为患有乳房病症或处于患乳房病症的风险中的受试者指定治疗方案。在一些实施方式中，所述治疗方案包括有效量的低剂量他莫昔芬。在一些实施方式中，所述低剂量他莫昔芬为每单位剂量0.01mg至10mg。在一些实施方式中，所述低剂量他莫昔芬为每单位剂量0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg或10mg他莫昔芬。
在另一个方面，本公开提供了一种用于诊断、预测或监测受试者的乳房病症的计算机实施的方法，所述方法包括：(a)获得数据输入，所述数据输入包括多个乳房图像和图像元数据；(b)将比对算法应用于所述多个乳房图像，所述比对算法包括：(i)对所述多个乳房图像执行阈值法，从而标记所述多个乳房图像中的乳房区域；(ii)将所述多个乳房图像中的每一个中的所述乳房区域成层地叠加；(iii)将乳房区域标记中的二元掩模朝向彼此移动到最佳比对位置，在那里乳房图像的像素强度显示出相对于彼此的最小差异；和(iv)生成包含交互图像信息的区域的经比对图像；(d)基于统计机器学习模型，根据所述经比对图像中的交互图像信息的区域确定密度测量结果。
在一些实施方式中，用于诊断、预测或监测受试者的乳房病症的计算机实施的方法进一步包括将乳房压迫评分生成算法应用于多个乳房图像，以生成如本文所公开的乳房压迫评分。
在某些实施方式中，所述乳腺癌是侵入性癌症或原位乳腺癌。
在一些实施方式中，所述乳腺癌可以是DCIS、LCIS、ILC、IDC、MIC、炎性乳腺癌、ER阳性(ER+)乳腺癌、HER2+乳腺癌、腺样囊性(腺囊)癌、低级别腺鳞癌、髓样癌、粘蛋白(或胶质)癌、乳头癌、管状癌、化生癌或微乳头状癌。在至少一个实施方式中，单一乳腺癌肿瘤可以是前述的组合，也可以是侵入性和原位癌的混合。
在一些实施方式中，所述乳房病症是乳房密度增加。例如，所述乳房病症是BIRADC类或D类乳房密度(乳房密度掩蔽)。在一些实施方式中，受试者具有分类为C类或D类乳房密度的增加的乳房X线照片乳房密度。
本公开提供了一种用于确定受试者的乳房中的密度测量结果的变化的计算机实施的方法，所述方法包括(a)生成所述受试者的乳房的第一经比对图像和第二经比对图像；和(b)将来自所述第二经比对图像的交互图像信息的区域的平均密度测量结果相对于来自所述第一经比对图像的交互图像信息的区域的平均密度测量结果进行比较。在一些实施方式中，所述第一经比对图像是来自受试者的右乳房且所述第二经比对图像是来自所述受试者的左乳房的。在其他实施方式中，受试者的乳房的所述第一经比对图像是来自参比年(例如，受试者的第一次或更早的乳房扫描用于成像)且所述第二经比对图像是来自所述受试者的同一乳房的更晚(目标)年的经比对图像。因此，本发明有利地提供了用于检测所述受试者的两个(右和左)乳房中的每一个的乳房密度相对于另一个乳房的变化以及监测乳房随时间变化的方法。
本公开提供了一种用于确定受试者的乳房中的密度测量结果的变化的计算机实施的方法，所述方法包括：(a)获得数据输入，所述数据输入包括(i)来自参比年的多个乳房图像和图像元数据，和(i)来自目标年的多个乳房图像和元数据；(b)将比对算法应用于所述多个乳房图像(来自参比年和目标年)，所述比对算法包括：(i)对所述多个乳房图像(来自所述参比年和所述目标年)执行阈值法，从而标记所述多个乳房图像(来自所述参比年和所述目标年)中的乳房区域；(ii)将所述多个乳房图像(来自所述参比年和所述目标年)中的每一个的所述乳房区域成层地叠加；(iii)将所述乳房区域标记中的二元掩模朝向彼此移动到最佳比对位置，在那里所述乳房图像的像素强度显示出相对于彼此的最小差异；和(iv)生成包含交互图像信息的区域的经比对图像；(c)基于与一个或多个参比密度测量结果或预测数据集或统计机器学习模型的比较，确定所述多个乳房图像(来自参比年和目标年)中的交互图像信息的区域的密度测量结果；和(d)产生生物医学输出。
在一些实施方式中，用于确定受试者的乳房中的密度测量结果的变化的计算机实施的方法进一步包括将乳房压迫评分生成算法应用于多个乳房图像，以生成如本文所公开的乳房压迫评分。
本公开提供了一种其上存储有可执行指令的非临时性计算机可读存储介质，所述可执行指令在由计算机执行时使所述计算机执行用于诊断、预测或监测受试者的乳房病症的方法，所述方法包括：(a)获得数据输入，所述数据输入包括多个乳房图像和图像元数据；(b)将比对算法应用于所述多个乳房图像，所述比对算法包括：(i)对所述多个乳房图像执行阈值法，从而标记所述多个乳房图像中的乳房区域；(ii)将所述多个乳房图像中的每一个中的所述乳房区域成层地叠加；(iii)将所述乳房区域标记中的二元掩模朝向彼此移动到所述多个乳房图像中的每一个的所述乳房区域的最佳比对位置，在那里所述乳房图像的像素强度显示出相对于彼此的最小差异；和(iv)生成包含交互图像信息的区域的经比对图像；(c)基于与一个或多个参比密度测量结果或参比预测数据集或统计机器学习模型的比较，确定所述交互图像信息的区域中的案例特异性密度测量结果。
作为乳房区域或背景(至少部分基于对一个或多个核心图像的对应区域的多项式拟合，以生成二进制图像)的输入乳房图像的部分(例如，最初捕获的乳房X线照相图像或所述乳房图像的缩放或标准化版本)。例如，输入乳房图像中的每个像素(或体素)可以基于对一个或多个核心图像的相应区域的多项式拟合被标记为乳房区域或背景。在这个方面，如果核心图像的对应区域拟合满足阈值阶(例如，3阶或更高)的多项式，则该乳房图像的该部分可被标记为乳房区域。然而，如果没有核心图像具有已拟合满足阈值阶的多项式的相应区域，则该乳房图像的该部分可被标记为背景。该图像的白色部分将被标记为乳房区域，而黑色部分将是背景。
在一些实施方式中，所述方法进一步包括从经比对图像中的交互图像信息的区域提取质地特征。在一些实施方式中，通过将阈值法的循环和至少一种边缘跟踪方法应用于经比对图像来提取特征。在一些实施方式中，该提取进一步包括将特征分层为特征变量。在一些实施方式中，该提取进一步包括：(a)将阈值法的循环和至少一种边缘跟踪方法应用于经比对图像；和(b)将特征分层为特征变量。
适用于质地特征提取(特征测量)的阈值法包括Otsu、RenyiEntropy、Huang、Intermodes、IsoData、Li、MaxEntropy、Mean、MinError、Minimum、Moments、Percentile、Shanbhag、Triangle、Yen。合适的边缘跟踪方法包括Skeletonize。因此，在一些实施方式中，阈值法和边缘跟踪法的循环包括Otsu、RenyiEntropy、Huang、Intermodes、IsoData、Li、MaxEntropy、Mean、MinError、Minimum、Moments、Percentile、Shanbhag、Triangle、Yen和Skeletonize。
适用于本发明目的的合适特征包括面积、最小值、平均值、最大值、标准偏差、模态、形心、中心、周长、边界、配合、形状、积分、中值、偏度、峰度、极限、圆、实度、区域_分数。因此，在一些实施方式中，通过阈值法的循环和边缘跟踪法测量的特征包括面积、最小值、平均值、最大值、标准偏差、模态、形心、中心、周长、边界、配合、形状、积分、中值、偏度、峰度、极限、圆、实度、区域_分数。
在一些实施方式中，特征的分层是通过乳房区域中的质地的大小来进行。在一些实施方式中，特征被分层以形成特征变量。在其他实施方式中，特征被分层并编译成一行特征变量。
在一些实施方式中，在多个乳房图像的比对之前，对多个乳房图像执行质地特征的提取和分层以及编译成特征变量。
在一些实施方式中，非临时性计算机可读存储介质进一步包括获取额外的输入数据，例如乳房图像元数据。在一些实施方式中，作为非限制性示例，图像元数据包括所使用的X线曝露(例如千伏和管电流)、乳房上的压迫力和压迫期间的乳房的厚度。在一些实施方式中，这些额外的输入数据被添加并编译成单行特征变量。
在一些实施方式中，所述非临时性计算机可读介质进一步包括生成每张乳房X线照片≥500个特征变量、≥600、≥700、≥800、≥900、≥1000个特征变量。在一些实施方式中，所述系统、介质和方法生成每张乳房X线照片多达1027个特征变量。
在一些实施方式中，所述方法在生成特征变量之前对乳房图像进行预处理。这样的预处理包括对乳房图像、物理或数字缩放乳房图像、按像素(或体素)大小标准化的图像、重新定向图像等进行质量检查。
在一些实施方式中，其上存储有可执行指令的非临时性计算机可读存储介质，所述可执行指令当由计算机执行时使所述计算机执行用于诊断、预测或监测受试者的乳房病症的方法，所述方法进一步包括将乳房压迫评分生成算法应用于多个乳房图像，以生成如本文所公开的乳房压迫评分。本领域技术人员将理解，这样的方法能够处理多个乳房图像，以在多个乳房图像中连续且同时地为每个图像生成乳房压迫评分。
在一些实施方式中，适合于本发明目的的图像元数据包括一个或多个图像元数据，例如所报告的乳房压迫力、所报告的受压迫的乳房的厚度、所报告的机器X线管电压、乳房X线照相术机器类型和机器特异性乳房厚度挤压常数，或其组合。
乳房图像可以是受试者的乳房的任何合适的图像。本领域技术人员将认识到，存在多种类型的乳房X线照相图像，例如头-尾，其含有通过乳房的顶部拍摄的乳房视图，和中侧倾斜，其含有从胸部中心到乳房侧面拍摄的乳房视图。另外的补充视图包括中侧、内外侧、内外侧倾斜、内中侧、阶梯斜侧、点状、点状压迫、双点状压迫、放大、夸大的头尾侧-XCCL、和XCCM、腋窝等。
乳房图像可从各种各样成像方式获得，包括单个平面上的图像投影、概览图像、渲染图像(例如，多平面重新格式化图像)或从一系列空间相关或体积图像获得的图像(例如，断层合成图像)。图像可来自任何乳房X线照相术系统供应商，例如Phillips、GeneralElectric(GE)、Volpara、Sectra、Hologic、Siemens等。
在一些实施方式中，乳房图像是DICOM格式化的全视野数字乳房X线照片(FFDM)图像。在其他实施方式中，乳房图像是模拟乳房X线照相图像。在又一些实施方式中，乳房图像是2D图像、3D图像(例如断层合成图像)、MRI图像、CT扫描图像等。在又一些实施方式中，乳房图像是数字图像、模拟图像、原始图像、经处理图像、标准化图像、或物理或数字缩放图像。
在另一个方面，本公开提供了一种用包括可由计算机处理设备执行的指令的计算机程序编码的非临时性计算机可读存储介质，其包括：(a)配置成获得数据输入的软件模块，所述数据输入包括受试者的多个乳房图像和图像元数据；(b)配置成应用比对算法的软件模块，所述比对算法包括：(i)对所述多个乳房图像执行阈值法以标记所述乳房图像中的乳房区域；(ii)将所述多个乳房图像中的每一个中的所述乳房区域成层地叠加；(iii)将二元掩模朝向彼此移动到最佳位置，在那里其像素强度显示出最小差异；(iv)生成包含交互图像信息的区域的经比对图像。
在一些实施方式中，所述非临时性计算机可读存储介质进一步包括配置成应用乳房压迫评分算法的一个或多个软件模块，其包括：(i)获得数据输入，所述数据输入包括多个乳房图像和图像元数据；(ii)将乳房压迫评分算法应用于所述数据输入。乳房压迫评分算法的应用产生乳房压迫评分。在一些实施方式中，元数据可以是端口乳房压迫力、所报告的受压迫的乳房的厚度、所报告的机器X线管电压、乳房X线照相术机器类型和机器特异性乳房厚度挤压常数中的一个或多个，或其组合。
在一些实施方式中，所述非临时性计算机可读存储介质进一步包括配置成根据包括乳房压迫评分的交互图像信息的区域确定平均密度测量结果的一个或多个软件模块。
在其他实施方式中，所述非临时性计算机可读存储介质进一步包括配置成生成生物医学输出的一个或多个软件模块。在其他实施方式中，该应用进一步包括配置成诊断、预测或监测受试者的乳房病症的一个或多个软件模块。在一些实施方式中，所述乳房病症是指乳房密度掩蔽或乳腺癌或其组合。
