CN111905584A - 溶液配制系统及一体化系统 - Google Patents

Abstract

本发明溶液配制系统及一体化系统包括溶剂供应系统、酸供应系统、碱供应系统、盐供应系统、控制系统以及混合系统，溶剂计量器、酸计量器、碱计量器、盐计量器均连接到控制系统以向其反馈计量信号，所述溶剂自动阀、酸自动阀、碱自动阀、盐自动阀均连接到控制系统并响应控制系统的控制指令。本发明方案实现了包括缓冲液在内的溶液的自动化配置，从而有效地改善了配置的效率，避免人为错误，缓冲液制备容器的高成本,实现了蛋白纯化设备的一体化。

Description

溶液配制系统及一体化系统

技术领域

本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种溶液配制系统及一体化系统。

背景技术

缓冲液由酸、碱、盐和水中的两种或多种组成，是分离纯化过程中最基本的介质。

直接称量试剂配制缓冲液的方式工作量大，并且占用的储存容器体积大，尤其是在是生产规模，或者实验室规模的连续流层析工艺中，缓冲液体积增大，对厂房空间提出了更高的要求。

通过预先配置高浓度母液、在使用前进行稀释的方式，可以有效减少缓冲液的储存体积和配制时的工作量，但这种方式受制于溶解度，对于一些高盐浓度的缓冲液，效果有限。此外，这种方式并不能减少缓冲液的种类。

在上述的现有方案中，都需要大量的人工作业，效率低，费时费力，且极易产生各种误差，而影响产品的质量。

发明内容

本发明溶液配制系统及一体化系统，通过采用多元组成控制的方法，实现了对通过外部信号控制多种不同缓冲液的配制，满足了在生产、实验等工作中对包括缓冲液在内多种要求的溶剂的需求，从而满足包括亲和、疏水、分子筛、离子交换、反相等层析工作的需求。

本发明公开的溶液配制系统，包括溶剂供应系统、浓缩酸供应系统、浓缩碱供应系统、浓缩盐供应系统、控制系统以及混合系统，

溶剂供应系统包括若干用于存储溶剂的溶剂存储装置、溶剂计量器、溶剂自动阀、溶剂输送管，溶剂输送管包括对应地连接到各个溶剂存储装置的溶剂支管和汇集连接溶剂支管的溶剂总管，溶剂计量器和溶剂自动阀设置到溶剂支管(以控制对应溶剂存储装置中的溶剂输送)；

酸供应系统包括若干用于存储酸的酸存储装置(其中的酸比如醋酸、柠檬酸)、酸计量器、酸自动阀、酸输送管，酸输送管包括对应地连接到各个酸存储装置的酸支管和汇集连接酸支管的酸总管，酸计量器和酸自动阀设置到酸支管(以控制对应酸存储装置中的酸输送)；

碱供应系统包括若干用于存储碱的碱存储装置(其中的碱比如氢氧化铵、氢氧化钠)、碱计量器、碱自动阀、碱输送管，碱输送管包括对应地连接到各个碱存储装置的碱支管和汇集连接碱支管的碱总管，碱计量器和碱自动阀设置到碱支管(以控制对应碱存储装置中的碱输送)；

盐供应系统包括若干用于存储盐的盐存储装置(其中的盐比如氯化钠，磷酸氢钠,可以以母液的形式存在)、盐计量器、盐自动阀、盐输送管，盐输送管包括对应地连接到各个盐存储装置的盐支管和汇集连接盐支管的盐总管，盐计量器和盐自动阀设置到盐支管(以控制对应盐存储装置中的盐输送)；

溶剂供应系统的溶剂总管和/或酸供应系统的酸总管和/或碱供应系统的碱总管和/或盐供应系统的盐总管连接到混合系统进行混合；

溶剂计量器、酸计量器、碱计量器、盐计量器均连接到控制系统以向其反馈计量信号，溶剂自动阀、酸自动阀、碱自动阀、盐自动阀均连接到控制系统并响应控制系统的控制指令。优选的，溶剂自动阀、酸自动阀、碱自动阀、盐自动阀均可用为电磁阀。