在其他实施方式中，非临时性计算机可读存储介质进一步包括配置成将受试者指定为针对疗法是应答者或非应答者的一个或多个软件模块。在一些实施方式中，所述疗法包括新辅助或辅助化学疗法或内分泌疗法，例如他莫昔芬或其组合。
在其他实施方式中，所述非临时性计算机可读存储介质进一步包括配置成向诊断为患有乳房病症或处于患乳房病症的风险中的受试者指定治疗方案的一个或多个软件模块。在一些实施方式中，所述治疗方案包括有效量的低剂量他莫昔芬。在一些实施方式中，所述治疗方案包含0.01mg至10mg低剂量他莫昔芬。在一些实施方式中，所述低剂量他莫昔芬为每单位剂量0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg、9.5mg或10mg他莫昔芬。
在本发明的另一个方面，本公开提供了一种计算机实施的系统，其包括：(a)包括配置成执行可执行指令的操作系统的数字处理设备/处理器，和存储设备；(b)包括可由数字处理设备执行的指令的计算机程序，其包括：(i)配置成接收受试者的多个乳房X线照相图像的软件模块；(ii)配置成向所述多个图像应用比对算法的软件模块，所述比对算法包括：(1)对所述多个乳房图像执行阈值法以标记所述乳房图像中的乳房区域；(2)将所述多个乳房图像中的每一个中的所述乳房区域成层地叠加；(3)将二元掩模朝向彼此移动到最佳位置，在那里其像素强度显示出最小差异；和(4)生成包含交互图像信息的区域的经比对图像；和(iii)配置成分析受试者的乳房密度随时间的变化的软件模块。
在一些实施方式中，所述系统进一步包括配置成应用乳房压迫评分算法的一个或多个软件模块，其包括：(i)获得数据输入，所述数据输入包括多个乳房图像和图像元数据；(ii)将乳房压迫评分算法应用于所述数据输入。乳房压迫评分算法的应用产生乳房压迫评分。在一些实施方式中，元数据可包括以下中的一项或多项：端口乳房压力、所报告的受压迫的乳房的厚度、所报告的机器X线管电压、乳房X线照相术机器类型和机器特异性乳房厚度压迫常数、或其组合。
在一些实施方式中，所述系统进一步包括一个或多个配置成生成生物医学输出的软件模块。在其他实施方式中，所述系统进一步包括配置成诊断、预测或监测受试者的乳房病症的一个或多个软件模块。在一些实施方式中，所述乳房病症是乳房密度掩蔽或乳腺癌。
在其他实施方式中，所述系统进一步包括配置成将受试者指定为针对疗法是应答者或非应答者的一个或多个软件模块。在一些实施方式中，所述疗法包括新辅助或辅助化学疗法和/或内分泌疗法，例如他莫昔芬。
在其他实施方式中，所述系统进一步包括配置成向诊断为患有乳房病症或处于患乳房病症的风险中的受试者指定治疗方案的一个或多个软件模块。在一些实施方式中，所述治疗方案包括有效量的低剂量他莫昔芬。在一些实施方式中，所述治疗方案包括0.01mg至10mg低剂量他莫昔芬。在一些实施方式中，低剂量他莫昔芬为每单位剂量0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg、9.5mg和10mg他莫昔芬。
生物医学输出
在一些实施方式中，本文公开的系统、介质和方法包括一个或多个生物医学输出或其用途。在一些实施方式中，生物医学输出包括一个或多个案例特异性密度测量结果。在一些实施方式中，作为非限制性实例，案例特异性密度测量结果包括百分比密度、密实区域、非密实区域、乳房区域、相互图像区域、乳房压迫评分和图像元数据标题。在一些实施方式中，生物医学输出包括响应于治疗的密度变化的临床表现的诺模图。在其他实施方式中，生物医学输入包括受试者的经比对的乳房图像。
在一些实施方式中，所述一个或多个案例特异性密度测量结果是通过与一个或多个预测数据集进行比较来确定。预测数据集是由本发明的系统、介质和方法如本文所公开的那样生成，包括将本文所公开的系统、介质和方法生成的图像分析特征变量(R数据集)与(原始)图像参比密度测量结果进行匹配和关联，并对特征变量进行比例主成分分析(PCA)。
在一些实施方式中，案例特异性输出的密度测量结果与一个或多个预测数据集或参比密度测量结果的比较是基于Spearman等级系数分析、Bland-Altman拟合图分析、Levene检验、学生t检验、乳房压迫评分或其组合。
在至少一个实施方式中，将案例特异性输出的密度测量结果与如本文所述的统计机器学习模型进行比较(实施例)。
在一些实施方式中，生物医学输出包括一个或多个密度测量结果随时间的变化。在一些实施方式中，基于Spearman等级系数分析、Bland-Altman拟合图分析、Levene检验、Student-t检验、乳房压迫评分或其组合，将一年的案例特异性输出中的密度测量结果与不同年份的案例特异性输出中的密度测量结果进行比较。
在一些实施方式中，生物医学输出进一步包括案例(case)特异性特征。在一些实施方式中，案例特异性特征被分层。
在一些实施方式中，生物医学输出进一步包括诊断输出、预测输出或预后输出。在其他实施方式中，诊断输出包括受试者的乳房密度的变化。在一些实施方式中，预后输出包括受试者中乳腺癌复发的可能性，或受试者被指定为对疗法(例如新辅助或辅助治疗，包括化学疗法或内分泌疗法)是应答者或非应答者。在一些实施方式中，预测输出包括预测受试者对治疗方案的应答。
分类器(特征变量)
本文在一些实施方式中进一步公开了用于生成一个或多个特征变量的系统、介质和方法。在一些实施方式中，本文公开的系统、介质和方法使用计算机实施的方法生成特征变量，所述方法包括(a)获得数据输入，所述数据输入包括多个乳房图像和图像元数据；(b)对所述多个乳房图像执行阈值法，从而标记所述多个乳房图像中的乳房区域；(c)基于数据输入计算乳房压迫评分；(d)通过对所述多个图像应用一个或多个阈值法循环和至少一种边缘跟踪方法，从所述乳房区域提取质地特征；(e)将所述特征分层为特征变量。在一些实施方式中，所述分类器包括乳房压迫评分。在一些实施方式中，所述计算机实施的方法进一步包括基于图像元数据将乳房压迫评分算法应用于多个乳房图像，以生成乳房密度评分。
在一些实施方式中，所述特征变量是由本文公开的系统、介质和方法生成的图像属性，其包括(a)比对多个图像以形成包含交互图像信息的区域的经比对图像；(b)从所述多个图像获得数据输入以计算乳房压迫评分；(c)从所述交互图像信息的区域提取质地特征。在一些实施方式中，该提取进一步包括：(a)将阈值法的循环和至少一种边缘跟踪方法应用于经比对图像；和(b)将特征分层为特征变量。在一些实施方式中，所述图像特征是通过基于图像元数据将乳房压迫评分算法应用于多个乳房图像以生成乳房密度评分而生成的乳房压迫评分。
适用于质地特征提取(特征测量)的阈值法包括Otsu、RenyiEntropy、Huang、Intermodes、IsoData、Li、MaxEntropy、Mean、MinError、Minimum、Moments、Percentile、Shanbhag、Triangle、Yen。合适的边缘跟踪方法包括Skeletonize。因此，在一些实施方式中，阈值法和边缘跟踪法的循环包括Otsu、RenyiEntropy、Huang、Intermodes、IsoData、Li、MaxEntropy、Mean、MinError、Minimum、Moments、Percentile、Shanbhag、Triangle、Yen和Skeletonize。
适用于本发明目的的合适特征包括面积、最小值、平均值、最大值、标准偏差、模态、形心、中心、周长、边界、配合、形状、积分、中值、偏度、峰度、极限、圆、实度、区域_分数。因此，在一些实施方式中，通过阈值法的循环和边缘跟踪法测量的特征包括面积、最小值、平均值、最大值、标准偏差、模态、形心、中心、周长、边界、配合、形状、积分、中值、偏度、峰度、极限、圆、实度、区域_分数。
在一些实施方式中，特征的分层是通过乳房区域中的质地的大小来进行。在其他实施方式中，特征被编译成一行特征变量。
在一些实施方式中，本文公开的系统、介质和方法进一步包括获得额外的输入数据，例如乳房图像元数据和/或机器采集参数。在一些实施方式中，作为非限制性示例，机器采集参数包括所使用的X线曝露(例如千伏和管电流)、乳房上的压迫力和压迫期间的乳房的厚度。在一些实施方式中，这些额外的输入数据被添加并编译成单行特征变量。
在一些实施方式中，所述系统、介质和方法生成每张乳房X线照片≥500个特征变量、≥600、≥700、≥800、≥900、≥1000个特征变量。在一些实施方式中，所述系统、介质和方法生成每张乳房X线照片多达1027个特征变量。
在一些实施方式中，所述系统、介质和方法在生成特征变量之前对乳房图像进行预处理。这样的预处理包括对乳房图像、物理或数字缩放乳房图像、按像素(或体素)大小标准化的图像、重新定向图像等进行质量检查。
在一些实施方式中，系统、介质和方法从读取包括乳房图像的输入数据开始。在一些实施方式中，乳房图像是DICOM格式化的全视野数字乳房X线照相术(FFDM)图像。在其他实施方式中，乳房图像是模拟乳房X线照相图像。在其他实施方式中，乳房图像是2D图像、3D图像(例如断层合成图像)、MRI图像、CT扫描图像等。在其他实施方式中，乳房图像是数字图像、模拟图像、原始图像、经处理图像、标准化图像或物理或数字缩放图像。
所述系统、介质和方法配置成一次读取单个乳房图像或同时读取多个乳房图像。这可以手动、分批或全自动完成。在一些实施方式中，本发明的系统、介质和方法是完全自动化的。
所述系统、介质和方法执行质量控制并扫描图像中的人为现象。本发明的一个方面是通过本文公开的方法从分析中去除非生物学人为现象。(1)计算机程序读取图像。如果发现图像的质量差，包含人为现象，则对该图像进行质量检查并标记人为现象。(2)将图像数字缩放至标准化图像分辨率。在一些实施方式中，该标准化大小为每像素(或体素)200微米。在一些实施方式中，模拟图像被裁剪以去除实际乳房X线照片区域周围的任何框架。(3)计算机程序将图像翻过来，使得胸壁始终出现在同一侧，例如，胸壁始终出现在乳房X线照片的左侧。(4)计算机程序检测乳房X线照片是否呈阴性，然后当像素强度表示被反转时，反转查找表。
在一些实施方式中，计算机程序检索图像元数据，例如多个图像上的关于所报告的乳房压力、所报告的受压迫的乳房的厚度、所报告的机器X线管电压、乳房X线照相术机器类型、和机器特异性乳房厚度压迫常数的信息。基于检索到的信息计算乳房压迫评分。
在一些实施方式中，在生成特征变量以识别或确定如本文所公开的交互图像信息的区域之后，对多个乳房图像中的每一个乳房图像的乳房区域进行比对。在一些实施方式中，通过与比对前的预测数据进行比较，确定每个乳房图像(属于多个乳房图像)中的交互图像信息的每个区域中的密度测量结果。对每个乳房图像中的每个交互图像信息的密度测量结果求平均值。在其他实施方式中，密度测量结果是基于经比对图像的乳房区域中的交互图像信息的区域确定的。在其他实施方式中，单独使用每个乳房图像中的每个交互图像信息的密度测量结果。
数字处理设备
在一些实施方式中，本文所述的系统、介质和方法包括数字处理设备或其用途。在进一步的实施方式中，数字处理设备包括可以是一个或多个硬件中央处理单元(CPU)或执行设备功能的处理器。处理器的非限制性示例包括微处理器、数字信号处理器、图形处理单元等。在进一步的实施方式中，数字处理设备进一步包括配置成执行可执行指令的操作系统。在其他实施方式中，数字处理设备包括处理器，例如微处理器、数字信号处理器、图形处理单元和数据采集单元。在一些实施方式中，数字处理设备任选地连接到计算机网络。在进一步的实施方式中，数字处理设备任选地连接到互联网，使得其访问万维网。在进一步的实施方式中，处理器任选地连接到云计算基础设施。在其他实施方式中，数字处理设备任选地连接到内网。在其他实施方式中，处理器任选地连接到内存设备或数据存储设备。
根据本文的描述，作为非限制性示例，合适的处理器包括服务器计算机、台式计算机、膝上型计算机、笔记本计算机、子笔记本计算机、上网本计算机、网板计算机、机顶盒计算机、手持计算机、互联网设备、物联网、移动智能手机、平板计算机、个人数字助理、视频游戏控制台和车辆。本领域技术人员将认识到，许多智能手机适用于本文所述的系统。本领域技术人员还将认识到，具有任选的计算机网络连接性的电视、视频播放器和数字音乐播放器适用于本文所述的系统。合适的平板电脑包括本领域技术人员已知的具有booklet、slate和可转换配置的平板电脑。
在其他实施方式中，数字处理器设备包括配置成执行可执行指令的操作系统。例如，操作系统是管理设备硬件并为应用程序的执行提供服务的软件，包括程序和数据。本领域技术人员将认识到，合适的服务器操作系统包括但不限于FreeBSD、OpenBSD、
Figure BDA0002693233670000341
Linux、
Figure BDA0002693233670000342
Mac OS X
Figure BDA0002693233670000343
Windows
Figure BDA0002693233670000344
VMware和Novell
Figure BDA0002693233670000345
本领域技术人员将认识到，合适的个人计算机操作系统包括(但不限于)
Figure BDA0002693233670000346
Mac OS
Figure BDA0002693233670000347
Figure BDA0002693233670000348
和类似于UNIX的操作系统，例如GNU/
Figure BDA0002693233670000349
在一些实施方式中，操作系统由云计算提供。本领域技术人员还将认识到，合适的移动智能手机操作系统包括但不限于Nokia Symbian
Figure BDA00026932336700003410
Apple、
Figure BDA00026932336700003411
Research in
Figure BDA00026932336700003412
Blackberry
Figure BDA00026932336700003413
Microsoft Windows Phone
Figure BDA00026932336700003414
Microsoft WindowsMobile
Figure BDA00026932336700003415
Figure BDA00026932336700003416
和Palm Web
Figure BDA00026932336700003417
在一些实施方式中，设备包括存储和/或记忆设备。存储和/或记忆设备是用于临时或永久存储数据或程序的一个或多个物理设备。在一些实施方式中，设备是易失性存储器，并且要求权限以维护存储的信息。在其他实施方式中，设备是非易失性存储器，并且在数字处理设备未通电时保留存储的信息。在进一步的实施方式中，非易失性存储器包括闪存。在其他实施方式中，非易失性存储器包括动态随机存取存储器(动态随机存取存储器)。在其他实施方式中，非易失性存储器包括铁电随机存取存储器(FRAM)。在其他实施方式中，非易失性存储器包括相变随机存取存储器(PRAM)。在其他实施方式中，设备是存储设备，包括但不限于光盘、DVD、闪存驱动器、磁带驱动器、磁盘驱动器、光盘驱动器、固态驱动器和基于云计算的存储。在进一步的实施方式中，存储和/或记忆设备是如本文公开那些的设备的组合。
在一些实施方式中，数字处理设备包括向用户发送视觉信息的显示器。在一些实施方式中，显示器是阴极射线管。在其他实施方式中，显示器是液晶显示器(LCD)。在进一步的实施方式中，显示器是薄膜晶体管液晶显示器。在其他实施方式中，显示器是有机发光二极管(OLED)。在各种其他实施方式中，OLED显示器是无源矩阵OLED(PMOLED)或有源矩阵OLED(AMOLED)显示器。在一些实施方式中，显示器是等离子显示器。在其他实施方式中，显示器是视频投影仪。在进一步的实施方式中，显示器是如本文公开那些的设备的组合。
在一些实施方式中，数字处理器设备包括从用户接收信息的输入设备。在一些实施方式中，用户是患有乳房病症如乳房密度或乳腺癌的受试者、医学专业人员、研究人员、分析师或其组合。在一些实施方式中，医疗专业人员是医生、护士、医生助理、药剂师、医疗顾问或其他医院或医疗专业人员。在一些实施方式中，输入设备是键盘。在一些实施方式中，作为非限制性示例，输入设备是指示设备，例如鼠标、跟踪球、轨迹板、游戏杆、游戏控制器或手写笔。在其他实施方式中，输入设备是触摸屏或多点触摸屏。在其他实施方式中，输入设备是麦克风，用于捕获语音或声音输入。在其他实施方式中，输入设备是用于捕获运动或视觉输入的摄像机。在进一步的实施方式中，输入设备是如本文公开那些的设备的组合。
图1提供了示例性计算机实施的系统(600)，该系统包括配置有操作系统(110)的数字处理器设备(100)、记忆设备(130)、存储设备(150)、显示器(120)和输入设备(140)，例如由所述系统的操作者(例如放射学家)使用的键盘和鼠标，并且配置成直接或使用网络接口从图像获取单元(210)如乳房X线照相术系统、X线系统、MRI等或者从图像存储单元或设备(220)接收多个乳房图像和图像元数据。该数字处理设备配置成运行计算机程序(300)，该计算机程序包括一个或多个软件模块，用于比对多个乳房图像，执行乳房压迫评分算法，以使用所述多个乳房图像和图像元数据为所述多个乳房图像生成乳房压迫评分。该数字处理设备还配置成基于从受试者获取的多个乳房图像和图像元数据生成输出(400)，例如所述受试者的乳房的经比对图像和/或指示受试者的乳房的密度测量结果(例如百分比密度、密实面积、非密实面积、乳房面积、乳房压迫评分和乳房X线照片标题元数据)的变化的生物医学报告。该系统配置成使该数字处理单元将所有输入、乳房图像和输出存储到数据库(500)中。
非临时性计算机可读存储介质
在一些实施方式中，本文公开的系统、介质和方法包括用包括可由任选地联网的数字处理设备的操作系统执行的指令的程序编码的一个或多个非临时性计算机可读存储介质。在进一步的实施方式中，所述计算机可读存储介质是数字处理设备的有形组件。在进一步的实施方式中，所述计算机可读介质任选地可从数字处理设备移除。在一些实施方式中，作为非限制性示例，计算机可读存储介质包括CD-ROMS、DVD、闪存驱动器、磁带驱动器、磁盘驱动器、光盘驱动器、固态驱动器以及基于云计算的系统和服务等。在进一步的实施方式中，程序和指令被永久地、基本上永久地、半永久地或非暂时地编码在介质上。在其他实施方式中，程序和指令被编码在流媒体上。
计算机程序
在一些实施方式中，本文公开的系统、介质和方法包括至少一个计算机程序或其用途。计算机程序包括可在数字处理设备的计算机(例如CPU或微处理器)中执行的、为执行特定任务而编写的指令序列。计算机可读指令可以作为执行特定任务或实施特定抽象数据类型的计算机、程序模块，例如功能、对象、应用程序、应用程序编程接口(API)、数据结构等实施。根据本文提供的公开内容，本领域技术人员将认识到，计算机程序可以用各种语言的各种版本编写。
计算机可读指令的功能可以根据需要在各种环境中组合或分布。在一些实施方式中，计算机程序包括一个或多个指令序列。在其他实施方式中，计算机程序包括多个指令序列。在一些实施方式中，从一个位置提供计算机程序。在其他实施方式中，从多个位置提供计算机程序。在各种实施方式中，计算机程序包括一个或多个软件模块。在各种实施方式中，计算机程序部分或全部包括一个或多个网络应用、一个或多个移动应用、一个或多个独立应用、一个或多个网络浏览器插件、扩展、外接程序或其组合。
网络应用程序
在一些实施方式中，计算机程序包括网络应用程序。根据本文提供的公开内容，本领域技术人员将认识到，在各种实施方式中，网络应用使用一个或多个软件框架和一个或多个数据库系统。在一些实施方式中，基于软件框架(例如JAVA、Microsoft.NET或Ruby onRails(RoR))创建网络应用。在一些实施方式中，网络应用程序利用一个或多个数据库系统，其包括但不限于关系数据库系统、非关系数据库系统、面向对象的数据库系统、关联数据库系统和XML数据库系统。在进一步的实施方式中，合适的关系数据库系统包括，作为非限制性示例，
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SQL Server、
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noSQL和
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本领域技术人员还将认识到，在各种实施方式中，网络应用程序是以一种或多种语言的一个或多个版本编写的。网络应用程序可以用一种或多种标记语言、演示定义语言、客户端脚本语言、服务器端编码语言、数据库查询语言或其组合来编写。在一些实施方式中，网络应用程序在某种程度上是以标记语言编写的，例如Hypertext Markup Language(HTML)、Extensible HypertextMarkup Language(XHTML)或extensible Markup Language(XML)。在一些实施方式中，网络应用程序在某种程度上是以演示定义语言(例如Cascading Style Sheets(CSS))编写的。在一些实施方式中，网络应用程序在某种程度上是以客户端脚本语言编写的，例如Asynchronous Javascript and XML(AJAX)、
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Actionscript、Javascript或
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在一些实施方式中，网络应用程序在某种程度上是以服务器端编码语言编写的，例如Active Server Pages(ASP)、Cold
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Perl、JavaTM、JavaServer Pages(JSP)、Hypertext Preprocessor(PHP)、PythonTM、Ruby、Tel、Smalltalk、Web
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或Groovy。在一些实施方式中，网络应用程序在某种程度上是以数据库查询语言(例如Structured Query Language(SQL))编写的。在一些实施方式中，网络应用集成了企业服务器产品，例如
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Lotus
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在一些实施方式中，网络应用包括媒体播放器元素。在各种进一步的实施方式中，媒体播放器元素利用许多合适的多媒体技术中的一种或多种，包括但不限于，
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HTML 5、
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Quick
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JavaTM和
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移动应用
在一些实施方式中，计算机程序包括提供给移动数字处理设备的移动应用。在一些实施方式中，移动应用在制造时被提供给移动数字处理设备。在其他实施方式中，移动应用程序通过本文所述的计算机网络被提供给移动数字处理设备。