本发明公开的溶液配制系统的一种改进，溶剂供应系统、酸供应系统、碱供应系统、盐供应系统各自均还对应地设置有连接到溶剂输送管的溶剂输送泵、连接到酸输送管的酸输送泵、连接到碱输送管的碱输送泵、连接到盐输送管的盐输送泵。

优选的，溶剂输送泵、酸输送泵、碱输送泵、盐输送泵均可用为隔膜泵或者蠕动泵。

本发明公开的溶液配制系统的一种改进，溶剂供应系统、酸供应系统、碱供应系统、盐供应系统各自均对应地设置有连接到溶剂支管的溶剂输送泵、连接到酸支管的酸输送泵、连接到碱支管的碱输送泵、连接到盐支管的盐输送泵。

本发明公开的溶液配制系统的一种改进，溶剂供应系统、酸供应系统、碱供应系统、盐供应系统各自均对应地设置有连接到溶剂总管的溶剂输送泵、连接到酸总管的酸输送泵、连接到碱总管的碱输送泵、连接到盐总管的盐输送泵。

优选地，溶剂输送泵、酸输送泵、碱输送泵、盐输送泵均可用为隔膜泵。

本发明公开的溶液配制系统的一种改进，混合系统为具有输入管和输出管的静态混合器，溶剂供应系统的溶剂总管、酸供应系统的酸总管、碱供应系统的碱总管输入连接到静态或动态混合器的输入管，盐供应系统的盐总管、静态混合器的输出管汇合连接到样品管段Ⅰ。

本发明公开的溶液配制系统的一种改进，溶液配制系统还包括连接到样品管段Ⅰ(的检测监控系统，检测监控系统至少包括pH传感器、电导率传感器中的至少一种。

本发明公开的溶液配制系统的一种改进，检测监控系统还包括循环泵，循环泵的进口和出口分别连接到样品管段Ⅰ上位于pH传感器和/或电导率传感器上游段与下游段。

本发明公开的溶液配制系统的一种改进，溶剂供应系统的溶剂输送管、酸供应系统的酸输送管、碱供应系统的碱输送管以及盐供应系统的盐输送管上还连接设置有单向阀。

本发明公开的溶液配制系统的一种改进，溶剂供应系统的溶剂总管、酸供应系统的酸总管、碱供应系统的碱总管以及盐供应系统的盐总管上还连接设置有单向阀。

本发明公开的一体化系统，包括气泡装置、分离装置以及前述的溶液配制系统，本一体化系统直接通过利用消泡后的溶液，如缓冲液，经过层析，从而实现了蛋白的分离。

本发明方案中通过采用自动监控配置的溶液配置系统以获得蛋白层析分离所需的溶液，如缓冲液等，并将溶液配制与蛋白分离集成，从而获得了更高的配置效率和分离效果，实现了各自溶液的快速、高效、精确的连续配置，从缓冲液制备到纯化所需的准确pH和电导率参数，并且实现了蛋白等生物制剂的连续快速生产。本发明方案适用于实验室和工业生产规模等不同规模条件下的制备生产需求。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本申请溶液配制系统的一种实施方式的结构示意图；

图2是应用了图1溶液配制系统的一体化系统的一种实施方式的结构示意图；

图3是本申请溶液配制系统的又一种实施方式的结构示意图；

图4是本申请图1方案中溶液配制的数据监测示意图，其中包括pH曲线和电导率(Co)曲线；

图5是本申请图1方案中氯化钠溶液稀释实验的数据监测示意图。

在图中各标记分别指：

具体实施方式

以下将结合附图所示的各实施方式对本发明进行详细描述。但该等实施方式并不限制本发明，本领域的普通技术人员根据该等实施方式所做出的结构、方法、或功能上的变换均包含在本发明的保护范围内。

如图2所示的一体化系统中，其可以设置如图1或3所示的用于配置缓冲液等容易的溶液配制系统，在图2中以图1所示方案为例，该溶液配制系统可以包括有用来提供配置需要的溶剂的溶剂供应系统、用来提供碱组分的碱供应系统、用来提供酸组分的酸供应系统、用来供应盐组分的盐供应系统、用于对各组分进行混合的混合系统以及用于控制设备运作的控制系统，其中