鉴于本文提供的公开内容，移动应用程序是通过本领域技术人员已知的技术使用本领域已知的硬件、语言和开发环境创建。本领域技术人员将认识到，移动应用程序以多种语言编写。作为非限制性示例，合适的编程语言包括C、C++、C#、Objective-C、JavaTM、Javascript、Pascal、Object Pascal、PythonTM、Ruby、VB.NET、WML和XHTML/HTML(有或无CSS)或其组合。合适的移动应用程序开发环境可从多个来源获得。作为非限制性示例，商业可用的开发环境包括AirplaySDK、alcheMo、
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Celsius、Bedrock、FlashLite、.NET Compact Framework、Rhomobile和WorkLight Mobile Platform。其他开发环境是可获得的，且没有费用，包括但不限于Lazarus、MobiFlex、MoSync和Phonegap。此外，移动设备制造商分发软件开发者套件，包括但不限于iPhone和iPad(iOS)SDK、AndroidTMSDK、Black
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SDK、BREW SDK、
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OS SDK、Symbian SDK、webOS SDK和
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Mobile SDK。
本领域技术人员将会认识到，有多个商业论坛可用于移动应用的分发，包括但不限于
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App Store、AndroidTMMarket、Black
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App World、App Store forPalm devices、App Catalog for webOS、
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Marketplace for Mobile、OviStore for
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devices、
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Apps和
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DSi Shop。
独立应用程序
在一些实施方式中，计算机程序包括独立应用程序，其是作为独立计算机进程运行的程序，而不是现有进程的附加程序，例如，不是插件。本领域技术人员将认识到，独立的应用程序通常被编译。编译程序是将以编程语言编写的源代码转换成汇编语言或机器代码等二进制目标代码的计算机程序。
作为非限制性示例，合适的编译编程语言包括C、C++、Objective-C、COBOL、Delphi、Eiffel、JavaTM、Lisp、PythonTM、Visual Basic和VB.NET或其组合。编译通常(至少是部分编译)用于创建可执行程序。在一些实施方式中，计算机程序包括一个或多个可执行的编译应用程序。
软件模块
在一些实施方式中，本文公开的系统、介质和方法包括软件、服务器和/或数据库模块或其用途。鉴于本文提供的公开，软件模块是通过本领域技术人员已知的技术使用机器、软件和本领域已知的语言创建。本文公开的软件模块以多种方式实现。在各种实施方式中，软件模块包括文件、代码段、编程受试者、编程结构或其组合。在其他各种实施方式中，软件模块包括多个文件、多个代码段、多个编程受试者、多个编程结构或其组合。在各种实施方式中，作为非限制性示例，一个或多个软件模块包括网络应用、移动应用和独立应用。在一些实施方式中，软件模块位于一个计算机程序或应用程序中。在其他实施方式中，软件模块位于一个以上的计算机程序或应用中。在一些实施方式中，软件模块托管在一台机器上。在其他实施方式中，软件模块托管在一台以上的机器上。在进一步的实施方式中，软件模块托管在云计算平台上。在一些实施方式中，软件模块托管在一个位置的一台或多台机器上。在其他实施方式中，软件模块托管在位于多个位置的一台或多台机器上。
数据库
在一些实施方式中，本文公开的系统、介质和方法包括一个或多个数据库、数据源或其用途。鉴于本文提供的公开内容，本领域技术人员将认识到，许多数据库适合于存储和检索癌症数据。在各种实施方式中，作为非限制性示例，合适的数据库包括关系数据库、非关系数据库、面向对象数据库、对象数据库、实体-关系模型数据库、关联数据库和XML数据库。在一些实施方式中，数据库是基于互联网的。在其他实施方式中，数据库是基于网络的。在进一步的实施方式中，数据库是基于云计算的。在其他实施方式中，数据库是基于一个或多个本地计算机存储设备。
在一些实施方式中，数据库或数据源选自医疗记录、临床记录、基因组数据库、生物医学数据库、临床试验数据库、科学数据库或其组合。在一些实施方式中，一个或多个数据库或源包括公开可用的数据库、专有数据库或其组合。
数据传输
在一些实施方式中，本文公开的系统、介质和方法进一步包括案例特异性输出、生物医学输出、生物医学报告、分类器或其组合的传输。在一些实施方式中，输出、报告和/或分类器以电子方式传输。在一些实施方式中，案例特异性输出、生物医学输出、生物医学报告和/或分类器通过网络应用程序传输。在一些实施方式中，网络应用作为软件即服务来实施。
在一些实施方式中，本文公开的系统、介质和方法进一步包括一个或多个传输设备，该传输设备包括用于传输一个或多个数据、结果、输出、信息、生物医学输出、生物医学报告和/或分类器的输出装置。在一些实施方式中，输出装置采取传输数据、结果、请求和/或信息的任何形式，并且包括监视器、打印格式、打印机、计算机、处理器、存储单元或其组合。在一些实施方式中，传输设备包括用于传输信息的一个或多个处理器、计算机和/或计算机系统。
在一些实施方式中，传输包括有形传输介质和/或载波传输介质。在一些实施方式中，有形传输介质包括同轴电缆；铜线和光纤，包括计算机系统中构成总线的电线。在一些实施方式中，载波传输介质采取电或电磁信号的形式，或声波或光波的形式，例如在射频(RF)和红外(IR)数据通信期间产生的那些。
在一些实施方式中，输出、报告和/或分类器被传输给一个或多个用户。在一些实施方式中，一个或多个用户是患有乳房病症如乳房密度或乳腺癌的受试者、医学专业人员、研究人员、分析师或其组合。在一些实施方式中，医疗专业人员是医生、护士、医生助理、药剂师、医疗顾问或其他医院或医疗人员。
示例性用途
在一些实施方式中，本文公开的系统、介质和方法不仅可用于诊断、预测或监测受试者的乳房病症如乳房密度和乳腺癌的状态或结果，还可用于预测对治疗方案的应答。
在一个方面，本文在某些实施方式中提供的是本文公开的系统、介质和方法以及药物组合物在减少乳房病症、新辅助、辅助和预防环境中对其特别有用的患者群体。受益于辅助内分泌(例如使用他莫昔芬疗法)的患者可通过本文公开的系统、介质和方法来识别。同样，也可以识别非应答者，并且可以有利地选择进行替代治疗。
在预防性环境中，密度变化也被证明是他莫昔芬应答的良好标志物。四十多年来，乳腺癌患者一直使用20mg他莫昔芬以降低复发风险。还已经显示20mg他莫昔芬降低完全健康女性的乳腺癌风险。然而，他莫昔芬治疗与类似于更年期症状的副作用有关，并且在极少数情况下与子宫内膜癌和血栓栓塞有关(Mallick S,Benson R,Julka PK；Breast cancerprevention with anti-estrogens:review of the current evidence and futuredirections；Breast Cancer.2016年3月；23(2):170-7)。尽管他莫昔芬具有显著的风险降低效果，但其副作用可能是其未用于预防环境的原因之一。已知影响乳腺癌风险的因素影响密度。
在一个方面，本公开提供了用包含低剂量的他莫昔芬或其盐的组合物治疗使用本文公开的系统、介质和方法识别的受试者的方法，该低剂量的范围为每单位剂量0.1mg至10mg。将包含他莫昔芬或其盐的组合物以0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、7.5mg、8mg和10mg的单位剂量施用于受试者。该组合物可以一天一次、一天二次、一天三次、一天四次、每隔一天、一周两次、每周一次、每两周一次、每月两次、每月一次、每季度一次、每六个月一次或每年一次施用。然而，具体的施用模式和施用方案将由主治医生考虑案例的特定情况(例如受试者、疾病、所涉及的疾病状态，以及治疗是否是预防性的)来选择。治疗可涉及在数天至数月甚至数年的时间段内每日或每日多个剂量的化合物。
包含低剂量他莫昔芬及其盐的组合物可通过本领域已知的方法制备。本领域已知多种合成制备他莫昔芬及其盐的方法(EP 0168175A1；Miller等，J.Org.Chem.,1985,50(12),pp 2121–2123；Maji等，Int J Nanomedicine.2014；9:3107–3118)。在一些实施方式中，包含恩多昔芬(endoxifen)的组合物进一步包含赋形剂。这样的赋形剂可与预期施用途径相容。
包含低剂量他莫昔芬或其盐的组合物可经口、局部、经导管(进入母乳导管)或肠胃外施用于受试者。
旨在用于口服的组合物可以制备成固体或液体单位剂型。在至少一些实施方式中，该组合物被配制成片剂、囊片、胶囊、丸剂、粉末、锭剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、薄片、口香糖、糖衣丸、菱形块糖等用于口服递送。片剂、囊片和胶囊可通过本领域已知的技术进行包衣或不包衣，以控制或延迟在胃肠道中的分解和吸收，从而在较长时间段内提供持续作用。片剂可以是肠溶片，胶囊可以是肠溶胶囊，并且胶囊可以是肠溶胶囊。在一些实施方式中，胶囊是硬胶囊或软胶囊。
本发明还提供了包含一种或多种包含低剂量他莫昔芬或其盐的组合物的治疗试剂盒，用于治疗患有或处于患乳房病症(例如乳房密度和/或乳腺癌)的风险中的受试者。所述试剂盒的内容物可被冻干，并且所述试剂盒可额外含有用于冻干成分的重构的合适溶剂。所述试剂盒的个体组分被包装在分开的容器中，并且与这样的容器相关联的是由规定该药品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通知反映了该机构批准制造用于用于受试者的施用的使用或销售。
实施例
实施例1
数据库构建；特征分类
数据集(KARMA)
为了建立用于预测器构建的潜在训练案例的尽可能大的池子，自KARMA采样了41,353名无乳腺癌女性的乳房X线照相图像，从相同的乳房X线照片有可用的原始和经处理图像(可从General Electrics、Philips、Sectra、Hologic、SIEMENS、FUJI、Agfa、Array Group和Vidar获得)。
软件应用程序
由美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)开发的基于Java的软件ImageJ编程框架(http://rsb.info.nih.gov/ij/index.html，2017年3月30日访问)经修改以开发本发明的一个方面，即计算机程序(下文称“STRATUS”)。
数据输入
使用FDA批准的密度测量工具VuComp M-Vu工具，将来自41,353名女性的相同乳房X线照片的原始和经处理图像用于分析和用于测量乳房密度。这充当用于软件应用程序STRATUS的学习和验证的参比措施。来自上面的相同原始和经处理图像(输入图像)随后由STRATUS进行分析(特征提取、学习和验证)。
STRATUS分析了来自相同乳房X线照相图像的经处理和原始图像的1,027个图像特征。STRATUS处理器(在图像处理设备中)通过读取数据输入而启动，所述数据输入包括乳房图像、格式化的全视野数字和模拟乳房X线照片(DICOM(http://dicom.nema.org/，2017年3月30日访问)，以及对于数字图像而言还有图像元数据，其包括乳房X线照相术机器采集参数。这些图像是来自数字供应商(General Electrics、Sectra、Philips、Hologic、SIEMENS、FUJI、Agfa)和数字化模拟物供应商Array Corp.和Vidar的全视野数字乳房X线照片。
图像的预处理
STRATUS对图像进行了预处理。预处理包括质量检查和人为现象去除、数字缩放、像素大小标准化、必要时对图像进行定向。STRATUS质量检查了乳房图像，并将质量可疑的可疑乳房图像标记到输出文件中。对图像进行针对人为现象的扫描，如果存在，则将它们移除。将图像进一步标准化为200微米像素大小。模拟乳房X线照片被物理地缩放(例如裁剪)以去除实际乳房X线照片区域周围的框架。STRATUS将图像翻过来，因此胸壁总是出现在乳房X线照片中的左手边。STRATUS检测了图像的像素表现，如果乳房X线照片显示为阴性(即，当像素强度表现被反转时)，则反转查找表(Look-Up-Table)。
乳房压迫评分
将来自图像中的元数据标签的针对对于每种乳房X线照相术机器类型特定的乳房、机器采集参数、乳房X线照相术期间使用的压迫力、受压迫的乳房的厚度、和X线管电压的STRATUS检索信息(单独和共同称为“图像元数据”)编程到STRATUS中。基于该信息，通过X线管电压乘以受压迫的乳房的厚度计算乳房压迫评分。
特征分类
STRATUS对乳房图像进行阈值法并标记乳房区域。取决于图像(STRATUS检测到的模拟的、数字的、原始的、经处理的)的质量，使用阈值法Intermodes、Triangle或Means。
STRATUS识别并测量乳房图像中的质地以构成测量乳房X线照片密度的基础。通过对图像进行十五(15)种阈值法(Otsu、RenyiEntropy、Huang、Intermodes、IsoData、Li、MaxEntropy、Mean、MinError、Minimum、Moments、Percentile、Shanbhag、Triangle、Yen)和边缘跟踪方法(Skeletonize)的循环，提取(即识别)乳房图像的质地。在(i)整个分段的乳房区域上和(ii)由阈值化图像颗粒的像素大小定义的子区域中，对每个循环测量了二十个特征(面积、最小值、平均值、最大值、标准偏差、模态、形心、中心、周长、边界、配合、形状、积分、中值、偏度、峰度、极限、圆、实度、面积_分数)。
特征分类中包括的另外的图像特征是乳房X线照相术机器采集参数和乳房X线照片标题中包含的其他图像元数据。这样的乳房X线照相术采集参数包括所使用的X线曝露(千伏和管电流)、压迫力和压迫期间的乳房的厚度。
针对每种阈值法测量所有提取的图像特征，并按该顺序编译成一行，对于每张乳房X线照片有多达1,027个变量。
实施例2
预测器构建和密度测量
对于使用机器学习从乳房图像和图像元数据测量密度测量结果的预测器构建，将STRATUS配置成将实施例1的1,027个特征变量(包括乳房压迫评分)与使用FDA批准的VuComp M-Vu工具在相同乳房X线照片上获得的密度的原始图像参比测量结果相关联。
学习步骤使用了r-project.org开发的R编程框架，并在STRATUS编程框架内作为程序运行。实施例1的STRATUS 1,027个图像分析变量作为R数据集加载。将乳房密度的(原始)图像参比测量结果与实施例1中由STRATUS生成的相应经处理的1,027个图像特征变量进行匹配。对特征变量进行缩放主成分分析(PCA)，并基于PCA数据创建预测数据集。
将STRATUS配置成对原始图像参比测量结果(百分比密度、密实面积、乳房面积)应用转换算法，平方根转换(Solomon，S.，R.，&Sawilowsky，S.S.(2009).Impact of rank-based normalizing transformations on the accuracy of test scores.Journal ofModern Applied Statistical Methods，8(2)，448–462)。该转换算法的应用将参比测量结果转换为接近正态形式的分布。
R包“惩罚(penalized)”用于拟合广义线性惩罚套索回归模型。使用具有十倍交叉验证的100圈的模型拟合来计算平均λ，该平均λ用于对最终模型的估值进行惩罚。该程序是针对密度测量结果(百分比密度、密实面积和乳房面积)进行。
结果密度测量结果随后通过将该等值取二次方而转换回到原始密度分布。测量结果的准确性在独立的验证数据集中测试，图5。针对每种类型的乳房X线照片和乳房X线照相术机器执行该具有训练和验证的两步程序，每台机器使用多达4,000张乳房X线照片以生成测量密度的统计机器学习算法(“统计机器学习模型”)。该统计模型在与该模型接受训练时相同的乳房X线照相术机器供应商的任何新乳房X线照片上测量密度，并包括乳房压迫评分。
后处理
该算法(统计机器学习模型)输出每张经分析的乳房X线照片的记录，包括乳房中的百分比密度、密实面积、非密实面积、乳房面积、乳房压迫评分和乳房X线照片标题元数据。
实施例3
图像的比对
开发了比对算法并纳入STRATUS，用于比对多个乳房图像。该比对工具可以是独立的计算机程序或附加物。如在图7中观察到的，乳房图像的比对提供了减少的图像之间随时间的非生物学可变性。
有若干技术可用于图像比对(Thévenaz、U.E.Ruttimann、M.Unser，A PyramidApproach to Subpixel Registration Based on Intensity，IEEE Transactions onImage Processing、vol.7、no.1、pp.27-41，1998年1月；US20160019690；US20150023576；US20060245629；US20090060300)。
本文使用的转化登记方法保留了原始图像区域的最大部分，并用于以下最终分析(实施例4)。该比对方案是开发用于分析时间序列中的若干乳房X线照片，并且对像素强度的差异不敏感，该差异可在经处理与原始图像或模拟图像之间看到。
STRATUS的比对工具使用ImageJ中的TurboReg插件读取多张乳房图像(例如，多对全视野数字乳房X线照片)并比对所述图像。STRATUS将算法工具应用于多个图像以比对所述图像。首先，使用阈值处理/方法Intermodes、Triangle或Means对每个乳房面积进行标记。
阈值法的选择取决于图像的质量(数字的、模拟的、原始的、经处理的和被STRATUS检测到)。
来自乳房区域标记(标记)的二元掩模随后被用于指导乳房面积在彼此上成层地叠加。例如，第一图像或参比或源图像中的乳房面积被覆盖(叠加)在第二图像或目标图像中的乳房面积上。应当理解，叠加也可以是通过将目标图像覆盖在参比或源图像上来进行，并且其是本发明的一个实施方式。
为了比对图像，使用最小二乘方法(基于Marquardt-Levenberg算法的转化技术)(Levenberg、Kenneth(1944)."A Method for the Solution of Certain Non-LinearProblems in Least Squares".Quarterly of Applied Mathematics.2:164–168；Marquardt、Donald(1963)."An Algorithm for Least-Squares Estimation ofNonlinear Parameters".SIAM Journal on Applied Mathematics.11(2):431–441)将二元掩模朝向彼此移动到最佳位置，在那里它们的像素强度达到最小化的差异。因此该定位技术对于具有像素强度差异的比对图像(例如原始和经处理的乳房X线照片)不敏感。因此，该比对工具不需要依赖于图像中的像素强度的差异。图像中的实际乳房区域像素信息被链接到掩码位置并相应移动。在移动过程中，图像中的像素的内部定位被保持(即，不变形)。在交互图像信息之外的图像的任何部分被裁剪。在使用二元掩模进行比对之前和之后的合并图像或叠加图像的快照与移动坐标一起保存在输出文件中。
后处理
然后以上文实施例1和2所示的顺序进行经比对图像的密度测量。
实施例4
三个瑞典数据集
2011年1月至2013年3月期间，70,877名女性(KARMA群组)在瑞典的四个乳房X线照相术机构接受了乳房X线照相术筛查(Gabrielsson M等；Cohort profile:The KarolinskaMammography Project for Risk Prediction of Breast Cancer(KARMA)；InternationalJournal of Epidemiology，2017)。参与者捐献了血液，回答了基于网络的问卷，存储了原始的和经处理的数字乳房X线照片。女性报告了身高和体重、乳腺癌家族史、初潮年龄、产次、第一个孩子的年龄、绝经状态以及激素替代疗法(HRT)的过往使用。通过瑞典癌症治疗信息网(INCA)国家乳腺癌质量登记处确定了侵入性和原位乳腺癌案例。
基于群体的LIBRO1研究包括2001年至2008年期间在斯德哥尔摩地区诊断的侵入性和原位乳腺癌案例。频率匹配用于将2,443例乳腺癌案例与KARMA研究中可用的对照进行年龄匹配。第三项瑞典研究是基于群体的SASBAC研究，其包括采样密度和按照年龄匹配频率的1993-1995年期间诊断为侵入性和原位乳腺癌的1,194名女性和1,086名对照(Li J等；High-throughput mammographic density measurement:a tool for risk predictionof breast cancer；Breast Cancer Research 2012、14:R114)。收集所有案例的诊断前模拟胶片，并收集对照的最接近入组日期的图像。LIBRO1和SASBAC中的案例和对照也贡献了与KARMA中使用的相同的一组问题中的相同生活方式因素。
密度测量
如实施例1和2中所述测量密度测量结果(百分比密度、密实面积和乳房面积)。用SABAC研究中的所有可用女性开发模拟图像的密度测量结果(Li J等；High-throughputmammographic density measurement:a tool for risk prediction of breast cancer；Breast Cancer Research 2012，14)。通过在乳房之一上的学习和在对侧乳房上的验证，使用与实施例1和2中描述的针对数字图像相同的算法来训练密度测量。
风险评估和辨识
使用来自所述数据集(KARMA、SABAC和LIBRO1)的样本，估计了从不同类型的图像得出的密度测量结果与乳腺癌发生率之间的关联。这样做是为了将具有不同类型的乳房X线照片的案例和对照进行对比；将具有原始乳房X线照片的案例与具有原始乳房X线照片的对照，经处理的案例与经处理的对照，经处理的与模拟的，以及模拟的与模拟的进行对比。
第一风险评估是在嵌套的案例-对照研究样本上进行的，采用KARMA研究中一年范围内年龄匹配的可获得的433例乳腺癌案例事件以及1,732例对照进行两年的随访(表1)。使用单独的原始和经处理的乳房X线照片的密度测量结果估计该风险关联(将原始案例与原始对照进行对比；将经处理案例与经处理对照进行对比)。