溶剂供应系统，可以包括对应于需要在长期配置过程中需要提供的溶剂种类的若干用于存储溶剂的溶剂存储装置，该溶剂存储装置可以为满足相应溶剂存储要求的储罐，相应的溶剂灌装到各自对应的储罐中处于备用状态；溶剂输送管连接到溶剂存储装置，用于在工作状态下依据控制系统(如预设了指令数据的PLC)的指令向混合系统输出溶剂，在溶剂输送管上连接设置溶剂计量器(用于按照指令计量溶剂输送量/输送速度，并向控制系统实施流量信号反馈，可以采用数字式流量计)、溶剂自动阀(用于按照控制系统指令控制，可以采用电磁阀)。溶剂输送管可以为包括对应地连接到各个溶剂存储装置的溶剂支管和汇集连接溶剂支管的溶剂总管，故而了控制各个溶剂存储装置中各种溶剂的独立输出，对应到各个溶剂存储装置的溶剂计量器和溶剂自动阀就分别一一对应地设置到溶剂支管；

同样地，酸供应系统，可以包括对应于需要在长期配置过程中需要提供的酸种类的若干用于存储酸(可以为浓酸)的酸存储装置，该酸存储装置可以为满足相应酸存储要求的储罐，相应的酸灌装到各自对应的储罐中处于备用状态；酸输送管连接到酸存储装置，用于在工作状态下依据控制系统(如预设了指令数据的PLC)的指令向混合系统输出酸，在酸输送管上连接设置酸计量器(用于按照指令计量酸输送量/输送速度，并向控制系统实施流量信号反馈，可以采用数字式流量计)、酸自动阀(用于按照控制系统指令控制，可以采用电磁阀)。酸输送管可以为包括对应地连接到各个酸存储装置的酸支管和汇集连接酸支管的酸总管，故而了控制各个酸存储装置中各种酸的独立输出，对应到各个酸存储装置的酸计量器和酸自动阀就分别一一对应地设置到酸支管；

同样地，碱供应系统，可以包括对应于需要在长期配置过程中需要提供的碱种类的若干用于存储碱(可以为浓碱)的碱存储装置，该碱存储装置可以为满足相应碱存储要求的储罐，相应的碱灌装到各自对应的储罐中处于备用状态；碱输送管连接到碱存储装置，用于在工作状态下依据控制系统(如预设了指令数据的PLC)的指令向混合系统输出碱，在碱输送管上连接设置碱计量器(用于按照指令计量碱输送量/输送速度，并向控制系统实施流量信号反馈，可以采用数字式流量计)、碱自动阀(用于按照控制系统指令控制，可以采用电磁阀)。碱输送管可以为包括对应地连接到各个碱存储装置的碱支管和汇集连接碱支管的碱总管，故而了控制各个碱存储装置中各种碱的独立输出，对应到各个碱存储装置的碱计量器和碱自动阀就分别一一对应地设置到碱支管；

同样地，盐供应系统，可以包括对应于需要在长期配置过程中需要提供的盐种类的若干用于存储盐(可以为对应盐的浓溶液，也可以为具有一定的流动性的粉末状或者颗粒状的固态盐，这里的盐包括化学意义上的盐，包括符合要求的有机物或者无机物)的盐存储装置，该盐存储装置可以为满足相应盐存储要求的储罐，相应的盐灌装到各自对应的储罐中处于备用状态；盐输送管连接到盐存储装置，用于在工作状态下依据控制系统(如预设了指令数据的PLC)的指令向混合系统输出盐，在盐输送管上连接设置盐计量器(用于按照指令计量盐输送量/输送速度，并向控制系统实施流量信号反馈，针对盐为浓溶液时可以采用数字式流量计，针对采用符合要求的固态盐时则可以采用重量计或者计量输送泵)、盐自动阀(用于按照控制系统指令控制，可以采用电磁阀)。盐输送管可以为包括对应地连接到各个盐存储装置的盐支管和汇集连接盐支管的盐总管，故而了控制各个盐存储装置中各种盐的独立输出，对应到各个盐存储装置的盐计量器和盐自动阀就分别一一对应地设置到盐支管。