第二风险评估集被定义为LIBRO1研究中可能在一年范围内年龄匹配的1,194例乳腺癌案例以及可从SASBAC获得的1,086例对照(模拟案例相对于模拟对照)。
第三风险评估集被定义为在一年范围内年龄匹配的2,443例LIBRO1案例以及可从KARMA群获得的2,999例对照(模拟案例相对于数字对照)。
时间序列图像的比对
在看图3的A帧时，没有比对图像的问题变得明显。来自同一名女性的两张图像已经被彼此叠加。该乳房的大部分见于底部乳房的图像中(显示绿色边界)。相比之下，图像中的顶部乳房(具有红色边框)缺少该乳房的大部分，由此也缺少一部分的密实面积。顶部乳房面积(由红色轮廓概述)为185cm2。底部乳房的相应面积为197cm2(由绿色轮廓概述)。然后使用如实施例3中所述的本发明的比对工具比对这两个图像，并且作为比对过程的结果，两个乳房面积现在为185cm2(交互图像信息的区域)。图3，B帧。
两个数据集被用于评估该比对工具。首先，对于11,409名KARMA参与者，在相互间隔数分钟内进行了两次乳房X线照相术，这为研究密度测量结果中可能不是由于生物学变化造成的差异提供了机会。在该数据集中，根据实施例3中描述的过程，将来自同一访问的两个图像进行比对，以创建经比对图像。如实施例2中所述，使用STRATUS的比对工具在经比对图像中的交互图像信息的区域中测量密实面积。
其次，所有已经通过两轮负面筛选的KARMA参与者(N＝55,073)用于测试经比对图像的密度测量结果是否不同于常规密度测量结果。在每个屏幕上测量左乳房或右乳房的密实面积，并使用如实施例1和2中所述的STRATUS计算平均密实面积。
统计方法
使用Spearman等级相关系数和Bland-Altman拟合图(Spearman、C.(1907)."Demonstration of
Figure BDA0002693233670000501
for True Measurement of Correlation".The AmericanJournal of Psychology.18(2):161–169.doi:10.2307/1412408；Bland JM、Altman DG(1999)Measuring agreement in method comparison studies.Stat Methods Med Res8:135–160)研究STRATUS与参比密度测量结果之间的一致性。
使用根据年龄、BMI和两种乳房X线照相术机器相关因素；X线管的电压和受压迫的乳房的厚度调整的乳房X线照片百分比密度的最小二乘平均值调查不同乳房X线照片类型(模拟的、数字的、原始的、经处理的)的乳房X线照片密度测量结果之间的差异。
在单独的三个案例-对照研究样本和合并的所有研究样本中，使用条件逻辑回归法评估了乳房X线照片密度与乳腺癌之间的关联。构建三个模型评估潜在风险关联混淆因素。第一个模型包括百分比密度和年龄，第二个模型包括BMI、百分比密度和年龄，完整模型包括HRT的过往使用、停经状态、乳腺癌家族史以及百分比密度、年龄和BMI。将X线管电压、乳房厚度和研究样本指标添加到完整模型中并未改变估计值，因此在最终模型中排除。按照具有95％Wald置信区间的标准偏差计算优势比。用接收方操作曲线下面积(AUC)和95％Wald置信区间计算该等模型的辨识性能。
通过首先对于每个比对状态从第一个测量结果中减去最后一个测量结果来计算比对效果。将密度差异进一步汇总为单独的经比对和未比对图像的平均值和标准偏差。使用Levene检验(Levene，H.(1960).Robust tests for equality of variances.InContributions to Probability and Statistics；Essays in Honor of HaroldHotelling，I.Olkin编，278–292.Stanford、California:Stanford University Press)和学生t检验(Student[William Sealy Gosset](1908).The probable error of amean.Biometrika，Volume VI，1908年3月，No.1)检验比较经比对和未比对图像的标准偏差和平均值的差异。
通过首先分别计算经比对和未比对图像的每年密度变化来进行纵向密度分析。通过从第一次测量结果中减去最后一次测量结果并除以两次检查之间的年数来计算每年密实面积的变化。以采用学生t-检验和Levene检验的相同方式计算密度变化的平均值和标准偏差。采用局部多项式回归来建模根据年龄和BMI的年度密度变化并绘图。
所有检验均为双侧检验，显著性水平为5％。所有分析均使用统计软件SAS v9.4进行。
结果
总共有45,417名来自KARMA、LIBRO1和SASBAC研究的女性贡献了来自六家供应商的九种不同类型的乳房X线照片的原始和经处理乳房X线照片(表1)。在三个案例-对照研究样本中评估了乳房X线照片密度风险相关性(表1)。
表1.三个案例-对照研究样本的描述，用于计算STRATUS测量的乳房X线照片密度的乳腺癌的风险
研究样本的特性 案例 对照
<u>KARMA研究样本</u>
参与者数目 433<sup>1</sup> 1,732<sup>1</sup>
年龄(岁)，平均值(SD) 57.4(9.2) 57.4(9.2)
HRT的过往使用，百分比 39 36
绝经后，百分比 65 65
乳腺癌家族史，百分比 19 13
<u>LIBRO1/KARMA研究样本</u>
参与者数目 2,443<sup>2</sup> 2,999<sup>1</sup>
年龄(岁)，平均值(SD) 60.8(9.5) 60.8(9.5)
HRT的过往使用，百分比 53 34
绝经后，百分比 92 90
乳腺癌家族史，百分比 20 13
<u>LIBRO1/SASBAC研究样本</u>
参与者数目 1,194<sup>2</sup> 1,086<sup>2</sup>
年龄(岁)，平均值(SD) 63.1(6.4) 63.1(6.4)
HRT的过往使用，百分比 54 50
绝经后，百分比 100 100
乳腺癌家族史，百分比 15 8
1数字图像
2模拟图像
三个研究样本中的女性总数：2,876例案例和5,817例对照
在所有乳房X线照相术机器上，原始和经处理乳房X线照片的测量结果之间的相关性接近0.9(图5)。当训练是基于每台机器最多4,000张图像时，相关性随着密度训练项目中使用的图像的数量增加而增加，并达到Spearman r＝0.933(最小＝0.923，最大＝0.936)。Bland-Altman拟合图显示原始和经处理乳房X线照片之间的一致性，标准平均差为0.01，标准偏差为0.28(图6)。在针对年龄、BMI、X线管电压和乳房厚度调整后，九种乳房X线照片类型的平均百分比乳房X线照片密度中未见显著性差异，p>0.05(图7)。当乳房面积代替BMI作为调整因素(数据未显示)时，在乳房X线照相术机器之间看到相同的非显著性差异。
在三项研究中，完整模型中百分比密度的优势比的范围在1.5(CI1.3-1.7)和1.7(CI 1.6-1.8)每标准偏差之间；合并优势比为OR 1.6(1.3-1.8)(表2)。
表2.在三个独特的案例-对照研究样本中，乳腺癌的优势比和95％的置信区间，其将来自经处理的、原始的和模拟的乳房X线照片中的密度测量结果的估计值每标准偏差的表现进行对比
Figure BDA0002693233670000531
1433例案例和1732例对照具有来自经处理乳房X线照片的密度测量结果
2433例案例和1,732例对照具有来自原始乳房X线照片的密度测量结果
32,443例案例具有来自经处理乳房X线照片的密度测量结果，2,999例对照具有来自模拟乳房X线照片的密度测量结果
41,194例案例和1,086例对照具有来自模拟乳房X线照片的密度测量结果
5模型1-百分比密度和年龄
6模型2-百分比密度、年龄和BMI
7模型3-百分比密度、年龄、BMI、HRT的过往使用、更年期状况和乳腺癌家族史
在三个研究样本中，完整模型的辨识性能的范围在AUC 0.60(CI0.57-0.63)和0.63(CI 0.60-0.65)之间；三个研究样本的合并AUC为0.62(0.60-0.64)(表3)。
表3.在三个独特的案例-对照研究样本中的辨识性能(AUC)和95％的置信区间，其将来自经处理的、原始的和模拟的乳房X线照片中的密度测量结果的估计值的表现进行对比
模型1<sup>5</sup> 模型2<sup>6</sup> 模型3<sup>7</sup>
1a.KARMA(经处理)<sup>1</sup> 0.59(0.55-0.63) 0.62(0.59-0.65) 0.63(0.60-0.65)
1b.KARMA(原始)<sup>2</sup> 0.59(0.55-0.63) 0.62(0.59-0.65) 0.63(0.60-0.65)
2.LIBRO1/KARMA(经处理/模拟)<sup>3</sup> 0.59(0.55-0.62) 0.60(0.57-0.64) 0.62(0.59-0.64)
3.LIBRO1/SASBAC(模拟)<sup>4</sup> 0.58(0.55-0.62) 0.59(0.55-0.63) 0.60(0.57-0.63)
合并的研究样本 0.59(0.55-0.62) 0.60(0.59-0.63) 0.62(0.60-0.64)
1433例案例和1732例对照具有来自经处理乳房X线照片的密度测量结果
2433例案例和1,732例对照具有来自原始乳房X线照片的密度测量结果
32,443例案例具有来自经处理乳房X线照片的密度测量结果，2,999例对照具有来自模拟乳房X线照片的密度测量结果
41,194例案例和1,086例对照具有来自模拟乳房X线照片的密度测量结果
5模型1-百分比密度和年龄
6模型2-百分比密度、年龄和BMI
7模型3-百分比密度、年龄、BMI、HRT的过往使用、更年期状况和乳腺癌家族史
在11,409名在数分钟内拍摄连续两张乳房X线照片的女性中，经比对百分比密度测量结果显示与未比对密实面积的测量结果相比显著更低的可变性(SD 8.0对比28.6，p<0.001)(表4)。
表4.在两个时间点拍摄的未比对和经比对的乳房X线照片的密度测量结果的可变性的比较
Figure BDA0002693233670000551
1N＝11,409名具有数字图像的女性。图像为间隔平均1分钟拍摄。平均年龄57(SD9,8)，BMI 26(SD 4.7)。
2N＝55,073名具有数字处理图像的女性。图像为间隔平均2.0年拍摄。平均年龄55(SD 10.0)，BMI 25(SD 4.2)。
3Levene检验检验了经比对和未比对乳房X线照片的测量结果之间的变化的相等性。所有密度测量结果差异均正态分布。
Spearman等级系数r被用于计算经比对和未比对乳房X线照片的密度测量结果之间的相关性。来自间隔两年拍摄的经比对和未比对乳房X线照片的测量结果之间的相关性对于百分比密度为r＝0.64，对于密实面积为r＝0.60。
当比较55.073名间隔1-2年拍摄两张乳房X线照片的女性的百分比密度的年度变化时，百分比密度但非密实面积显示了在经比对图像中显著更低的平均年度下降：0.9对比1.5(SD 4.3对比5.0)，p<0.001，表4。在图8A和8B中，绘制了55,073名女性的年度的经比对和未比对的百分比乳房X线照片密度变化。黑色拟合线显示了具有95％CI的年度平均密度百分比变化，带圈的点显示了基线时按照年龄的密度平均值。灰色曲线显示了按照在基线定义的BMI亚组分层的密度变化。可以看出，在经比对和未比对的测量结果之间的最大差异见于女性的生命的生育部分期间，并且置信区间对于经比对测量结果更小。
讨论
本发明公开了一种工具，其能够比较乳房X线照片密度随时间的变化，而不受乳房X线照片类型或图像之间的技术差异的限制。STRATUS对来自不同乳房X线照相术机器和乳房X线照片类型的乳房X线照片进行高通量的乳房X线照片密度的测量。作为结果，在三个独立的研究样本(包括不同类型的乳房X线照片的组合)中评估密度风险关联时，风险评估不受图像类型的影响。此外，该比对方案降低了乳房X线照片之间的非生物学可变性。
乳房X线照片密度是乳腺癌风险的强力标志物，其辨识性能可与已建立的风险模型相媲美，其结合了有关激素暴露和乳腺癌家族史的信息(Eriksson M等；A clinicalmodel for identifying the short-term risk of breast cancer；Breast CancerRes.2017年3月14日；19(1):29)。若干商业软件测量乳房X线照片密度，但都需要原始图像。本发明公开了采用STRATUS，图像类型不影响风险评估辨识性能(表2和表3)。
确定真实密度随时间的变化有几个原因。一项纵向研究表明，乳房X线照片密度随时间的变化的个体差异与乳腺癌风险不相关(Lokate M.，Stellato R.K.等；Age-relatedChanges in Mammographic Density and Breast Cancer Risk；American Journal ofEpidemiology Advance Access，发表于2013年5月22日，DOI:10.1093/aje/kws446)。然而该结果是基于未比对的图像。如图3所揭示的，乳房X线照片之间的技术差异影响密度随时间的测量结果的比较。对于绝经前的女性尤其是这样，其可以是月经周期(HovhannisyanG、Chow L等；Differences in measured mammographic density in the menstrualcycle；Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2009Jul；18(7):1993-9)期间的以下变化的反映：乳房大小(Hussain Z.，Roberts N.；Estimation of breast volume and itsvariation during the menstrual cycle using MRI and stereology；Br.J.Radiol.1999年3月，72(855),236-45)，百分比密度(Chan S，SU MY等；Menstrualcycle-related fluctuations in breast density measured by using three-dimensional MR imaging；Radiology2011年12月，261(3):744-51)，和密实面积(IversenA.，Frydenberg H.等；Cyclic endogenous estrogen and progesterone vary bymammographic density phenotypes in premenopausal women；Eur.J.Cancer Prev.2016年1月，25(1):9-18)。
乳房大小也受到BMI的强烈影响，而BMI又与绝经前和绝经后女性的雌激素水平密切相关(Gretchen L.Gierach等；Relationship of Serum Estrogens and Metaboliteswith Area and Volume Mammographic Densities；Horm Cancer.2015年6月，6(0):107–119)。这意味着，经比对的密度测量结果不仅受到技术成像差异的潜在影响，还受到随时间变化的BMI的潜在影响。
研究密度随时间的变化的另一个原因是，多项研究已经表明，密度变化是辅助和预防环境中的治疗应答的非常好的指标(Mallick S，Benson R，Julka PK；Breast cancerprevention with anti-estrogens:review of the current evidence and futuredirections；Breast Cancer.2016年3月；23(2):170-7)。在辅助治疗的前两年期间乳房X线照片密度的20％的降低使在随后的15年中乳腺癌死亡率降低接近50％(Li J，HumphreysK，Eriksson L，Edgren G，Czene K，Hall P.；Mammographic density reduction is aprognostic marker of response to adjuvant tamoxifen therapy in postmenopausalpatients with breast cancer.；J Clin Oncol.2013年6月20日；31(18):2249-56)。该结果在后续研究中确认(Nyante SJ，Sherman ME，Pfeiffer RM，Berrington de Gonzalez A，Brinton LA，Aiello Bowles EJ，Hoover RN，Glass A，Gierach GL；Prognosticsignificance of mammographic density change after initiation of tamoxifen forER-positive breast cancer；J Natl Cancer Inst.2015年2月6日；107(3))。因此可以识别受益于辅助抗激素治疗的患者。因此，也可以识别非应答者并选择进行替代治疗。在预防环境中，密度变化也被证明是他莫昔芬应答的良好标志物(Boyd NF，Byng JW，Jong RA，Fishell EK，Little LE，Miller AB，Lockwood GA，Tritchler DL，Yaffe MJ.；Quantitative classification of mammographic densities and breast cancer risk:results from the Canadian National Breast Screening Study.；J Natl CancerInst.1995年5月3日；87(9):670-5)。然而，他莫昔芬治疗与类似于更年期症状的副作用有关，并且在极少数情况下与子宫内膜癌和血栓栓塞有关(Mallick S，Benson R，Julka PK；Breast cancer prevention with anti-estrogens:review of the current evidenceand future directions；Breast Cancer.2016年3月；23(2):170-7)。因此至关重要的是，仅治疗对疗法有应答且有可能受益于乳腺癌发生率降低的健康女性的组。
有若干技术可用于比对图像(P.Thévenaz，U.E.Ruttimann，M.Unser，A PyramidApproach to Subpixel Registration Based on Intensity，IEEE Transactions onImage Processing、vol.7，no.1，pp.27-41，1998年1月)。测试了平移、刚体、比例旋转、仿射和双线性变换。图8A和8B显示了与未比对密度测量结果相比，经比对密度测量结果捕获了密度变化的水平和速率是不同的。该比对方案是开发用于分析时间序列中的多张乳房X线照片，而不依赖于像素强度的差异，其可以在经处理和原始或模拟图像之间看到。图8A显示了对于未比对图像，平均乳房X线照片密度变化(％)作为年龄和BMI的函数，图8B显示了经比对图像的结果。
本研究的优势在于研究了基于大群体的人群，其可从同一检查获得原始图像和经处理图像两者，且从相同女性获得重复的和纵向的测量结果。另外，构建了案例-对照研究样本以将案例和对照与来自三个独特瑞典研究的不同类型的图像相结合。
结论
STRATUS是一款全自动工具，其测量从各种各样来源获得的乳房X线照片(原始和经处理的数字图像、模拟胶片)的乳房X线照片密度。STRATUS提供的附增比对特征改善了乳房X线照片密度的纵向测量。鉴于筛查和临床环境中存储的乳房X线照片的数量不断增加，STRATUS得出的乳房X线照片密度是研究和临床实践中的风险预测和治疗应答的有用工具。
实施例5
低剂量他莫昔芬的随机、双盲、六臂安慰剂对照研究
本研究的主要目的是确定与20mg他莫昔芬相比，其降低乳房X线照片密度的能力非劣的最低剂量的他莫昔芬。次要目标是评估干预组与20mg组相比的脱落水平和副作用水平。第三目标是将血液中他莫昔芬代谢物、蛋白质、类脂和激素的水平以及乳房组织的变化与他莫昔芬剂量、种系DNA的遗传多态性相关联，并将其与其他第三目标相关联，例如与他莫昔芬剂量相关的乳房X线照片密度和副作用水平。
年龄为40至74岁的、均参加了瑞典国家乳房X线照相术筛查项目的1440名健康女性受试者也将受邀参加本研究。为了纳入研究，受试者必须具有在纳入后3个月内的阴性乳房X线照片。为了对于本研究而言是适格的，受试者必须具有可测量的乳房X线照片密度，即由Volpara测量的≥4.5％密度(体积)。该水平相当于乳房X线照片密度乳房成像报告和数据系统(The Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS)A。在乳房X线照相术筛查后撤回的女性不纳入到本研究中。图9提供了研究设计。
简言之，受试者将参与为期6个月的研究。部分参与者将参与本研究额外6个月或随访研究。然而，所有受试者将接受6个月的他莫昔芬治疗。
在研究的第0天(基线)，符合纳入和排除标准的女性将被随机至六个治疗臂(6组)之一：他莫昔芬20mg、10mg、5mg、2.5mg、1mg或安慰剂。所有研究产品(他莫昔芬和安慰剂)将作为片剂提供用于口服施用，并以泡罩包装提供。所有治疗将在6个月内每日进行。女性将接受足够量的他莫昔芬，以在6个月内每日服用一片。在整个研究过程中依从性将通过以下方式进行评估：i)计算最后一次拜访Karma Study Centre时剩余的片剂的数量并与预期使用量进行比较；ii)通过针对治疗依从性的网络问卷。如果超过80％的片剂被服用，则参与者被定义为依从者。
在研究的第0天(基线)，将从每个受试者收集24ml血液。将对血液进行血浆激素、血浆蛋白和代谢标记物的分析。另外，将提取DNA并将血浆等份试样进行生物存储用于后续分析。将询问受试者是否其允许在第0个月和第6个月对正常乳房组织进行两次活组织检查。愿意进行两次活组织检查的受试者将在基线时进行活组织检查。参与本研究的活组织检查部分不是强制性的。
参与者将填写三份基于网络的问卷。将向参与者提供涉及影响乳腺癌风险的多种生活方式因素，如首次生育年龄、母乳喂养等、人口统计、病史、生活质量和伴随药物治疗的一份问卷。第二份基线问卷将涉及一般症状和他莫昔芬相关症状。第三份问卷涉及治疗依从性。将测量体重、长度和腰围以确定受试者的身体质量指数(BMI)。该等基于网络的问卷可以使用计算机或专门开发的应用程序Karm-app来回答。将通过Karm-app提供如何使用和报告事件的说明。第1个月、第3个月和第6个月(研究结束)将发出提醒以回答有关一般症状、他莫昔芬相关症状、依从性和与可能的副作用相关的医疗保健联系人的问题。
6个月结束时，将从每个受试者收集24ml血液。将测量他莫昔芬代谢物、血浆激素、血浆蛋白、代谢标记物。将对每个受试者拍摄乳房X线照片(仅出于密度测量的目的，每乳房拍摄一张图像)。将测量体重、身长和腰围以确定6个月时间段结束时的BMI。将对在基线时进行第一次活组织检查的受试者进行第二次活组织检查。