为了满足对不同组分的混合需求在操作过程中，可以如图3所示的将酸组分、碱组分以及溶剂在混合系统(如静态或动态混合器)中混合后，再与盐组分进行混合，即通过设置在管路上的pH传感器和电导率传感器对混合后的溶液检测其pH、电导率并反馈到控制系统，从而再次对溶液的配制质量进行检验，满足质量要求即可为合格的溶液。并可以通过气泡检测器检测溶液中的气泡含量，如溶液中气泡含量不满足要求则再经过气泡井消除气泡后，即可以得到合格的溶液，即可完成溶液的制备。在本方案中，还可以在检测pH、电导率的管路区段前后设置有循环泵，以满足用于检测的部分液体的循环回到管路，如图3所示的情形。

当然，同样为了满足对不同组分的混合需求在操作过程中，也可以如图1-2所示的将酸组分、碱组分以及溶剂在混合系统(如静态或动态混合器)中混合后，再与盐组分汇集并再次进入混合系统(如静态或动态混合器)进行再次充分混合，即可通过设置在管路上的pH传感器和电导率传感器对混合后的溶液检测其pH、电导率并反馈到控制系统，从而再次对溶液的配制质量进行检验，满足质量要求即可为合格的溶液。并可以通过气泡检测器检测溶液中的气泡含量，如溶液中气泡含量不满足要求则需要再经过气泡井消除气泡后，即可以得到合格的溶液，即可完成溶液的制备。

在上述方案中，气泡井(即消泡器，是用来在实施过程中消除液体中气泡的系统设备，可以采用满足本方案要求的设备，如传统的机械消泡器等，这里就不一一举例限定)其主体为液体/气体交换器，当液体进入气泡井后，自动打开阀门释放空气，同时井中的液位传感器打开下降阀，将液体移出井。通过消泡管路连接到溶液输送管路上，该消泡管路可以通过三通接头与该部分输送管路并联设置，并且可以在消泡管路进入交换器和流出交换器的两段管道上分别设置控制阀Ⅰ和控制阀Ⅱ，同时与其并联的部分输送管路上同样可以设置控制阀Ⅲ，在气泡含量不符合要求，需要消泡时，则关闭控制阀Ⅲ，开启控制阀Ⅰ和控制阀Ⅱ，使溶液进入气泡井进行消泡作业；否则则开启控制阀Ⅲ，关闭控制阀Ⅰ和控制阀Ⅱ。

而不合规的则可以由废料管排出，这里废料可以是在pH传感器和电导率传感器对混合后的溶液检测pH、电导率后确定组成不合格时排废，也可以在气泡检测不合格时进行排废。

在上述溶液配制过程中，为了防止在配制过程中，管路内发生液体回流，可以在各个组分的独立管路(即支管)设置单向阀，从而避免可能发生的回流污染，也就是说此时连接各个溶剂储罐、酸储罐、碱储罐、盐储罐的输出管路上可以设置有单向阀，从而避免在操作中混合后的液体回流而污染。