主要终点将是测量6个月后乳房X线照片密度和副作用水平的变化。特别是，将测试干预组(安慰剂组、1mg、2.5mg、5mg、10mg)中密度降低等于或大于(6个月后)20mg组中的密度降低的女性的比例中的非劣。主要分析将基于治疗意向(ITT)进行。将测定基于面积的乳房X线照片密度的变化。“应答者”定义为在基线和6个月之间乳房X线照片密度下降超过应答阈值的女性。应答阈值定义为20mg他莫昔芬组中的女性的乳房X线照片密度的中值降低。
干预组中6个月后的脱落的比例与20mg组相比的差异将作为次要终点进行测量。他莫昔芬停止后6个月时血液中的他莫昔芬代谢物、蛋白质、脂质和激素水平、乳房组织变化、种系DNA中的遗传多态性和乳房X线照片密度以及副作用水平将作为第三终点进行测量。
安全性终点将按剂量组进行汇总，安慰剂在组之间合并。治疗紧急不良事件(Treatment-Emergent Adverse Events，TEAE)将使用最新版本的MedDRA by SystemOrgan Class(SOC)and Preferred Term进行编码，并按逐字术语进行分类。TEAE的发生率和频率以及严重副作用(SAE)将根据SOC and Preferred Term按照人群、以及按照严重性和关联进行总结。确定AE的持续时间并包含在列表中，连同采取的行动和结果。生命体征、ECG和安全实验室参数将在每个计划时间点使用描述性统计数据进行汇总。剂量后评估将与基线测量结果进行比较。将汇总实验室异常的发生率。体检结果将在列表中列出。
平均和个体他莫昔芬血清浓度-时间曲线将对每个剂量组制成表格。将测定每位受试者的药动学参数，并使用描述性统计(算术平均值、标准偏差、变异系数、样本量、最小值、最大值和中值)按照组进行总结。另外，将计算AUC和Cmax的几何平均值。将使用线性模型进行分析以评估剂量比例性、时间相关性和蓄积，以及稳态的达到(多剂量)。
实施例6
响应于他莫昔芬治疗的乳房X线照片密度变化的临床表现
在基线和随访监测时间内，测量所有乳房X线照片的左右乳房的乳房X线照片密度。以随访密度测量结果减去基线密度测量结果，再除以基线密度测量结果的形式计算每一次随访乳房X线照片的相对密度变化。
在他莫昔芬治疗组中，相对密度变化分类到四个类别中，并作为绝经前和绝经后女性的诺模图显示(图4A和图4B)。非应答性密度类别被定义为乳房X线照片的密度相对于基线下降不超过10％。将由于退化而在乳房中自然发生的密度变化增加到该数字上，对于绝经前女性为增加每年0.52％(2/38)的减少，对于绝经后女性为每年0.45％(1/21)的减少。这计算为绝经前和绝经后分别每年减少2cm2密实面积和1cm2密实面积(Eriksson，2018年)。这分别除以绝经前和绝经后女性的平均密实面积，即38cm2和21cm2。
中等密度降低类别被定义为在他莫昔芬治疗组中观察到的平均降低。10％的外边距在随时间的平均值周围使用(图4A和图4B)。低应答性密度类别被定义为非应答者和平均应答者之间的密度。高密度降低类别被定义为比平均类别降低更多的密度。
基于以上，以从基线到随访结束时的女性的时间序列响应类别的平均值的形式，每名女性可被分类到四个类别之一中。
临床医生可以通过标记密度随时间的变化在诺模图上监测每位女性。该监测可被包括到评估治疗方案或指定新治疗方案中。
前述讨论是为了说明和描述的目的而提出。前述内容并非旨在将本公开限制于本文公开的一种或多种形式。尽管本公开包括对一个或多个实施方式以及某些变化和修改的描述，但在理解本公开后，其他变化和修改也在本发明的范围内，例如，可以在本领域技术人员的技能和知识范围内。旨在获得在允许的程度包括替代实施方式的权利，包括替代的、可互换的和/或与要求保护的等同的结构、功能、范围或步骤，无论这样的替代的、可互换的和/或等同的结构、功能、范围或步骤是否在本文公开，并且不旨在公开地奉献任何可专利的主题内容。
应当理解，本文公开的包含他莫昔芬游离碱及其盐的组合物可以采用合成制备的他莫昔芬以及分离的他莫昔芬制备。应进一步理解，受试者的给药是基于组合物中存在的他莫昔芬的量。
本文提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用整体并入，如同每个单独的出版物、专利或专利申请均被明确且单独地指明通过引用整体并入。

Claims (31)

1.一种计算机实施的方法，其包括：
a.在计算机处理系统中接收数据输入，所述数据输入包括受试者的多个乳房图像和图像元数据；和
b.将比对算法应用于所述多个乳房图像，所述比对算法包括：
i.对所述多个乳房图像执行阈值法，其标记所述多个乳房图像中的乳房区域；
ii.将所述多个乳房图像中的每一个中的所述乳房区域成层地叠加；
iii.将乳房区域标记中的二元掩模朝向彼此移动到用于比对所述乳房区域的最佳位置，在那里乳房图像的像素强度显示出相对于彼此的最小差异；和
iv.通过计算机生成包含交互图像信息的区域的经比对图像。
2.权利要求1所述的方法，其进一步包括从(i)经比对图像或(ii)所述多个乳房图像中的每一个中的所述乳房区域的交互图像信息提取质地特征。
3.权利要求2所述的方法，其中所述质地特征被进一步分层和编译以生成特征变量。
4.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述图像元数据包括受压迫的乳房的所报告的厚度、所报告的机器的X线管电压、乳房X线照相术机器类型、和机器特异性乳房厚度压迫常数、或其组合。
5.前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括基于图像元数据将乳房压迫评分算法应用于所述多个乳房图像以生成乳房压迫评分。
6.前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括自所述经比对图像中的交互图像信息的区域生成基于统计机器学习模型确定的包括密度测量结果的生物医学输出。
7.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述乳房图像是2D图像、3D图像、MRI图像、CT扫描图像或乳房X线照相图像。
8.权利要求7所述的方法，其中所述乳房X线照相图像是数字图像、模拟图像、原始图像、经处理图像、标准化图像、或数字缩放图像。
9.前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括：
a.生成所述受试者的乳房的第一经比对图像和第二经比对图像；和
b.将来自所述第二经比对图像的交互图像信息的区域的平均密度测量结果相对于来自所述第一经比对图像的交互图像信息的区域的平均密度测量结果进行比较。
10.前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括：
a.其中所述第一经比对图像是所述受试者的右乳房的且所述第二经比对图像是所述受试者的左乳房的；或
b.其中所述受试者的乳房的所述第一经比对图像来自参比时间且所述第二经比对图像来自目标时间。
11.权利要求1所述的方法，其进一步包括至少部分基于所述经比对图像向所述受试者指定治疗方案。
12.权利要求1所述的方法，其进一步包括提供展示信息以至少部分基于所述经比对图像促进对所述受试者进行治疗。
13.权利要求1所述的方法，其进一步包括提供诊断信息的图形展示，以至少部分基于所述经比对图像促进对所述受试者进行治疗，使得所述信息相对于基于未比对图像的可比信息改善对随时间发生的变化的检测。
14.一种其上存储有可执行指令的非临时性计算机可读介质，所述可执行指令当由计算机执行时使得所述计算机执行用于比对受试者的多个乳房图像的方法，所述方法包括：
a.获得数据输入，所述数据输入包括多个乳房图像和图像元数据；
b.将比对算法应用于所述多个乳房图像，所述比对算法包括：
i.对所述多个乳房图像执行阈值法，其标记所述多个乳房图像中的乳房区域；
ii.将所述多个乳房图像中的每一个中的所述乳房区域成层地叠加；
iii.将乳房区域标记中的二元掩模朝向彼此移动到最佳比对位置，在那里乳房图像的像素强度显示出相对于彼此的最小差异；和
iv.生成包含交互图像信息的区域的经比对图像；和
c.基于统计机器学习模型，自所述经比对图像中的交互图像信息的区域确定密度测量结果。
15.权利要求14所述的非临时性计算机可读介质，进一步包括(d)展示一段时间内的所述密度测量结果。
16.一种用包括可由数字处理设备执行的指令的计算机程序编码的非临时性计算机可读存储介质，其包括：
a.配置成获得输入数据的软件模块，所述输入数据包括受试者的多个乳房图像和图像元数据；
b.配置成应用比对算法的软件模块，所述比对算法包括：
i.对所述多个乳房图像执行阈值法以标记所述乳房图像中的乳房区域；
ii.将所述多个乳房图像中的每一个中的所述乳房区域成层地叠加；
iii.将二元掩模朝向彼此移动到最佳位置，在那里所述乳房图像的像素强度显示出相对于彼此的最小差异；
iv.生成包含交互图像信息的区域的经比对图像；和
c.用于自所述交互图像信息的区域确定密度测量结果的软件模块。
17.权利要求16所述的存储介质，进一步包括(d)展示一段时间内的所述密度测量结果。
18.权利要求16所述的存储介质，其进一步包括配置成通过将乳房压迫评分算法应用于所述交互图像信息来生成乳房压迫评分的一个或多个软件模块。
19.权利要求16所述的存储介质，其进一步包括配置成向所述受试者指定治疗方案的软件模块。
20.一种计算机实施的系统，其包括：
a.包括配置成执行可执行指令的操作系统的数字处理设备，和存储设备；
b.包括可由数字处理设备执行的指令的计算机程序，其包括：
i.配置成接收受试者的多个乳房X线照相图像的软件模块；
ii.配置成向所述多个图像应用比对算法的软件模块，所述比对算法包括：
1.对所述多个乳房图像执行阈值法以标记所述乳房图像中的乳房区域；
2.将所述多个乳房图像中的每一个中的所述乳房区域成层地叠加；
3.将二元掩模朝向彼此移动到最佳位置，在那里所述乳房图像的像素强度显示出相对于彼此的最小差异；和
4.生成包含交互图像信息的区域的经比对图像；和
iii.配置成分析受试者的乳房密度随时间的变化的软件模块。
21.权利要求20所述的系统，其进一步包括配置成生成乳房压迫评分的一个或多个软件模块。
22.权利要求20所述的系统，其进一步包括配置成生成生物医学输出的一个或多个软件模块，所述生物医学输出比较经比对图像的交互图像信息的区域随时间的乳房密度测量结果。
23.权利要求20所述的系统，其进一步包括配置成诊断、预测或监测受试者中的乳房密度掩蔽或乳腺癌或两者的状态或结果，将受试者指定为他莫昔芬应答者或他莫昔芬非应答者，和向所述受试者指定治疗方案的一个或多个软件模块。
24.一种用于诊断、预测或监测受试者中的乳房病症的状态或结果的计算机实施的方法，其包括根据权利要求1至10中任一项所述的方法确定所述受试者的乳房密度状态。
25.一种将受试者指定为针对疗法是应答者或非应答者的计算机实施的方法，其包括根据权利要求1至10中任一项所述的方法确定所述受试者随时间的密度测量结果。
26.权利要求25所述的方法，其中所述疗法是包括他莫昔芬的新辅助疗法或辅助疗法。
27.一种治疗患有乳房病症或处于患乳房病症的风险中的受试者的方法，所述方法包括：
a.根据权利要求1至10中任一项所述的方法测试所述受试者；和
b.向所述受试者递送有效量的低剂量他莫昔芬。
28.权利要求27所述的方法，其中所述低剂量他莫昔芬为每单位剂量0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg或10mg他莫昔芬。
29.权利要求27或权利要求28中任一项所述的方法，其中所述低剂量他莫昔芬经口、局部、导管内或肠胃外施用。
30.权利要求24至29中任一项所述的方法，其中所述乳房病症为乳房密度掩蔽或乳腺癌。
31.权利要求27至30中任一项所述的方法，其中所述低剂量他莫昔芬减轻所述乳房病症。
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