包括而不限于上述的溶液供应系统其技术方案即可应用与一体化系统中，该一体化系统包括溶液的制备以及原料要的分离，经过对pH、电导率、气泡含量等检测均满足要求的溶液，经过输送管路(该部分管路上同样可以设置单向阀)进入层析分离系统，参加蛋白药等分离，这种分离是通过层析技术实现的，具体可以为通过亲和、疏水、分子筛、离子交换、反相等层析技术实现，采用满足要求的固定相和流动相以满足层析分离的目的即可，具体的固定相、流动相的选择随着工艺、目标组分、杂质等的不同而进行不同的选择，这里就不一一地进行陈述。合格的溶液在进入层析结构(如层析柱等)前还可以再次进行品质的检测，如进行pH、电导率、气泡含量等检测，以确保溶液如缓冲液是满足要求的。在再次检验合格后，溶液即通过图2中a、b、c、d四个控制阀及其连接管路组成的管路桥连接到层析柱，层析柱两端的液相接口分别连接到控制阀a、b的连接处以及控制阀c、d的连接处，从而通过控制该管路桥上各组控制阀的通断，从而满足层析分离与洗脱的需求，比如在开启控制阀b、d，同时关闭控制阀a、c即可实现流经层析柱的流向为f方向；而在关闭控制阀b、d，同时开启控制阀a、c即可实现流经层析柱的流向为e方向。当然在进行层析操作，要求液流流向层析柱时，与管路桥并联的直排管路其上的控制阀g应当是被关闭的，或者至少是在工作时经过控制阀g的溶液流量应当小于进入层析结构的溶液总流量(也就是经过层析柱的溶液流量与经过控制阀g溶液流量之和等于输入层析结构的溶液总流量，即图2中管路桥前的流量)。在经过分离或者洗脱后得到的组成或者废弃物，则分别进入排废管路和回收收集管路，从而最终满足本方案的一体机的目的。当然过柱后的液体同样可以通过pH、电导率、气泡含量等检测进行质量的监控，在合格时进入收集程序，在不合规时则进行排废。

在上述方案中，为了控制过柱液体或者控制排废/回收，还可以再相应的管路部分设置控制阀，以达到控制各个管路中流体按照要求流动的目的。

当然在上述方案中，各个控制阀均可用采用电磁阀，并且各电磁阀均由PLC或者工业微机等按照预定的程序控制。这里各个控制阀在本案中的控制指令状态就不一一举例说，在满足生产控制需求的前提下，进行预先设置即可，这里的设置可以包括开、关来控制相应管路的通断以及设置开启程度实现对相应管路中流量的控制。

以下以配置一种氯化钾-盐酸pH(pH1.7)缓冲液为例，说明本方案的优异之处，现有技术的配置为13.0ml 0.2mol/L HCl与25.0ml 0.2mol/L KCl混合均匀后，加水稀释至100ml。在本方案配置时，溶剂储罐选择去离子水储罐，酸储罐选择储存有1M浓HCl的酸储罐，盐储罐选择浓度为1M KCl浓溶液的盐储罐，在配置时，PLC按照预制指令分别打开对应的溶剂自动阀、酸自动阀、盐自动阀、溶剂计量器、酸计量器、盐计量器、溶剂输送泵、酸输送泵、盐输送泵，PLC控制去离子水、浓盐酸、KCl浓溶液的流量比(体积比)为92.4：2.6:5，计量计均采用流量计，此时各个流量计向PLC实时反馈流量数据，如出现异常(超出限定误差阈值)则报警并关停相应的阀和泵等停止配置，等待维护。如流量正常，则进入静态混合器进行混合形成溶液，并经过pH传感器、电导率传感器、气泡检测器实时监测对应的参数并反馈到PLC，参数合格则进入层析系统；参数不合规，当pH或者电导率不满足设定要求是，PLC则停止配置等待维护，并打开废料阀进行排废，当仅气泡检测不合格，则控制相应阀门进入气泡井消泡，合格后同样进入层析系统。

在图4和图5中分别展示了采用图1所示的系统方案进行溶液配制时的数据监控示意图，两者分别为用来配制Tris(三羟甲基氨基甲烷)醋酸溶液的含浓度为2.5mMTris和27.5mM醋酸的Tris-Ac缓冲液(以300mM Tris母液和300mM醋酸母液，通过去离子水进行稀释配制)和将0.25M氯化钠浓溶液以去离子水稀释为0.1M氯化钠溶液，配制方法如前述，这里就不一一赘述。图示结果表明，本申请方案满足设计要求。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施例加以描述，但并非每个实施例仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.溶液配制系统，其特征在于，包括溶剂供应系统、酸供应系统、碱供应系统、盐供应系统、控制系统以及混合系统，

所述溶剂供应系统包括若干用于存储溶剂的溶剂存储装置、溶剂计量器、溶剂自动阀、溶剂输送管，所述溶剂输送管包括对应地连接到各个溶剂存储装置的溶剂支管和汇集连接溶剂支管的溶剂总管，所述溶剂计量器和溶剂自动阀设置到溶剂支管；

所述酸供应系统包括若干用于存储酸的酸存储装置、酸计量器、酸自动阀、酸输送管，所述酸输送管包括对应地连接到各个酸存储装置的酸支管和汇集连接酸支管的酸总管，所述酸计量器和酸自动阀设置到酸支管；

所述碱供应系统包括若干用于存储碱的碱存储装置、碱计量器、碱自动阀、碱输送管，所述碱输送管包括对应地连接到各个碱存储装置的碱支管和汇集连接碱支管的碱总管，所述碱计量器和碱自动阀设置到碱支管；

所述盐供应系统包括若干用于存储盐的盐存储装置、盐计量器、盐自动阀、盐输送管，所述盐输送管包括对应地连接到各个盐存储装置的盐支管和汇集连接盐支管的盐总管，所述盐计量器和盐自动阀设置到盐支管；

所述溶剂供应系统的溶剂总管和/或酸供应系统的酸总管和/或碱供应系统的碱总管和/或盐供应系统的盐总管连接到所述混合系统进行混合；

所述溶剂计量器、酸计量器、碱计量器、盐计量器均连接到控制系统以向其反馈计量信号，所述溶剂自动阀、酸自动阀、碱自动阀、盐自动阀均连接到控制系统并响应控制系统的控制指令。

2.根据权利要求1所述的溶液配制系统，其特征在于，所述溶剂供应系统、酸供应系统、碱供应系统、盐供应系统各自均还对应地设置有连接到溶剂输送管的溶剂输送泵、连接到酸输送管的酸输送泵、连接到碱输送管的碱输送泵、连接到盐输送管的盐输送泵。

3.根据权利要求2所述的溶液配制系统，其特征在于，所述溶剂供应系统、酸供应系统、碱供应系统、盐供应系统各自均对应地设置有连接到溶剂支管的溶剂输送泵、连接到酸支管的酸输送泵、连接到碱支管的碱输送泵、连接到盐支管的盐输送泵。

4.根据权利要求2所述的溶液配制系统，其特征在于，所述溶剂供应系统、酸供应系统、碱供应系统、盐供应系统各自均对应地设置有连接到溶剂总管的溶剂输送泵、连接到酸总管的酸输送泵、连接到碱总管的碱输送泵、连接到盐总管的盐输送泵。

5.根据权利要求1所述的溶液配制系统，其特征在于，所述混合系统为具有输入管和输出管的静态混合器，所述溶剂供应系统的溶剂总管、酸供应系统的酸总管、碱供应系统的碱总管输入连接到静态混合器的输入管，所述盐供应系统的盐总管、静态混合器的输出管汇合连接到样品管段Ⅰ。

6.根据权利要求5所述的溶液配制系统，其特征在于，所述溶液配制系统还包括连接到样品管段Ⅰ的检测监控系统，所述检测监控系统至少包括pH传感器、电导率传感器中的至少一种。

7.根据权利要求6所述的溶液配制系统，其特征在于，所述检测监控系统还包括循环泵，所述循环泵的进口和出口分别连接到样品管段Ⅰ上位于pH传感器和/或电导率传感器上游段与下游段。

8.根据权利要求1-7任一所述的溶液配制系统，其特征在于，所述溶剂供应系统的溶剂输送管、酸供应系统的酸输送管、碱供应系统的碱输送管以及盐供应系统的盐输送管上还连接设置有单向阀。

9.根据权利要求8所述的溶液配制系统，其特征在于，所述溶剂供应系统的溶剂总管、酸供应系统的酸总管、碱供应系统的碱总管以及盐供应系统的盐总管上还连接设置有单向阀。

10.一体化系统，包括气泡装置、分离装置，其特征在于，还包括如权利要求1-9任一所述的溶液配制系统。

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